1 - Resposta Imune Humoral

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Resposta Imune Humoral 
 
 A Resposta Imune Humoral é induzida e formada pelas células B. A célula B virgem precisa ser ativada e se 
diferenciar em plasmócito (célula B ativa), sendo capaz produzir anticorpos. 
 
 
 Anticorpos / Imunoglobulinas 
 
 Definição 
 
• Proteínas que se ligam de forma específica a antígenos 
• São produzidas por plasmócito. 
• Cada anticorpo tem uma estrutura única que permite com que se ligue especificamente a um epítopo. 
• Contudo, todos os anticorpos possuem a mesma estrutura geral, conhecidos como imunoglobulinas. 
 
 Local 
 
• Presentes, em sua maioria, no plasma. 
• Estão contidos no grupo das γ – globulinas. 
 
 Estrutura Geral 
 
• 2 Cadeias Leves e 2Ccadeias Pesadas. 
• Cada Cadeia Leve e Pesada é formada uma Região Variável e uma Região Constante. 
- Cadeia Pesada: Tem 3 a 4 Regiões Constantes. 
- Região Variável: Onde se liga o antígeno. 
• A região de ligação ao epítopo é formada pela região variável da cadeia leve e a região variável da pesada. 
• Molécula bivalente, ou seja, pode ligar dois epítopos idênticos ao mesmo tempo. 
• A molécula de anticorpo, quando digerida pela Pepsina, libera 
- Porção F(ab)’2 
- Fragmentos Fc 
• Quando digerido pela Papaína, são formados os fragmentos 
- 2 porções Fab 
- Porção Fc (É reconhecida por receptores de células dendríticas e macrófagos). 
 
 
 
 Isotipos de Anticorpos 
 
• IgM: Primeira a ser produzida em uma infecção. Forma de pentâmero e unida por uma cadeia J. 
 
• IgG: Proteína mais abundante no soro, e segunda a ser produzida. É encontrada no sangue. 
 
• IgD: Expressa somente na superfície de células B maduras. 
 
• IgE: Relacionada a resposta imune alérgica, contra parasitos. 
 
• IgA: Presente principalmente nas secreções e mucosa. 
 
 
 
 Olhar gráfico no 
 final do material 
 
 
 Mecanismo de Secreção da IgA 
 
1. Secretada pelos plasmócitos localizados na lâmina própria do epitélio 
 
 
2. É transportada pelas células epiteliais por transcitose, pois essas células tem um receptor poli-imunoglobulina 
que se liga a porção Fc da IgA. 
 
3. Esse complexo é endocitado pela célula epitelial, a vesícula viaja pela célula, alcançando a região apical do 
epitélio e a IgA é liberada no lúmen. 
 
4. Quando secretada, a IgA carrega um pedaço do receptor que foi clivado, passando a ser chamada de IgA 
secretora. Esse pedaço do receptor que fica agregado à molécula de IgA a protege do pH ácido do lúmen 
intestinal e de enzimas presentes no local. 
 
 Célula B1 
 
• Se auto renova. 
• Produz principalmente IgM contra antígenos glicídios (açúcares). 
• Pouco variada. 
• Não tem IgD, mas tem CD5 (característica que permite diferenciar Célula B1 e B2). 
 
 Célula B2 
 
• Local: Órgão linfoide secundário. 
• Produzem os anticorpos IgG e IgD. 
• Maturam-se na medula óssea. 
 
 
 
 
IgM (+), IgG (+): O indivíduo está com infecção naquele momento. 
IgM (-), IgG (+): O indivíduo já teve a infecção ou foi vacinado. 
ATIVAÇÃO DE CÉLULA B 
 
 Receptor de Célula B (BCR) 
 
• Reconhece o antígeno diretamente, não necessitando que o antígeno seja apresentado por uma APC. 
• A célula B também é uma APC, sendo capaz de apresentar um antígeno a célula T. 
• O receptor de célula B está associado ao receptor de complemento CR2 e a CD19. 
• Há também outras 2 moléculas associadas, a Ig-α e Ig-β. 
• Complexo BCR: IgM + CR2 + CD19 + Ig-α + Ig-β. 
 
 Sinais Necessários para Ativação da Célula B 
 
1. Reconhecimento do epítopo específico pela IgM de membrana. 
 
2. Sinais acessórios – CR2 reconhece os fragmentos do sistema complemento que estão ligados ao antígeno, já 
que o antígeno é primeiro reconhecido pela Imunidade Inata. Quando o antígeno chega ao órgão linfoide está, 
portanto, opsonizado. 
 
 Antígenos Capazes de Ativar a Célula B 
 
 Antígeno Timo – Dependente 
 
• O antígeno é reconhecido pela célula B, mas é necessário o auxílio da célula T para produzir anticorpos. 
• A célula TCD4 ativa a célula B a produzir anticorpos. 
• Antígenos Proteicos. 
 
 Antígeno Timo – Independente 
 
• A célula B reconhece o antígeno, e consegue produzir anticorpos sem o auxílio da célula T. 
• A célula B não se diferencia em uma célula de memória, já que para isso é necessário o auxílio da célula T. 
• Antígenos Glicídios. 
• Induz a célula a produzir somente IgM. 
 
MECANISMO DE ATIVAÇÃO TIMO DEPENDENTE 
 
1. A célula B reconhece o antígeno e recebe o primeiro sinal de ativação, expressando a molécula de CD40. 
 
2. O linfócito B, então, processa o antígeno e o apresenta ao linfócito TCD4 através do MHC – II, que é então 
ativado e expressa CD40 L. 
 
3. CD40 + CD40L interagem, enviando o segundo sinal necessário para a ativação da célula B 
 
4. A célula B passa a expressar receptores para citocinas que vão estimular a proliferação e diferenciação em 
células efetoras e de memória. 
 
 
 Reconhecimento Cognato 
 
• Para que a célula T possa auxiliar a célula B na produção de anticorpos, ambas devem reconhecer o mesmo 
antígeno, mas não o mesmo epítopo. 
• A célula B não apresenta, necessariamente, o mesmo epítopo que reconheceu, mas estes epítopos devem 
pertencer ao mesmo antígeno. 
• Após diferenciar-se, vai produzir anticorpos específicos para o epítopo do antígeno que ela (cél B) reconheceu. 
Ex.: Cápsula viral. 
 
 
 
 
 
 
ENCONTRO ENTRE CÉLULA B E T 
 
Quando a célula TCD4 encontra a célula B, ela (cél T) polariza as citocinas (como IL – 4) para o local de contato 
entre as duas células. 
 
 Mecanismo de Encontro entre as duas Células 
 
1. As células B e T iniciam sua ativação nos órgãos linfoides secundários e se tornam efetoras. 
 
2. Essas células estão organizadas em diferentes regiões, possuindo regiões ricas em células B e outras ricas em 
células T devido a presença de quimiocinas que atraem mais uma célula do que a outra. 
 
3. Quando as células B são ativadas (1º sinal), mudam a expressão de receptores em sua superfície incluindo 
receptores para quimiocinas. Esses receptores passam a se ligar a quimiocinas presentes em regiões com 
células T. 
 
4. O mesmo ocorre com a célula T, quando reconhece um antígeno, muda a expressão de receptores de 
quimiocinas, passando a ser atraída pela região com presença de célula B. 
 
5. Com isso, elas se encontram na fronteira entra as duas regiões e se no local houver um antígeno especifico 
para célula T, ela estimula a célula B a proliferar e formar o foco primário da resposta. 
 1ª fase da resposta primária 
 
6. Nesse foco primário, há células B diferenciadas que secretam anticorpos, chamadas plasmoblastos, que sofre 
muita mitose e secreta IgM. 
 
7. Parte dos plasmoblastos migra do foco primário para os folículos de célula B. 
 
8. Nos folículos, esse plasmoblasto sofre intensa proliferação, formando o centro germinativo. 
 
9. Dentro do centro germinativo, o plasmoblasto sofre modificações e se diferencia em plasmócito (estágio finalde diferenciação da cél B), que não se prolifera mais e só produz anticorpos que não IgM. 
 
10. Esses plasmócito sai do linfonodo e migra para a medula óssea, onde permanecem produzindo anticorpos. 
 
 
Uma vacina cujo antígeno é um polissacarídeo é eficaz na proteção de um indivíduo? 
Não, pois este é um antígeno timo – independente, não sendo capaz de produzir células B de memória, e 
caracterizando uma proteção curta e temporária. 
A estratégia para produzir uma vacina contra um polissacarídeo e que tenha participação da célula T é associar 
o polissacarídeo a uma proteína. A célula B, então, reconhece o polissacarídeo, endocita o antígeno, processa-o e o que 
for proteína será apresentado a célula T específica para aquele peptídeo. A célula B vai, então, se diferenciar em células 
produtoras de imunoglobulinas e células de memória. 
Local de intensa 
proliferação e 
morte de células B. 
CENTRO GERMINATIVO 
 
 Zona Clara: Região de muito pouca proliferação de células B. 
 
 Zona Escura: Região que contém o plasmoblasto proliferando intensamente, que por estar dentro no centro 
germinativo é chamado de centroblasto (célula B em proliferação). 
 
 Zona do Manto: Contém células B em repouso. 
 
 Interior do Centro Germinativo 
 
O centroblasto passa por 3 processos: 
• Maturação de afinidade. 
• Mudança de classe de anticorpo. 
• Diferenciação em plasmócito e células de memória. 
 
 Descrição dos Processos 
 
1. O plasmoblasto entra na zona escura do centro germinativo, onde prolifera intensamente e tendo uma alta 
taxa de mutação. Essa mutação ocorre no gene da região variável da imunoglobulina (CDR), que interage com 
o antígeno. 
 
2. Os clones gerados passam a expressar receptores (imunoglobulinas de superfície) contra o epítopo original, 
mas com afinidades diferentes devido a mutação (a maioria com baixa afinidade). 
 
3. Aqueles com receptores de baixa afinidade morrem por apoptose, não continuando na resposta imune. 
 
4. Aqueles que interagem com alta afinidade são selecionados e continuam na resposta imune, ligando-se aos 
antígenos através das células dendríticas foliculares, que expõem antígenos a célula B. 
 
5. Essas células com alta afinidade se diferenciam, se proliferam em plasmócito e células de memória pelos 
estímulos da célula T folicular. 
 
Observação: As células dendríticas foliculares não possuem a mesma função das células dendríticas tradicionais 
de célula apresentadora de antígeno. A foliculares apenas expõe o antígeno à célula B. 
 
 Estímulo do TCD4 para Diferenciação da Célula B 
 
1. Interação com os ligantes para proliferação e diferenciação em plasmoblasto. 
2. Citocinas produzidas pela célula T induzem a produção de determinado isotipo de anticorpo pelos plasmócitos. 
 
• Citocinas de Proliferação 
- IL – 2, IL – 4, IL – 5: As 3 juntas induzem a produção de IgM. 
 
• Citocinas de Diferenciação 
- IL – 2, IL – 4, IL – 5: Induz a produção de IgM. 
- IL – 4: Induz a produção de IgG. 
- INF – γ: Induz a produção de IgG 
- TGF – β: Induz a produção de IgA. 
MECANISMO DE ATIVAÇÃO TIMO INDEPENDENTE 
 
1. BCR reconhece o antígeno e outros receptores enviam um sinal para ativação da célula B. 
 
2. Receptor TOL consegue emitir o 2º sinal de ativação (para que a célula B se diferencie em uma célula produtora 
de anticorpo). 
 
3. LPS (lipopolissacarídeo) por exemplo é reconhecido pelo BCR e TOL ao mesmo tempo. 
 
4. Antígeno TI – 2 (timo independente do tipo 2) ativa a célula B madura de forma independente da célula T. 
Normalmente esses antígenos possuem epítopos repetitivos, e com isso conseguem ligar vários receptores ao 
mesmo tempo, sendo suficiente para induzir a ativação da célula B a produzir anticorpo (IgM). 
 
 Função do Anticorpo 
 
1. Ativação do Sistema Complemento através da Via Clássica: Sendo a IgM uma excelente ativadora do S.C. por 
expor 5 regiões Fc. 
 
2. Neutralização de toxinas ou de microorganismos: Quando o anticorpo liga a toxina, esta não consegue mais se 
ligar à célula, não induzindo danos. 
 
3. Opsonização: Antígenos opsonizados por anticorpos facilitam o processo de fagocitose. 
 
4. Ativa ADCC (citotoxicidade celular dependente de anticorpo): Células alvo cobertas por anticorpos podem ser 
mortas por células NK. 
 
5. Liberação de mediadores inflamatórios: A IgE se liga a superfície do mastócito (que possui receptores para 
essa Ig), o que leva à ativação do mastócito, sua degranulação e liberação de mediadores inflamatórios. 
 
6. Remoção de complexos imunes: Como os anticorpos ativam o S.C., há geração de componentes C3b do S.C. 
que são reconhecidos pelas hemácias, vão para o baço, onde são reconhecidos tanto pelo S.C quanto por 
moléculas de anticorpos sendo, então, retirados da circulação. 
 
 
 
Resposta Primária: Primeiro contato com o antígeno, sendo 
uma resposta lenta e menos intensa, visto que primeiro a 
célula B passa pelo processo de ativação. Há predominância 
de IgM, pois é a primeira imunoglobulina a ser produzida na 
resposta imune. E há IgG quando a célula já passou pelo 
centro germinativo e gerou células de memória. 
Resposta Secundária: Segundo contato com o antígeno, 
sendo uma resposta rápida e mais intensa pois não há fase 
de ativação. A resposta de IgG predomina e é dada pelas 
células de memória formadas na resposta primária. E a 
resposta de IgM está presente devido a ativação de linfócitos 
virgens. Por isso IgM está sempre presente durante uma 
infecção. 
 
Explique a resposta imune primária e secundária em 
relação ao isotipo de anticorpo e a intensidade da resposta