Farmacologia 1 Bimestre UNINGA

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Resumão - 1O Bimestre
Farmacologia
LAURA ZABISKY 
Farmacologia- 1O bimestre 
Prof. Simone Marques Bolonheis de Campos
Avaliação teórica: 0-9 
Questões discursivas e objetivas
Atividade integradora: 0-1, último dia antes das provas do bimestre
Avaliação de bula de um medicamento à escolha
Bula para profissionais 
Arquivo será enviado para as turmas
Bibliografia
- Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da terapêutica
- Katzung. Farmacologia básica e clínica. 
- Rang & Dale. Farmacologia. 
Conteúdo Programático
Farmacologia geral 
Farmacocinética – o que o nosso organismo faz ao fármaco
Farmacodinâmica – o que o fármaco faz ao organismo
Fármacos que atuam no sistema nervoso autônomo (SNA)
Fármacos analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios 
Fármacos que atuam no trato gastrointestinal 
Fármacos antimicrobianos
Antibacterianos 
Antivirais 
Conceitos Básicos – 01/03/19
“Ciência que estuda as alterações produzidas nos organismos vivos por substâncias quimicamente ativas.”
Organismos Estudados
Bactéria – fungos 
Animal
Homem – órgãos 
Integração
A farmacologia busca promover o conhecimento por meio da integração da: 
Fisiologia – Bioquímica(química) – Microbiologia/Parasitologia – Patologia/Imunologia
“Todas as substancias são venenos, não existe nada que não seja veneno. Somente a dose correta diferencia o veneno do remédio.”
Subdivisões da Farmacologia
Farmacocinética – estudo da cinética do fármaco “o que você faz com o fármaco”. Os processos farmacocinéticos governam a absorção, distribuição, metabolização e excreção de fármacos, e são de grande importância prática na escolha e administração para pacientes. 
Farmacodinâmica- estudo do efeito do fármaco- “o que o fármaco faz com você”. São as ações do fármaco no corpo. As propriedades farmacodinâmicas determinam o grupo no qual o fármaco é classificado e desempenham o papel principal na decisão se aquele grupo é a terapia apropriada para um sintoma ou doença em particular. 
Fármaco ou princípio ativo: Substância química de estrutura conhecida que ao ser administrada a um organismo, produz um efeito biológico. Só será fármaco ou princípio ativo se conhecermos sua estrutura. Exemplo: Ácido acetilsalicílico. 
Na grande maioria dos casos, a molécula do fármaco interage com uma molécula específica no sistema biológico que desempenha um papel regulador, chamada receptor. 
Medicamento: preparação química comercial, que pode conter um ou mais fármacos, administrado com a intenção de produzir um efeito terapêutico. Contém excipientes, que são componentes cuja finalidade é dar volume à substância. O excipiente ideal é considerado componente inerte, como amido, celulose e talco; já a lactose pode não ser inerte para pessoas intolerantes e por isso não é mais utilizada. Há opções de componentes que são mais inertes que outros. 
Excipientes: são substancias que estão “ali” para melhorar o gosto do fármaco, para dar volume ou para dar forma, como:
	Exemplo - Medicamento
Composição da Aspirina 
Cada comprimido contém: 
500 mg de ácido acetilsalicílico 
componente inertes: amido e celulose
Corantes 
Edulcorantes 
Estabilizante 
Conservantes 
Formadores 
Remédio: qualquer procedimento com intenção terapêutica (fisioterapia, dieta, terapia, psicologia, etc.)
Droga: conotação negativa (em português), frequentemente associada a substancias que causam dependência. 
Origem dos Fármacos
Vegetal: digoxina, nicotina, atropina, cafeína
Mineral: sais de ferro, iodo
Animal: insulina
Sintética: maioria dos fármacos é sintética ou semissintética. Na sintética prepara-se o fármaco inteiro em laboratório, enquanto na semi é usado algo que já existe na natureza e modifica-o ligeiramente para fabricar um fármaco
Um exemplo de fármaco que pode ser semissintético é a heroína, que é produzida por meio da extração do composto desde a morfina. 
Biotecnologia: utilização da insulina em colônias de bactérias que são treinadas para produzirem insulina sozinhas. 
Nomenclatura dos Fármacos
Sigla: GR 43175
Nome químicos: 3 [2 (dimetilamino)etil] N metil 1H indol 5 metano sulfonamida. (é impraticável, pois é muito extenso e complexo)
Nome genérico: sumatriptana
Nome registrado ou comercial: Imigran®, Sumax ®
Concentração e Dose
Concentração: quantidade de fármaco utilizada em preparação in vitro. Unidades: mmol/L, mg/ml. 
Dose: quantidade de fármaco administrado in vitro. Unidades: mg/kg, mg/m3, ml.
Exemplo: Suspensão oral 5 mg/ml 
Dose para criança 20 kg, 1 mg/kg
Ou seja, 4 ml “dose” 
Unidades internacionais: (UI), geralmente presente em insulina, heparina, vitaminas. Em geral são produtos de origem animal.
Posologia
Quantidade (dose) de um medicamento (por ex: 1 comprimido de 400 mg) que deve ser fornecida a um paciente por determinada técnica (por ex: via oral), com intervalo de tempo constante (por ex: a cada 6 horas), durante um período de tempo (por ex: durante 3 dias) para alívio de um sintoma ou tratamento de uma doença. 
Exemplo de tipos de forma:
Gotas
Solução 
Comprimido 
A posologia será diferente dado ao objetivo com o qual será usado, por exemplo:
 
 → Antitérmico – 200 mg
Ibuprofeno → Analgésico – 400 mg
 → Anti-inflamatório – 600 mg
Mecanismo de Ação
São as alterações bioquímicas que o fármaco produz na célula. É a forma com o qual o fármaco irá se associar ao receptor e provocar sua reação. Depende de um:
Alvo 2. Local de ligação 3. Dinâmica de ligação 4. Ação desencadeada 
Exemplo: Lidocaína 
Lidocaína (anestésico local) → bloqueia os canais de sódio regulados por voltagem → inibe de geração de potenciais de ação.
Esse, portanto é o mecanismo de ação da Lidocaína. 
A partir de um mecanismo de ação podemos prever os efeitos que o fármaco tem no organismo, o que chamamos de efeitos farmacológicos. 
Para lidocaína o alvo são os canais de sódio regulados por voltagem, localizados nos neurônios sensitivos, motores, SNC, e musculo cardíaco. 
Ira provocar a nível dos: 
Neurônios sensitivo = diminuição da sensibilidade – por ser um anestésico local o efeito desejado deve ser aqui. 
Neurônios motores = paralisia motora
SNC = elimina vias inibitórias, aumentando a excitabilidade o que provoca convulsões 
Coração = Diminui as propriedades cardíacas. 
A nível do coração a lidocaína será arritmogênica ou antiarrítmica dependendo da dosagem. 
Efeito terapeutico 
É o efeito desejado no momento, que vai definir a indicação do fármaco. O efeito terapêutico desejado, por exemplo no caso da lidocaína é de anestésico local, podendo a Lidocaína ser indicada. A lidocaína também pode ser utilizada por via intravenosa tendo como alvo os canais do coração por causa do seu efeito antiarrítmico, sendo indicada para arritmias pós-infarto, por exemplo. 
Reações adversas - 07/03/19
São classificadas em 3 tipos:Efeitos colaterais do fármaco
Hipersensibilidade 
Idiossincrásicas
Efeitos colaterais 
Causados pelo próprio mecanismo de ação do fármaco, em local diferente do alvo terapêutico. Exemplo: a aplicação terapêutica desejada é o efeito antiarrítmico da lidocaína, então os efeitos colaterais seriam paralisia motora, convulsões (ao agir no SNC) e efeito anestésico local. 
→A intensidade e o surgimento dessas reações são dependentes da dose aplicada do fármaco e são previsíveis. 
→A “culpa” desses efeitos é do fármaco, não do paciente, já que são dependentes da dose.
Hipersensibilidade
Ativação de mecanismos inume: o fármaco é em parte “culpado” pois despertou o sistema imune, mas certos pacientes são mais sensíveis a essa ativação. 
Contato anterior com fármaco: para que esses efeitos aconteçam deve ter ocorrido um contato anterior com o fármaco, pois no primeiro contato o organismo se sensibiliza e forma anticorpos, que em outro contato desenvolverão uma reação adversa. 
Doses relativamente baixas: independente da dose, em indivíduossensíveis, irá causar uma reação de hipersensibilidade. Pode causar:
Reações alérgicas tardias 
Reações alérgicas imediatas 
Idiossincrásicas
Raras, inesperadas e inexplicadas
Manifestações qualitativamente diferentes dos efeitos habituais do fármaco. 	
Exemplo: Dipirona possui um mecanismo de ação que inibe a prostaglandina E2, em situações anormais pode gerar uma condição rara de agranulocitose, que é uma ausência ou redução importante de granulócitos (basófilos, eosinófilos e principalmente neutrófilos).
Assim, as reações adversas podem ser divididas em 2 tipos
Tipo 1: o que é previsível e tem relação com a dose, são os efeitos farmacológicos.
Tipo 2: o que não é previsível e não tem relação com a dose, são hipersensibilidades ou idiossincrásicas. 
Efeitos Tóxicos 
Os efeitos tóxicos ocorrem em 3 situações:
Concentrações superiores as terapêuticas
Doses excessivas
Deficiência de eliminação 
Exemplo: Paracetamol, pode ser administrado até 4g/dia em sua dose terapêutica e é bem eliminado por via hepática. Uma dose acima de 8g/dia não é bem metabolizada pelo fígado, gerando NAPQI, tornando o fármaco tóxico. Como ele tem eliminação hepática, quem possui doença hepática (como a cirrose) a dose terapêutica indicada seria 2g/dia. 
Interações medicamentosas 
Influência de uma substancia na ação de outra, pode gerar sinergismo ou antagonismo: 
Química 
Exemplo: Em um tratamento de infecção bacteriana, por exemplo, pode ser usado um aminoglicosídeo (amicacina) + penicilina (penicilina G). O mais prático a se pensar seria: colocar as duas substâncias juntas em um soro só e administrar ao paciente. Porém, essas substâncias têm incompatibilidade química entre suas classes, e se colocadas em uma mesma solução se atraem tão fortemente que formam um precipitado branco inviável a se administrar. Lembrando que essa incompatibilidade ocorre mesmo fora do organismo, se colocados em um frasco esse precipitado já aparece, diferentemente das interações a seguir.
Farmacocinética > grupo mais frequente de interações 
Exemplo: Ao se tomar tetraciclina (antibiótico) com leite, por exemplo, essa classe de antibacterianos leva a uma incompatibilidade farmacocinética ao se associar com o leite dentro do organismo do indivíduo, pois se liga fortemente com cátions bivalentes (cálcio do leite). Quando isso ocorre no estomago, a absorção do antibiótico é corrompida. 
Farmacodinâmica 	
O problema está no alvo de ação. Ao administrar um fármaco A e um fármaco B juntos, o B pode competir com o A pelo mesmo receptor para chegar ao mesmo alvo impedindo a ação de A, por exemplo.
Contraindicação 
Pode ser de duas maneiras:
Absoluta: nunca pode ser colocado naquele indivíduo. 
Exemplo: Isotretinoína, utilizada no tratamento de acne, em gestantes. 
Relativa: depende de circunstancias do indivíduo. 
Exemplo: paciente com diabetes 2, com muito colesterol e gordura visceral. Passa pela cabeça do médico prescrever B-bloqueador, que aumenta a glicemia e aumenta o HDL. Todavia, em pacientes com insuficiência cardíaca, o benefício é maior que o risco e, portanto, se pode prescrever. 
Placebo 
Todo tratamento ou substância inerte.
Efeito placebo: resposta a substância ou tratamento sem qualquer efeito terapêutico. 
Exemplo: Ansiolíticos podem ter faixa de placebo de 25%, assim 3 em cada 10 respondem ao efeito placebo.
Farmacocinética Parte 1
Farmacêutica: anterior à farmacocinética, é o formato que o princípio ativo é veiculado (comprimido, cápsula, suspensão) 
Desintegração: após ser ingerido o comprimido (por exemplo) será desintegrado.
Solubilização: após desintegrar se solubiliza para chegar à circulação; ou quando já é ingerida como líquido essa etapa não é necessária, o fármaco vai direto à circulação.
Fases 
Farmacocinética: 
Absorção 
Distribuição 
Biotransformação 
Excreção 
Transporte através de barreiras 
Em todos os compartimentos do organismo o fármaco precisa atravessar membranas biológicas, para alcançar os resultados desejados, para tanto ele irá utilizar dos meios descritos abaixo.
Permeação
Difusão passiva: aquosa e lipídica
Canais ou poros: aquosos e iônicos
Transportadores: difusão facilitada e transporte ativo
Endocitose (principalmente pinocitose)
**Difusão passiva, transportadores e endocitose são os principais meios. 
Difusão Passiva
Aquosa 
Espaço intersticial 
Citosol 
Junções celulares 
Lipídica 
Mais importante 
Substancias que passam, apolares e lipossolúveis 
Substancias extremamente lipossolúveis: não passam!! 
Transportadores ESPECIAIS (Portadores)
Estão associados ao:
Transporte ativo
Difusão facilitada 
Estão presentes no:
- Trato gastrointestinal 
- Barreira hematoencefálica 
- Rins
Os transportadores possuem algumas particularidades: são saturáveis, específicos e são passiveis de competição. 
Resistencia a Fármacos 
ABC
Glicoproteína P (MDR1) receptores (proteicos) 
MRP
Essas 3 proteínas têm em comum o fenômeno de reconhecer moléculas estranhas e expulsá-las. Estão localizadas em especial no intestino e Sistema Nervoso Central. Foram projetados para expulsar moléculas indevidas no nosso corpo como, por exemplo, quando atravessam a barreira hematoencefálica. 
Partem do princípio de que se é estranho deve ser expulsado, entretanto em alguns casos podem cortar o efeito de fármacos que seriam beneficiais. Podem ter um efeito positivo em situações nas quais bloqueiam efeitos de certos fármacos no SNC, já que não são todos os fármacos que podem chegar ao sistema nervoso. Tudo depende do efeito que desejamos ao usar a substância.
Endocitose 
Ocorre com substâncias de peso molecular grande. A vitamina B12, por exemplo, é transportada através da parede intestinal por endocitose.
Absorção de Fármacos- Princípios da Farmacocinética
É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a corrente circulatória. 
A velocidade de ação do fármaco depende da velocidade de absorção. 
Principal via de absorção é por meio da membrana, relacionada ao transporte lipídico. 
Todos os tipos de administração (via oral, sublingual, cutânea…) passam pelo processo de absorção exceto a via intravenosa. 
Das etapas farmacocinéticas é aqui que se tem o maior intervalo. 
Fatores envolvidos Na absorção de um fármaco
Ligados ao organismo:
Vascularização local
Quanto maior a vascularização ou vasodilatação, maior será a absorção do local para a circulação. Por exemplo a pele tem uma absorção diferente da mucosa, devido ao grau de vascularização. Dependendo do que você quiser o fármaco irá por uma via ou outra. Caso você queira uma absorção retardada vai pela via cutânea, justamente por que ela precisa de uma absorção prolongada. Por exemplo, durante a inflamação há vasodilatação, e isso aumenta a área de absorção.
Superfície de absorção
Há algumas estruturas próprias celulares que aumentam a área de superfície entre o fármaco e o órgão absorvedor, como as vilosidades, que aumentam a capacidade absortiva nos pulmões e intestino, por exemplo. Independentemente de quem foi o fármaco quem irá absorvê-lo é o intestino, não o estômago. Quando ingerido por via oral, o local de absorção é sempre o intestino, o que varia é o local de absorção no intestino. 
Permeabilidade capilar
A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela natureza química do fármaco. A estrutura capilar varia bastante em termos de fração da membrana basal, que é exposta pelas junções com frestas entre as células endoteliais que permitem a passagem de pequenas moléculas. 
→Essa variação é vista nas figuras A e B, pois vê-se que em A as junções são grandes e em B não, o que muda essa permeabilidade devido o arranjo dos capilares.
→Esse é outro motivo pelo qual locais inflamados tem maior absorção pois aumenta os espaços entre as células devido vasodilatação. Fármacos hidrossolúveis não passam para o SNC sem transportadores, já os lipossolúveis sim. 
Ligados ao Fármaco/Medicamento:
Lipossolubilidade
Fármacosque possuem solubilidade lipídica elevada atravessam melhor as membranas, devido à alta concentração de fosfolipídios. Se o fármaco for hidrossolúvel, portanto, ele terá dificuldade para atravessar. O mesmo acontece quando ele for lipossolúvel demais, pois ele vai grudar nos lipídios de membrana, em particular com colesterol. 
Medida de solubilidade lipídicaCuidado!!!
Substancias extremamente lipossoluveis não atravessam a membrana plasmática, e portanto não são recomendadas.
Coeficiente de partição (Coeficiente óleo/água): o fármaco ideal é o que se difunde pela água, mas tem mais componentes lipossolúveis para atravessar a membrana, assim ao misturar óleo e água as fases se separam igualmente. 
Peso molecular/tamanho da partícula
Moléculas com o peso molecular menor passam facilmente pelos transportes, já as maiores não. Existem algumas substâncias como a insulina, por exemplo, que não fica sozinha em meio aquoso, formando grupinhos, o que é bem problemático. 
Exemplo: a anfotericina B, um antifúngico, é o exemplo tanto de grande peso molecular quanto de lipossolubilidade. Essa anfotericina não se dissolve em líquidos, e ao tentar passar pela membrana ela se adere aos colesteróis, e esse é seu mecanismo pois se adere ao fungo quebrando sua membrana. Se administrada por via intravenosa ao ser expulsada pelos rins, por ser muito grande e muito lipossolúvel, se adere aos glomérulos renais, abrindo poros neles, causando nefrotoxicidade. Por isso deve ser administrada por via cutânea, tópica. 
Grau de ionização
Ácidos ou bases fracas: Os ácidos fracos (HA) são doadores de prótons e bases fracas (BH+) são aceptores de prótons. A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas. 
Forma ionizada ou não ionizada: por regra tudo que carrega íon tem dificuldade de ser absorvido, já a forma não ionizada não. 
Como substâncias ionizadas são absorvidas?
Por meio de transportes, ou não são absorvidas!!!!!!!!
	Forma ionizada ou não ionizada: O pH local determina se as moléculas serão ionizadas ou não. 
Um ácido fraco em pH ácido atravessa barreiras pois o meio já tem excesso de prótons, então ele não precisa se livrar do seu próprio H+, permanecendo não ionizado. 
Um ácido fraco em pH básico solta seu H+ para o meio pois este se encontra em falta de ácidos, assim o ácido fica na forma de ânion (ionizado), que não atravessa barreiras. 
Por regra geral um ácido fraco gosta de ser absorvido em meio ácido. Enquanto que um ambiente alcalino desfavorece sua absorção. 
Uma base fraca em ph ácido não atravessa barreiras. Do contrário, se o meio tiver pouco hidrogênio, ou seja, alcalino, ela fica na forma neutra atravessando a barreira. 
**Lembrar do Pka, 50% ionizado e 50% não ionizado
Concentração
Haverá um transporte passivo continuo, o que significa que se você aumentar a concentração dela aumentará a absorção. Entretanto, esse princípio não pode ser aplicado, não será verdade, para substâncias que utilizam transportadores. 
Interação fármaco-alimentos na absorção
Podem aumentar ou reduzir a velocidade de absorção. 
Alimentos: 
Retardam esvaziamento gástrico: diminui a velocidade de absorção do fármaco, quanto mais tempo ele passar no estomago mais tempo levará para ser absorvido. 
Formam complexos: como, por exemplo, a tetraciclina que se associa ao Ca+ do leite, formando complexos que não serão absorvidos. 
Alteram o meio com os lipídeos da dieta: se o fármaco é hidrossolúvel o fármaco será ainda menos absorvido, pelo contrário se o fármaco é lipossolúvel o grau de absorção será ainda maior se tiver uma dieta lipídica. 
Aumentam pH por causa do alimento: se um fármaco ácido for ingerido com um alimento ele terá um retardo na absorção. Então os alimentos favorecem a absorção de fármacos básicos e retardam os ácidos. 
Resumo dos fatores que influenciam absorção de fármacos
	Fatores
	 ↑ Absorção
	 ↓ Absorção
	Concentração
	Maior 
	Menor 
	Peso molecular
	Pequeno 
	Grande 
	Solubilidade
	Lipossolúvel 
	Hidrossolúvel 
	Forma farmacêutica
	Líquida
	Sólida
	Dissolução sólidos
	Grande 
	Pequena 
	Área absortiva
	Grande 
	Pequena 
	Espessura da membrana
	Menor 
	Maior 
	Circulação local
	Grande 
	Pequena 
	Condições patológicas
	Inflamação, queimadura
	Edema, choque 
Quanto maior a concentração de um dos lados da membrana mais fácil a difusão lipídica.
Quanto mais lipossolúvel (desde que não sejam extremamente lipossolúveis) são mais absorvíveis. 
Formas sólidas precisam se desintegrar para depois se solubilizar, já as líquidas não, sendo mais absorvíveis. 
Espessura da membrana: mucosa tem bem menos camadas que a pele, por isso também tem absorção mais rápida, além da sua vascularização mais rica.
Onde há muito líquido retido (edema, gera mais espessura) e choque (vasoconstrição diminuindo a área de absorção) leva a menor absorção. Ex.: Lidocaína (anestésico local) com adrenalina: adrenalina leva a vasoconstrição, mantendo a lidocaína mais tempo no mesmo local. 
Compartimentalização 
O pH local determina se as moléculas serão ionizadas ou não e isso define se elas poderão ou não passar através das membranas.
→Um ácido fraco em pH ácido atravessa barreiras pois o meio já tem excesso de prótons, então ele não precisa se livrar do seu próprio H+, permanecendo não ionizado. 
→Um ácido fraco em pH básico solta seu H+ para o meio pois este se encontra em falta de ácidos, assim o ácido fica na forma de ânion (ionizado), que não atravessa barreiras. 
→Uma base fraca (aceptora de prótons) em pH ácido aceita prótons e fica ionizada não atravessando barreiras. 
→Uma base fraca em pH básico não se ioniza pois não há prótons para aceitar, atravessando barreiras.
A entidade química ioniza em pH oposto ao seu, não atravessando barreiras ao estar ionizada. 
Toda vez que a membrana externa da célula é muito mais ácida ou mais básica que o fármaco, dado ao pH da molécula, ela terá dificuldade para atravessar. Ao passar a membrana o fármaco se ioniza e assim ele fica retido do lado de dentro da barreira. Exemplo: No leite materno, as substancias básicas vão encontrar um meio mais ácido, dessa forma vão se ionizar e assim se concentrar. 
Distribuição de fármacos 
É definida como a passagem/translocação do fármaco do sangue para outros fluidos e/ou tecidos. 
99% dos fármacos utiliza o sangue para a distribuição. Quanto maior o fluxo sanguíneo de um órgão maior será a quantidade de fármaco que irá receber. 
Órgãos como coração, rins, cérebro e fígado costumam receber o fármaco primeiro pois possuem um fluxo sanguíneo de distribuição rápida. 
Pele, musculo esquelético e tecido adiposo, costumam receber o fármaco depois pois possuem um fluxo sanguíneo de distribuição lenta. 
O fármaco pode ir pelo sangue através de associação com proteínas ou dissolvido no sangue. 
Nos órgãos onde chega mais rápido os fármacos também irão sair mais rápido e o mesmo se aplica aos tecidos onde chegam depois. 
Distribuição
 Administração Absorção a partir do sitio de aplicação
PLASMA
Tecidos suscetíveis Tecidos metabolizadores Tecidos indiferentes Tecidos excretores
 Fígado Rins
ÁGUA corporal Total 
Volume Extracelular Plasma – 14 L 
 Volume intersticial – 10 L P/ uma pessoa de 70 kg
Volume Intracelular – 28 L 
	**** QUADRO QUE IREMOS UTILIZAR
	Compartimentos hídricos Volume (L) Volume (L/kg)
	Plasma 4,0 0,05
	Liquido extracelular 14 0,2 
	Liquido intracelular28 0,4 
	Total 42 0,6 
	
Ligação a proteínas plasmáticas 
O fármaco pode viajar ligado a proteínas plasmáticas, todavia apenas o fármaco que está livre consegue atravessar a membrana plasmática. Então se considera que o fármaco que irá exercer sua função é aquele que não está unido a proteínas. 
 Livre 
Fármaco no Sangue 
 Ligado a proteínas plasmáticas 
Livre: exerce ação e produz efeito, que pode ser no local de efeito ou no local de excreção. 
Ligada: reserva de fármaco, pois não pode ser eliminada ou absorvida. 
Proteínas que fazem o transporte 
Albumina- costuma se ligar a fármacos ácidos fracos 
Alfa-1 glicoproteína ácida - costuma se ligar com bases fracas 
Lipoproteínas (lipossolúveis) 
A ligação que acontece entre o fármaco e as proteínas é instantânea e deve ser reversível. 
Sempre que parte da fração abandona o plasma a proporção correspondente se desliga das proteínas. 
A quantidade de fármaco que se liga a proteínas plasmáticas depende de 3 fatores:A concentração da proteína 
A concentração de fármaco livre
Sua afinidade pelos sítios de ligação
Concentração de fármaco livre: quanto mais fármaco administrado mais sítios são ocupados, podendo ser controlada pela dose. 
Sua afinidade pelos sítios de ligação: não pode ser controlada pois é característica química do fármaco.
A concentração da proteína: pode ser variável de pessoa a pessoa. Na maioria das pessoas, por exemplo, concentrações de albumina são constantes, mas essa concentração passa a ser diferente e importante em pacientes com problemas hepáticos ou desnutrição grave que tem menos proteínas em geral. 
Exemplo: Aumento da fração livre
Hipoalbuminemia 
Cirrose **, síndrome nefrotica, desnutrição grave e uremia
Envelhecimento 
Diminuição da capacidade de ligação 
Gestação 
Hemodiluição
	ALGUNS EXEMPLOS DE TAXA DE LIGAÇÃO PROTEICA
	Fármaco
	Ligação
	Oxacilina
	94%
	Benzilpenicilina 
	65%
	Cefalotina 
	50%
	Cefalexina 
	15%
	Warfarina 
	97%
Estado de competição 
Dois fármacos tentando se associar a mesma proteína plasmática. Como por exemplo: 
Warfarina 97%
Fenilbutazona 99% 	
Quando o Fenilbutazona é administrado ele irá deslocar a warfarina do sitio de ligação na proteína, os 3% da warfarina livre já são mais do que suficiente para exercer sua função, então quando o Fenilbutazona desloca a warfarina do sitio de ligação e assim libera uma quantidade superior a 3% haverá problemas na coagulação e o paciente pode sangrar até a morte. Portanto, é proibido administrar os dois fármacos associados. 										
Tecido adiposo como reservatório de fármacos
Circulação
F lipossolúvel
Tecido adiposo
Reservatório F
 
Exemplo: Anestésico geral Tiopental 
Atinge o SNC rapidamente (alto fluxo sanguíneo) 
Atinge outros tecidos (diminuição da concentração plasmática) 
Captação pelo tecido adiposo (reservatório para manutenção da anestesia)
Fenômeno de redistribuição tecidual 
Volume de distribuição 
O volume de distribuição é o parâmetro farmacocinético que avalia a extensão da distribuição de uma substancia ativa, além do plasma. 
Vd= dose/ concentração plasmática 
Exemplo A: vd= 100 / 1 = 100 volume de distribuição alto amplamente distribuído.
Exemplo B: vd= 100 / 100 = 1 volume de distribuição baixo, distribuição restrita. 
O volume de distribuição tem que estar sempre comparado a tabela de compartimentos hídricos
Quando o volume de distribuição de um fármaco for muito alto significa que o fármaco não está mais no sangue, esta substancia se encontra presa em ambientes não aquosos, como tecido adiposo, tecido muscular esquelético, ossos, entre outros. Assim, a substância pode estar presente em qualquer parte do organismo. 
Exemplo:Total 0,20 g/L
 
 
Jovem 
(60% peso)
Idoso
(50% peso)
Etanol (8,2 g)
Plasma: 0,31 g/L
Total: 0,33 g/L
Plasma: 0,198 g/L
Exercício
Paroxetina: Vd= 17 L/kg
Enoxaparina: Vd = 0,12 L/kg 
Qual é melhor distribuído?
Onde estão distribuídos?
Qual seria o local de ação principal destes fármacos? 
Use a tabela de distribuição de água corporal para responder. 
Farmacocinetica – Parte 2
Eliminação = depuração: método ou processo onde o fármaco perde a sua atividade. 
A eliminação pode ocorrer por duas vias: 
Via hepática – gera um metabólito que não tem mais atividade.
Via renal – o rim não tem uma alta capacidade de biotransformação. Quando a eliminação é renal significa que o rim joga essa substancia para fora, lhe dando caráter de órgão de eliminação e excreção. 
Excreção: é a saída definitiva do fármaco/substancia do organismo. 
No processo de excreção é onde você buscará metabolitos eliminados pela metabolização hepática, ou eliminados pelo rim. 
Processos de eliminação Hepático – Biotransformação de Fármacos 
Biotransformação ou metabolismo = toda alteração química que os fármacos sofrem no organismo, geralmente por processos enzimáticos. 
Locais de biotransformação 
Fígado: importância da função hepática, qualquer mudança grave no fígado irá se transcrever como uma redução acentuada da biotransformação do fármaco. 
Sangue: estereses plasmáticas são proteínas que estão no sangue que rapidamente metabolizam algumas substancias, assim elas perdem sua função. Exemplo: substancias similares a Acetilcolina. 
Pulmão: metaboliza parcialmente alguns anestésicos ou, por exemplo, corticoesterases inalatórios que são metabolizados no próprio pulmão. 
Intestino: monoaminoxidase (MAO) é uma enzima presente no intestino que degrada alguns fármacos antes que possam ser absorvidos. 
Por que ocorre?
Lipossolúvel 
Hidrossolúvel
Excreção renal
O rim só consegue eliminar substancias que sejam hidrossolúveis, portanto o objetivo é transformar uma substancia que seja lipossolúvel em hidrossolúvel. Esse processo é alcançado por meio de uma série de reações. 
Reações de biotransformação
Reações de Fase I 
Produtos se tornam quimicamente mais reativos ou inativos. O fármaco também pode sair inalterado. 
Reações de:
Oxidação 
Oxidação microssomal- adição de O2 ou remoção de hidrogênio da molécula. – Maioria efetuada pela família das isoenzimas citocromo P-450. 
Oxidação não microssomal – adição de O2 ou remoção de hidrogênio da molécula. poucas substâncias são metabolizadas por enzimas encontradas no citosol ou mitocôndrias. 
Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase, oxidam etanol e acetaldeído.
Monoaminoxidase (MAO) oxida epinefrina, norepinefrina, dopamina e serotonina.
Xantina oxidase
Redução 
Adição de hidrogênio à molécula do fármaco. 
Enzimas encontradas tanto na fração microssomal quanto não microssomal.
Exemplos de substâncias químicas, clorafenicol e naloxona. 
Hidrolise 
Substâncias químicas com ligação éster ou amida.
Esterases encontradas no plasma, fígado e outros tecidos. 
Acetilcolina, succinilcolina e procaína. 
Amidases são enzimas não microssomais encontradas primariamente no fígado.
A fase 1 são reações preparatórias para que o fármaco possa ser conjugado. Existem fármacos, entretanto, que não precisam passar pela fase 1 e podem ser diretamente conjugados.
 
A fase busca revelar ou introduzir na molécula do fármaco grupos polares como – OH (hidroxila), -SH (sulfidrila), -COOH (carboxila) e –NH2 (amino) que são grupos funcionais permitem aos compostos sofrer conjugação com substâncias endógenas como ácido glicurônico, acetato (acetilação), sulfato e aminoácidos (glutation, cisteína e glicina).
Esse metabolismo ocorre para deixar a substância mais hidrossolúvel, para que possa ser excretada. Ocorrem principalmente no fígado. Muitas enzimashepáticas estão envolvidas, principalmente o citocromo P450, encontradas no retículo endoplasmático liso dos hepatócitos.
Sistema Microssomico e reações de Fase I - Biotransformação
Sistema enzimático localizado na membrana do reticulo endoplasmático.
Atividade: NADPH e O2
Principais enzimas:
NADPH-CITOCROMO P450 Oxirredutase 
Citocromo P-450 (hemoproteína) 
Citocromo P-450 – CYP - Etapa limitante de velocidade nas oxidações hepáticas de fármacos. 
Isoformas: 
CYP 1A2 CYP 2A6
CYP 2B6 CYP 2C9
CYP 2D6 CYP2E1 
CYP 3A4 (50%) – menos seletiva, portanto, pode metabolizar um maior número de fármacos. 
Exemplo: CYP 1 (família) A (subfamília) 2 (enzima)
Família de enzimas 2: Família de enzimas relacionada a polimorfismo genético. Existe um alto grau de variação da enzima em diferentes etnias, assim, se apresenta distintamente em diferentes pessoas. O problema é que ao se apresentar de formas diferentes altera a taxa de metabolismo, gerando uma imprevisibilidade. 
Reações de fase II
Conjugação produtos inativos
Acopla o fármaco ou seu metabólito a um substrato endógeno (ác. glicurônico, radicais sulfatos, acetatos ou aminoácidos). Produtos das oxidações oriundos da fase I podem sofrer reações mais profundas – INATIVAÇÃO > hidrossolubilidade. 
** Há uma exceção, a morfina, assim como seu metabólito ativo, mesmo depois de conjugada permanece ativa. 
Resumindo
Indução e inibição de enzimas (CYP) -Fase I da biotransformação
Fatores que interferem no metabolismo - Uso simultâneo de fármacos:
Indução: aceleração do metabolismo, assim o fármaco deixa o organismo mais rapidamente. 
Aumento da atividade por fármacos que simulam cofatores enzimáticos.
Aumento da síntese da proteína, o fármaco pode se ligar a receptores celulares que irão induzir um aumento numérico da produção da enzima. 
Fenobarbital, pentobarbital, fenilbutazona – aumentam a síntese de enzimas citocromo P-450 aumentando a taxa de biotransformação dos fármacos.
Pode explicar alguns tipos de tolerância.
Exemplo: Fármaco A pode alterar a metabolização de um fármaco B por induzir a formação de enzimas que irão metabolizar mais rapidamente o remédio que foi administrado simultaneamente, assim o fármaco B perde o efeito rapidamente. O fármaco A pode também se auto induzir gerando um número maior de enzimas, perdendo ao longo dos dias o efeito por adquirir tolerância. 
Fenômeno de perda de efeito = Tolerância 
	*** No caso de um fármaco, se ele for induzido ele será inativado mais rapidamente.
	***No caso de um pró-fármaco, ele se transformará em um fármaco mais rapidamente, portanto será ativado mais rapidamente.
Inibição: redução do metabolismo. 
Por um fármaco que se apresente como falso substrato (ativo). 
Por um fármaco que atue por mecanismo alostérico.
Exemplo: Interação entre Estatina e Itraconazol. O itraconazol inibi a enzima que elimina a estatina, produzindo acumulo de estatina no organismo, o que pode gerar rabdomiólises. 
Reações de Fase II 
Conjugação com ácido glicurônico 
Conjugação com aminoácidos 
Conjugação com sulfatos 
Metilação 
Acetilação 
Síntese de ácido mercapturico 
Enzimas: Transferases
São enzimas que transferem um dado grupo para um dado fármaco que o torna pronto para a eliminação.
*O grande problema da fase II é o esgotamento das moléculas doadoras. 
A substancia após passar pela fase de conjugação, metilação ou acetilação está completamente hidrossolúvel, ou seja, está pronta para ser eliminada pela urina. 
Revisão
Fármaco ativo Fase I metabolito inativo 
Fármaco inativo Fase I fármaco ativado
Fármaco ativo Fase I metabólito ativo 
Fármaco ativo Fase I pode gerar um metabólito com atividade diferente 
Pro-fármacos: são fármacos inativos que são ativados após o processo metabólico plasmático, tecidual ou hepático (principal). Em geral são mais lipossolúveis, portanto são absorvidos mais rápido. 
Exemplos de fármaco – pró-fármacos 
Enalapril enalaprilato 
Levodopa Dopamina 
Bambuterol Terbutalina 
Prednisona Prednisolona 
Codeína Morfina 
Alfa- Metildopa alfa- metilnoradrenalina 
Por que usar pró-fármaco? Por uma questão de selecionar o local de ação. Da lista acima principalmente a Levodopa e a Alfa- metildopa. Também é devido a uma melhor absorção do pró-fármaco, e também para evitar o metabolismo de 1ra passagem no fígado. 
Em caso de disfunção hepático o que acontece com o pró-fármaco? Em caso de disfunção hepática, é necessário dar o fármaco e não o pro-fármaco ou trocar o tipo de fármaco dado ao paciente, pois o pro-fármaco não será devidamente metabolizado. 
Exemplo: 
Prednisona (pró- fármaco) passagem pelo fígado Prednisolona (fármaco) 
+ Lipossolúvel 
Taxa de absorção maior taxa de absorção mais lenta 
Metabolitos ativos 
Substancias que possuem metabólitos ativos possuem uma atividade farmacológica prolongada. 
Exemplo: Diazepam Nordiazepam Oxazepam 
Possuem atividade farmacológica 
Prolongam duração do efeito do Diazepam 
Progressivamente os metabólitos são menos lipossolúveis 
Os metabolitos ativos podem estar disponíveis no mercado por si só. 
Metabólito com atividade diferente do fármaco 
Em geral acontecem com fármacos em altas dosagens ou em indivíduos com uma condição distinta da normalidade o fármaco pode gerar efeitos distintos do esperado. Ou seja, pode gerar reações tóxicas ou idiossincrásicas. 
Fatores que modificam a biotransformação 
Constitucionais – raça, espécie 
Por exemplo: indivíduos asiáticos metabolizam álcool mais lentamente. 
Genéticos – polimorfismos 
Fatores dietéticos e ambientais 
Exemplo- uma fruta, como a toranja, que pode inibir o metabolismo do fármaco. 
Exemplo: O fumo pode causar alterações hepáticas aumentando a capacidade de metabolização de certas substancias. 
Estado nutricional 
Indivíduos subnutridos tem problemas na fase I por não possuir uma quantidade de proteínas necessárias, e na fase II por não possuir glutationa suficiente. 
Gênero 
Estrógeno causa um leve retardo de metabolismo. Portanto, mulheres metabolizam mais lentamente. 
Devemos lembrar também que mulheres possuem mais tecido adiposo e assim tendem a concentrar mais fármacos no tecido adiposo. 
Idade – extremos 
Recém-nascidos e pré-maturos não possuem ainda enzimas e CYP suficiente, assim substâncias que não acumulam em adultos podem acumular neles. 
Idoso tem um metabolismo mais lento, e assim tem tendência a acumular fármaco. 
Doenças hepáticas 
Em disfunções, o grau da complicação irá determinar o quanto será metabolizado gerando alterações da biotransformação. 
Exemplo: Polimorfismo – Família CYP 2C9. Se o paciente possuir mais ou menos 2C9 ele irá metabolizar mais ou menos rápido. O que pode funcionar como uma indução ou inibição. 
No caso de um fármaco hipnótico e sedativo ingerido por paciente com polimorfismo Em caráter normal ele tem um metabolizador normal de 8 h. Em um indivíduo com um metabolizador lento, o paciente terá um maior efeito de sedação e, portanto, irá ter um sono prolongado. Ao contrario irá acontecer se ele for um metabolizador rápido. 
Efeito de Primeira Passagem - Fígado
Metabolismo de primeira passagem são sinônimos 
Eliminação pré-sistêmica 
Exemplo: substancia foi ingerida por via oral, absorvida no intestino e levada pela circulação porta até fígado. É no fígado onde começa o fenômeno de distribuição. Se ele for metabolizado completamente pelo fígado ele não irá chegar na quantidade esperada na circulação sistêmica. 
Este efeito é associado com as vias: 
Oral 
Retal, quando mal utilizada 
Sublingual, quando se engole um fármaco que não deveria
Fármacos que tem metabolismo de primeira passagem:
Aspirina de forma moderada 
Imipramina 
Lidocaína é completamente eliminado 
Morfina 
	
Como utilizaresses fármacos? Aumentando a dosagem do fármaco por via oral, ou alterar a via de administração para, por exemplo, parenteral. Pode- se também dar pró-fármacos, que ao invés de ser completamente eliminado será ativado. 
Excreção de Fármacos
Pode ser feita em forma de: 
Fármaco excretado inalterado – fármaco que não necessita passar por transformações. 
Excretado como metabólito – são aquelas que passaram por qualquer processo de biotransformação. 
Excreção: 
Rins 
TGI: biliar de fármacos não-absorvidos 
Pulmão: principalmente anestésicos 
Secreções: suor, leite materno (mais ácido que plasma), saliva. (alguns fármacos tem uma concentração muito similar no plasma e na saliva). 
Excreção renal 
Nela acontecem 3 processos: 
Filtração glomerular 
Secreção tubular (transporte ativo)
Reabsorção tubular (difusão passiva)
Filtração glomerular 
PM do fármaco tem que ser pequeno e que esteja livre (dissociado de proteínas). 
Moléculas com PM < 20.000
Albumina OM = 68000
Alfa-1 glicoproteína PM= 44000
Somente a Fração-livre é filtrada!!
Secreção tubular 
Transferência de moléculas por sistemas carreadores não seletivos, que são quem leva os fármacos independente do grau de ionização. O transportador pode desligar o fármaco das proteínas. 
Transporte de substancias ácidas 
Transporte de bases orgânicas 
Mecanismo mais efetivo para eliminação renal de substâncias. 
Reabsorção tubular 
O fármaco que se encontra na luz tubular volta ao sangue por difusão passiva. 
Quanto mais lipossolúveis mais reabsorvidos serão até que se tornem mais hidrossolúveis até que possam ser eliminados, independente que quantas etapas de metabolização sejam necessárias. Portanto, fármacos lipossolúveis e que não estão ionizados no pH da urina. 
Exemplo 1: O fármaco que se encontra no túbulo renal pode não estar complemente pronto para ser carregado (ainda tem lipossolubilidade! A reação de fase 1 deveria ter transformado o fármaco em hidrossolúvel). Assim, é mais interessante para o fármaco ultrapassar a membrana do túbulo por difusão passiva e voltar para a corrente sanguínea, sendo reabsorvido até que esteja totalmente hidrossolúvel e pronto para a excreção. Se há necessidade de aumentar essa excreção, o fármaco deve ser “neutralizado”. Por exemplo: se é necessário aumentar a excreção de um ácido fraco, o ideal é administrar algo alcalino para que a excreção seja aumentada. Isso chama COMPARTIMENTALIZAÇÃO.
Exemplo 2: A maior parte dos fármacos vai ser excretada por via renal, sendo eliminada na urina. A urina é um meio aquoso. Vamos imaginar que um fármaco lipossolúvel chegou no rim por filtração ou secreção. Por ser lipossolúvel, ele consegue passar membrana. Ele começa a se transformar em urina, mas por ter mais afinidade pela membrana do túbulo do que pela urina aquosa, o fármaco sofre reabsorção, voltando para a circulação e sendo novamente distribuído. A biotransformação existe para transformar esse fármaco lipossolúvel em algo hidrossolúvel, que agora vai chegar na urina em uma outra forma molecular que poderá ser excretada. Se o fármaco já for hidrossolúvel, ele será normalmente eliminado pela urina. 
Exemplo 3: Se você quiser eliminar uma substancia acida ou básica o que pode ser feito é a manipulação da urina para que o fármaco seja eliminado mais rapidamente. Para facilitar a saída de uma substancia acida nós temos que jogar o pH da urina para ácido. Para a saída de uma substancia básica nos temos que jogar o pH da urina para básica. 
*** ácido em meio ácido tende a ficar na forma molecular!!!
Excreção Biliar 
São substâncias transportadas, independentemente de seu estado de solubilidade, ativamente para a bile, e são eliminadas por meio das fezes. 
Ciclo enterro-hepático. 
Acontece em geral com esteroides, que são muito lipossolúveis, e por isso o fígado tenta forçar a saída dessa substância criando conjugados mesmo antes dela estar completamente metabolizada. Logo, manda a substância conjugada para a biles. 
Absorção Metabolismo Fármaco no sangue 
Fármaco no intestino 
Conjugado no fígado 
Conjugado na bile
Conjugado no intestino
A Circulação Enterro-Hepática irá: 
Prolongar o efeito do fármaco; 
Funcionará como reservatório de substancias recirculante: 
Morfina 
Etinilestradiol
Os fármacos são excretados na bile e vão fazer o caminho natural para o duodeno, sendo eliminados junto com as fezes. O duodeno é o principal sítio de absorção, de forma que o fármaco será reabsorvido se houver qualquer lipossolubilidade. 
Fármaco no sangue será metabolizado no fígado, formando um conjugado na bile. Esse conjugado irá pro intestino, onde sofrerá uma degradação enzimática e voltará na forma de fármaco no intestino. Essa CIRCULAÇÃO ENTEROHEPÁTICA serve para prolongar o efeito do fármaco e como reservatório de substância recirculante (como morfina e etinilestradiol). 
Excreção pelas glândulas mamarias 
O pH do leite é ligeiramente mais ácido que o pH do plasma:
Dessa forma há possibilidade de que os fármacos sejam compartimentalizados. 
** Ligação a proteínas ou lipídeos do leite. 
O pH do leite é um pouco mais ácido do que o do plasma. Alguns fármacos poderão ser reabsorvidos pela glândula mamária, mas alguns passam, se ionizam e ficam presos, podendo ser excretados no leite em uma quantidade suficiente para que possa passar seus efeitos para o bebê. A concentração do fármaco no leite pode ser muito pequena, mas alguns fármacos são encontrados no leite quase que na concentração plasmática da mãe, ou seja, em uma concentração elevada. Esses fármacos podem fazer efeito no bebê. 
Farmacocinetica Parte 3
Concentração Plasmática 
Medidas seguidas da concentração do fármaco após administração. 
Se o fármaco estiver no plasma iremos enxergar um efeito maior. 
O efeito do fármaco será proporcional a concentração plasmática máxima. 
Tempo de Pico de concentração 
Tempo máximo necessário para concentração máxima. Medidas seguidas da concentração do fármaco após administração. Tem um PICO DE CONCENTRAÇÃO que é caracterizado pelo tempo necessário para que haja a máxima concentração do fármaco no plasma. Isso é importante porque, para grande parte dos fármacos, é nesse ponto que se dá o efeito máximo.
EFEITO MÁXIMO ⇒ geralmente atingido quando a concentração da droga chega ao máximo.
Concentração efetiva mínima 
Concentração plasmática a partir da qual o efeito farmacológico é iniciado. Concentração plasmática a partir da qual o efeito farmacológico é iniciado, ou seja, a partir da qual o efeito do fármaco começa. Sempre que essa concentração efetiva mínima for uma fração (por exemplo, de 7 em 7 horas), é mais viável fazer a medicação de 6 em 6 horas, porque por ser um número pelo qual 24 é divisível, o paciente terá que tomar o medicamento todos os dias no mesmo horário, o que fica mais fácil pra que ele lembre.
Quando a concentração da substancia está acima do mínimo digo que ela tem = concentração terapêutica. Quando a concentração da substancia está abaixo do mínimo digo que ela tem = concentração subterapêutica.
Latência 
Momento da administração inicio de efeito. 
PERÍODO DE LATÊNCIA ⇒ tempo entre a administração até o aparecimento do primeiro efeito.
Concentração tóxica 
É quando se extrapola a concentração máxima, podendo gerar efeito colaterais indesejados. 
Tempo de Meia vida 
Tempo necessário para que a quantidade do fármaco se reduza à metade. O tempo de meia vida é constante, será sempre a metade da concentração anterior. O metabolismo processa proporção. 
	TEMPO DE MEIA VIDA é definido como o tempo necessário para que a quantidade do fármaco se reduza a metade. A maior parte dos fármacos tem seu tempo de meia vida plasmático na concentração plasmática. Alguns fármacos, entretanto, tem uma porção dentro da célula. Para esses fármacos deverá ser calculado o tempo de meia vida plasmático e o tempode meia vida intracelular. É uma característica do fármaco.
Fatores que influenciam o tempo de meia vida
Hidrossolubilidade x lipossolubilidade 
Ligação a proteínas plasmáticas 
Deposito em tecidos lipídicos, em quanto o fármaco estiver no tecido ele não será eliminado. 
Eliminação 
	Como é alterado o tempo de meia vida?
Por mudanças nos processos de eliminação que o paciente pode apresentar (por doenças ou por interações medicamentosas). Pacientes com hepatopatia aumentam o tempo de meia vida dos fármacos, pois ele metaboliza menos e o fármaco será eliminado com menos frequência. Para evitar que o fármaco se acumule em pacientes com hepatopatia ou insuficiência renal, deverá ser feito um ajuste da dose. A absorção não modifica, só a eliminação (metabolismo mais lento).
A DOSAGEM NÃO ALTERA O TEMPO DE MEIA VIDA.
** A indução irá reduzir o tempo de meia vida em quanto a inibição irá aumentar o tempo de meia vida.
Dose única diária 
 Dose diárias múltiplas 
Dose única continua 
Estado de equilíbrio = tudo que está sendo administrado está sendo eliminado de uma maneira continua. 
	Discussão: paciente precisa de seu hipnótico (zolpidem) para conseguir dormir. 
Dose: 10 mg
T meia vida: 3 horas 
Duração do efeito: 7 horas 
Quantas horas o paciente dormiria se ingerisse dobro da dose? 3h (meia vida) + 7h (duração do efeito) =10h
Vias de Admnistração 
Enterais 
Oral – irá sofrer o efeito de primeira passagem 
Sublingual podem sofrer o efeito de primeira passagem 
Retal 
Parenterais 
Intravenosa 
Intramuscular 
Subcutânea 
Intradérmica
Inalatória 
Cutânea (tópica) 
Transdérmica
Via oral 
Via mais utilizada 
Permite autoadministração 
Segura 
Absorção lenta – irá se correlacionar a uma maior latência. 
Variabilidade individual – diferenças de metabolização no fígado. 
Interferência com alimentos – podem aumentar ou diminuir a taxa de absorção. 
Pode causar irritação gástrica – o mecanismo de ação do fármaco faz com que em contato com a mucosa se tornem irritativos. 
Efeito de primeira passagem – de todas as vias é a que mais se relaciona com o efeito de primeira passagem. 
Se o fígado conseguir tirar o fármaco dessa via, tem fármacos que não poderão ser utilizados por serem 100% metabolizados. 
Via sublingual 
Alto fluxo sanguíneo – período de latência da via sublingual é bem menor que da via oral 
Absorção mais rápida que a via oral 
Evita efeito de primeira passagem 
Via Retal 
Uso em casos de vômitos intensos. 
Bebês 
Efeito de primeira passagem menor que via oral – mas pode sofrer o efeito caso seja inserido de forma incorreta na parte mais superior do reto. 
O supositório na parte inferior do reto evita circulação porta-hepática, evitando o efeito de primeira passagem. 
Absorção irregular e incompleta. 
Em adultos é uma via de exceção. 
Via intravenosa
Rápido início de ação – não há absorção, o fármaco entra direto no sangue, portanto tem o menor período de latência. 
É a única que conseguimos controlar a concentração plasmática, ao contrário das outras vias que possuem perdas entre a absorção e o local de ação. 
Utilizada quando a pessoa precisa de um estrito controle de quanto será dado ao paciente. 
Permite infusão constante
Inadequada para tudo que não for solução, que não é não-aquoso. 
Soluções oleosas e suspensões não podem ser dadas por via intravenosa, pois podem formar embolos. 
Utilizada para soluções irritantes – fármacos que por outras vias causam danos, podem ser em alguns casos administrados por esta via. Assim como soluções muito acidas ou básicas que foram diluídas em um volume adequado de soro. 
Irreversível – uma vez dentro do corpo não há como reverter a situação caso tenha problemas com o fármaco. 
Via Intramuscular 
Absorção rápida com soluções aquosas
Forma depósito, com absorção lenta e sustentada quando utilizada com suspensões e oleosos 
Volumes moderados
Substâncias oleosas e irritantes 
Pode interferir com alguns testes: creatina quinase
Exemplo> Penicilina G, está disponível em 3 formas:	
cristalina (dissolvida na água); 
Procaína; 
Benzatina (suspenção). 
Se a cristalina for utilizada, ela é absorvida rapidamente, mas também eliminada rapidamente. Já a Benzatina, vai saindo do musculo de uma forma lenta, por causa de um deposito pré-absortivo, e permanece por muito tempo no corpo, podendo chegar a dias. Vale lembrar que o tempo de meia vida das duas é o mesmo, o que acontece é que uma é depositada no corpo e liberada ao longo os dias. Dessa forma, iremos adaptar a via de acordo com o objetivo do tratamento. 
Via subcutânea
Absorção lenta - mais lenta que pela via intramuscular 
Forma depósito, com absorção lenta e sustentada
Velocidade de absorção diferenciada, o abdome é o local de maior velocidade de absorção. 
Implantes de liberação prolongada
Volumes pequenos 
Dor e necrose com substâncias irritantes
Exemplo: Insulina lenta ou ultralenta, aquosas ou em suspenção. 
via Intradérmica 
Restrita a pequenos volumes (0,1-0,5 ml) 
Testes de hipersensibilidade, tuberculose
Algumas vacina
Via inalatória 
Fármacos voláteis e gasosos
Acesso imediato à circulação
Tempo de latência um pouco menor que o da intravenosa. 
Evita efeito de primeira passagem 
Início de efeito rápido 
Fármacos com efeito local pulmonar
Pode ser utilizada para efeito sistêmico ou para efeito local. 
Via cutânea 
Absorção depende de: 
Lipossolubilidade do fármaco 
Presença de inflamação local
Queimaduras
Absorção aumentada com veículo oleoso (pomadas) Atinge a um maior números de camadas da pele, dada a sua composição mais oleosa é absorvida mais lentamente. 
Cremes – são absorvidos rapidamente mais não atingem o número de camadas necessário, é absorvida pelas camadas mais superficiais. 
Adesivos transdérmicos: hormônios sexuais, nitroglicerina, nicotina 
Possui um efeito sistêmico 
Pomadas e cremes 
Efeito local (tópico) 
Outras vias 
Intra-arterial: quimioterapia 
Ocular: efeito tópico 
Nasal: efeitos tópicos e sistêmicos 
Colocado na mucosa nasal, onde é absorvido. 
Biodisponibilidade e Bioequivalencia - Medicamentos referência, similares e genéricos 
Biodisponibilidade 
Fração de uma dose que chega até a circulação sistêmica. 
Para ter biodisponibilidade, o fármaco precisa ter obrigatoriamente como uma das vias a intravenosa. 
Exemplo: se dermos 200 mg por via intravenosa teremos 200 mg no sangue e, portanto 100% de biodisponibilidade. Agora se dermos 200 mg por via oral, 100 mg chegou onde queríamos, isso significa que a biodisponibilidade é de 50%. 
Fatores que afetam a BD
Solubilidade 
pH (ioniza, inativada) 
Degradação enzimática 
Presença de alimento 
Fígado – e o efeito de primeira passagem 
Bioequivalência 
É o estudo de biodisponibilidade comparativa entre dois ou mais medicamentos administrados em uma mesma via extravascular.
Mesma dosagem e forma farmacêutica. 
Mesmo desenho experimental. 
Então, desde que ele tenha 80-125% da concentração do fármaco presente na formulação referência ele será bioequivalente. 
Exemplo: Ibuprofeno – capsulas gelatinosas 
Industria A 200 mg se A e B possuem uma curva gráfica igual serão bioequivalentes.
Industria B 200 mg
Indústria C 200 mg - Se C não possui uma curva gráfica similar aos outros dois não será bioequivalente.
Medicamento referência 
Produto comercializado há bastante tempo no mercado, com o qual outros medicamentos pretendem ser intercambiáveis. 
Inovador, de marca ou original 
Investimento em pesquisa (patente) 
Eficácia, segurança, qualidade e biodisponibilidade comprovadas e reconhecidas. 
Medicamento similar 
Utiliza denominação genérica ou registrada. 
Apresenta o mesmo fármaco, concentração, forma farmacêutica e via de administração que o medicamento referência, mas não tem com ele bioequivalência comprovada.
Similar intercambiável 
Bioequivalente ao medicamento referência. 
Mantémnome comercial.
Medicamento genérico
Produto igual ou comparável ao de referência em concentração de princípio ativo, forma farmacêutica, modo de administração e qualidade, que pretende ser com ele intercambiável.
Geralmente produzido após expiração ou renúncia da patente e de direitos de exclusividade.
Comprovada sua eficácia, segurança e qualidade por testes de biodisponibilidade. (BIOEQUIVALENTES)
Casos especiais 
Uso tópico (pomadas, cremes, loções)
Intravenosos
Farmacodinâmica 
Estudo dos efeitos e dos mecanismos de ação dos fármacos Agentes capazes de modificar processos bioquímicos e fisiológicos no organismo. 
Alvo: onde a substancia irá se ligar. 
Dinâmica: é o que ela irá fazer com o alvo. 
Ação dos fármacos – Exemplo Insulina 
	Molecular 
	Interação do fármaco com o alvo molecular 
	Ativação receptor tirosina quinase
	Celular 
	Transdução amplificação do sinal
	Translocação de GLUT4
	Tecidos 
	Efeitos na função do tecido
	Transporte de glicose para dentro da célula 
	Sistemas 
	Suporte energético adequado
	Entrada da glicose possibilitada
A insulina atua no receptor tirosina quinase e, a partir daí, observa-se uma ação celular. A ligação com o receptor promove a translocação do GLUT4 (transportador de glicose) dentro da célula. Esse GLUT4 será transportado para a membrana, causando um transporte de glicose para dentro da célula no âmbito do tecido. No sistema como um todo, observa-se um suporte energético adequado, uma vez que a entrada da glicose na célula foi possibilitada. 
Processo que vai do: Fármaco resposta farmacológica 
HISTÓRICO
Robert Boyle observou que os órgãos têm texturas diferentes e, portanto, devem ligar substâncias diferentes (1685). Ehrlich percebeu que uma substância qualquer não agirá a menos que esteja ligada a algo do organismo, com a exceção de antiácidos, diuréticos e laxativos osmóticos, quelantes de metais pesados. Aquilo que a gente chama de sítio de ligação, agora vai ser um ALVO FARMACOLÓGICO. 
SÍTIOS DE LIGAÇÃO = ALVOS FARMACOLÓGICOS
Tipos de ligação 
	LIGAÇÕES FRACAS 
	LIGAÇÕES FORTES 
	Iônicas 
Polares 
Pontes de hidrogênio 
Transferência de cargas 
Hidrofóbicas 
Van der Waals
	Covalente
 alvos Farmacológicos
Podem ser ácidos nucleicos, lipídeos de membrana, e proteínas. Os fármacos utilizados no câncer ou como modificadores de doença agem nos ÁCIDOS NUCLEICOS. 
ÁCIDOS NUCLEICOS
Alquilantes: A ciclofosfamida, por exemplo, faz parte de um grupo de agentes que causam alquilação do seu alvo. Esse fármaco se liga ao DNA da célula (tumoral, no caso) num resíduo de guanina, criando uma ponte entre a guanina e uma outra base que não seja necessariamente a citosina, promovendo uma ligação covalente que desestabiliza completamente o DNA mudando seu formato até levar ao processo de apoptose de células tumorais. Esse fármaco pode acabar se ligando a células normais do organismo, principalmente célula de alta taxa mitótica, gerando efeitos adversos como perda de cabelo, na medula óssea causa imunossupressão. 
LIPÍDIOS DE MEMBRANA 
A ligação a um lipídio de membrana funciona como, por exemplo, a anfotericina B. Ela vai passar pela membrana, encontrando os lipídios principalmente os esteroides (com quem ela tem muita afinidade. Ela se liga ao esteroide de membrana e fica presa, formando poros nessa membrana (no caso desse composto, de um fungo). Por esses poros, extravasam macromoléculas, sais, etc., de forma que o fungo perde esses componentes e morre. Infelizmente, ela também utiliza esse mecanismo das células dos túbulos renais, por exemplo. 
No rim, por serem grandes demais não podem ser filtradas pelo glomérulo, tempo suficiente para se ligarem ao colesterol de nossas celulas, gerando poros na membrana e levando a nefrotoxicidade renal. 
alvos proteicos
Os alvos proteicos são os alvos mais numerosos e importantes da farmacologia. São:
Enzimas
Transportadores
Canais iônicos
Receptores
Enzimas 
São alvos numerosos e importantes. As enzimas são passíveis de modificação da sua utilidade, podendo ser ativadas ou inativadas. O fármaco também, pode ativar ou inibir uma determinada enzima. Ele pode se ligar na enzima, funcionando como um substrato, ativando-a. Ele pode também a inibir da mesma forma.
Os fármacos então, que agem sobre as enzimas podem:
Ativar as enzimas
Inibir as enzimas de modo Reversível ou Irreversível 
A ativação enzimática normalmente é reversível. A inibição enzimática pode ser reversível ou irreversível (capacidade da ligação ser revertida). 
A inibição da enzima também pode ser feita de forma:
Competitiva ou,
Não competitiva (relacionada com fenômenos alostérico)
Essa inibição competitiva quer dizer que a ligação está sendo feita no sítio ativo e há competição entre o fármaco e o agente biológico.
Competição é reversível (o aumento do substrato faz com que a enzima volte ao normal). A não competitiva se liga ao sítio ativo e o fármaco se liga a um outro sítio (sítio alostérico). Quando o fármaco se liga nesse sítio alostérico, ele impede o substrato de se transformar no produto ou se ligar. A não competitiva é irreversível. 
transportadores
O transportador tá ali pra pegar uma substância de um lado da membrana e colocá-lo do outro lado da membrana. No caso, um transportador de neurotransmissor (antidepressivos tricíclicos – noradrenalina). Ela pode se ligar a transportadores pré ou pós-sinápticos. Por exemplo: paciente com depressão tem a via da noradrenalina diminuída. Ou seja, ela tem menos noradrenalina e uma quantidade de receptor para noradrenalina incompatível com a quantidade que ele tem. De forma que uma das estratégias é administrar noradrenalina no organismo. A segunda estratégia é diminuir a degradação de noradrenalina, inibindo a enzima por exemplo. Quando você inibe o transportador, a substancia que seria transportada vai se acumular em um dos lados da membrana, que é o efeito esperado.
CANAIS IÔNICOS
É o canal presente na membrana no qual o fármaco causa um tipo de “rolha”. Bloqueadores de canais de cálcio, por exemplo, podem entrar no canal de cálcio e bloquear a entrada de cálcio. 
Outro exemplo seria os anestésicos locais que bloqueiam os canais de sódio. 
RECEPTORES
“Componente proteico da célula que interage com a substância e inicia a cadeia de eventos bioquímicos que conduzem aos efeitos observados dessa substância”. Essa substância é uma substância para a qual o receptor foi criado, é uma substância endógena. Os receptores podem ser classificados de acordo com o seu evento bioquímico (efeito molecular que desencadeiam) em quatro tipos de família:
Ligados a canais iônicos, como o receptor da acetilcolina; 
Acoplados a proteína G;
Acoplados a tirosina quinase, como o receptor da insulina, citocinas, etc.;
Receptores nucleares (presentes no citoplasma) – Exemplo: Receptor do Roacutan 
Exemplo: a acetilcolina ligada ao sítio de ligação no receptor dela. Percebe-se que a acetilcolina tem uma carga positiva e uma ligação por forças de van der Waals. Essas atrações são puramente eletrostáticas (dipolo-dipolo, forças de van der Waals, pontes de hidrogênio), ou seja, reversíveis. Para que alguma substância tenha algum efeito parecido com a acetilcolina, ela deve se ser semelhante a acetilcolina ao ponto de o receptor reconhecer esses pontos na molécula utilizada. 
Se essa molécula for diferente da acetilcolina, esse reconhecimento não acontece e a molécula não se liga ao receptor. Os fármacos podem se ligar a receptores diferentes do que os que foram formados, porque são capazes de reconhecer algumas sequências que são parecidas com as do seu receptor alvo. 
Por isso um fármaco pode se ligar a vários receptores. Uma vez formada essa ligação entre o fármaco e seu receptor, essa ligação é uma ligação fraca, de forma que ele se liga e pode se desligar também. É assim que o fármaco age. Ele se liga ao receptor, logo se desliga e se liga novamente, gerando um efeito final nesse processo. Assim, será gerada uma reação que ocorre de forma químicaentre fármaco e receptor (“RECEPTOR OCUPADO”). 
No estado de equilíbrio, há esse processo de liga-desliga do fármaco no receptor até que o fármaco saia do seu receptor. Se a ligação do fármaco com o receptor for uma ligação mais estável, ele pode deslocar a reação de equilíbrio, gerando alguns problemas. 
Farmaco AGONISTA
Substancia endógena ou exógena cuja ligação ao receptor é capaz de desencadear uma resposta tecidual. Uma vez ligado ao receptor, ativa aquele receptor e vai gerar cascatas bioquímicas. Exemplos: adrenalina e noradrenalina na forma de fármacos (vão fazer exatamente a mesma coisa que a endógena). 
ANTAGONISTA
A ligação do antagonista ao receptor não ativa o receptor, não desencadeando uma resposta tecidual, mas impede a ligação do agonista endógeno.
Exemplo: O propranolol se liga ao seu receptor Beta, que naturalmente é da adrenalina, e não gera nenhuma resposta, mas impede a ligação do agonista endógeno, que seria a noradrenalina e adrenalina, gerando um efeito contrário à do agonista endógeno, ou seja, redução da força e da frequência de contração cardíaca. O agonista é usado quando a sua ação no organismo está diminuída. O antagonista é usado quando a ação do agonista está muito aumentada. 
Afinidade 
Tendência do fármaco de se ligar aos receptores 
Se ele tiver maior afinidade ele irá se ligar mais fácil. Se ele não tiver irá se ligar mais dificilmente. 
Atividade intrinseca (eficÁcia) 
É a capacidade do complexo FR (Fármaco + Receptor) de desencadear um resposta. 
	
	AFINIDADE 
	ATIVIDADE INTRÍNSECA 
	EFICÁCIA CLÍNICA 
	Agonista 
	sim
	sim
Total = >1
Parcial = <1
	sim
	Antagonista
	sim 
	não
	sim
Tipos de Agonistas 
Agonista Pleno – Forte 
Sempre irá conduzir a resposta máxima no tecido no qual ele está. 
O agonista sempre irá dar a resposta de 100 %. 
Tem afinidade pelo receptor, promove alteração na função celular e possui atividade intrínseca. Conforme a concentração de um agonista é aumentada, o efeito também será aumentado até que alcance um efeito máximo, ou seja, um ponto onde não existe como aumentar aquele efeito. O agonista pleno consegue atingir o efeito máximo para aquele sistema, 100% do efeito. O efeito final do agonista pleno é sempre maior do que o do agonista parcial. 
Agonista Parcial 
Eficácia (atividade intrínseca) menor que o agonista pleno. 
Efeito farmacológico final é menor, mesmo com ocupação total dos receptores pois não modifica o receptor a ponto de gerar uma resposta total. Portanto, produz uma resposta submáxima. 
Traçando uma comparação entre agonista total e parcial, podemos dizer que o melhor fármaco dependerá do uso pretendido. 
Substancias agonistas parciais podem aparecer com efeitos de antagonistas se elas tiverem baixa atividade intrínseca. Se ligam ao receptor, modificam levemente, mas o ativam de maneira ínfima. 
Agonista inverso 
Provoca uma resposta aquém da linha de base mensurada na ausência de fármaco. 
É um agente capaz de se ligar ao mesmo receptor que um agonista, mas induzindo uma resposta farmacológica oposta. Se o agonista era inibitório o agonista inverso será excitatório. 
Ativação constitutiva de receptores 
Nível apreciável de ativação dos receptores, mesmo na ausência de ligantes.
Exemplo: enzima que produz AMPc, tendo efeito vasoconstritor. 
-Devido flutuações da membrana ou outros fatores o receptor que produz AMPc pode produzir sozinho pequenas quantidades de AMPc, sendo essa atividade chamada de ativação constitutiva de receptores. 
-No momento em que ligamos um agonista pleno nele, amplifica-se a formação de AMPc em 100%, até sua capacidade máxima. 
-Se for ligado um agonista parcial aumenta um pouco a produção de AMPc em relação a atividade constitutiva, mas bem menor em relação ao pleno. 
- Se for ligado um antagonista a produção de AMPc será igual a ativação constitutiva de receptores. 
- Se for ligado um agonista inverso, a produção de AMPc será menor do que quando considerada a ativação constitutiva. 
Exemplo: Fármaco que ser liga a um receptor 7tms Gs, produz AMPc quando ativado. Possui uma atividade constitutiva = 10 AMPc/min. 
Agonista total> 10 AMPc
Agonista parcial > 10 < que agonista total 
Antagonista = 10 AMPc
Agonista inverso < 10 AMPc 
Tipos de antagonismo 
ANTAGONISTA COMPETITIVO 
Reversível: a resposta do agonista pode ser reestabelecida com o aumento da concentração do agonista. Independente da proporção de antagonista para agonista, se forem aumentadas as concentrações a resposta máxima será alcançada. 
Irreversível: antagonista se dissocia muito lentamente do sítio, o agonista não consegue reestabelecer sua resposta mesmo com aumento da concentração do agonista. 
Se um agonista e um antagonista se ligarem em um mesmo sítio ativo ocorre antagonismo competitivo. Se um agonista se ligar ao sítio ativo e o antagonista ao sitio modulador não há competição. Antagonistas não competitivos não podem ser revertidos. O que dita se o fármaco é competitivo irreversível ou não competitivo é o estudo da sua ligação, mas no gráfico sua resposta é a mesma.
Então, se o paciente tiver problema com o antagonista competitivo reversível há a possibilidade de aumentar a [agonista]. Se for um antagonista não competitivo ou competitivo irreversível aumentar a dose leva a efeitos em locais indesejados, então deve-se esperar o organismo eliminar o fármaco para depois repor as quantidades de receptor. 
Um irreversível, tem tempo de efeito maior e seu T ½ não dita muito o tempo de efeito pois ele tem ligação mais forte com o receptor, sendo visível pela observação clínica o seu tempo de efeito. 
*Para reverter uma dose de opioides (agonistas) se deve usar um antagonista. 
Exemplo do rivotril: é calmante e leva a sonolência o receptor benzodiazepina (BZD). Essa sonolência pode evoluir para depressão respiratória se forem administradas superdosagens (doses tóxicas). Esse fármaco funciona como agonista, podendo ser administrada uma substância antagonista desse receptor como antídoto a intoxicação. 
Potência 
Mede a afinidade do fármaco pelos receptores. O fármaco é mais potente se tiver maior afinidade ao alvo. Quanto mais potente menos será a quantidade de fármaco necessária para exercer o efeito, portanto, menor a dose. EC50 (concentração efetiva 50) = dose do fármaco que provoca 50% da resposta máxima.
Fármacos: 
Alta potencia 
Alta afinidade 
Ocupação de quantidade significativa dos receptores, mesmo em baixas doses ou concentrações. 
Fármacos com menor EC50 produzem uma resposta mais potência, mas isso não mede a sua eficácia quando comparado a outros fármacos. 
O fármaco A tem maior potência que B que é mais potente que C. Pois a EC50 de A é menor que de B que é menor que de C. 
Aqui os agonistas plenos são B e A, C é agonista parcial. 
A substancia mais potência é a que tem o menor EC50
O menor CE 50 dita o mais potente, mesmo que o fármaco não tenha 100% de seu efeito. 
Analisando a eficácia B seria igual A, que são maiores que C. 
A eficácia e a potência não são suficientes para ditar se um fármaco é melhor que outro pois outras características devem ser analisadas como absorção por exemplo. 
EFICÁCIA É DIFERENTE DE POTENCIA!!!!!!!!!
Exemplo: Hipoglicemiantes orais 
Clorpropamida (Diabinese): 250 mg/dia
Glibenclamida (Daonil): 2,5-5 mg/dia
Ambas têm o mesmo efeito, mas a de maior potência seria a glibenclamida pois a sua dose é 100x menor do que o outro fármaco para causar a mesma resposta.
DE50/ DL50
DE50: dose necessária para produzir um determinado efeito em 50% da população estudada. 
DL50: Dose letal para 50% da população estudada. 
Índice terapêutico 
A distância entre a dose efetiva e a dose letal se chama índice terapêutico. O índice terapêutico de um fármaco é a relação da dose que produz toxicidade com a dose que produz o efeito eficaz ou clinicamente desejado em uma população de indivíduos: IT = DL50/DE50
Em que DL50= é a dose do fármaco que produz efeito toxico em metade da população, e DE50= é a dose dofármaco que produz uma resposta terapêutica ou desejada na metade da população. É então uma mensuração da segurança do fármaco, pois um valor elevado indica uma grande margem entre as doses que são efetivas e as que são tóxicas. 
	Exemplo: 
Substância A: 
DL = 100 / DE = 1 = 100
Então o índice é 100
	Exemplo:
Substância B:
DL = 1000 / DE = 1 = 1000
Então o índice é 1000
Isso significa que se A se for usado uma dose 100x maior que a dose efetiva estaremos em níveis tóxicos, enquanto no B seu índice é de 1000x a mais que a dose efetiva. Assim a margem de segurança do fármaco B é maior que de A. Índices terapêuticos pequenos significam que a margem de segurança é muito pequena, tendo dose bem restrita. 
Receptores de reserva 
Uma pequena fração de receptores ocupados é capaz de produzir efeito máximo. Ex: Acetilcolina (1%) 
Costuma acontecer em tecidos em que é preciso manter funcionamento vital, como o diafragma. São diferentes em diferentes tipos de músculo esquelético. 
- Ex.: Um fármaco de nome d-tubocurarina inibe o funcionamento de receptores de reserva acionados pela acetilcolina bloqueando contração, ao ser administrado pode atingir 2 grupos de tecidos, o diafragma e o músculo de membros inferiores. No diafragma (usando números fictícios) tem 99% de reserva, a acetilcolina liga em 1% de receptor para ter resposta de contração. Enquanto se no m. de membro inferior é 50% a Ach liga em 50% de receptores para contrair. 
- No diafragma é necessário bloquear 99% para ter efeito do antagonista, mais até, pois se ela age em 1% a partir do momento que bloqueia acima do receptor de reserva há efeito bloqueador. No m. de membro inferior, a partir do momento que bloqueamos 51% o efeito bloqueador age. 
- Músculos que tem números altos de receptor de reserva são paralisados mais tarde. Ao acabar o efeito os de número maior tem efeito restaurador antes, seria o diafragma de ação retornada antes. 
- Se o órgão se torna mais sensível ao antagonista se torna menos sensível ao agonista. 
	
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