Embriologia e Malformações do Sistema Respiratório (Moore

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Embriologia do Sistema Respiratório
Órgãos respiratórios inferiores (laringe, traqueia, brônquios e pulmões) começam a se formar durante a 4ªsemana.
Primórdio Respiratório
Sulco mediano na extremidade caudal da porção ventral da faringe primitiva no 28ºdia (Fenda Laringotraqueal);
Endoderma do sulco laringotraqueal origina o epitélio e as glândulas da laringe, tráqueia, brônquios e epitélio pulmonar. O mesoderma esplâncnico que envolve o intestino anterior origina o tecido conjuntivo, cartilagens e musculatura lisa.
No final da quarta semana, a fenda se evagina para formar um Divertículo Laringotraqueal saculiforme (broto pulmonar);
Divertículo se alonga, envolvido pelo mesênquima esplâncnica e sua extremidade distal se dilata para formar Broto Traqueal.
Divertículo se separa da faringe primitiva, mas mantém comunicação pelo Canal Laríngeo Primitivo.
Divertículo forma Pregas Traqueoesofágicas longitudinais que se fusionam, formando Septo Traqueoesofágico, que divide a porção cranial do intestino anterior em uma parte ventral (Tubo Lanringotraqueal – primórdio da laringe, traquéia, brônquios e pulmões) e uma parte dorsal (primórdio da orofaringe e esôfago).
A abertura do tubo laringotraqueal se torna o canal laríngeo primitivo.
Desenvolvimento da Laringe.
O epitélio de revestimento se des. do endoderma da extremidade cranial do tubo laringotraqueal.
As cartilagens da laringe se des. das cartilagens do 4ª e 6 ª pares de arcos faríngeos.
Cartilagens laríngeas se desenvolvem do mesênquimas das células da crista ventral, que se prolifera e forma um par de tumefações aritenóides.
Essas tumefações crescem em direção a língua, para formar a glote primitiva (abertura fendiforme num canal laríngeo em forma de T)
O epitélio laríngeo prolifera e leva à oclusão temporária da luz da laringe (a recanalização ocorre na 10ªsemana e leva a formação dos ventrículos laríngeos delimitados por pregas de mucosa, que se tornam as pregas vocais (cordas) e vestibulares.
A epiglote se des. da porção caudal da eminência hipofaríngea (iminência produzida pelo mesênquima e extremidade ventral do terceiro e quarto arcos faríngeos), a porção rostral forma a parte faríngea da língua.
Músculos laríngeos se des. de mioblastos do quarto e sexto par de arcos faríngeos, inervados pelo nervo vago.
Atresia Laríngea – falta de recanalização da laringe causa obstrução das vias aéreas superiores (síndrome da obstrução congênita das vias aéreas superior). Na região distal à atreasia, as vias aéreas se dilatam, os pulmões estão aumentados e ecogênico (cheios de líquidos), o diafragma está achatado ou invertido e há presença de ascite e/ou hidropsia. Na atrésia incompleta há uma rede membranosa que se forma no nível das pregas vocais, obstruindo parcialmente as vias aéreas.
Desenvolvimento da Traquéia.
Fístula Traqueoesofágica – resulta de uma divisão incompleta da porção cranial do i. anterior em partes respiratória e esofágica na quarta semana, que resulta na formação de um septo traqueoesofágico defeituoso e uma FTE. É a anomalia mais comum do trato respiratório, a maioria dos RN afetados são homens e em 85% dos casos está associada a atrésia esofágica. Existe 4 modalidades de FTE:
RN apresenta tosse e se asfixia quando deglute. Regurgita leite. Conteúdo gástrico pode ir para traquéia e pulmões provocando pneumonite. Frequentemente se associa ao polidrâmio, porque LA não vai intestino para ser absorvido. FTE faz parte do componente de associação VACTERL (anomalias vertebrais, atrasia anal, defeitos cardíacos, FTE, atreasia do esôfago, anomalias renais e defeitos dos membros).
Fenda Laringotraqueoesofágica – laringe e traquéia deixam de se separar do esôfago. Sintomas semelhantes ao FTE e pode ser diferenciada pela afonia. Incomum.
Estenose e Atresia Traqueais – estreitamento e obstrução traqueais devido a uma div. desigual do i. anterior na formação do esôfago e traqueia. Frequentemente associada a uma das formas de FTE. Incomum.
Divertículo Traqueal – projeção da traquéia em fundo cego, que pode terminar formando lobo traqueal do pulmão. Rara.
Desenvolvimento dos Brônquios e dos Pulmões
Broto traqueal se divide em brotos brônquicos primitivos, que crescem para canais pericardioperitoneais (primórdios das cav. Pleurais). Brônquios secundários e terciários logo se des., junto com mesênquima se diferenciam em brônquios e suas ramificações nos pulmões. 
Na quinta semana, conexão de cada broto com a traquéia cresce para formar o brônquio principal.
Brônquio principal direito maior que esquerdo (maior entrada de corpo estranho);
Brônquio principal se divide em brônquios secundários, que formam os ramos lobares segmentares e intra-segmentares. No lado direito, o brônquio lobar superior supre o lobo superior, enquanto o brônquio lobar inferior supre o lobo médio e o inferior. No lado esquerdo, os dois brônquios secundários suprem os lobos superior e inferior.
Brônquios segmentares (10 no LD e 8/9 no LE) se formam na 7ªsemana. Cada um deles junto com sua massa mesenquimal é o primórdio de um segmente broncopulmonar. Na 24ª semana, 17 gerações de ramos se formam e bronquíolos respiratórios já se des., 7 gerações adicionais ocorrem após o nascimento.
Placas cartilaginosas, musculatura lisa, tecido conjuntivo brônquico e pleura visceral vêm do mesênquima esplâncino. A pleura parietal provêm do mesênquima somática e fora a parede torácica.
Maturação dos Pulmões
Período Pseudoglandular (6ª a 16ª Semana) – pulmão se assemelha a glândula exócrina. Na 16ª semana todos os principais elementos estão formados, menos aquelas envolvidas nas trocas gasoso (por isso prematuras nascidos nessa fase não sobrevivem);
Período Canalicular (16ªsemana a 26ªsemana) – segmentos craniais pulmonares amadurem mais rapidamente. Luz dos brônquios e bronquíolos aumenta. Na 24ª semana, cada bronquíolo terminal gera 2 ou mais bronquíolos respiratórios, que se dividem em 3 a 6 ductos alveolares. A respiração é possível graças a sacos terminais (alvéolos primitivos) nos bronquíolos terminais, além disso o tecido pulmonar está bem vascularizado.
Período do Saco Terminal (26ªsemana até nascimento) – desenvolvem-se mais sacos terminais. Há contato íntimo entre cél. epiteliais e endoteliais formando a barreira hematoaérea. Na 26ªsemana, os sacos terminais são revestido por células alveolares tipo I (cél. ep. Pav. Endodérmicas) e dipersas entre elas cél. alveolares tipo II (arredondadas) secretam surfactantes. A rede capilar e linfática prolifera. A produção de surfactante começa na 20ª semana, mas só tem nível adequado na duas últimas semanas de gestação, logo atua como obstáculo para prematura entre 24ª a 26ªsemanas que devem receber corticosteroides, para estimular prod. de surfactantes.
Período Alveolar (32ªSemana aos 8 anos) – revestimento epitelial e cél. alveolares tipo I se torma mais finos, para permitir trocas gasosas. Cada bronquíolo termina num agregado de sacos alveolares separados por tc. conj. frouxo (representam futuros ductos alveolares). Para atv pulmonar autônoma deve haver:
- Prod. suficiente de surfactante.
- Transf. Dos pulmões em órgãos secretores para de trocas gasosas.
- Estabelecimento das circulações pulmonares e sistêmicas em paralelo.
Alvéolos maduros só se formam após nascimento (95%), quando se dilatam conforme pulmão se expande (pulmão cresce pelo aumento do número de alvéolos, através da formação de septos de tc. conj. secundário que subdividem alvéolos primitivos – somente alvéolos imaturos tem potencial para formar novos alvéolos, que podem ser acrescentados até os 8 anos, apesar de o processo já estar concluído aos 3 anos de idade). Também há proliferação de capilares, que junto com os alvéolos aumenta a superfície da barreira hematoaérea. RN a termo tem 150 milhões de alvéolos e no adulto há 300 milhões (apesar do pulmão do RN ser mais denso no RX).
Regulação molecular
Diferenciação das células endodérmicas do i. anterior fatores de transcrição: TTF-1 (fator de transcriçãotireoideano), HNF (fator nuclear do hepatócito), GATA-6, família de proteínas Zinc-finger, receptores do ác. Retinóico e genes homeobox (HOX).
Fator 10 de crescimento de fibroblastos e outros sinais do mêsenquima esplâncnico induzem crescimento do broto traqueal e sua ramificação depende de interação epitélio-mesenquimal sinalizada por Wnt.
Wnt7b do epitélio regula proliferação mesenquimal e vascularização pulmonar.
Sonic hedhog regula fator 10 de crescimento de fibroblasto e ramificação dos brotos brônquicos.
Ácido retinóico regula HOX a5, b5 e c4 expressas no des. do pulmão.
 Mov. Resp. Fetais (MRFs)
MRFs já ocorrem antes do nascimento com força suficiente para ocasionar gradiente de pressão para aspiração do LA.
Ocorrem de formar intermitente e são essenciais para o desenvolvimento pulmonar e da musculatura respiratória.
Podem ser usados para diagnóstico de trabalho de parto e previsão de sobrevivência de prematuro.
No nascimento, pulmão está com metade do volume preenchido por líquido, que é expelido através: boca e nariz por pressionamento do tórax no parto, artérias/veias/capilares pulmonares e capilares linfáticos (atv; aumentada no parto).
 
3 fatores são importantes para crescimento dos pulmões: espaço torácico adequado para o crescimento pulmonar, MRFs e volume adequado de LA.
Oligoidrâmio e Desenvolvimento Pulmonar – resulta em hipoplasia pulmonar.
Pulmões de um RN saudável contêm ar e flutua na água. Pulmão doente contém líquido e afunda (medicina legal).
Síndrome da Deficiência Respiratória (SDR) – 2% dos RNs, prematuras são mais susceptíveis. Respiração rápida e difícil. 30% das doenças neonatais resultam da SDR ou suas complicações. A deficiência de surfactante é principal causa. Os pulmões contêm um fluido com alto conteúdo proteico similar a membrana hialina ou vítrea (daí o nome Doença da Membrana Hialina), é formado por substâncias da circulação e epitélio pulmonar lesado. Asfixia intra-uterina prolongada poderia tornar pneumócito tipo II incapaz de produzir surfactante. Tratamento com corticoides durante gravidez e após.
Lobo da Veia Ázigos – aparece no pulmão direito em 1% da população. Ocorre quando o brônquio apical cresce superiormente, medial ao arco da veia ázigos em vez de lateral a ele. A veia fica no fundo de uma fissura no lobo superior o que produz uma marca linear numa radiografia.
Cistos Pulmonares Congênitos – cistos contendo ar ou líquido geralmente na periferia do pulmão, devido a distúrbio e dilatação dos brônquios terminais. Aspecto de favo de mel na radiografia.
Agenesia Pulmonar – ocorre por falta de des. do broto brônquico. A agenesia unilateral é mais comum e compatível com a vida (coração e outras estruturas são deslocadas para lado afetado e o pulmão existente é hiperexpandido). Rara.
Hipoplasia Pulmonar – bebês com hérnia diafragmática congênita não tem espaço para desenvolvimento do pulmão que é comprimido pelas vísceras abdominais. Pulmão reduzido e hipertrofia do musc. Liso das artérias pulmonares, que reduz o fluxo sg. Feto geralmente morre por insuf. Respiratória;
Pulmão Acessório – quase sempre na base do pulmão esquerdo. Não se comunica com a árvore traqueo-brônquica e suprimento sanguíneo é mais comumente sistêmico do que pulmonar.
A Síndrome da Cimitarra é uma doença rara e surge devido à presença de uma veia pulmonar, com a forma de uma espada turca chamada de cimitarra, que faz a drenagem do pulmão direito para a veia cava inferior em vez de fazer para a aurícula esquerda do coração. 
A alteração na forma da veia provoca alterações no tamanho do pulmão direito, aumento da força de contração do coração, desvio do coração para o lado direito, diminuição da artéria pulmonar direita e circulação anormal de sangue para o pulmão direito. 
A gravidade da Síndrome da Cimitarra varia de indivíduo para indivíduo, existindo pacientes que têm a doença mas não manifestam nenhum sinal ou sintoma durante toda a vida e outros indivíduos que têm problemas de saúde graves como hipertensão pulmonar, que pode levar à morte.  
Sintomas da Síndrome da Cimitarra
Os sintomas da Síndrome da Cimitarra podem ser:
Falta de ar;
Pele roxa devido à falta de oxigênio;
Dor no peito;
Fadiga;
Tonturas;
Catarro com sangue;
Pneumonia;
Insuficiência cardíaca.
O diagnóstico da Síndrome da Cimitarra é realizado através de exames como raio-x ao tórax, tomografia computadorizada e angiografia que permite identificar as alterações na forma da artéria pulmonar. 
Bronquiectasia se refere à dilatação anormal e irreversível dos brônquios, causada pela destruição dos componentes elástico e muscular de seus parades. Causas pós-infecciosas e fibrose cística. Há deficiência na limpeza das secreções.  bronquiectasia congênita resulta de falhas no desenvolvimento da árvore brônquica e se manifesta na mais tenra idade.
Agenesia do nariz (arrinia, atresia nasal congênita) é uma malformação rara. Acredita-se que a origem embriológica do defeito seja o subdesenvolvimento dos placódios nasais. As dificuldades respiratórias se evidenciam logo após o nascimento e requerem intubação orotraqueal imediata seguida de ventilação mecânica. De acordo com Meyer2 , a arrinia decorre de uma falha no desenvolvimento dos placódios nasais. Os ductos nasolacrimais se formam inicialmente, mas terminam em fundo cego, já que não conseguem se comunicar à cavidade nasal. O palato assume um aspecto arqueado e alto não só pela falta da cavidade nasal, mas também pela ausência do crescimento do septo nasal, que contribui para a formação normal do palato secundário. O epitélio olfatório, como poderia se prever, não se forma na ausência da invaginação da fosseta nasal, levando à hipoplasia dos bulbos olfatórios e anosmia.
Laringoceles são dilatações anormais do sáculo do ventrículo de Morgani da laringe, localizando-se entre a falsa prega vocal e a face interna da cartilagem tireóide. Relevância clínica é rara, sendo o achado de laringoceles assintomáticas em necropsia muito alto. Algumas vezes, pode se apresentar já como uma grande massa cervical, levando à obstrução de vias aéreas e necessitando de intervenção de urgência. O sáculo ou apêndice do ventrículo laríngeo está presente, normalmente, na maioria das laringes humanas. Ele sai pela borda anterior do ventrículo e estende-se superiormente pelo espaço paralaríngeo, tendo a falsa corda medialmente e a cartilagem tireóidea lateralmente. Mais comum em homens. As laringoceles podem se expandir medialmente resultando em diminuição do espaço supraglótico sendo chamada laringocele interna. Outras vezes, podem expandir-se lateralmente saindo pela membrana tireóidea próximas ao ramo interno do nervo laríngeo superior, causando tumoração cervical, e recebendo o nome de laringocele externa. Metade das laringoceles é mista, apresentando componente interno e externo, a grande maioria é unilateral e apenas 15% são bilaterais.
A traqueomalácia é um processo caracterizado pela flacidez no tecido cartilaginoso traqueal, distensão da parede membranosa posterior, e redução do calibre anteroposterior das vias aéreas. Estes fatores causam colapso da traqueia, especialmente nos períodos de aumento do fluxo aéreo como tosse, choro ou alimentação.. . Esta condição é uma anormalidade estrutural da cartilagem traqueal que resulta em colapso de suas paredes e obstrução das vias aéreas. Nos pacientes afetados, observa-se deficiência e/ou má-formação da cartilagem de suporte. Existem vários tipos de traqueomalácia, alguns causados por imaturidade na cartilagem traqueobrônquica, outros por processos inflamatórios, compressões extrínsecas ou neoplasias.. . A traqueomalacia congênita é a anomalia congênita mais comum da traqueia e ocorre em aproximadamente 1: 2.100 crianças. Ela pode se apresentar isoladamente ou associada a outras anomalias das vias aéreas. As manifestações clínicas apresentadas pelas crianças com traqueomalácia são:
Respiração ruidosa (sons agudos relacionados à respiração, denominado estridor e estertores respiratórios), que torna-se maisintensa ao passo que a criança se desenvolve;
Dificuldade de se alimentar;
“Choro rouco”;
Afonia.
A Laringomalácia é a causa mais comum de estridor na infância, representando de 60% a 75% dos casos de anomalias congênitas da laringe1,2. Caracteriza-se pela presença de estridor inspiratório que aparece nas 2 primeiras semanas de vida e normalmente desaparece até 2 anos de idade3. Cerca de 90% dos casos evoluem bem sem nenhum tipo de tratamento, e apenas 10% dos casos (laringomalácia severa) necessitam de intervenção cirúrgica. O diagnóstico pode ser estabelecido pela videonasofaringolaringoscopia, na qual se observa alteração anatômica da supraglote, com colabamento desta durante a inspiração. A alteração anatômica ocorre devido a um encurtamento das pregas ariepiglóticas, excesso de mucosa das aritenóides, e queda da epiglote no sentido ântero-posterior2,4.
A etiologia permanece desconhecida, porém a maioria dos autores acredita que a causa seja uma incoordenação e/ou imaturidade neuromuscular - mais recentemente, o refluxo gastroesofágico tem sido considerado também como fator causal2,5,6.
A laringomalácia pode estar associada com outras anomalias das vias aéreas superiores; sendo assim, alguns autores preconizam a realização de laringoscopia direta e broncoscopia de rotina para o diagnóstico7,
ARTIGOS ORIGINAIS
Enfisema lobar congênito
 A anomalia é definida pela hiperinsuflação de um ou mais lobos pulmonares na ausência de uma obstrução brônquica extrínseca. A etiologia não esta totalmente esclarecida, mas é considerada por muitos autores como resultante de anormalidades brônquicas(4) ou de defeitos alveolares.(5) Algumas teorias incluem colapso brônquico resultante do suporte cartilaginoso inadequado.) Alguns autores brasileiros também descreveram a presença de lobo polialveolar como causa do ELC, baseado em estudos histológicos com contagem alveolar, mostrando um aumento no número de alvéolos por área de tecido pulmonar.(7) É difícil a diferenciação do ELC com hiperinsuflações resultantes de obstruções brônquicas extrínsecas (linfonodos, vasos, massas ou cistos) que comprimem o brônquio e produzem obstrução valvular. Nesses casos, a hiperinsuflação deveria ser chamada de enfisema lobar adquirido; entretanto, mais de 50% dos casos de ELC não são relacionados a nenhuma anomalia das vias aéreas. O lobo superior esquerdo costuma ser o mais frequentemente acometido, seguido pelos lobos médio e superior direito, raramente manifestando-se nos inferiores. Pode estar associado a outras malformações, principalmente a cardíaca, que ocorre em 20% dos casos.(8)
A apresentação clínica mais comum é de angústia respiratória aguda do recém-nascido, causada pelo aprisionamento de ar localizado que comprime o pulmão normal ipsilateral e contralateral. O diagnóstico é feito através da clínica e da radiografia simples de tórax, podendo ser confirmado por tomografia. A broncoscopia pode ser uma ferramenta importante no diagnóstico diferencial, apesar de não fazer parte da investigação primária, sendo indicada em crianças cujos sintomas se iniciam mais tardiamente, com o objetivo de excluir obstruções brônquicas adquiridas.
O tratamento de escolha é cirúrgico
A fibrose cística é uma doença genética autossômica recessiva caracterizada pela disfunção do gene cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), que codifica uma proteína reguladora de condutância transmembrana de cloro. Trata-se de uma doença multissistêmica mais frequente em populações descendentes de caucasianos. ETIOLOGIA DIAGNÓSTICO O gene da doença (CFTR) no cromossomo 7 produz uma alteração da função da proteína que regula o transporte de cloro nas células epiteliais. Como consequência, as secreções são mais viscosas, obstruindo os canais das glândulas exócrinas no pâncreas, pulmões, intestino, fígado e testículos. Além disso, as glândulas sudoríparas não absorvem normalmente o sódio e o cloro, produzindo um suor muito salgado.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Quais são os sinais e sintomas da criança com Fibrose Cística? • Íleo meconial; • Diarréia crônica; • Tosse crônica; • Desnutrição; • Suor salgado; • Desidratação frequente; • Esteatorréia (fezes gordurosas); • Dispneia(dificuldade para respirar); • Pneumonias de repetição; • Sinusite crônica; • Baqueteamento digital; • Cirrose hepática; • Prolapso retal.
studos recentes trouxeram aquisições moleculares importantes, que resultaram em melhor, embora parcial, conhecimento da patogenia da fibrose cística. Após a identificação do gene da doença, determinou-se que o transporte de íons Cl e Na nos tecidos epiteliais, regulado pela proteína CFTR, é defeituoso. A membrana apical das células epiteliais apresenta canais, organizações de moléculas ou parte de moléculas da membrana, dispostas de modo que permitem em resposta a agentes, afetar a permeabilidade da célula. Assim, nas células normais, o canal do cloro, quando estimulado pelo AMPc ou pelo cálcio (Ca) ionóforo, se abre dando saída ao cloro. Na fibrose cística, o canal do cloro não responde ao estímulo do AMPc, somente os canais estimulados pelo Ca ionóforo se abrem, determinando uma diminuição relativa da permeabilidade ao íon cloro. A menor saída de Cl da célula traz como conseqüência uma maior reabsorção de sódio para manter o equilíbrio Cl/Na dentro da célula23.
Esse defeito pela limitada secreção de cloro e maior reabsorção de sódio e água traz como resultado alterações nas propriedades físico-químicas do muco, desidratando-o, tornando-o mais espesso e viscoso, podendo obstruir ductos de vários órgãos afetados23.
Manifestações respiratórias
As complicações respiratórias são as principais causas de mortalidade e morbidade na fibrose cística11. O acometimento do aparelho respiratório é progressivo e de intensidade variável, demonstrando queda da função pulmonar ao longo do tempo24. O curso clínico é determinado por muco viscoso e clearance mucociliar diminuído, predispondo à sinusite, bronquite, pneumonia, bronquiectasia, fibrose e falência respiratória5.
A manifestação mais comum é a tosse crônica persistente, que pode ocorrer desde as primeiras semanas de vida, perturbando o sono e a alimentação do lactente. Muitas crianças apresentam-se com história de bronquiolite de repetição, síndrome do lactente chiador, infecções recorrentes do trato respiratório ou pneumonias recidivantes. Com a evolução da doença, ocorre uma diminuição da tolerância ao exercício. Alguns pacientes são oligossintomáticos por vários anos, o que não impede a progressão silenciosa para bronquiectasias5.
A presença de secreções espessas e infectadas leva à obstrução das pequenas vias aéreas e desencadeamento de um processo inflamatório crônico. A inflamação, presente, inclusive, em pulmões anatomicamente normais de recém-nascidos, leva à formação de bronquiectasias e lesão pulmonar com progressão, em última instância, para insuficiência respiratória e morte24.
A doença pulmonar na fibrose cística caracteriza-se pela colonização e infecção respiratória por bactérias que levam a dano tissular irreversível. Os microorganismos, na maioria das vezes, aparecem nas vias aéreas na seguinte ordem: Staphilococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa mucóide, Pseudomonas cepacea e membros do complexo Burkholderia cepacia5,21,25. Nos últimos anos, entretanto, outros microrganismos, especialmente gram-negativos não fermentadores de glicose, vêm sendo apontados como capazes de colonizar a árvore respiratória de portadores de fibrose cística 25.
O processo infeccioso, por sua vez, aumenta o fenômeno obstrutivo, resultando em um círculo vicioso, difícil de ser interrompido. Embora o processo obstrutivo seja o evento fisiopatológico inicial, a infecção crônica do trato respiratório se apresenta como o evento mais importante, contribuindo para a piora da função pulmonar e eventual óbito desses pacientes23