hematologia - neutrofilos

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Elementos figurados do sangue, diferem em granulócitos e agranulócitos: hemácias, neutrófilos, hemácias, linfocitos, basófilos, eosinófilos, hemácias são um caso a parte. Granulocitos ou polimorfo nucleares temos os neutrófilos, basófilos e eosinófilos. E dos agranulócitos ou mononucleares são os monócitos e linfócitos.
Granulopoiese é a sequência de formação dos elementos granulados (granulócitos) realizada extra vascularmente na medula óssea a partir de uma célula tronco pluripotente que se diferencia na unidade formadora de colônia mieloide. 
Um mieloblasto, decente do precursor não comprometido, depois se compromete em linhagem linfoide e linhagem mieloide. Mieloblasto se desenvolve a promielocitos, este da origem tanto neutrófilo, eosinófilo, ou basófilo.
A série mielocítica é composta por: o mielocito primário, tardio, metamielocitos, bastão e a célula madura ( neutrófilo, basófilo ou eosinófilo)
O mieloblasto é uma célula imatura, de núcleo oval e largo, com nucléolo ( sitios de assimilação de proteínas ribossomais, formação do ribossomo) visível, ou seja, esta com uma alta síntese de proteína, gerando uma gama de proteínas que dão a característica fisiológica daquela célula, pouco citoplasma basofílico, com grânulos de peroxidose positiva 
Promielócito, maior precursor granulocitico, presença de nucléolo, citoplasma basofilico, alta síntese de proteínas, nucléolo eminente, grânulos grandes, metacromaticos, que recobrem o núcleo, perde-se a delimitação núcleo-citoplasma devido a presença desses grânulos, peroxidade positiva, estes estão presentes em todo o aparelho secretor do promielocito, incluindo cisternas do reticulo endoplasmático rugoso.
Mielocito – agrupado em mielócito primário e tardio, bastante parecido com o promielocito, grânulos na delimitação núcleo-citoplasma, começa a formação de grânulos específicos, peroxidase negativa, os mielocitos mais tardios começam a condensar cromatina, diminuindo de tamanho, diminuindo a razão núcleo-citoplasmática
Metamielocito- núcleo reniforme, cromatina condensada, grânulos de peroxidade negativa, sem nucléolo (síntese de proteína menor) deixa de ser azurófilo e passa a ser mais condensado
Neutrófilos maduros – neutrófilo bastão ou neutrófilo segmentado
É muito comum encontrar no sangue periférico, as duas espécies de neutrófilo, em proporções variadas, dependendo do estado do paciente, em adultos normais, os neutrófilos segmentados correspondem de 50-70% das células brancas do sangue periférico, e os neutrófilos bastão correspondem de 1-2%, em pessoas com processos infecciosos ativos, principalmente, bacterianos, tem se um crescimento absoluto no número de neutrófilos bastão em custa do segmentados. Então a contagem de neutrófilo em bastão é determinante em infecção vigente.
O bastão possui núcleo em forma de S ou C, de cromatina muito condessa e nucléolo não visíveis, e uma baixa razão núcleo-citoplasmática e o segmentado, possui o núcleo segmentado em dois a quatro lóbulos, interconectados.
Ambos possuem grânulos primários que são peroxidase positivos e grânulos específicos que são peroxidases negativos, numa proporção 1:2. 
O processo da mielopoiese é altamente controlado por hormônios, momentos fisiológicos. Quando se tem a célula-tronco hematopoiética, ela tem a capacidade de auto-renovação, diferenciação e multiplicação. Principalmente através da atividade, de IL-6, GM-CSF, M-CSF, tem a conversão em um precursor comprometida mieloide. Podendo virar uma célula dendrítica, que é um ponto comum entre o precursor de linhagem comprometida linfoide e precursor de linhagem comprometida mieloide, pode-se dar origem aos megacariocitos dando origem aos eritrócitos e as plaquetas no final.
Na linhagem dos mieloblasto para ter a formação dos neutrófilos, será preciso interleucina-6 GM-CSF principalmente.
O receptor de IL6 é do tipo tirosinacinase, tem capacidade de dimerização e autofosforilação, sempre se autofosforila em resíduo de tirosina. Fosforila o receptor adjacente em dímero de tirosina, obtêm-se tirosina fosforilada que recruta algumas proteínas que ficam ligadas a membrana ou ao citoplasma, que tem domínios de ligação a tirosina, como exemplo proteínas da família JAK/STAT, coativando outras vias, aumentando ou diminuindo a expressão de genes responsáveis pela caracterização da célula.
Usualmente os sinais que são lidos pelo núcleo são quase sempre de proliferação e sobrevivência de determinada células
GM-CSF ativa a via de JAK2/STAT5
Função de neutrófilos
- Células apresentadoras de antígenos, através da expressão de MHC II, levando a ativação e proliferação de célula T;
- Produção de prostaglandinas e leucotrienos que são imuno moduladores, que promovem a ativação de células imunes, modulam a expressão de moléculas de adesão;
- Produzem citocinas e quimiocinas, também fazem ativação do sistema imune (linfócito, macrófago, monócito, eosinófilo, basófilo) ;
- Aumento da coativação do receptor de IL6 em outras células;
- Capazes de secretar proteases, responsáveis pelo processamento de citocinas e quimiocinas solúveis em formas ativas, responsáveis pelos danos as cartilagens e aos tecidos, a degradação de lubrificantes, como por exemplo na artrite reumatoide e a modulação de muitas células imunes (maturação das células dendríticas, diferenciação/proliferação e ativação de linfócito T, sobrevivência e proliferação de linfócito B, aumento da produção de citocinas pelos NK e ativação dos macrófagos para processo de fagocitose) ;
- Responsáveis pela clivagem de receptores solúveis de citocinas;
- Formação de Espécies Reativas, principalmente halogenadas;
- Primeira linha de defesa contra patógenos invasores, produzindo TNF alfa que ativa o neutrófilo que secreta uma variedade de citocinas pró-inflamatorias;
- Capazes de realizar quase todas as funções dos macrófagos;
Tnf é uma das moléculas responsáveis pela ativação do neutrófilos. Se o neutrófilo estiver circulante no sangue periférico e passar por uma região abundante de TNF, ele vai ser ativado. Basicamente, os receptores de TNF está acoplado a algumas proteínas de algumas vias, que levam a ativação do neutrófilo, dentre as principais vias estão a ativação de makquinase, e mais importante a via de NFctaB, ativada por inúmeros estímulos e muito importante pois controla o processo inflamatório. 
Normalmente, a NFctaB está ligada a outra proteína chamada IctaB que é um inibidor alosterico de ctaB, quando há um estimulo na via de NFcatB o ictaB é fosforilado e levado a ubiquitinação/degradação, tenho o NFctaB livre. Este transloca para o núcleo onde age controlando a transcrição de alguns genes, principalmente os genes pró-inflamatórios.
Precisa-se ter ideia do que tem dentro dos grânulos do neutrófilo para compreender a sua funcionalidade, em situações de atividade ou inatividade. Esses grânulos são classificados como: primários, secundários, terciários e as vesículas secretórias.
Os grânulos primários são os azurófilos, estes têm alguns marcadores de membrana, como por exemplo cd63, cd 68 e próton ATPase tipo D ( super importante no processo de acidificação do endossoma), proteínas e moléculas com atividade antimicrobiana, mieloperoxidade (alvo farmacológico de células moduladoras, elastase – cliva proteina, mieloperoxidade – cliva peroxido e cria ERMO, 
Os grânulos secundários tem a presença de NADPH peroxidade, enzimas responsáveis pela produção de espécies reativas de oxigênio, e tem receptores de fibronectinas, proteína G, receptor de TNF- alfa, PAMP, atividade antimicroniana, e as enzimas de atividade fisiológicas importantes. (SÃO OS GRANULOS QUE ESPECIFICAM OS GRANULÓCITOS (neutrófilo, basófilo ou eosinófilo) ).
Os Grânulos terciários possuem NADPH oxidase (FOXs), alguns receptores, enzimas antimicrobianas, enzimas para clivagem de forma geral, assim como as vesículas secretoras.
Todos os grânulos possuem proteínas com atividade antimicrobiana, além de enzimas com funções diversas (principalmente clivagem e remodelamento de tecidos).Além disso alguns grânulos possuem NADPH oxidase importante na produção de ERMO.
Para que ocorra a diapedese (rolamento do neutrófilo do sangue para o tecido ) é preciso que o neutrófilo esteja disponível, sendo esse um processo totalmente controlado. Esse processo de rolagem é regido principalmente por selectinas, depois disso há o processo de aderência que é regulado por integrinas (como ICAM,VCAM E MED CAM), e depois há o processo de transmigração de neutrófilos. Todos esses processos são regulados principalmente por integrinas e selectinas. O neutrófilo reconhece o tecido que ele possivelmente deverá debelar uma resposta através de citocinas pró-inflamatórias que ativam o neutrófilo, estas estarão em maior quantidade em um tecido inflamado. As citocinas promovem também a ativação do endotélio ali presente, pois este precisa aumentar a expressão de proteínas de adesão para fazer chamadas dessas células importantes em controlar a infecção.
O NET é um mecanismo de morte diferenciado, descoberto recentemente, onde se tem um patógeno extracelular, os NET servem como uma rede de pesca jogada sobre o patógeno, prende-se ele, facilitando a destruição do mesmo. 
Normalmente, têm-se o mecanismo de morte intracelular através da fagocitose, de forma extracelular através da degranulação e o NET que não é considerado nem intra nem extracelular. 
 Função intracelular de formação de fagossoma e ativação de NADPH oxidase (coalescendo com o grânulos ) e extracelular tem a degranulação e formação dos NET ( QUE É COMPOSTO POR DNA, HISTONA E ENZIMAS QUE INATIVAM O PATÓGENO). 
RESUMO (ditado pelo professor) 
Neutrófilo é uma célula, toda célula tem muitas funções mas uma função é a primordial/ouro/a que garante a especificidade da célula, por exemplo, célula de Shwan- produção de mielina, célula do túbulo proximal do rim – reabsorção, hemácia- transporte de gases, cardiomiocito – contração. 
Para essa função principal existir, é preciso que muitas enzimas modulem essa função. Neutrofilo – degradação de patógeno, através da fagocitose, por net, liberando o conteúdo de seus grânulos, por exemplos, enzimas que degradem proteínas, carboidratos, quebra de lipídeos. Os grânulos servem pra fazer fagocitose, criando um ambiente isolado pra ele matar o patógenos ou então ele abre todo o conteúdo granular dele encima dos patógenos. (OLHAR OS CONTEUDOS DOS GRANULOS DESCRITOS NA PAGINA 3) Tendo nos grânulos tudo o que é necessário para degradação de patógenos.
Quando a infecção esta muito forte, é preciso de hormônios que sinalizem para a medula, que é necessário aumentar o número de neutrófilos, IL- 6 e CM-CSF.
AS SELECTINAS E SEUS RESPECTIVOS LIGANTES SÃO MUITO IMPORTANTES NA RESPOSTA NA IMUNE.