PPG Reações de Hipersensibilidade

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ASPECTOS GERAIS DO SISTEMA IMUNE
O sistema imune possui a função de nos proteger contra patógenos, sendo essencial para a sobrevivência do organismo. Apesar disso, ele pode apresentar algumas disfunções, tornando-se ineficiente e até mesmo prejudicial ao corpo.
	Assim, o sistema imune é composto por uma resposta inata e uma adaptativa. Cada uma dessas partes possui determinados componentes. Desse modo, a imunidade inata, por exemplo, conta com barreiras epiteliais, células fagocitárias (TRLs), células NK, proteínas do sistema complemento, proteína C, lectina e surfactante (encontrado nos pulmões).
Já a imunidade adaptativa é composta por uma resposta imune mais específica, possuindo a capacidade de gerar células de memória para combater mais eficientemente uma posterior infecção pelo mesmo antígeno. Os antígenos são proteínas, polissacarídeos, lipídios e até mesmo os ácidos nucleicos, que são reconhecidos como corpos estranhos pelas células de defesa, como os linfócitos (principais células da resposta imune adaptativa) e os anticorpos (produzidos pelos linfócitos B – revestem o antígeno e promovem a opsonização, ou seja, a facilitação do processo de fagocitose). Os linfócitos são divididos em linfócitos T (responsáveis pela imunidade celular) e pelos linfócitos B (responsáveis pela imunidade humoral).
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC)
O MHC (ou HLA) é o principal sistema de apresentação antigênico do corpo humano, possuindo a função de apresentar os antígenos às células de defesa. Esse sistema é formado por genes codificados em um segmento do cromossomo 6, formando moléculas de apresentação de antígenos. Além disso, ele é extremamente polimórfico, possuindo uma vasta gama de alelos de cada gene e, consequentemente, podendo gerar várias respostas a antígenos. Apesar disso, essa grande variedade alélica fornece uma barreira para o transplante, fazendo com que indivíduos transplantados precisem viver à base de imunossupressores pelo resto da vida.
Existem duas classes de MHC: MHC de classe I, que apresenta antígenos aos linfócitos T CD8+, gerando respostas menos específicas; e MHC classe II, que apresenta antígenos aos linfócitos T CD4+, gerando respostas mais específicas aos diferentes patógenos.
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Nosso ambiente é repleto de antígenos. Por este motivo, o sistema imune fica ativo 100% do tempo, com o objetivo de nos proteger de uma constante invasão. Com isso, existe um equilíbrio entre a proteção e o dano tecidual causado. Entretanto, em algumas doenças ocorre o exacerbamento dessa resposta, gerando reações de hipersensibilidade ocasionadas pelos próprios mecanismos imunes humorais ou celulares, possuindo, inclusive, certa predisposição genética. 
Durante uma reação imune, a liberação de mediadores inflamatórios resulta em um aumento da permeabilidade vascular e recrutamento de células inflamatórias que causarão inflamação do tecido local. A hipersensibilidade causa um dano tissular secundário a uma resposta inflamatória exagerada. Estas reações podem ser em resposta a um antígeno externo, como pólen, ou uma resposta inapropriada a um patógeno ou ainda contra o tecido do próprio indivíduo.
TIPOS DE ANTÍGENOS
Existem dois tipos principais de antígenos: antígenos exógenos e endógenos. Os antígenos exógenos são aqueles encontrados no ambiente extracorpóreo, como poeira, pólen, alimentos, microrganismos, drogas etc. Já os antígenos endógenos são subdivididos em homólogos (aqueles que são similares aos antígenos do indivíduo, provocando a rejeição a enxertos e transfusões sanguíneas) e autólogos (são antígenos próprios do indivíduo, gerando doenças autoimunes).
Classificação das Reações de Hipersensibilidade:
O quadro a seguir sintetiza as reações de hipersensibilidade existentes, bem como os seus mecanismos imunopatológicos e lesões teciduais resultantes de cada reação:
Quadro 1: classificação das reações de hipersensibilidade.
Fonte: ABBAS, 2015.
Hipersensibilidade Tipo I ou Hipersensibilidade Imediata
	Reações de hipersensibilidade do tipo I também são conhecidas como reações imediatas e são vistas na anafilaxia, asma alérgica e eczema. O indivíduo deve ter sido sensibilizado pelo antígeno previamente para correr o risco de desenvolver uma reação destas. A primeira exposição produziria imunoglobulinas E (IgE) específicas ao antígeno, então uma memória para esta IgE é guardada pelas células de memória. A hipersensibilidade acontece na exposição subsequente ao antígeno, em que se induz grande produção de IgE, que por sua vez irá se ligar aos receptores Fcε dos mastócitos. A interação dos mastócitos ligados a IgE com o antígeno induz a sua degranulação e libera mediadores inflamatórios. 
	Mastócitos contêm histamina. Quando eles degranulam, a histamina liberada causa aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação que contribuem para o efeito imediato visto em reações de hipersensibilidade do tipo I. Outros fatores liberados pela degranulação são quimiotáticos, responsáveis pelo aumento de eosinófilos e basófilos na circulação, assim como fatores de ativação plaquetária, que contribuirão para as mudanças vasculares vistas nestas reações. 
	Embora descrita como reação de hipersensibilidade imediata, estas reações em geral possuem componentes mais lentos, que ocorrerem de 4 a 6 horas depois. Estas reações mais demoradas possuem duas etiologias: a síntese de leucotrienos e prostaglandinas, que possuem propriedades vasoativas semelhantes à histamina e a liberação de interleucina-4 pelas células T helper 2 (Th2), resultando em um recrutamento ainda maior de células inflamatórias. Este secundo pico da reação é conhecido como a fase tardia e pode durar até 24 horas após a exposição. O uso de corticosteroides na fase imediata irá reduzir ou eliminar esta reação secundária.
Imagem 1: mecanismo de hipersensibilidade imediata.
Fonte: ABBAS, 2015.
Anafilaxia Sistêmica:
Caracterizada por choque, edema generalizado e dispneia;
Substâncias injetadas na corrente sanguínea.
Reações Localizadas:
Atopias: urticárias, rinite e asma;
Predisposição genética
Imagem 2: Indivíduo com urticária.
 Fonte: SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA, 2019.
Imagem 3: Indivíduo com edema.
Fonte: WWW.SUMEDICO.COM, 2019.
Hipersensibilidade Tipo II ou Hipersensibilidade Citotóxica
	Esse tipo de hipersensibilidade é mediado por reações citotóxicas ou citolíticas, cujos anticorpos são deflagrados contra antígenos presentes nas superfícies celulares ou na matriz extracelular, podendo, ainda, ser caracterizado como um agente exógeno ou endógeno. Existem três tipos de reações ocorridas na hipersensibilidade do tipo II:
Opsonização e fagocitose  Superfície celular + fagocitose
	As células são marcadas por anticorpos IgG e IgM (geram respostas inflamatórias ao se depositar sobre tecidos), ou até mesmo pelas proteínas C3b e C4b do sistema complemento (promovem a quimiotaxia de neutrófilos e monócitos). Assim, os receptores Fc dos fagócitos reconhecem os anticorpos e formam um complexo de ataque à membrana.
	Eventos clínicos: 
Reações de transfusão;
Eritoblastose fetal, anemia hemolítica autoimune (destruição de hemácias);
Agranulocitose (destruição de neutrófilos);
Trombocitopenia (destruição de plaquetas).
Inflamação mediada por receptor de FC e complemento  Lise da célula
	A deposição dos anticorpos sobre a superfície tecidual gera respostas inflamatórias, enquanto as proteínas C3b e C4b do sistema complemento promovem a quimiotaxia de neutrófilos e monócitos.
 Eventos clínicos: Glomerulonefrite
Disfunção celular mediada por anticorpos
Anticorpos direcionados contra receptores da superfície celular (desregulação)
 Eventos clínicos: 
Miastenia gravis  Anticorpos contra receptores de acetilcolina nas placas motoras terminas, gerando fraqueza muscular;
Pênfigo vulgar: Anticorpos contra desmossomos, gerando vesículas na pele parecidas com queimadura
Doença de Graves: Anticorpos contra receptores do TSH.Imagem 4: Mecanismo efetores mediados por anticorpos.
Fonte: ROBBINS, 2013.
Tabela 1: exemplos de doenças mediadas por anticorpos.
Fonte: ROBBINS, 2013.
Imagem 5: pênfigo vulgar
Fonte: SOCIEDADE BRASILEIR DE DERMATOLOGIA, 2019.
Hipersensibilidade Tipo III ou Hipersensibilidade Imune Complexa
	Nesse tipo de hipersensibilidade a reação pode ser geral (ex. doença do soro) ou envolve órgãos individuais incluindo pele (ex. lúpus eritematoso sistêmico, reação de Arthus), rins (ex. nefrite do lúpus), pulmões (ex. aspergilose), vasos sanguíneos (ex. poliarterite), juntas (ex. artrite reumatóide) ou outros órgãos. Esta reação pode ser o mecanismo patogênico de doenças causadas por muitos microrganismos. 
Tabela 2: exemplos de doenças mediadas por imunocomplexos.
Fonte: ROBBINS, 2013.
A reação deve levar 3 - 10 horas após exposição ao antígeno (como na reação de Arthus). É mediada por complexos imunes solúveis. São na maioria de classe IgG, embora IgM possa estar também envolvida. O antígeno pode ser exógeno (bacteriano crônico, viral ou infecções parasitárias), ou endógeno (autoimunidade não órgãoespecífica: ex. lúpus eritematoso sistêmico, LES). O antígeno é solúvel e não ligado ao órgão envolvido. Componentes primários são complexos imunes solúveis e complementos (C3a, 4a e 5a). O dano é causado por plaquetas e neutrófilos. A lesão contém primariamente neutrófilos e depósitos de complexos imunes e complemento. Macrófagos infiltrantes em estágios avançados podem estar envolvidos no processo de recuperação. 
	A afinidade do anticorpo e tamanho dos complexos imunes são importantes na produção de doença e na determinação do tecido envolvido. O diagnóstico envolve exame de biópsias do tecido para depósitos de Ig e complemento por imunofluorescência. A coloração imunofluorescente na hipersensibilidade tipo III é granular (ao contrário da linear no tipo II como visto na síndrome de Goodpasture). A presença de complexos imunes no soro e diminuição do nível do complemento também são diagnostigadores. Turbidez mediada por polietileno-glicol (nefelometria), ligação de C1q e teste celular de Raji são utilizados para detectar complexos imunes. O tratamento inclui agentes anti-inflamatórios. 
Imagem 6: fases sequenciais na indução de doenças mediadas pelos complexos imunes. 
Fonte: ROBBINS, 2013.
Imagem 6: Lúpus eritematosos sistêmico.
Fonte: MINUTO ENFERMAGEM, 2019.
Hipersensibilidade Tipo IV ou Hipersensibilidade mediada por células ou Hipersensibilidade Tardia
A hipersensibilidade do tipo tardia (DTH) é uma reação inflamatória lesiva mediada por citocinas que resultam da ativação de células T, em particular, células TCD4+. Tem essa denominação porque reflete uma resposta imunológica excessiva e tardia, isso porque se desenvolve após 24 ou 48 horas após o desafio do antígeno. O exemplo clássico dessa hipersensibilidade é a reação (Mantoux) tuberculínica que atinge um pico em 48 horas após a injeção do antígeno (PPD ou antiga tuberculina). A lesão é caracterizada por calosidade e eritema.
	A hipersensibilidade tipo IV relaciona-se com a patogênese de muitas doenças autoimunes e infecciosas (tuberculose, lepra, blastomicose, histoplasmose, toxoplasmose, leishmaniose, etc.) e granulomas devido a infecções e antígenos estranhos. Uma outra forma de hipersensibilidade tardia é a dermatite de contato (hera venenosa), agentes químicos, metais pesados, etc.) nos quais as lesões são mais papulares. A tabela 3 apresenta exemplos de doenças sob o mecanismo de hipersensibilidade do tipo IV:
Tabela 3: Categorias da hipersensibilidade do tipo IV.
Fonte: ROBBINS, 2013.
Imagem 7: Esclerose múltipla.
Fonte: HOSPITAL ALBERT AINSTEN, 2019.
	Os mecanismos de dano na hipersensibilidade tardia incluem linfócitos T e monócitos e/ou macrófagos. Células T citotóxicas causam danos diretos enquanto que células auxiliares T (TH1) secretam citocinas que ativam células T citotóxicas e recrutam e ativam monócitos e macrófagos, que causam a maioria das lesões. As lesões da hipersensibilidade tardia contêm principalmente monócitos e algumas células T. Linfocinas importantes envolvidas na reação da hipersensitividade tardia incluem fator quimiotáctico dos monócitos, interleucina-2, interferon-gama, TNF alpha/beta, etc. 
Imagem 8: mecanismos das reações de hipersensibilidade tipo IV.
	Fonte: ROBBINS, 2013.
Testes diagnósticos in vivo incluem reação cutânea tardia (ex. teste Mantoux e teste local (para dermatite de contato). Testes in vitro para hipersensibilidade tardia incluem resposta mitogênica, linfo-citotoxicidade e produção de IL-2. Corticosteróides e outros agentes imunossupressores são usados no tratamento.
Por fim, pode-se concluir a importância das reações de hipersensibilidade no estudo das patologias, em especial no que tange a terapêutica clinica a ser adotada conforme cada caso. Sabe-se que tais reações decorrem de falhas na imunidade, reações contra micro-organismos, reações contra antígenos ambientais e mesmo por desenvolvimento de reações autoimunes as quais atacam e prejudicam o próprio indivíduo. É condição sine qua non o profundo conhecimento acerca dos mecanismos de tais patologias de modo a trazer alívio aos pacientes acometidos. Contudo, sabe-se que em muitos casos, tais mecanismos não são totalmente esclarecidos, o que dificulta a terapêutica e cura de tais pacientes. É papel da medicina e da ciência buscar por melhores tratamentos em prol desse progresso na saúde. 
 
REFERÊNCIAS
ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv.. Imunologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015.
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KENNEDY, K.; DIXIT, T., Imunologia para anestesias. Tutorial de anestesias da semana. Santa Catarina, v. 328, p. 1-6, 2016.
KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran –Patologia –Bases Patológicas das Doenças. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013;
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MINUTO ENFERMAGEM. Disponível em:<http://www.minutoenfermagem.com.br/postagens/2017/06/13/lupus-eritematoso-sistemico-les/. São Paulo: 2019.
 SILVA,N.D. Hipersensibilidade. Disponível em: <https://www.ebah.com.br/content/ABAAAe5wEAF/imunologia>. Acesso em: 17 de fev. 2019.
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SUMEDICO.COM. Disponível em:<https://sumedico.com/anasarca-subir-de-peso/>. México: 2019.