Aldeídos e Cetonas_ParteII_condensações_2016 2alunos

Prévia do material em texto

Química Orgânica II
Prof. Paulo Cesar de Lima Nogueira
2016.2 1
ALDEÍDOS e CETONAS: PARTE II
Compostos Carbonílicos
Acidez de Hidrogênios α-Carbonila
2
α hidrogênios 
(usualmente ácidos)
β hidrogênios 
(não são ácidos)
Compostos Carbonílicos: 
Tautomerismo: condições neutras
FORMA CETO FORMA ENÓLICA
H3C CH3
O
H3C H
O
O OH
H2C
C
OH
CH3
H2C
C
OH
H
(~100%) (extremamente pequena)
(> 99%) (1,5 x 10-4 %)
(98,8 %) (1,2%)
H3C CH3
O O
H3C CH3
OOH
H3C C CH3
OO
H
H
H3C C CH3
O O
H
H
2,4-pentanodiona
(24%)
forma enólica
(76%)
COMPOSTOS DICARBONÍLICOS
3
Compostos Carbonílicos
Tautomerismo: catálise básica
4
“H” se adiciona aquiou
ânion 
enolato
forma enol forma ceto
ânion estabilizado por ressonância
“H” se adiciona aqui
Compostos Carbonílicos
Tautomerismo: catálise ácida
5
forma enol 
do aldeído
forma ceto 
do aldeído
Compostos Carbonílicos: Tautomerismo
Enóis estáveis vitamina C
6
estável
forma ceto instávelforma enediol estávelforma ceto instável
forma enediol estável
Compostos Carbonílicos: Tautomerismo
Enóis estáveis:
Racemização: conseqüência da enolização
Ibuprofeno: apenas 1 isômero é ativo (analgésico, anti-inflamatório e
antitérmico), mas vendido como racemato. Isomerização ocorre no organismo!
7
usado no tratamento 
diário de artrite
Feldene ou piroxicam
inativo ativo
Compostos Carbonílicos
Halogenação de Aldeídos e Cetonas: Meio ácido
reação é simples e limpa!
Mecanismo:
Exemplo:
8
Compostos Carbonílicos
Halogenação de Aldeídos e Cetonas: Meio básico
Reação do halofórmio: clivagem oxidativa de metil cetonas e acetaldeído
trihalometano
Exemplo:
9iodofórmio
Usos: Teste qualitativo para metilcetonas (I2)
Síntese de ácidos carboxílicos (Cl2 e Br2)
Compostos Carbonílicos
Halogenação de Aldeídos e Cetonas: Meio básico
10
Mecanismo: halogenação em meio básico
Reação Aldol: Formação de ligação C-C
• Na reação aldol, 2 moléculas de um aldeído ou cetona reagem entre sí na
presença de uma base (catalisador) para formar um composto β-hidroxi
carbonílico.
11
3-hidroxibutanal
nova ligação C-C
composto 
β-hidroxi carbonílico
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
• Lembre-se: a característica da reação de aldeídos e cetonas é a adição
nucleofílica. Uma reação aldol é uma adição nucleofílica na qual um enolato
é o nucleófilo.
Reação Aldol
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
12
O enolato é o 
nucleófilo
nucleófilo
Reação Aldol
• O mecanismo da reação aldol ocorre em três etapas.
13
Etapa 1: Formação do enolato (nucleófilo)
Etapas 2-3: Adição nucleofílica [2] e protonação [3]
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
• É uma reação reversível, assim a posição do equilíbrio
depende da base e do composto carbonílico.
• ¯ OH é a base tipicamente usada nas reações aldol.
Embora com ¯ OH apenas uma pequena quantidade de enolato
seja formada, isto é apropriado porque o aldeído de partida
precisa reagir com o enolato numa segunda etapa da reação.
• A reação aldol pode ser feita com aldeídos ou cetonas. Com
aldeídos, o equilíbrio normalmente favorece o produto, mas
com cetonas o equilíbrio favorece os reagentes. No entanto,
existem maneiras de direcionar o equilíbrio para a direita.
Reação Aldol
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
14
• Exemplo: Reação aldol com propanal. 
Reação Aldol
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
15
propanal
propanal nucleófilo Nova ligação C-C
• Característica geral: O carbono α C=O de um se liga ao “C” da C=O do outro 
componente.
Reação Aldol
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
16
Junte os 2 “C”
• Sob condições básicas, o produto aldol inicial frequentemente não é
isolado. Em vez disso, perde H2O para formar um composto carbonílico
α,β-insaturado.
Reação Aldol
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
17
aldol
composto 
α,β-insaturadoβ-hidroxi aldeído
produto conjugado
β-hidroxi cetona
(não isolado)
mistura E/Z
podem se formar
• O mecanismo da desidratação consiste de 2 etapas: desprotonação
seguida de perda de ¯ OH.
Reação Aldol
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
18
Mecanismo E1cB
enolato
estabilizado por ressonância
• A eliminação que resulta na desidratação ocorre via um mecanismo
E1cB.
• E1cB significa Eliminação, unimolecular, base conjugada.
• O mecanismo E1cB difere dos mecanismos E1 e E2.
• Como em E1, E1cB requer 2 etapas. Ao contrário da E1, o
intermediário em E1cB é um carbânion, e não um carbocátion.
• Alcoóis comuns desidratam apenas na presença de ácido, e não
base, pois o hidróxido é um grupo de saída ruim. No entanto,
quando o grupo hidroxila está β a uma carbonila, a perda de “H” e
“OH” dos carbonos α e β forma uma ligação dupla conjugada e a
estabilidade do sistema conjugado supera um grupo de saída ruim.
• Desidratação do composto β-hidroxi carbonílico inicial desloca o
equilíbrio de uma reação aldol para a direita, favorecendo a
formação do produto.
Reação Aldol
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
19
• Para utilizar a reação aldol em síntese, devemos ser hábeis para
determinar qual aldeído ou cetona é necessário para preparar um
composto β-hidroxi carbonílico particular — isto é, devemos ser hábeis
para trabalhar com raciocínio inverso ao sentido da reação — na direção
da retrossíntese.
Reação Aldol
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
20
Exercício: Quais os reagentes (materiais de partida) necessários para
preparar cada um dos compostos abaixo através de reação aldol?
Reação Aldol
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
21
Estratégia:
1- localize os carbonos α e β do grupo carbonila;
2- Quebre a molécula em 2 componentes entre os carbonos α e β;
quebre a molécula em duas metades
a. b.
ciclo-hexanonamesmo aldeído
• As vezes é possível fazer uma aldol entre 2 diferentes compostos carbonílicos.
Tais reações são chamadas de reações aldólicas cruzadas ou mistas.
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
Reação Aldol cruzada
22
Exemplo: acetaldeído + propanal
4 produtos diferentes!
São úteis sinteticamente em 2 diferentes situações:
[1] Quando apenas um dos compostos carbonílicos tem hidrogênios α —
Tais casos frequentemente levam a formação de apenas um único
produto.
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
Reação Aldol cruzada
23
cinamaldeído (canela)
acetocinamona (benzalacetona)
[2] Quando um composto carbonílico tem “H” especialmente ácidos. Estes “H” são
mais rapidamente removidos que outros átomos “H-α”. Como resultado, o
composto β-dicarbonílico sempre torna-se o componente enolato da reação
aldol.
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
Reação Aldol cruzada
24
R’=H ou alquil
novas ligações 
C-C e pi
dicarbonílicos e relacionados
1,3-dinitrilaα-cianocarbonilaβ-cetoésterβ-diéster
Compostos β-dicarbonílicos são às vezes chamados de compostos metileno ativos
devido serem mais reativos frente base que outros compostos carbonílicos. 1,3-
dinitrilas e compostos carbonílicos α-ciano são também compostos metileno ativos.
25
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
Acidez de compostos β-dicarbonílicos
exemplo pKa exemplo pKa
Reação Aldol: transformações úteis do produto aldol
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
26
aldol
composto β-hidroxicarbonílico
+
(com RMgX) (com R2CuLi)composto carbonílico α,β-insaturadoálcool alílico 
ciclo-hexanona 1,3-diol
cetona
Uma reação aldol dirigida é aquela que claramente define qual compostocarbonílico torna-se o enolato e qual reage como eletrófilo:
[1] O enolato de um composto carbonílico é preparado com LDA.
[2] O segundo composto carbonílico (o eletrófilo) é adicionado a este
enolato.
Ambos componentes carbonílicos podem ter “H-α” porque apenas um
enolato é preparado com LDA.
Quando uma cetona não simétrica é usada, LDA seletivamente forma o
enolato cinético menos substituído.
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
Reação Aldol Dirigida
27
Exercício: desenhe o produto da reação abaixo:
?
2-metilciclo-hexanona
Enolatos de compostos carbonílicos não simétricos:
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
Reação Aldol Dirigida
28
2-metilciclo-hexanona
remoção 
“H” 3ário
remoção 
“H” 2ário
enolato termodinâmico
enolato cinético
caminho [1]
caminho [2]
mais substituído
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
Reação Aldol Dirigida
29
Enolatos de compostos carbonílicos não simétricos:
Enolatos cinéticos: base forte não-nucleofílica, solvente polar aprótico e
baixas temperaturas
“C” menos 
substituído
produto majoritário
enolato cinético
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
Reação Aldol Dirigida
30
Enolatos de compostos carbonílicos não-simétricos:
Enolatos termodinâmicos: base forte (alcóxidos), solvente polar prótico e
temperatura ambiente (25oC)
“C” mais 
substituído
produto majoritário
enolato termodinâmico
31
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
Enolatos:
ácido mais fraco
(pKa = 19)
base mais fraca base mais forte ácido mais forte(pKa = 16)
A posição de equilíbrio pela qual um enolato se forma depende da força da
base usada. Se a base empregada é mais fraca do que o enolato, o equilíbrio
se localiza à esquerda.
32
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
Enolatos de Lítio
Se uma base muito forte é usada, o equilíbrio se encontra à direita. Uma base
muito forte útil para converter compostos carbonílicos em enolatos é
diisopropilamideto de lítio (LDA) ou LiN(i-Pr)2.
cetona
(ácido mais fraco) 
pKa = 19
LDA
(base mais forte) enolato(base mais fraca)
diisopropilamina
(ácido mais fraco) 
pKa = 38
• O LDA é facilmente preparado pela adição de butil lítio à diisopropilamina
em THF – 78o C.
butil lítio
(base mais forte)
diisopropilamina
ácido mais forte
(pKa = 35)
LDA
base mais fraca
Butano
ácido mais fraco 
(pKa ∼ 50)
Reações aldol com compostos dicarbonílicos podem ser usados para fazer
anéis de 5- e 6-membros — O enolato formado a partir de um C=O é o
nucleófilo e o “C” carbonílico do outro é o eletrófilo.
Exemplo: hexano-2,5-diona reage com base formando um produto cíclico de
5-membros.
- Compostos 1,4-dicarbonílico são assim denominados para enfatizar a posição
relativa de seus grupos carbonila.
- São materiais de partida para síntese compostos contendo anéis de 5-
membros.
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
Reação Aldol intramolecular
33
novas 
ligações
pi e C-C 
hexano-2,5-diona
redesenho
nucleófilo
(duas etapas)
As etapas neste processo não são diferentes do mecanismo geral da reação
aldol seguida por desidratação.
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
Reação Aldol intramolecular
34
Etapa 1: formação do enolato [1] 
Etapa 2-4: ciclização [2] e desidratação [3]
hexano-2,5-diona
nova C-C
nova piC-Celetrófilo
redesenho
• Quando hexano-2,5-diona é tratada com base na etapa [1], dois diferentes
enolatos são possíveis — enolatos A e B, formados pela remoção de Ha e
Hb, respectivamente.
• Enquanto o enolato A constrói um anel de 5-membros, ciclização
intramolecular usando o enolato B leva ao anel de 3-membros tensionado.
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
Reação Aldol intramolecular
35
formado
• Devido o anel de 3-membros ser maior em energia que o enolato de
partida, o equilíbrio favorece fortemente o material de partida e o ciclo de
3 átomos não se forma.
• Sob as condições de reação, o enolato B é reprotonado para formar a
hexano-2,5-diona, pois todas as etapas estão em equilíbrio exceto a
desidratação. Este equilíbrio favorece a formação do anel de 5-membros
mais estável sobre o muito menos estável anel de 3-membros.
• Numa forma similar, anéis de 6-membros podem ser formados pela reação
aldol intramolecular de compostos 1,5-dicarbonílicos.
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
Reação Aldol intramolecular
36
heptano-2,6-diona
1,5-diacarbonílico
• Aplicação: A síntese da progesterona, hormônio feminino (gravidez)
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
Reação Aldol intramolecular
37
A sequência de reação é 
chamada de expansão de anel.
Composto
1,5-dicarbonílico
progesterona
Progesterona prepara o útero para 
gravidez e os seios para lactação
A Reação de Michael
Envolve 2 compostos carbonílicos — o enolato de um composto carbonílico
e um composto carbonílico α,β-insaturado.
Lembre-se: compostos carbonílicos α,β-insaturados são estabilizados por
ressonância e têm 2 sítios eletrofílicos — o “C” carbonílico e o “C-β”.
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
38
composto carbonílico
α,β-insaturadoenolato
O composto α,β-insaturado é frequentemente chamado um aceptor de
Michael.
A Reação de Michael
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
39
A reação envolve a adição conjugada (adição-1,4) do enolato estável por
ressonância ao carbono de um composto carbonílico α,β-insaturado.
Nucleófilo ataca o
β−Carbono
nova C-C 
A Reação de Michael: Mecanismo
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
40
Etapa 1: formação do enolato
Etapas 2-3: ataque nucleofílico ao C-β e protonação
estável por ressonância
Quando o produto da reação de Michael é também um β-ceto éster, ele pode
ser hidrolizado e descarboxilado em ácido aquoso à quente. Isto forma um
composto 1,5-dicarbonílico.
Lembre-se: compostos 1,5-dicarbonílicos são materiais de partida para
reações aldol intramolecular!
A Reação de Michael
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
41
Composto 1,5-dicarbonílicoProduto da reação de Michael
Exemplo: Reação de Michael como etapa chave na síntese da estrona, um
hormônio sexual feminino.
A Reação de Michael
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
42
várias 
etapas
estrona
composto carbonílico
α,β-insaturado
composto carbonílico
(forma enolato)
nova C-C
Anelação de Robinson
• É uma reação que forma um ciclo combinando uma reação de Michael com 
uma reação aldol intramolecular.
• Os materiais de partida para a anelação de Robinson são um composto 
carbonílico α,β-insaturado e um enolato.
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
43Sir Robert Robinson – Prêmio Nobel em Química (1947) 
nova σC-C
novas σC-C e pi
composto carbonílico
α,β-insaturado
composto carbonílico
(forma enolato)
• A reação forma uma anel de 6-membros e 3 novas ligações C—C : 2
ligações σ e 1 ligação pi.
• O produto contém uma cetona α,β-insaturada num anel ciclo-hexano — ou
seja, uma ciclo-hexen-2-ona.
• O enolato pode ser gerado na anelação de Robinson com ¯ OH em H2O e
¯ OEt em EtOH.
Anelação de Robinson
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
44
E
x
e
m
p
l
o
s
:
metilvinilcetona 2-metilciclo-hexano-1,3-diona
• O mecanismo da anelação de Robinson consiste de 2 partes: uma adição de
Michael ao composto α,β-insaturado, seguido pela condensação aldólica
intramolecular.
Anelação de Robinson
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
45
Etapa 1: formação do enolato [1]
Etapas 2-3: ataque nucleofílico ao C-β [2] e protonação[3]
enolato
• Na parte 2 do mecanismo, uma reaçãoaldol intramolecular é seguida por
desidratação para formar um anel de 6-membros.
Anelação de Robinson
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
46
Etapas 4-6: aldol intramolecular para formar um β-hidroxi cetona
Etapas 7-8: desidratação para formar uma cetona α,β-insaturada
nova σC-C
nova piC-C
• Para desenhar o produto da anelação de Robinson sem escrever o
mecanismo completo:
[1] coloque o “C-α” do composto carbonílico que torna-se o enolato próximo
ao”C-β” do composto α,β-insaturado.
[2] Conecte os carbonos apropriados como mostrado. Seguindo este método
de desenhar os materiais de partida, a ligação dupla no produto sempre
termina na mesma posição do anel de 6-membros.
Anelação de Robinson
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
47
ligação piC-C sempre 
termina nesta posiçãoJunte estes 2 “C”
Junte estes 2 “C”
Anelação de Robinson - Retrossíntese
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
48
Exemplo: Como sintetizar o composto abaixo via anelação de Robinson?
Etapa 1: Localizar o anel ciclo-hexen-2-ona e redesenhe a molécula alvo se
necessário.
Sintetize este anel
giro
deixe C=O e C=C nas mesmas posições dos 
exemplos anteriores da anelação de Robinson
Anelação de Robinson
Compostos Carbonílicos: Reações de Condensação 
49
Etapa 2: Desconecte o anel ciclo-hexen-2-ona em dois componentes.
adicione “O”
adicione 
ligação pi
clive a ligação σ
clive as ligaçõs σ e pi
Os dois componentes necessários 
para anelação de Robinson