Lipoproteínas e suas funções

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LIPOPROTEÍNAS - SIANE
Os lipídios biologicamente mais relevantes são:
 Os fosfolipídios, o colesterol, os triglicérides (TG) e os ácidos graxos. 
Lipídios:
 Fosfolipídio: formam a estrutura básica das membranas celulares.
 Colesterol: é precursor dos hormônios esteróides, dos ácidos biliares e da vitamina D, e 
atua na fluidez das membranas e na ativação de enzimas aí situadas. 
 Triglicerídeos: são formados a partir de três ácidos graxos ligados a uma molécula de 
glicerol e constituem uma das formas de armazenamento energético mais importante no 
organismo, depositados nos tecidos adiposo e muscular.
Lipoproteínas:
O plasma é um meio aquoso → lipídios pouco solúveis
• As lipoproteínas são macromoléculas usadas no transporte de lípidios plasmáticos
• Os complexos lipoproteicos possuem uma estrutura micelar:
• Estrutura das lipoproteínas:
- Triacilgliceróis e ésteres de colesterol: ocupam a zona central do complexo macromolecular
- Fosfolípidos e colesterol não-esterificado: rodeiam as moléculas anteriores – formam uma 
estrutura superficial
Estrutura de lipoproteína:
Composição geral: Apoliproteínas, Colesterol, Ésteres de colesterol, 
Fosfolípidos,Triacilgliceróis.
Classificação:
• Lipoproteína = proteínas + lípidos
• Porção protéica:
– Apo A, B, C, D e E (várias subclasses).
• Porção lípide:
– Quilomicron
– VLDL = “very low density lipoprotein”
– IDL = “intermediate density lipoprotein”
– LDL = “low density lipoprotein”
– HDL = “high density lipoprotein”
Apoproteínas facilitam o transporte das lipoproteínas. Dessa forma, as lipoproteínas 
conseguem ser transportadas pelo plasma. Os triglicerídios conseguem sem transportados mesmo 
sendo altamente hidrofóbicos.
A partir da ação da lipase nos quilomícrons, são gerados VLDL, IDL E LDL. O quilomicron é 
quebrado devido à ação da lipase plasmática, que quebra os triglicerídios que estão dentro do 
quilomicron, liberando ácidos graxos livres, que ao circularem no sangue, chegam ao tecido 
adiposo e músculos.
Essa tabela mostra as características de cada lipoproteína. 
Tipos de apoproteína que cada lipoproteína apresenta:
Quilomícron: A=I, A-II, B-48, C-I, C-II, C-III, E. Ele pode ter mais de uma apoproteína.
VLDL: B-100, C-I, C-II, C-III, E
IDL: B-100, C-I, C-II, C-III, E
LDL: B-100
HDL: A-I, A-II
B-100 só está presente na VLDL, IDL E LDL e é exclusiva na LDL.
Quilomícrons
- produzido nas células epiteliais do intestino a partir das gorduras da dieta
- transporta TG no sangue e sistema linfático
VLDL (“very low density lipoprotein”)
- produzido no fígado principalmente a partir de hidratos de carbono da dieta
- transporta TG no sangue
IDL (“intermediate density lipoprotein”)
- produzido no sangue (remanescente das VLDL após digestão dos TG)
- endocitado pelo fígado ou convertido em LDL
LDL (“low density lipoprotein”)
- produzido no sangue (remanescente das IDL após digestão dos TG – produto final
das VLDL)
- contém alta concentração de colesterol e ésteres colesterol
- endocitado pelo fígado e tecidos periféricos
HDL (“high density lipoprotein”)
- produzido no fígado e intestino
- troca proteínas e lipídios com outras lipoproteínas
- transporta colesterol dos tecidos periféricos para o fígado
Apoproteína A-I está ligada ao quilomícron e ao HDL.
A captura do colesterol nos tecidos extra-hepáticos se dá principalmente pela molécula de 
LDL. Essa captura é uma endocitose mediada por receptor. Os receptores de LDL se ligam à 
apoproteína B-100, reconhecendo o sítio de ligação do receptor à apoproteína B-100, o LDL se 
liga, gerando uma endocitose de LDL+receptor. Internamente, eles se dissociam, o LDL é utilizado 
pela própria célula como fonte de colesterol. O colesterol que vem da nossa alimentação, que gera 
as lipoproteínas, o LDL tem facilidade de chegar aos tecidos extra-hepáticos e nutrir nossas células 
com esse colesterol. Isso só acontece porque o receptor reconhece o B-100. Dessa forma, não há 
endocitose de quilomicron e de HDL, porque não tem receptores de B-100.
As apoproteínas C2 e C3 estão presentes em quilomicron, VLDL, IDL E HDL. A apoproteina 
C2 consegue ativar a lipase plasmática. Quando o quilomicron é formado no enterócito e consegue 
chegar na corrente sanguínea, ele se encontra com lipases plasmáticas, que ele mesmo ativa 
através da apoproteína C2. Ele começa a sofrer por essa lipase a quebra dos triglicerídios que ele 
carrega em ácidos graxos livres. O contrário pode acontecer com a apoproteína C3, que é 
inibitória, inibe a lipase plasmática. Enquanto a C2 ativa a lipase plasmática, promovendo a quebra 
dos triglicerídios do quilomícron, a C3 inibe esse processo.
Outra proteína que eu gostaria de chamar atenção é a apoproteína A, que só está presente 
em HDL e quilomícron. No HDL, ele vai ter uma função bem importante: o HDL nascente. O início 
da formação do HDL é feito pela apoproteína A, que está sendo secretado pelo intestino e pelo 
fígado. 
Formação do quilomícron (digestão e absorção do lipídio na dieta)
Alimentamo-nos de alimentos ricos em triglicerídeos, gorduras saturadas e insaturadas e aí, 
na nossa digestão, conseguimos fazer a quebra dessa gordura e a absorção precisa ser na forma 
de ácido graxo livre e não na forma de triglicerídio, que seria uma molécula muito grande. Então, 
esse ácido graxo consegue entrar na mucosa do intestino, no enterócito. Dentro dele, os 
triglicerídios são formados a partir da união de três ácidos graxos e glicerol, que são organizados 
na micela, liberando o quilomicron. Ele é transportado, primeiramente, para os vasos linfáticos, 
porque é uma lipoproteína muito grande, que não dá para jogá-la diretamente no vaso sanguíneo. 
Do vaso linfático, ele alcança a corrente sanguínea. Quando ele chega no sangue, o quilomicron 
encontra as lipoproteínas lipases e começa a sofrer a quebra do triglicerídio, diminuindo a 
quantidade de triglicerídio interno, já que é muito rico em triglicerídio, em relação ao colesterol 
esterificado. Começa, então, a liberar ácido graxo livre na corrente sanguínea.
Quando esse quilomícron é quebrado em ácidos graxos livres pela ação das lipases, ele 
também forma remanescentes do quilomícron, que são as moléculas de VLDL. VLDL também pode 
sofrer ação de lipase, liberando IDL, que, por sua vez, também pode sofrer ação de lipase, 
liberando LDL. Todo esse colesterol aqui normalmente se direciona para o fígado. Mas o LDL 
consegue atingir facilmente tecidos extra-hepáticos, sendo a lipoproteína principal que nutre as 
células com colesterol exógeno. Quando esses remanescentes todos chegam ao fígado, eles são 
reorganizados em uma única lipoproteína, que é o VLDL, que vai para a corrente sanguínea. 
Então, tudo ocorre novamente: VLDL encontra com lipases, gerando remanescentes, que retornam 
para o fígado, e o LDL vai para o tecido extra-hepático.
• Os triglicérides das VLDL, assim como os dos quilomícrons, são hidrolisados pela lipase 
lipoprotéica. Esta enzima é estimulada pela apoproteína CII e inibida pela apo CIII. 
• Por ação da lipase lipoprotéica, os quilomícrons e as VLDL, progressivamente depletados 
de TG, se transformam em remanescentes, também removidos pelo fígado por receptores 
específicos. 
• Uma parte das VLDL dá origem às IDL, que são removidas rapidamente do plasma. O 
processo de catabolismo continua, envolvendo a ação da lipase hepática e resultando nas 
LDL, que permanecem por longo tempo no plasma.
Na minha digestão, absorve-se então ácidos graxos, formas novos triglicerídios em uma 
molécula de quilomícron. Ele sai do enterócito para o vaso linfático, depois alcança a corrente 
sanguínea. Na corrente sanguínea, ele gera remanescentes do quilomícron, como VLDL, que 
retorna para o fígado, ou ainda libera ácido graxo livre, que vai ser armazenado tanto no tecido 
adiposocomo no muscular esquelético.
A via exógena é o que está vindo da minha dieta, gerando quilomícrons e remanescentes, que 
vão para o fígado. Quando eles chegam ao fígado, o órgão reorganiza isso em lipoproteína VLDL, 
que é liberada para a corrente sanguínea. Como está vindo do fígado e não de remanescentes, é 
uma via endógena.
VLDL que está saindo do fígado volta novamente para a corrente sanguínea, onde sofre a ação 
da lipase, influenciada pela apoproteína C2, e gera remanescentes, como IDL e LDL. Retorna 
esses remanescentes para o fígado, e o LDL vai para os tecidos extra-hepáticos. IDL tem 
normalmente direção para o fígado. O LDL pode se direcionar ao fígado ou atingir tecidos extra-
hepáticos, pois apresenta a apoproteína B-100, que permite a endocitose via receptor de LDL. O 
colesterol que está dentro do LDL vai ser utilizado para formar hormônio, membranas. Células que 
produzem hormônios como cortisol, aldosterona, que precisam de muito colesterol, terão sempre 
uma exposição grande de receptores de LDL na sua superfície, para captar mais LDL. Os ácidos 
graxos, que são liberados dessas moléculas quando a lipase atua, têm um destino: 
armazenamento energético. Tecido muscular esquelético e adiposo fazem esse armazenamento. 
ALTERAÇÃO METABÓLICA (DIABETES E OBESIDADE): há chegada e circulação de ácido 
graxo e lipoproteína muito alta no fígado. Como há uma sinalização metabólica errada, como 
resistência à insulina, ou excesso de insulina+glicose, como é o caso de diabéticos que têm 
resistência à insulina, você começa a acumular muita gordura no fígado em gotículas, porque não 
há essa organização em VLDL de forma tão eficiente, por conta dessa sinalização errada. Assim, 
começa a acumular gordura dentro do hepatócito, ocasionando esteatose hepática. Isso ocorre em 
casos de consumo de álcool, porque o fígado prioriza a biotransformação do etanol e deixa de lado 
a beta-oxidação. Acontece no diabetes e na obesidade tembém. Obesidade: há um aporte de 
gordura muito maior do que o fígado consegue metabolizar aquele ácido graxo. Então, ele acaba 
acumulando dentro do hepatócito. Em casos normais, o processo é cíclico: está sempre liberando 
lipoproteínas, reorganizando no fígado e liberando VLDL. Os resíduos não estabilizam no fígado, 
não acumulam em situações normais. 
VIA DO HDL: é uma via totalmente independente, não é remanescente de ninguém. Tem fator 
protetor, então é utilizado extremamente na clínica. No caso do HDL, no geral, quanto mais alto, 
melhor. Diferente dos demais remanescentes de quilomícron, que quanto mais altos, pior é para o 
indivíduo. O nascimento do HDL: a ação protetora dele está no transporte reverso do colesterol. O 
que é isso? Observe que o LDL está indo para os tecidos extra-hepáticos e deixando colesterol 
nesses tecidos. Se esses tecidos estiverem recebendo um excesso de colesterol, o HDL é uma 
partícula que tem a capacidade de retirar o colesterol deles, principalmente quando se fala de 
células inflamatórias, como o macrófago, e retornar com esse colesterol para o fígado. Lá, ele vai 
reorganizar esse colesterol em uma partícula de VLDL, liberando-o de volta para a corrente 
sanguínea. Esse transporte reverso do LDL, que tem uma ação importante na camada íntima do 
vaso, em células inflamatórias é o que traz esse fator protetor que o HDL apresenta.
Quando o LDL chega em células em tecidos extra-hepáticos, as células apresentam na 
superfície os receptores de LDL. O receptor tem a sua ligação à apoproteína B-100. Então, ele 
reconhece e se liga nessa porção da lipoproteína. A ligação do LDL com o receptor, gera uma 
mudança conformacional nesse receptor, que é reconhecida na porção interna da célula por uma 
proteína chama clatrina. A clatrina reconhece essa modificação do receptor e gera a endocitose, o 
que chamamos de endocitose mediada por receptores. Essa endocitose gera um endossomo: a 
clatrina vai se desacoplar do endossomo; à medida que esse endossomo se aproxima de um 
lisossomo, o pH do endossomo fica cada vez mais ácido, o receptor se desacopla da partícula de 
LDL, retornando para a superfície; a partícula de LDL se fusiona ao lisossomo, o lisossomo quebra 
essa lipoproteína, essa micela, para chegar ao éster de colesterol. Esse colesterol é armazenado 
na célula para a sua utilização, seja ela qual for: produção hormonal, de membrana etc.
À medida que eu tenho muita endocitose de LDL e um acúmulo muito grande de colesterol, 
duas inibições acontecem dentro dessa célula: primeiro, a inibição da enzima HMG-coA redutase, 
que é responsável pela produção do colesterol endógeno no retículo endoplasmático liso. Então, o 
que a célula entende? Se eu tenho muito colesterol armazenado, eu não preciso produzir 
colesterol, vou usar esse aqui que já está armazenado. A outra inibição que acontece é a inibição 
da síntese de receptores de LDL. Se eu tenho muito colesterol na célula, eu não preciso mais 
captar LDL. Aí é onde está o perigo: se o indivíduo tem excesso de LDL, isso está sendo 
endocitado pelas células, que estão ficando cheias de colesterol. Vai chegar uma hora em que a 
célula começa a tirar os receptores de sua superfície, começando a sobrar LDL na corrente 
sanguínea. É o caso da dislipidemia mista: o excesso de LDL, de colesterol total e de triglicerídios, 
com HDL baixo. Essa é a pessoa de risco. Se ele tem excesso de LDL circulando na corrente 
sanguínea e não consegue entrar nos tecidos extra-hepáticos, que estão satisfeitos de colesterol, 
esse excesso de LDL começa a gerar lesões no vaso, porque ele começa a atravessar o endotélio 
e, na íntima, começa a gerar oxidação do LDL. O macrófago fagocita esse LDL, o que é diferente 
de fazer endocitose de LDL. A fagocitose do LDL oxidado desperta um processo de inflamação da 
íntima, gerando a aterosclerose.
Se aumentar o HDL, você consegue fazer o transporte reverso do colesterol, você consegue ir 
nos tecidos extra-hepáticos e retirar o excesso do colesterol e jogar de volta para o fígado. A 
célula, que vai ficar com pouco LDL, vai expressar de volta o receptor de LDL, reduzindo LDL da 
circulação sanguínea. Uma das formas de aumentar o HDL é a atividade física.
Recentemente, foram descobertas proteínas no mecanismo do HDL. Eu tenho a produção e 
liberação da apoproteína A-I pelo fígado e pelo intestino. Essa apoproteína A-I inicia o pré-HDL ou 
HDL imaturo. É uma apoproteína que vai formando a micela à medida que vai passando pela 
corrente sanguínea. Ela forma a micela de HDL e, à medida que ele passa pelos tecidos, ele vai 
capturando o colesterol desses tecidos, e vai acumulando esse colesterol dentro da lipoproteína. 
Para ele fazer isso, possui uma proteína chamada L-CAT, que esterifica o colesterol. Pega o 
colesterol dos tecidos extra-hepáticos e esterifica para jogar para dentro da lipoproteína, com o 
objetivo de transportar o colesterol esterificado dentro dessa lipoproteína. À medida que ele vai 
enchendo, ele se transforma em um HDL maduro, que é o HDL 2, cheio de colesterol esterificado, 
retornando e levando o colesterol para o fígado. Esse é o transporte reverso de colesterol. 
O que recentemente chegou para confundir foi o seguinte mecanismo: eu tenho uma 
proteína chamada CETP, uma proteína de transporte de colesterol esterificado. Ela é como 
se fosse uma mangueira que fica na membrana da micela, na membrana da lipoproteína 
HDL. Quando HDL se encontra com outras lipoproteínas, como o LDL e o VLDL, ele troca 
colesterol esterificado por triglicerídio. É como se o HDL “esvaziasse” o colesterol dele para 
dentro do LDL, enchendo o LDL de colesterol. Então, o HDL não tem apenas o fator 
protetor. Se ele está enchendo o LDL de colesterol, ele não é tão bom assim e passa a ser 
paradoxal a função dele. Ele continua tendo o efeito protetor, mas ninguém consegue 
entender direito ainda esse mecanismo de transporte do colesterol do HDL parao LDL, no 
qual LDL libera triglicerídios para HDL, e o LDL fica essencialmente com colesterol. Esse 
processo deixa mais colesterol circulante na corrente sanguínea.
O CETP tem uma inibição na produção de citocinas pró-inflamatórias, como 
interleucina-6 e TNFalfa. Nesse caso, se eu estiver bloqueando CETP, posso aumentar o 
processo inflamatório. Mas não há ainda um consenso científico. 
1)A CETP penetra no HDL até seu núcleo de colesterol. (2) Após a interação com o 
LDL/VLDL, as forças moleculares causam a formação de poros em cada extremidade da 
CETP. (3) Estes poros conectam-se com as cavidades centrais da CETP para formar um 
túnel para a transferência de colesterol, que (4) reduz o tamanho do HDL. Foto: Berkeley 
Lab.
O que usamos, então: aumento de HDL tem um efeito protetor, mesmo 
sabendo que ele está envolvido no trânsito de colesterol entre outras lipoproteínas. 
A atividade física aumenta a expressão gênica da apoproteína A-I, então você tem 
mais HDL nascente.
Ciclo do HDL: há uma HDL nascente, se fixa ao CETP, que possui uma porção 
voltada para o interior do HDL e a outra externa, que se liga a uma outra lipoproteína, 
esvaziando, transferindo colesterol esterificado para dentro dessa lipoproteína. Isso diminui 
o colesterol do HDL, mas ao mesmo tempo, há uma troca com triglicerídio. 
• No interior das células, o colesterol livre é esterificado para depósito por ação da enzima 
acil colesterol-acil transferase (ACAT). 
• As VLDL trocam TG por ésteres de colesterol com as HDL e LDL por intermédio da ação da 
proteína de transferência de colesterol esterificado ou “cholesterol ester transfer protein” 
(CETP). 
• As partículas de HDL são formadas no fígado, no intestino e na circulação e seu principal 
conteúdo protéico é representado pelas apos A-I e A-II. O colesterol livre da HDL, recebido 
das membranas celulares, é esterificado por ação da lecitina-colesterol-aciltransferase 
(LCAT). 
• O processo de esterificação do colesterol, que ocorre principalmente nas HDL, é 
fundamental para sua estabilização e transporte no plasma, no centro desta partícula.
• A HDL transporta o colesterol até o fígado onde este é captado pelos receptores SR-B1.
• O circuito de transporte do colesterol dos tecidos periféricos para o fígado é denominado 
transporte reverso do colesterol. Neste transporte, é importante a ação do complexo “ATP 
Binding Cassete” A1 (ABC-A1) que facilita a extração do colesterol da célula pelas HDL. 
• A HDL também tem outras ações que contribuem para a proteção do leito vascular contra a 
aterogênese, tais como a remoção de lípides oxidados da LDL, inibição da fixação de 
moléculas de adesão e monócitos ao endotélio e estimulação da liberação de óxido nítrico.
Como funciona o ciclo do HDL: eu tenho um HDL nascendo, ele se finca ao CETEP (observem 
que essa proteína tem uma porção voltada para o interior do HDL e a outra, externa, que vai se 
ligar à uma outra lipoproteína, transferindo colesterol esterificado para essa lipoproteína, o que 
diminui o colesterol do HDL. Mas, ao mesmo tempo, ele pode puxar triglicerídio.
Quando eu tenho um receptor de LDL fazendo endocitose de LDL, o endossomo tem uma 
fusão com o lisossomo, fazendo um mecanismo específico. Se esse LDL, diante de espécies 
reativas de oxigênio sofrer oxidação, ele muda a sua característica estrutural. Assim, ele não é 
mais reconhecido, porque perde a apoproteína B-100, não é mais reconhecido pela célula pelo 
receptor de LDL. Ele vai ser reconhecido por um receptor de fagocitose, sendo fagocitado e 
iniciando um processo inflamatório. A endocitose de LDL não gera uma resposta inflamatória, mas 
se ele for fagocitado, esse processo ocorrerá. Onde isso ocorre? Na íntima dos vasos. Ele sai do 
vaso sanguíneo, atravessa o endotélio e é oxidado no tecido.
APLICAÇÃO DOS CONCEITOS:
 Geralmente, vemos o HDL como um bom colesterol e os demais, como o colesterol ruim, se 
tiver em excesso. Lembrando que esse bom colesterol, hoje, já está meio questionável.
O LDL na íntima sofre oxidação, e uma vez reconhecido, ele é fagocitado por macrófagos 
desse tecido, então o tecido conjuntivo tem macrófago residente. Ele reconhece, fagocita e passa a 
ser chamado de células espumosas, porque ele começa a concentrar gotículas de gordura, de 
colesterol, dentro dessa célula, por isso ele fica com esse aspecto espumoso. Inicia um processo 
inflamatório, essas células começam a produzir citocinas pró-inflamatórias. Esses mediadores 
químicos da inflamação ativam endotélio, que quando é ativado, passa a expressar moléculas de 
adesão, que irão recrutar células circulantes, que, quando recrutadas e ativadas, reconhecem o 
endotélio que está ativo, aderem a esse endotélio e fazem a transmigração. Então, é a adesão e 
migração: eles migram para o tecido, começa a ter uma enxurrada de células inflamatórias no local, 
que com várias mediações químicas, começa a ter a proliferação de fibroblastos, matriz 
extracelular em excesso, as células musculares lisas, que da própria média passam a migrar para 
íntima, e você começa a ter nessa região um processo inflamatório que empurra a luz do vaso, 
diminuindo a luz do vaso, fazendo uma obstrução. Os eventos cardiovasculares começam a 
acontecer: aumento de pressão, rigidez no local pelo excesso de matriz extracelular, maior 
facilidade em gerar lesões no endotélio. Toda vez que há lesões, há maior facilidade em gerar 
processos inflamatórios. Quanto mais lesão de endotélio, mais substâncias pró-trombóticas você 
começa a liberar, porque o endotélio deixa de ser só um epitélio de revestimento e é extremamente 
ativo nos processos de coagulação, formando um sangue cada vez mais viscoso, com 
hipercoagulabilidade presente, surgindo os pacientes com risco elevado de infartos, trombose, 
derrames, sepse, porque faz disseminação coagulativa, então você tem uma série de complicações 
por inflamação do vaso. Isso se dá pelo excesso de LDL, porque o excesso começa a ser oxidado, 
gerando um processo de inflamação da artéria. Essa é a ligação entre gordura e doença 
cardiovascular. Por isso, o paciente dislipidêmico precisa fazer dieta e emagrecer.
Se você tem uma esteatose hepática, pode ser por erros de sinalização metabólica, como o 
caso de diabetes e obesidade, sedentarismo e álcool. Normalmente, é uma união de fatores de 
risco em um único de indivíduo: a pessoa bebe, está acima do peso e come mal. A esteatose 
hepática é uma lesão reversível do fígado. Sendo assim, para reverter e voltar a ser um fígado 
normal, o indivíduo vai precisar fazer dieta, atividade física para aumentar o gasto energético, e ele 
precisa parar de beber.
 A parte genética é minoria no consultório. A maioria é o dislipidêmico que tem 
triglicérides alta, LDL alto e HDL baixo. Isso acontece com boa parte da população.
 O indivíduo que só tem LDL alto, só quilomícron alto, só triglicérides alta, ele não é o 
comum no consultório, pois tem uma mutação específica em uma proteína. Por 
exemplo, o paciente que tem uma mutação em C-II, ele não consegue ativar lipase. 
Então ele vai ter triglicérides altíssima, quilomícron altíssimo, mas não vai ter LDL, nem 
VLDL, nem IDL, pois se ele não sofre ação da lipase, ele não faz remanescentes. Mas 
isso é raro. 
Já a hipercolesterolemia familiar, que é um caso de mutações em receptores de LDL, já 
é mais comum entre as doenças genéticas, mas continua sendo rara. 
O endotélio participa ativamente do processo de hemostasia, que deixa o sangue livre 
de coágulo e, também, pode gerar coágulo quando há lesão. Para que isso ocorra de forma 
ideal, o endotélio participa ativamente disso. Com os indivíduos que têm LDL alto, fazendo 
inflamação na íntima, é uma lesão constante do endotélio. Aí, a balança que era mais 
vasodilatadora, passa a ser mais vasoconstritora. Ele deixa de produzir óxido nítrico, que é 
vasodilatador, e passa a produzirendotelina, que é vasoconstritora. Ele deixa de produzir 
prostaglandina para produzir tromboxano, que é uma substância coagulativa. Então, 
desperta uma cascata de coagulação o tempo todo. Por isso, o sangue tem 
hipercoagulabilidade, há risco de trombose, porque ele faz lesão constante de endotélio, e 
NO está diminuindo mesmo. Se eu estou fazendo lesão de endotélio, há um desnudamento 
do endotélio. Dessa forma, o sangue fica diretamente em contato com essa parte do vaso. 
Se aqui tiver acetilcolina, a acetilcolina no endotélio vai gerar vasodilatação, mas se ela 
sinalizar no músculo esquelético, há vasoconstricção, a vasoconstricção paradoxal. Tudo 
isso acontece ao mesmo tempo e durante vários anos. Esse é um processo progressivo. 
Para tentar inibir esse processo, pode utilizar fármacos, como fibratos e estatinas, dieta e 
atividade física.
O que a estatina faz? Ela bloqueia aquela enzima HGM-redutase, que produz colesterol 
endógeno. Se você bloqueia o colesterol endógeno, o colesterol de todas as células 
começa a ter uma única fonte: a exógena. Então, precisamos captar esse LDL da 
circulação, já que a célula não está produzindo nada. Essa é uma forma de reduzir o 
colesterol do paciente usando fármaco e é amplamente utilizada. 
A imagem reflete a outra imagem: LDL oxidado, fagocitado pelo macrófago, gera 
macrófagos espumosos, gera todo um processo inflamatório presente. A saída de 
colesterol, como é hidrofóbico, extravasa, gera uma placa mole, um êmbolo, comuns em 
infartos de pessoas jovens. Nos jovens, eles têm uma placa mole ainda, com colesterol, que 
na lesão do vaso extravasou e fez um êmbolo agudo. Nos idosos, há uma placa dura, que 
vai cultivando essa placa, ficando com mais fibrose, mais matriz-extracelular e formação de 
placa dura. A placa dura faz hipertensão importante, mas ela tem tempo, não rompe 
rapidamente. Quando tem uma interrupção, normalmente o vaso já fez angiogênese para 
outros tecidos. Assim, a interrupção não acaba lesionando tanto esse tecido que ficou sem 
oxigenação, sem nutrientes, porque vai haver microvasos que fizeram angiogênese para 
esses tecidos. Isso acarreta uma maior sobrevida, diferenciando do infarto em jovens. 
O endotélio tanto favorece a trombose como inibe a trombose. A inibição de trombose 
requer um endotélio íntegro. Então, o problema desses pacientes é que há sempre lesão, o 
que favorece trombose, liberando substâncias pró-trombóticas, que geram a 
hipercoagulabilidade sanguínea nesses pacientes.
Indivíduos infartados, e que sobreviveram, tomam AAS toda manhã. O ácido 
acetilsalicílico é para “afinar” o sangue. O que é afinar? O AAS bloqueia essas substâncias 
pró-trombóticas para permitir que as anti-trombóticas fiquem mais em evidência. Ele 
bloqueia as substâncias que favorecem a trombose. Se esse paciente tem muita lesão de 
vaso, por conta de aterosclerose, ele passa a ter fatores trombolíticos presentes. Quando 
ele toma o AAS, ele reequilibra a balança e impede que esses fatores sejam secretados e 
comecem a agir. O AAS bloqueia a proteína COX (ciclooxigenase), bloqueando a cascata 
de coagulação. A cascata é ótima para o vaso, mas a COX-1 é imprescindível para a 
proteção da mucosa estomacal. Se eu começo a fazer o uso de aspirina, por exemplo, a 
longo prazo, eu faço úlcera. Então, o AAS infantil “afina” o sangue, que é permitir que haja 
menos efeitos trombolíticos e mais anti-trombolíticos, por isso o sangue fica mais fluido, 
menos viscoso, com menos hipercoagulabilade, mas ao mesmo tempo eu faço que o meu 
estômago seja perfurado. Por isso, também há o uso de omeprazol, porque, caso contrário, 
haverá gastrite e lesões graves no estômago. 
(CASO DO SENHOR QUE DEIXOU DE TOMAR OMEPRAZOL)
Essa imagem é para mostrar que o endotélio de um paciente que tem aterosclerose 
está nesse lado e precisamos atuar nesse lado. Assim, precisamos atuar nesse lado, 
reduzindo os fatores pró-trombóticos.
Com a diminuição da luz do vaso, com o sangue de hipercoagulabilidade, imagine que 
isso esteja em uma coronária. Mas ele fez uma lesão na artéria renal, que faz um trombo, 
que se solta, que vai passeando e chega em uma coronária que tem uma luz de vaso desse 
tamanho e entope, não passa, fazendo tromboembolismo. Chega no pulmão, não passa, 
faz tromboembolismo pulmonar. Essas são as consequências em um paciente que tem 
aterosclerose, que começam a compilar várias doenças ao mesmo tempo.
Aqui estou demonstrando a diminuição da luz do vaso, processo inflamatório, que vale a 
pena citar. Esse processo inflamatório é feito, e no endotélio chega uma hora que ele 
recobre e incorpora isso daqui na parede do vaso e não sai mais. Por isso, os stents fazem 
cateterismo, limpam, vão retirando essa placa de gordura.
Nos casos da hipercolesterolemia genética, temos fenótipos diferentes e a mais comum 
seria a deficiência nos receptores de LDL, uma mutação em que a endocitose não 
acontece. A clatrina não reconhece a mudança conformacional da ligação do LDL com o 
receptor e não o endocita. Assim, há um excesso de LDL na corrente sanguínea. Nessa 
situação, há colesterol total alto, com LDL alto, mas ele não têm os demais resíduos altos, 
nem triglicérides alta. Já quem tem deficiência em apoproteína C-II, há quilomícron alto, o 
colesterol não é total. Já os triglicerídios ficam em abundância na lipoproteína, chegando a 
5000 de triglicérides. 
Em caso de pacientes que tem dislipidemias severas, há o plasma normal (substância 
lúcida amarela). Em pacientes com excesso de colesterol, o laboratório fica impedido de 
lesar qualquer analito.
A mais comum dessas doenças é a hipercolesterolemia familiar, doença genética, que é 
uma mutação no receptor (troca de aminoácidos) e isso gera o seguinte: a clatrina não reconhece a 
ligação do LDL ao receptor e não faz endocitose. O paciente apresenta excesso de LDL circulante, 
ele vai ter um risco elevadíssimo para a aterosclerose. 
Os heterozigóticos vão apresentar um colesterol de 300 a 550 e o homozigoto, de 65.000. 
Imagine uma criança com colesterol de 280: é altíssimo. 
Por que a variação do colesterol é de 650 a 1000? Porque há classes diferentes de 
mutação. Tem mutação que acontece que impede que o receptor seja sintetizado; tem mutação 
que o receptor é sintetizado, mas não consegue migrar do retículo endoplasmático rugoso para o 
aparelho de Golgi. Tem outros que conseguem ser sintetizados, sofrem modificações pós-
trasducionais, conseguem ir para a membrana, mas não fazem endocitose. Tem alguns que ainda 
fazem a endocitose, mas têm defeitos no retorno para a membrana. 
Uma mutação de classe 1 apresenta o colesterol mais alto do que na classe 6, porque o de 
classe 6 faz alguma endocitose, faz diminuída, mas ele faz. Aí, ele vai ter valores um pouco mais 
baixos, e classe 1 vai ter valores um pouco mais altos.
Esses pacientes apresentam xantomas/xantelasmas, que é o excesso de colesterol 
depositado no tecido. Xantelasmas ocorrem nos cotovelos e joelhos. Nas pálpebras, são os 
xantomas.