Vírus Influenza

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Ortomixovírus 
 
Os ortomixovírus são envelopados e possuem um genoma (conjunto de todos os genes 
de uma espécie de ser vivo) RNA segmentado com polaridade negativa. O genoma 
segmentado desses vírus facilita o desenvolvimento de novas cepas (grupo de 
descendentes com anscestral comum que compartilham semelhanças morfológicas ou 
fisiológicas) através da mutação e reagrupamento dos segmentos genéticos entre as 
diferentes cepas de vírus humanos e animais (influenza A). Esta instabilidade genética é 
responsável pelas epidemias anuais (mutação: deriva genética ou drift) [A mutação 
antigénica minor (“drift”) resulta do acumular de mutações que alteram o tipo de 
aminoácidos nos epítopos das proteínas, ocorrendo tanto na hemaglutinina como na 
neuraminidase, resultando na alteração gradual do vírus. Estas alterações vão reduzir a 
ligação aos anticorpos e assim a imunidade que já existia no hospedeiro facilitando a 
disseminação do vírus (no entanto, pode ocorrer imunidade parcial).] e pelas pandemias 
periódicas (rearranjo: substituição ou shift) [mutação antigénica major (“shift”) resulta 
da alteração drástica das proteínas superficiais (HA e NA) substituindo-se todo um 
segmento genético viral por outro segmento da mesma proteína. Este processo pode 
ocorrer quando duas estirpes virais de diferentes origens infectam a mesma célula 
hospedeira. Durante o empacotamento pode haver rearranjos levando ao surgimento de 
um virião contendo segmentos genéticos de duas estirpes diferentes.] da infecção pelo 
influenza em todo o mundo. 
A gripe é uma das infecções virais mais prevalentes e importantes. Provavelmente, a 
pandemia (mundial) de gripe mais famosa tenha sido a gripe espanhola que varreu o 
mundo entre 1918 e 1919, matando 20 a 40 milhões de pessoas. 
Os vírus influenza provocam sintomas respiratórios e os clássicos sintomas gripais de 
febre, mal-estar, cefaleia e mialgias (dores corporais). O termo gripe, no entanto, tem 
sido erroneamente empregado para fazer referência a muitas outras infecções 
respiratórias e virais. 
 
Estrutura e Replicação 
Os vírions da influenza são pleomórficos (não tem forma definida), de aspecto esférico 
ou tubular, variando em diâmetro de 80 a 120nm. O envelope contém duas 
glicoproteínas, a hemaglutinina (HA) e a neuraminidase (NA), e a proteína de membrana 
(M2), sendo internamente revestidos pela proteína de matriz (M1). O genoma dos vírus 
influenza A e B consiste em oito segmentos nucleocapsídicos helicoidais diferentes, 
cada um deles contendo um RNA de polaridade negativa associado à nucleoproteína 
(NP) e à transcriptase (componentes RNA polimerase: PB1, PB2, PA). 
A glicoproteína HA forma um trímero com aspecto de tridente; cada unidade é ativada 
por uma protease (enzima que quebra ligações peptídicas entre os aminoácidos das 
proteínas) e clivada em duas subunidades mantidas juntas por uma ponte dissulfeto. A 
HA possui várias funções. É a proteína de ligação viral, que se liga ao ácido siálico nos 
receptores de superfície das células epiteliais, promove a fusão do envelope à 
membrana celular; hemaglutina (liga e agrega) hemácias humanas, de galinha e de 
cobaia, e que evoca a resposta protetiva de anticorpos neutralizantes. 
A glicoproteína NA forma um tetrâmero e possui atividade enzimática. A NA cliva o 
ácido siálico em glicoproteínas, incluindo o receptor celular. A clivagem do ácido siálico 
em proteínas do vírion impede o agrupamento e facilita a liberação do vírus pelas 
células infectadas. 
As proteínas M1, M 2 e NP são tipo-específicas e usadas para diferenciar os vírus 
influenza A, B e C. 
A replicação viral inicia com a ligação da HA a estruturas siálicas específicas das 
glicoproteínas da superfície celular. O vírus é, então, internalizado dentro de uma 
vesícula revestida e transferido para um endossomo. A acidificação do endossomo faz 
com que a HA se dobre e exponha as regiões hidrofóbicas promotoras de fusão da 
proteína. O envelope viral se funde com a membrana do endossomo. O canal de 
prótons formado pela proteína M2 promove a acidificação dos conteúdos do envelope 
quebrando a interação entre a proteína M1 e a NP, permitindo a perda dos 
revestimentos e a liberação do nucleocapsídeo no citoplasma. 
Ao contrário da maioria dos vírus RNA, o nucleocapsídeo do influenza se desloca para o 
núcleo onde é transcrito em ácido ribonucleico mensageiro (mRNA). A transcriptase 
(PA, PB1 e PB2) utiliza o mRNA celular do hospedeiro como primer (iniciador) para a 
síntese de mRNA viral. Fazendo isso, ela se apodera da região cap metilada do RNA, a 
sequência necessária para uma ligação eficiente com os ribossomos. Todos os segmentos 
genômicos são transcritos em mRNA 5- cap, 3-poliadenilado (Poli A) para proteínas 
individuais, exceto os segmentos para as proteínas M e NS, que são, cada um, 
diferenciadamente processados (sofrem splicing, utilizando enzimas celulares) para 
produzir 2 mRNAs diferentes. Os mRNAs são traduzidos em proteínas no citoplasma. 
As glicoproteínas HA e a NA (neuraminidase) são processadas pelo retículo 
endoplasmático e pelo aparelho de Golgi. A 
proteína M2 se insere nas membranas 
celulares. O seu canal de prótons impede a 
acidificação do Golgi ou de outras vesículas, 
prevenindo o dobramento induzido pela 
acidificação e a inativação da HA no interior da 
célula. A HA e a NA são, então, transportadas 
para a superfície celular. 
Os vírus brotam seletivamente da superfície 
apical da célula (região luminal das vias aéreas) 
como resultado da inserção preferencial da HA 
nessa membrana. O vírus é liberado em 
aproximadamente 8 horas após a infecção. 
 
Patogênese e Imunidade 
O vírus influenza inicialmente estabelece uma infecção local do trato respiratório 
superior. Para fazer isso, o vírus tem como primeiro alvo as células secretoras de muco, 
as células ciliadas e outras células epiteliais, provocando a perda desse sistema de 
defesa primário. A NA facilita o desenvolvimento da infecção através da clivagem dos 
resíduos do ácido siálico do muco, proporcionando acesso ao tecido. A liberação 
preferencial do vírus na superfície apical das células epiteliais e no pulmão promove a 
disseminação célula a célula e a transmissão a outros hospedeiros. Se o vírus se 
disseminar para o trato respiratório inferior, a infecção pode provocar uma severa 
descamação do epitélio brônquico ou alveolar até uma camada basal de uma única 
célula ou até a membrana basal. 
Além de comprometer as defesas mucociliares do trato respiratório, a infecção pelo 
vírus influenza promove a adesão bacteriana às células epiteliais. A pneumonia pode 
resultar de uma patogênese viral ou por uma infecção bacteriana secundária. O vírus 
influenza também pode provocar uma viremia transitória ou de baixa intensidade, mas 
raramente envolve outros tecidos que não o pulmão. 
A infecção pelo influenza leva a uma resposta celular inflamatória da membrana 
mucosa, que consiste, primariamente, em monócitos (os monócitos desenvolvem-se a 
partir da medula óssea, circula depois na corrente sanguínea por poucos dias e 
finalmente deslocam-se para os tecidos, onde são denominados macrófagos) e linfócitos 
e em alguns neutrófilos (são os primeiros a chegar às áreas de inflamação, tendo uma 
grande capacidade de fagocitose). O edema submucoso está presente. O tecido 
pulmonar pode revelar doença da membrana hialina, enfisema alveolar e necrose das 
paredes alveolares. 
As respostas por meio de interferona (proteína produzida pelas leucócitos e fibroblastos 
para interferir na replicação se micro-organismos e estimular a atividade de defesa de 
outras células.) e citocinas têm seu pico quase ao mesmo tempo em que o vírus é 
eliminado na cavidade nasal. As respostas das células T são importantes para uma 
recuperação efetiva e para a imunopatogênese, porém anticorpos, incluindo os 
induzidos por vacina, podem previnir a doença. Assimcomo a para o sarampo, a 
infecção pelo influenza deprime a função dos macrófagos (células de grandes 
dimensões do tecido conjuntivo, ricos em lisossomos, que fagocitose elementos 
estranhos ao corpo.) e das células T, dificultando a resolução imune. 
A proteção contra a reinfecção está primariamente associada ao desenvolvimento de 
anticorpos para a HA, mas anticorpos para a NA (neuraminidase) também são 
protetores. A resposta dos anticorpos é específica para cada cepa de influenza, mas a 
resposta imune mediada por células é mais geral, sendo capaz de reagir às cepas de 
influenza do mesmo tipo (vírus influenza A e B). 
Os sintomas e o curso temporal da doença são determinados pelas respostas do 
interferon e das células T e pela extensão da perda de tecido epitelial. A gripe 
normalmente é uma doença autolimitada que raramente envolve órgãos outros que não 
os pulmões. Muitos dos sintomas clássicos da “gripe”; (p. ex. , febre, mal-estar, cefaleia e 
mialgia) estão associados com produção de interferon e citocinas. A reparação dos 
tecidos comprometidos é iniciada em 3 a 5 dias após o início dos sintomas, mas pode 
levar até 1 mês ou mais, especialmente em idosos. 
 
Epidemiologia 
As alterações antigênicas menores, resultantes da mutação dos genes HA e NA, são 
denominadas deriva antigênico (drift). Esse processo ocorre a cada 2 a 3 anos, causando 
surtos locais de infecção por influenza A e B. As alterações antigênicas maiores 
(rearranjo ou shift antigênico) resultam do reagrupamento dos genomas entre as 
diferentes cepas de animais. Esse processo só ocorre com o vírus influenza A. Essas 
alterações frequentemente são associadas com a ocorrência de pandemias. Em 
contraste com o influenza A, o influenza B é predominantemente um vírus humano e 
não sofre shift antigênico. 
A diversidade genética do influenza A é fomentada pela sua estrutura genômica 
segmentada e pela sua capacidade de infectar e de se replicar em seres humanos e em 
muitas espécies animais (zoonose), incluindo aves e porcos. 
A mudança da natureza antigênica (corpo definido como “desconhecido” pelo 
organismo de um indivíduo.) do influenza assegura uma grande proporção de pessoas 
sem exposição prévia, suscetível (especialmente crianças) na população. Um surto de 
gripe pode ser rapidamente detectado a partir do aumento da ausência às escolas e ao 
trabalho e pelo alto número de procura aos setores de emergência. Os surtos de 
influenza ocorrem anualmente nos climas temperados (são regiões com temperaturas 
que podem variar de -3°C a 18°C, tendo estações do ano bem definidas), durante o 
inverno. Felizmente, o vírus influenza só permanece em uma comunidade por um curto 
período (4 a 6 semanas). 
A infecção pelo influenza se dissemina rapidamente através de pequenas gotículas 
carregadas pelo ar expelidas durante a conversa, respiração e tosse. O vírus também 
pode sobreviver nas superfícies das bancadas por até um dia. 
A população mais suscetível é a infantil e as crianças em idade escolar estão mais 
propensas a disseminar a infecção. O contágio precede os sintomas e perdura por um 
longo período, especialmente nas crianças. As crianças, as pessoas imunossuprimidas 
(incluindo as mulheres grávidas), os idosos e as pessoas com distúrbios cardíacos ou 
pulmonares (incluindo os fumantes) apresentam risco mais elevado de doença grave, 
pneumonia, ou outras complicações da infecção. Mais de 90% dos óbitos ocorrem em 
pacientes com mais de 65 anos. 
Uma extensa vigilância dos surtos de influenza A e B é conduzida, a fim de verificar 
novas cepas que devem ser incorporadas em novas vacinas. A prevalência de cepas 
particulares de vírus influenza A ou B varia a cada ano e reflete a falta de exposição da 
população àquela cepa naquele momento. A vigilância também se estende às 
populações animais em decorrência da possível presença de cepas recombinantes de 
influenza A que conseguem causar pandemias humanas. 
 
Doença/Fatores Virais 
O vírus possui um grande vírion envelopado que é facilmente inativado pelo •
ressecamento, ácidos e detergentes. 
O genoma segmentado facilita grandes alterações genéticas, especialmente nas •
proteínas HA e NA. 
O influenza A infecta muitas espécies de vertebrados, incluindo outros mamíferos e •
aves. 
A coinfecção com cepas animais e humanas de influenza pode gerar cepas de vírus •
muito diferentes através de rearranjo genético. 
A transmissão do vírus frequentemente precede os sintomas. •
 
Transmissão 
O vírus se dissemina através da inalação de pequenas gotículas de aerossol expelidas •
durante a fala, respiração e tosse. 
O vírus gosta de atmosferas frias, menos úmidas (p. ex., período de aquecimento no •
inverno). 
O vírus é extensamente disseminado pelas crianças em idade escolar. •
 
Quem Está sob Risco? 
Pessoas soronegativas. •
Adultos: síndrome clássica da gripe. •
Crianças: de infecções assintomáticas até graves do trato respiratório. •
Grupos de alto risco: pessoas idosas e imunocomprometidas, pessoas em asilos ou •
com problemas cardíacos ou respiratórios subjacentes (incluindo os que sofrem de 
asma e os fumantes). 
 
Distribuição Geográfica/Sazonalidade 
Existe uma ocorrência mundial. As epidemias são locais; as pandemias são mundiais. •
A doença é mais comum no inverno. •
 
Modos de Controle 
Amantadina, rimantadina, zanamivir e oseltamivir foram aprovados para a profilaxia •
ou tratamento precoce. 
Vacinas mortas e vivas contêm as cepas anuais previstas para os vírus influenza A e B. •
 
 
Prevenção e controle 
A disseminação aérea da gripe é de limitação quase impossível. O melhor modo de 
controlar o vírus é através da imunização. A imunização natural, que resulta de uma 
exposição anterior, é protetora por longos períodos. Uma vacina de vírus mortos 
representando as “cepas do ano” e a profilaxia com drogas antivirais podem prevenir a 
infecção. 
A vacina para a gripe é uma mistura de extratos de proteínas HA e NA (neuraminidase) 
extraídas ou purificadas de três diferentes cepas de vírus. As vacinas são preparadas a 
partir de vírus desenvolvidos em ovos embrionados e, então, quimicamente inativados. 
Preparações de vírions mortos (inativados pela formalina) também foram usadas. 
A vacinação é rotineiramente recomendada para pessoas com mais de 50 anos, 
profissionais de saúde, mulheres grávidas que estarão no 2° ou 3° trimestre durante a 
temporada de gripe, pessoas que vivem em asilos, pessoas com doença cardiopulmonar 
crônica e outros com alto risco. A partir de 2008, todas as crianças com 5 a 18 anos 
também devem ser vacinadas. As pessoas com alergia a ovo não devem ser vacinadas. 
Uma vacina viva também está disponível para a administração como spray nasal. A 
vacina trivalente consiste em reagrupamentos de segmentos de genes HA e NA das 
diferentes cepas de influenza, com um vírus doador principal que está adaptado ao frio 
para um ótimo crescimento a 25°C. Esta vacina produzirá uma proteção mais natural, 
incluindo a mediada por células, por anticorpos e pelo anticorpo secretório nas 
mucosas, a imunoglobulina A (IgA). Atualmente, a vacina é recomendada para pessoas 
com idades de 5 a 50 anos.