SP02 - A dengue ficou por aqui!_

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SP02 - “ A dengue ficou por aqui!
1) Compreender a biologia viral e os quatros tipos de dengue.
Um primeiro ponto importante a ser considerado é que os vírus não são considerados seres vivos, uma vez que eles não possuem uma estrutura de célula. Eles são parasitas intracelulares obrigatórios, o que significa que são completamente dependentes de outras células para se reproduzir. Não possuem metabolismo próprio independente do hospedeiro.
Sua estrutura básica é composta de dois componentes apenas: algum tipo de ácido nucléico e um envoltório feito de proteínas, chamado de capsídeo. Ao conjunto dos ácidos nucleicos com o capsídeo chamamos de nucleocapsídeo. Alguns vírus, no entanto, principalmente os que infectam animais, possuem além do nucleocapsídeo um envoltório mais externo de natureza fosfolipídica chamado de envelope. O envelope é derivado da membrana celular do hospedeiro, quando da saída do vírus ao final do ciclo de replicação.
I) Ácido nucleico
Os vírus podem possuir tanto DNA como RNA, mas nunca ambos. O ácido nucleico dos vírus pode ser de fita simples ou dupla. Assim, existem vírus que apresentam o familiar DNA de dupla-fita, DNA de fita simples, RNA de dupla-fita e RNA de fita simples. Dependendo do vírus, o ácido nucléico pode ser linear ou circular. Em alguns vírus (como o vírus da gripe), o ácido nucleico é segmentado
II) Capsídeo e envelope
O ácido nucleico de um vírus é protegido por um revestimento protéico, chamado de capsídeo. A estrutura do capsídeo é determinada basicamente pelo ácido nucleico do vírus e constitui a maior parte da massa viral, sobretudo dos vírus menores. Cada capsídeo é composto de subunidades protéicas, denominadas capsômeros. Em alguns vírus, as proteínas que compõem os capsômeros são de um único tipo; em outros, vários tipos de proteínas podem estar presentes. Os capsômeros, em geral, são visíveis nas micrografias eletrônicas. A organização dos capsômeros é característica para cada tipo de vírus. Em alguns vírus, o capsídeo é envolto por um envelope (Figura 13.3a), que geralmente consiste em uma combinação de lipídeos, proteínas e carboidratos.
Alguns vírus animais são liberados da célula hospedeira por um processo de extrusão, no qual a partícula é envolta por uma camada de membrana plasmática celular que passa a constituir o envelope viral. Em muitos casos, o envelope contém proteínas codificadas pelo genoma viral juntamente com materiais derivados de componentes normais da célula hospedeira.
Dependendo do vírus, os envelopes podem ou não apresentar espículas, constituídas por complexos carboidrato-proteína que se projetam da superfície do envelope. Alguns vírus se ligam à superfície da célula hospedeira através das espículas, que são características tão marcantes de alguns vírus que podem ser utilizadas para a identificação. A capacidade de determinados vírus, como o influenza (Figura 13.3b), de agregar hemácias está associada à presença das espículas. Esses vírus se ligam aos hemácias, formando pontes entre eles. A agregação resultante, chamada de hemaglutinação, é a base de diversos testes laboratoriais úteis. (Ver Figura 18.7, p. 505.)
Os vírus cujos capsídeos não são envoltos por um envelope são conhecidos como vírus não envelopados (ver Figura 13.2). Nesse caso, o capsídeo protege o ácido nucleico viral do ataque das nucleases presentes nos fluidos biológicos e promove a ligação da partícula às células suscetíveis. Quando um hospedeiro é infectado por um vírus, o sistema imune é estimulado a produzir anticorpos (proteínas que reagem com as proteínas de superfície do vírus). Essa interação entre os anticorpos do hospedeiro e as proteínas virais inativa o vírus e interrompe a infecção. Entretanto, muitos vírus podem escapar dos anticorpos, pois os genes que codificam as proteínas virais de superfície são suscetíveis a mutações. A progênie dos vírus mutantes apresenta proteínas de superfície alteradas, incapazes de reagir com os anticorpos. O vírus influenza frequentemente sofre alterações em suas espículas. É por essa razão que se contrai gripe mais de uma vez. Apesar de termos produzido anticorpos contra um subtipo de vírus da gripe, se ele sofrer mutações pode nos infectar novamente.
Tipos de Vírus
Os vírus são classificados de acordo com o tipo de ácido nucleico, de acordo com a forma do capsídeo e também pelos organismos que eles são capazes de infectar. Veja os exemplos a seguir.
· Adenovírus: formados por DNA, por exemplo o vírus da pneumonia.
· Retrovírus: formados por RNA, por exemplo o vírus HIV.
· Arbovírus: transmitidos por insetos, por exemplo o vírus da dengue.
· Bacteriófagos: vírus que infectam bactérias.
· Micófagos: vírus que infectam fungos.
Vírus helicoidais
Os vírus helicoidais assemelham-se a longos bastonetes que podem ser rígidos ou flexíveis. O ácido nucléico viral é encontrado no interior de um capsídeo oco e cilíndrico que possui uma estrutura helicoidal. Os vírus que causam raiva e a febre hemorrágica. Ebola são helicoidais.
Vírus poliédricos
Muitos vírus animais, vegetais e bacterianos são poliédricos, isto é, têm muitas faces. O capsídeo da maioria dos vírus poliédricos tem a forma de um icosaedro, um poliedro regular com 20 faces triangulares e 12 vértices (ver Figura 13.2a). Os capsômeros de cada face formam um triângulo equilátero. O adenovírus é um exemplo de um vírus poliédrico com a forma de um icosaedro (mostrado na Figura 13.2b). O poliovírus também é icosaédrico.
Vírus envelopados
Como mencionado anteriormente, o capsídeo de alguns vírus é coberto por um envelope. Os vírus envelopados são relativamente esféricos. Quando os vírus helicoidais e os poliédricos são envoltos por um envelope são denominados vírus helicoidais envelopados ou vírus poliédricos envelopados. Um exemplo de vírus helicoidal envelopado é o vírus influenza . Um exemplo de um vírus poliédrico (icosaédrico) envelopado é o vírus do herpes humano.
Vírus complexos
 Alguns vírus, particularmente os vírus bacterianos, têm estruturas complicadas e são chamados de vírus complexos. Um bacteriófago é um exemplo de um vírus complexo. Alguns bacteriófagos possuem capsídeos com estruturas adicionais aderidas (Figura 13.5a). Nesta figura, observe que o capsídeo (cabeça) é poliédrico e a bainha da cauda é helicoidal. A cabeça contém o genoma viral. Outro exemplo de vírus comple xo são os poxvírus, que não têm capsídeos claramente definidos, mas apresentam vários envoltórios em torno do ácido nucleico viral.
Os vírus são entidades que:
· São especialmente muito pequenos (filtráveis) e parasitos intracelulares obrigatórios – isto é, eles necessariamente precisam de células hospedeiras vivas para a sua multiplicação.
· Contêm um único tipo de ácido nucleico, DNA ou RNA.
· Contêm um revestimento proteico (às vezes recoberto por um envelope de lipídios, proteínas e carboidratos) que envolve o ácido nucleico.
· Multiplicam-se no interior de células vivas utilizando a maquinaria sintética da célula.
· Induzem a síntese de estruturas especializadas que podem transferir o ácido nucleico viral para outras células. Os vírus têm poucas ou mesmo nenhuma enzima própria para seu metabolismo.* Por exemplo, não têm enzimas para a síntese proteica e a geração de ATP. Os vírus devem assumir a maquinaria metabólica da célula hospedeira para a sua multiplicação.
O espectro de hospedeiros de um vírus consiste na variedade de células hospedeiras que o vírus pode infectar.
· O espectro de hospedeiros de um vírus é determinado pela exigência viral quanto à sua ligação específica à célula hospedeira e pela disponibilidade de fatores celulares do hospedeiro em potencial necessários para a multiplicação viral. Para que ocorra a infecção da célula hospedeira, a superfície externa do vírus deve interagir quimicamente com receptores específicos presentes na superfície celular. Os dois componentes complementares são unidos por ligações fracas, como ligações de hidrogênio. A combinação de muitos sítios de ligação e receptores resulta em uma forte associação entre a célula hospedeirae o vírus. Para alguns bacteriófagos, o receptor faz parte da parede da célula hospedeira; em outros casos, faz parte das fímbrias ou dos flagelos. No caso de vírus animais, os receptores estão na membrana plasmática das células hospedeiras. A possibilidade de utilização dos vírus para tratamento de doenças é intrigante devido ao seu estreito espectro de hospedeiros e sua capacidade de matar as células hospedeiras. A ideia de uma fagoterapia – utilizando bacteriófagos para o tratamento de infecções bacterianas – já existe há cerca de 100 anos. Avanços recentes no entendimento das interações vírus-hospedeiro têm possibilitado novos estudos no campo da fagoterapia.
Infecções virais induzidas experimentalmente em pacientes com câncer durante a década de 1920 sugeriram que os vírus podem ter atividades antitumorais. Esses vírus destruidores de tumor, ou oncolíticos, podem seletivamente infectar e matar células tumorais ou induzir uma resposta imune contra essas células. Alguns vírus infectam de forma natural as células tumorais e outros podem ser modificados geneticamente para infectá-las. Hoje, vários estudos estão em andamento para determinar o mecanismo de ação dos vírus oncolíticos e a segurança do uso da terapia viral.
· Uma espécie viral é um grupo de vírus que compartilham a mesma informação genética e o mesmo nicho ecológico (espectro de hospedeiros).
Os vírus são formados por um agregado de moléculas, formando uma estrutura denominada partícula viral. Uma partícula viral completa é denominada virion. Este é constituído por diversos componentes estruturais:
· Ácido nucleico: molécula de DNA ou RNA que constitui o genoma viral. Capsômeros: subunidades proteicas (monômeros), que agregadas constituem o capsídeo. 
· Capsídeo: envoltório protéico que envolve o material genético dos vírus.
· Nucleocapsídeo: estrutura formada pelo capsídeo associado ao ácido nucleico.
· Envelope: membrana rica em lipídios que envolve a partícula viral externamente. Deriva de estruturas das células hospedeiras, como membrana plasmática. 
· Peplômeros (espículas): estruturas proeminentes, geralmente constituídas de glicoproteínas e lipídios, que são encontradas ancoradas ao envelope, expostas na superfície viral.
	Multiplicação de bacteriófagos
Embora a maneira pela qual um vírus penetra e é liberado da célula hospedeira possa variar, o mecanismo básico de multiplicação viral é similar para todos os vírus. Os bacteriófagos podem multiplicar-se por dois mecanismos alternativos: o ciclo lítico e o ciclo lisogênico. O ciclo lítico termina com a lise e morte da célula hospedeira, ao passo que no ciclo lisogênico a célula hospedeira permanece viva. O ciclo de multiplicação desses fagos, assim como o de todos os outros vírus, ocorre em cinco etapas distintas: adsorção, penetração, biossíntese, maturação e liberação.
CICLO LÍTICO
Adsorção (ou adesão): um sítio de adesão no vírus liga-se ao sítio do receptor complementar na célula. Os bacteriófagos T-pares possuem fibras na extremidade da cauda, que atuam como sítios de adesão.* Os receptores complementares estão na parede da célula bacteriana.
Penetração: injetam seu DNA (ácido nucleico) dentro da bactéria. Para isso, a cauda do bacteriófago libera uma enzima, a lisozima fágica, que degrada uma porção da parede celular bacteriana. O capsídeo permanece do lado de fora da célula bacteriana. Portanto, a partícula do fago funciona como uma seringa hipodérmica, injetando o DNA dentro da célula bacteriana.
Biossíntese: Assim que o DNA do bacteriófago alcança o citoplasma da célula hospedeira, ocorre a biossíntese do ácido nucléico e de proteínas virais. A síntese proteica do hospedeiro é interrompida pela degradação do seu DNA induzida pelo vírus, pela ação de proteínas virais que interferem com a transcrição, ou pela inibição da tradução. Inicialmente, cópias de seu DNA. Logo em seguida, inicia-se a biossíntese das proteínas virais. Os ribossomos, as enzimas e os aminoácidos da célula hospedeira são usados na tradução. Durante vários minutos após a infecção, os fagos completos não podem ser encontrados na célula hospedeira. Somente componentes isolados – DNA e proteína – podem ser detectados. O período da multiplicação viral no qual vírions completos e infecciosos ainda não são encontrados é chamado de período de eclipse.
Maturação: A próxima sequência de eventos consiste na maturação.* Durante esse processo, vírions completos são formados a partir do DNA e dos capsídeos do bacteriófago.
Liberação: O estágio final da multiplicação viral consiste na liberação dos vírions da célula hospedeira. O termo lise geralmente é utilizado para essa etapa da multiplicação dos fagos T-pares, pois, nesse caso, a membrana citoplasmática é rompida (lise). A lisozima, codificada por um gene viral, é sintetizada dentro da célula. Essa enzima destrói a parede celular bacteriana, liberando os novos bacteriófagos produzidos. Os bacteriófagos liberados infectam outras células vizinhas suscetíveis, e o ciclo de multiplicação viral se repete nestas células.
CICLO LISOGÊNICO
Fagos lisogênicos (também denominados fagos temperados) podem induzir um ciclo lítico, mas também são capazes de incorporar seu DNA ao DNA da célula hospedeira para iniciar um ciclo lisogênico. Na lisogenia, o fago permanece latente (inativo). As células bacterianas hospedeiras são conhecidas como células lisogênicas. Utilizaremos o bacteriófago λ (lambda), um fago lisogênico bem estudado, como exemplo de ciclo lisogênico.
 Após a penetração em uma célula de E. coli, O DNA do fago, originalmente linear, adota o formato de um círculo. Esse círculo pode se multiplicar e ser transcrito, levando à produção de novos fagos e à lise celular (ciclo lítico). Alternativamente, o círculo pode se recombinar com o DNA bacteriano circular e se tornar parte dele (ciclo lisogênico). O DNA do fago inserido no cromossomo bacteriano passa a ser chamado de prófago. A maioria dos genes do prófago é reprimida por duas proteínas repressoras codificadas pelo genoma do prófago. Esses repressores interrompem a transcrição de todos os outros genes do fago ao ligarem-se aos operadores. Dessa forma, os genes fágicos que poderiam direcionar a síntese e a liberação de novos vírions são desligados, da mesma forma que os genes são são desligados por repressores.
Sempre que a maquinaria celular replicar o cromossomo bacteriano, o DNA do prófago também será replicado. O prófago permanece latente na progênie celular. Entretanto, um evento espontâneo raro, ou mesmo a ação da luz UV ou de determinadas substâncias químicas, pode levar à excisão (salto) do DNA do prófago e ao início do ciclo lítico.
A lisogenia apresenta três consequências importantes:
· as células lisogênicas são imunes à reinfecção pelo mesmo fago
· conversão fágica; isto é, a célula hospedeira pode exibir novas propriedades
· torna possível a transdução especializada; Genes bacterianos podem ser empacotados em um capsídeo fágico e transferidos para outra bactéria em um processo chamado de transdução generalizada
Certos vírus animais podem sofrer processos muito semelhantes à lisogenia. Os vírus animais que permanecem latentes por longos períodos dentro das células, sem se multiplicarem ou sem causarem doenças, podem inserir-se no cromossomo da célula hospedeira ou permanecer separados do DNA hospedeiro em um estado reprimido (como alguns fagos lisogênicos). Os vírus que causam câncer também podem estar latentes.
Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios, ou seja, para que consiga se replicar necessita estar dentro de uma célula. O contágio do vírus pode ocorrer de diversas formas como por via sexual, sanguínea, aerossóis, fômites, de mãe para o feto, pela amamentação, ocular, por contato com secreções, por contato com animais que podem servir de reservatórios, por ingestão e picadas de vetores.
TIPOS DE VÍRUS DA DENGUE
O vírus da dengue se divide em quatro tipos, denominados Den-1, Den-2, Den-3 e Den-4. Todos podem causar tanto a forma clássica da doença quanto a dengue hemorrágico. Contudo,o Den-3 parece ser o tipo mais virulento, isto é, o que causa formas mais graves da moléstia, seguido pelo Den-2, Den-4 e Den-1. Já o tipo 1 é o mais explosivo dos quatro, ou seja, causa grandes epidemias em curto prazo e alcança milhares de pessoas rapidamente.
Recentemente, anunciou-se a descoberta de um novo tipo de vírus da dengue - o Den-5. O vírus foi isolado de uma amostra de um caso grave de dengue (classificada
incialmente como Denv-4), coletada durante um surto em Sarawak, Malásia, em 2007.
Acredita-se que o vírus esteja circulando entre macacos das florestas de Bornéu.
O vírus Dengue (ou DENV) pertence à família Flaviviridae, uma família de vírus que inclui o vírus da febre amarela, o vírus da encefalite japonesa, o vírus da Febre do Nilo Ocidental (FNO) e o vírus da encefalite do carrapato (TBE). É classificado como um arbovírus, isto é, aquele que é transmitido por insetos ou outros artrópodes.
O DENV é composto por uma fita única de ácido ribonucléico (RNA) de polaridade positiva, revestida por um envelope de proteína em formato icosaédrico. Esta fita de RNA contém o código para uma única proteína, bem longa, que depois da tradução vai ser cortada em proteínas que vão fazer parte da estrutura do vírus e outras que estão envolvidas na replicação, na secreção e no empacotamento do vírus.
a) sorotipagem e subtipos
Os subtipos diferem por causa de certas proteínas localizadas na superfície do vírus (as proteínas hemaglutinina [HA] e neuraminidase [NA]). Existem 16 subtipos diferentes de HA e 9 subtipos diferentes de NA nos vírus influenza A.
Como diferentes combinações de proteínas H e N são possíveis? Cada combinação corresponde a um subtipo diferente. Quando falamos de “vírus da gripe
humana”, nos referimos àqueles subtipos amplamente disseminados entre seres humanos. Existem apenas três subtipos conhecidos de vírus influenza humano
(H1N1, H1N2 e H3N2).
O genoma do vírus influenza é composto por oito segmentos. Um genoma segmentado permite o rearranjo dos genes virais e a criação de novos vírus influenza A se partículas virais de duas espécies diferentes infectarem a mesma pessoa ou animal (ver figura). Isso é conhecido como rearranjo antigênico (do inglês, antigenic shift).
2) Descrever os mecanismos de agressão dos vírus.
SLIDE
3) Descrever os mecanismos de defesa contra os vírus.
DEFESAS INATAS CONTRA VÍRUS
A resposta inata desempenha um papel crítico no controle da replicação inicial do vírus e sua disseminação. Efetores antivirais inatos importantes incluem os IFNs tipo I, TNF-α, defensinas, células NK, neutrófilos e macrófagos. Um segundo papel importante da resposta inata é promover a ativação de respostas adaptativas para eliminar a infecção e gerar proteção contra as reinfecções.
INTERFERONS TIPO I
A ativação do sistema do IFN é a defesa mais importante para a contenção dos estágios iniciais da infecção viral. Existem três grandes famílias de IFNs:
· tipo I (vários subtipos de IFN-α e um subtipo de IFN-β);
· tipo II (IFN-γ); 
· tipo III (IFN-λ1, IFN-λ2 e IFN-λ3, também conhecidos como IL-29, IL-28a e IL-28b).
Existem outros tipos de IFN, incluindo IFN-ω, -τ, -δ e -κ, alguns dos quais desempenham um papel durante a gestação. Aqui, focalizaremos nos IFNs com atividade viral. Os IFNs tipo I podem ser produzidos por quase qualquer tipo celular no corpo se ele estiver infectado por um vírus. Também existem células especializadas na produção de interferon, DCs plasmacitoides, que podem ser estimuladas para produzir altos níveis de IFN tipo I após a exposição ao vírus sem que elas mesmas estejam infectadas.
A produção de IFN tipo I é desencadeada após o reconhecimento de padrões moleculares característicos de vírus, mas não do hospedeiro (Fig. 13.1). Os receptores de reconhecimento de padrão do hospedeiro envolvidos na detecção da presença de infecções virais incluem:
· receptores de reconhecimento de padrão citoplasmáticos expressos por quase todas as células (p. ex., receptores tipo gene I ácido retinoico induzível [RIG-I], que reconhecem ssRNA 5´-trifosforilado do vírus e dsRNA e sensores de DNA citoplasmático);
· membros da família de receptores tipo Toll (TLRs) que são expressos na membrana celular 
ou dentro de endossomas/lisossomos das células do sistema imune e certas células não imunes localizadas em sítios comuns de entrada do patógeno; por exemplo, células epiteliais (TLR3, TLR7 e TLR9, que reconhecem o dsRNA viral, ssRNS viral e DNA contendo motivos CpG, respectivamente).
Os IFNs medeiam sua atividade aumentando a expressão de um grande número de genes conhecidos como genes estimulados pelo IFN (ISGs), alguns dos quais codificam proteínas que medeiam uma resposta antiviral. Estes incluem as enzimas dependentes de dsRNA proteína cinase P (RKR) e a 2´,5´- oligoadenilato sintetase.
· O PKR interrompe a infecção viral pela fosforilação e inibição do fator de iniciação eucariótico (eIF)-2α, consequentemente bloqueando a tradução do mRNA viral e iniciando a apoptose por mecanismos dependentes de Bcl-2 e da caspase, matando a célula antes que o vírus possa ser liberado;
· a 2´,5´-oligoadenilato sintetase ativa especificamente uma endonuclease latente (LRNase) que marca o RNA viral para degradação.
CÉLULAS NK SÃO CITOTÓXICAS PARA AS CÉLULAS INFECTADAS POR VÍRUS
Células NK ativadas tipicamente podem ser detectadas dentro de 2 dias após a infecção viral. Como os vírus necessitam da maquinaria replicativa de células vivas para se reproduzir, as células NK atuam no combate da replicação viral diretamente pelo reconhecimento e morte das células infectadas; elas também produzem citocinas como IFN-γ e TNF-α e medeiam importantes efeitos imunomoduladores, estimulando a ativação dos macrófagos via IFN-γ e regulando as respostas de DC.
As células NK são ativadas de modo não específico pelas citocinas inatas, incluindo IFNs tipo I, IL-12, IL-15 e IL-18, mas seu estado de ativação e atividades efetoras também são regulados pela sinalização através de vários receptores de ativação e inibição.
MACRÓFAGOS
Os macrófagos sempre estão presentes nos tecidos do corpo e atuam como uma primeira linha de defesa contra muitos patógenos. Na infecção viral, eles atuam em três níveis para destruir o vírus e as células infectadas por vírus:
· fagocitose do vírus e das células infectadas por vírus;
· morte das células infectadas por vírus; e
· produção de moléculas antivirais como TNF-α, óxido nítrico e IFN-α
A fagocitose de células infectadas e complexos virais é parte do papel normal dos macrófagos de vigiar o local da infecção.
RESPOSTAS IMUNES ADAPTATIVAS À INFECÇÃO VIRAL
A resposta imune adaptativa tipicamente começa alguns dias após a ativação das respostas inatas (Fig. 13.3). As células T começam a aparecer nos sítios de infecção por volta de 4 dias após o início da expansão viral. Em muitas infecções virais, é a ação das células T CD8+ que desempenha um papel-chave na resolução da infecção. Anticorpos frequentemente são induzidos um pouco depois, ao redor do dia 6/7, e contribuem para a cura da infecção.
Anticorpos e complemento podem limitar a disseminação ou reinfecção por vírus
Anticorpos podem neutralizar a infectividade dos vírus
Anticorpos fornecem uma importante barreira contra a disseminação viral entre células e tecidos e são particularmente importantes para impedir a disseminação viral na corrente sanguínea. A produção de IgA se concentra nas superfícies mucosas, onde ela atua na prevenção contra reinfecção.
Um mecanismo importante da neutralização mediada por IgA ocorre intracelularmente quando a IgA passa do lúmen para a superfície apical da célula. Durante essa transcitose, vesículas contendo IgA interagem com aquelas que contêm o vírus, levando à neutralização.
Anticorpos podem ser gerados contra qualquer proteína viral na célula infectada.
CÉLULAS T
Células T inibem uma variedade de funções na imunidade antiviral:
· as células T CD8+ são importantes células efetoras que desempenham um papel-chave no controle de infecções virais estabelecidas;
· a maioria da respostade anticorpos é T-dependente, necessitando da presença de células CD4+ auxiliares para a mudança de classe e maturação de afinidade;
· As células T CD4+ também ajudam na ativação das respostas de células T CD8+ e no recrutamento e ativação de macrófagos nos sítios de infecção viral;
· células T CD8+ de memória são efetivas no controle da reinfecção com vírus como o vírus influenza e vírus sincicial respiratório – entretanto, mesmo as células T de memória precisam de tempo para desenvolver uma resposta quando a infecção ocorre novamente de modo que os anticorpos tipicamente assumem um papel mais dominante na proteção contra reinfecção através da neutralização do vírus invasor, contendo a infecção e impedindo sua disseminação para outros tecidos.
A ausência de células T torna o hospedeiro altamente suscetível ao ataque viral. 
Células T CD8+ têm como alvo células infectadas por vírus
O principal sistema de vigilância de células T que opera contra vírus é altamente eficiente e seletivo. Células T CD8+ identificam células infectadas por vírus reconhecendo moléculas do MHC classe I que apresentam peptídeos derivados do vírus na superfície celular, e são ativadas para mediar funções efetoras que eliminam a infecção.
As células T CD8+:
· matam células infectadas através da liberação de perforina, granzimas e outras proteínas citolíticas;
· desencadeiam a morte das células infectadas através da ligação de fatores solúveis (p. ex., TNF-α) ou de receptores de membrana celular (p. ex., FasL) em receptores de superfície celular (como Fas) que sinalizam a célula a sofrer apoptose, ou seja, efetivamente “cometer suicídio”; 
· produzem fatores solúveis como IFN-γ e/ou TNF-α que podem “curar” a infecção por alguns vírus (p. ex., vírus da hepatite B) sem a morte da célula. Isto pode resultar na erradicação do vírus não somente da célula-alvo com a qual a célula T CD8+ está interagindo, mas também das células vizinhas.
Mecanismos “curativos” são particularmente importantes quando a infecção está muito disseminada e não seria possível que as células T CD8+ interagissem e matassem cada célula infectada, nem seria desejável que tantas células do hospedeiro fossem destruídas.
Praticamente todas as células no corpo expressam moléculas do MHC classe I, fazendo com que este seja um mecanismo importante para a identificação e eliminação ou cura de células infectadas por vírus.
Devido ao papel central desempenhado pelas moléculas do MHC classe I direcionando células T CD8+ para as células infectadas, alguns vírus desenvolveram estratégias elaboradas para diminuir a expressão do MHC classe I, interferindo desta maneira no reconhecimento pelas células T e favorecendo a persistência do vírus.
Quase todas as proteínas virais podem ser processadas no citoplasma para gerar peptídeos que são transportados para o retículo endoplasmático, onde interagem com moléculas do MHC classe I.
Células T CD4+ formam a principal população de células efetoras na resposta contra infecções virais
Células T CD4+ também são reconhecidas como a principal população de células efetoras na resposta imune contra algumas infecções virais. Um bom exemplo ocorre na infecção das superfícies epiteliais pelo HSV-1. Nesse caso, as células T CD4+ participam em uma resposta de hipersensibilidade do tipo retardado que resulta em uma eliminação acelerada do vírus. Elas produzem citocinas como IFN-γ e TNF-α, que medeiam efeitos antivirais diretos e também ajudam na ativação de macrófagos no sítio da infecção. 
Macrófagos desempenham um papel importante na inibição da infecção viral, provavelmente através da geração e ação do óxido nítrico.
Na infecção pelo vírus do sarampo e pelo vírus Epstein-Barr (EBV), CTLs CD4+ são gerados e reconhecem e matam células positivas para MHC classe II infectadas com o vírus utilizando mecanismos citolíticos também empregados pelos CTLs CD8+. Isto sugere que os peptídeos do vírus do sarampo e do EBV são gerados pelas vias normais de apresentação de antígeno (i.e., após a fagocitose e degradação; Cap. 8). Entretanto, outras vias foram implicadas, nas quais algumas proteínas/peptídeos do vírus do sarampo entram nas vesículas de classe II a partir do citoplasma.
4) Caracterizar o período de encubação e suas manifestações clínicas perante a diferença de temperatura (estações do ano; variações climáticas).
Período de incubação é o tempo decorrido entre a exposição de um animal a um organismo patogénico e a manifestação dos primeiros sintomas da doença. Neste período não há doença e o hospedeiro não manifesta sintomas, pois todo o processo está acontecendo no âmbito celular
5) Compreender o que são as imunoglobulinas, seus tipos, função e ação.
Os anticorpos são produzidos pelos plasmócitos, que são formados pela diferenciação dos linfócitos B. O processo inicia-se quando antígenos específicos entram em contato com os linfócitos B específicos no tecido linfoide. A partir desse contato, os linfócitos B específicos são ativados e passam por uma série de divisões celulares, formando um clone, que é uma população de células idênticas àquela que as originou. Esse processo é conhecido como seleção clonal e também ocorre nos linfócitos T.
Algumas das células da população que foi formada originam células efetoras, que são células de vida curta e que, no caso dos linfócitos B, são responsáveis pela secreção dos anticorpos, os quais são secretados na linfa e levados para o sangue circundante. Essas células efetoras são os plasmócitos.
As outras células no clone tornam-se células de memória, que, diferentemente das células efetoras, possuem uma vida mais longa. Essas células de memória tornam-se efetoras caso o organismo tenha contato novamente com o mesmo antígeno.
Vale destacar que os antígenos, em sua grande maioria, ativam os linfócitos B e os linfócitos T ao mesmo tempo. Algumas das células T formadas recebem a denominação de células auxiliares e são as responsáveis por produzir substâncias que ativam os linfócitos B específicos. Isso faz com que a produção de anticorpos pelos linfócitos B seja maior.
Características gerais
Anticorpos, também chamados de imunoglobulinas (Ig), são glicoproteínas produzidas por plasmócitos. As imunoglobulinas são formadas por uma combinação de cadeias de peptídeos leves e pesadas, sendo a maioria formada por duas cadeias leves e duas pesadas. As duas cadeias pesadas são cadeias maiores, e as duas cadeias leves são cadeias menores. Elas estão dispostas em formato que lembra a letra Y.
Cada cadeia leve está ligada a uma cadeia pesada por pontes de dissulfeto. As cadeias pesadas estão ligadas entre si também por meio de pontes de dissulfeto. Cada uma das duas cadeias (leves e pesadas) possui uma porção chamada de constante e outra chamada de porção variável. Temos, portanto, uma região constante e uma região variável na cadeia leve e uma região constante e uma região variável na cadeia pesada.
A porção variável, como o nome indica, muda de um anticorpo para outro e é a porção que se liga ao antígeno. A especificidade do anticorpo é determinada por essa porção variável. A porção constante, por sua vez, apresenta uma sequência de aminoácidos que pouco variam de um anticorpo para outro.
Existem 5 tipos de imunoglobulinas que são considerados mais importantes.
· IgA: é uma imunoglobulina presente na imunidade de mucosas (saliva, suor, lágrimas etc.).
A IgA é a principal imunoglobulina presente em secreções como colostro, saliva, lágrimas, além de secreções dos tratos respiratório, intestinal e genital. Essa imunoglobulina impede que microrganismos (p. ex., vírus e bactérias) se liguem às membranas mucosas.
· IgD: presente na membrana do linfócito B e relaciona-se com a diferenciação do linfócito B induzida pelo antígeno.
Essa imunoglobulina não apresenta funções de anticorpo, contudo, pode atuar como um receptor de antígenos; está presente na superfície de muitos linfócitos B, é encontrada em pequenas quantidades no soro. A região Fc (fragmento cristalizável) da IgE liga-se à superfície de mastócitos e basófilos.As IgEs ligadas funcionam como receptores para antígenos (alérgenos). Quando os locais de ligação a antígeno de IgEs adjacentes estão ligados cruzadamente pelos alérgenos, diversos mediadores são liberados pelas células, e reações de hipersensibilidade imediata (anafilática) ocorrem .
· IgE: imunoglobulina associada a processos alérgicos e infecções parasitárias e tem a função de desencadear a liberação de histamina (mediador químico que provoca resposta inflamatória).
A IgE apresenta importância médica com base em duas razões: (1) ela medeia a hipersensibilidade imediata (anafilática) (2) participa na defesa do hospedeiro contra certos parasita
Embora a IgE esteja presente apenas em quantidades mínimas (traços) no soro normal , pessoas com reatividade alérgica apresentam quantidades grandemente aumentadas dessa imunoglobulina, e a IgE pode aparecer em secreções externas. A IgE não fixa o complemento e não cruza a placenta.
A IgE constitui o principal mecanismo de defesa do hospedeiro contra algumas importantes infecções por helmintos (vermes). O nível sérico de IgE normalmente se encontra aumentado nessas infecções. Já que vermes são muito grandes para serem fagocitados, eles são mortos por eosinófilos que liberam enzimas que afetam esses parasitas. IgEs específicas para as proteínas dos vermes se ligam a receptores na superfície de eosinófilos, iniciando a resposta de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC).
· IgM: anticorpos formados na resposta primária, na fase aguda da infecção, produzidos antes do IgG e com menor especificidade, além de ter a função ativadora do sistema complemento.
A IgM é a principal imunoglobulina produzida precocemente durante a resposta imune primária. Está presente na forma de monômeros na superfície de quase todas as células B, onde funciona como receptor de ligação a antígenos.
É a imunoglobulina mais eficiente para os processos de aglutinação, fixação do complemento (ativação) e outras reações inerentes aos anticorpos, além de ser importante na defesa contra bactérias e vírus. Pode ser produzida pelo feto durante certas infecções. Apresenta a maior avidez entre as imunoglobulinas; sua interação ao antígeno pode envolver todos os seus 10 locais de ligação antigênica.
· IgG: anticorpo principal no soro e nos tecidos produzido no caso de infecções; também marcador de fase crônica, de cura ou imunização, servindo como defesa adquirida; realiza processos de opsonização e ativa sistema complemento; é responsável pela imunidade neonatal pois tem a capacidade de atravessar a barreira placentária; e é a imunoglobulina usada como principal no tratamento com Imunoglobulina Humana Hiperimune.
A IgG é o anticorpo predominante durante a resposta secundária e constitui importante defesa contra vírus e bactérias. A IgG é o único anticorpo que cruza a placenta; apenas a sua porção Fc é capaz de se ligar a receptores na superfície das células placentárias. Assim, é a imunoglobulina mais abundante em recém-nascidos. Apenas IgG e IgM são tipos de anticorpos que podem ativar o sistema complemento.
 SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas para opsonizar os microrganismos promover o recrutamento de fagócitos para o local de infecção e, em alguns casos, matar diretamente os microrganismos
O sistema complemento é composto por proteínas séricas e de membrana que interagem de um modo altamente regulado para produzir produtos biologicamente ativos. As três principais vias de ativação do complemento são a via alternativa, que é ativada em superfícies microbianas em ausência de anticorpo; a via clássica, que é ativada por complexos antígeno-anticorpo; e a via das lectinas, que é iniciada por lectinas circulantes que se ligam a carboidratos presentes na superfície de patógenos.
IgG é a imunoglobulina que opsoniza (processo que consiste em fixar opsoninas, por exemplo imunoglobulinas, em epítopes do antígeno, permitindo a fagocitose.)
6) Compreender o funcionamento da memória imunológica e entender os mecanismos da vacinação, discutindo a sua importância.
A memória imunológica é a capacidade do sistema imunitário de reconhecer de forma rápida e específica um antígeno que o corpo encontrou previamente e iniciar a correspondente resposta imunológica. Geralmente estas são respostas secundárias, terciárias e outras subsequentes respostas imunes ao mesmo antígeno. A memória imunológica é responsável pelo componente adaptativo do sistema imunitário, constituída por umas células T e B especiais, as denominadas células T de memória e células B de memória. A memória imunológica é a base da vacinação.
DESENVOLVIMENTO DA MEMÓRIA IMUNOLÓGICA
A memória imunológica ocorre depois de uma resposta imune primária contra o antígeno. A memória imunológica é assim criada por cada indivíduo, depois duma exposição prévia inicial, a um agente potencialmente perigoso. O curso duma resposta imunitária secundária é similar à resposta imunitária primária, mas mais intensa e rápida. Depois de as células B de memória reconhecerem o antígeno apresentam o péptido, unido ao complexo MHC II, a células T efectoras próximas. Isso leva à activação destas células e à sua proliferação rápida. Assim que a resposta imunitária imune desaparece, as células efectoras da resposta imune são eliminadas. Porém, os anticorpos previamente criados no corpo que representam o componente humoral da memória imunológica permanecem durante um determinado tempo, constituindo um importante mecanismo de defesa em infecções subsequentes. Além disso os anticorpos formados, permanecem também no corpo um pequeno número de células T e B de memória que constituem o componente celular da memória imunológica, mais duradouro. Permanecem no corpo num estado de repouso e no segundo ou seguinte encontro com o mesmo antígeno estas células podem responder imediatamente e eliminar o antígeno. As células de memória têm uma longa vida e duram até várias décadas no corpo.
CÉLULAS B DE MEMÓRIA
As células B de memória são células plasmáticas que podem produzir anticorpos durante muito tempo. Ao contrário das células B virgens envolvidas na resposta imunitária primária, a resposta das células B de memória é ligeiramente diferente. A célula B de memória já sofreu uma expansão clonal e diferenciação e maturação da afinidade, pelo que pode dividir-se muito mais rápido e produzir anticorpos com muito maior afinidade (especialmente a IgG). Em contraste, as células plasmáticas virgens estão completamente diferenciadas e não podem mais ser estimuladas pelo antígeno a dividir-se ou aumentar a produção de anticorpos. A actividade da célula B com memória em órgãos linfáticos secundários é a maior durante as primeiras duas semanas após a infecção. Posteriormente, depois de 2 a 4 semanas a sua resposta declina. Depois da reacção do centro germinativo as células plasmáticas de memória encontram-se localizadas na medula óssea, que é o sítio principal de produção a longo prazo de anticorpos na memória imunológica.
CÉLULAS T DE MEMÓRIA
As células T de memória podem ser do tipo CD4+ ou CD8+. Estas células T de memória não requerem ulteriores estimulações do antígeno para proliferar e, portanto, não necessitam dum sinal através do MHC. As células T de memória podem dividir-se em dois grupos funcionais baseando-se na expressão do receptor de quimiocinas CCR7. Esta quimiocina indica a direcção da migração para órgãos linfáticos secundários. Estas células T de memória que não expressam o CCR7 (que são CCR7-) têm receptores para migrarem para o sítio da inflamação no tecido e representam uma população de células efectoras imediatas. Estas células denominaram-se células T efectoras de memória (TEM). Depois da estimulação repetida produzem grandes quantidades de IFN-γ, IL-4 e IL-5. Em contraste, as células T de memória CCR7+ carecem de funções pró-inflamatórias e citotóxicas, mas têm receptores para a migração aos gânglios linfáticos. Estas células denominaram-se células T de memória centrais (TCM). Estasestimulam de forma efectiva as células dendríticas. Com estimulação repetida podem diferenciar-se em células T de memória efectoras CCR7-. As duas populações destas células de memória originam-se a partir de células T virgens e permanecem no corpo durante vários anos depois da imunização inicial.
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VACINA
Fatores inerentes ao organismo que recebe a vacina: mecanismos básicos da resposta imune
Vários fatores inerentes ao organismo que recebe a vacina podem interferir no processo de imunização, isto é, na capacidade desse organismo responder adequadamente à vacina que se administra: - idade; - doença de base ou intercorrente; - tratamento imunodepressor. Há dois mecanismos básicos de resposta imune: os inespecíficos e os específicos.
MECANISMOS INESPECÍFICOS
Os fatores inespecíficos da resposta imune são constituídos por mecanismos superficiais e mecanismos profundos que dificultam a penetração, a implantação e/ou a multiplicação dos agentes infecciosos, tais como: 
· barreira mecânica constituída pela integridade da pele e das mucosas; 
· “flora” microbiana normal (microbiota) da pele e de mucosas, que se opõe à colonização de microorganismos (particularmente bactérias e fungos); 
· secreção cutânea (de glândulas sudoríparas e sebáceas), contendo ácidos graxos e ácido láctico; 
· secreção mucosa e atividade das células ciliadas do epitélio das vias respiratórias; 
· fluxo lacrimal, salivar, biliar e urinário; 
· peristaltismo intestinal;
· acidez gástrica e urinária; 
· alcalinidade do suco pancreático; 
· ação mucolítica e bactericida da bile; 
· ação da lisozima presente na lágrima, na saliva e nas secreções nasais; 
· fatores séricos e teciduais, constituídos por betalisina, complemento, intérferon, fibronectina, lactoferrina, tuftisina, espermina (secreção prostática) e protamina (no esperma); 
· inflamação; 
· fagocitose.
MECANISMOS ESPECÍFICOS
A evolução biológica levou ao aprimoramento da resposta imune dos organismos superiores, quanto aos agentes infecciosos, possibilitando proteção específica e duradoura contra os patógenos pelos quais foram estimulados. O antígeno encontra-se no agente ou na substância reconhecida como estranha pelo organismo, podendo ser componente de bactérias, vírus, etc. Depois de sua penetração, através da pele e/ou de mucosas (portas de entrada), atinge a circulação sangüínea e linfática e alcança os órgãos linfóides secundários (gânglios linfáticos, baço e nódulos linfóides). 
O antígeno sofre processamento inicial e, após esse processamento, o mesmo, agora fragmentado, é apresentado aos linfócitos envolvidos na fase efetora da resposta imune. Os linfócitos, originários das células primordiais da medula óssea, sofrem nos órgãos linfóides primários (timo e bursa de Fabricius ou equivalente, no caso do homem a medula óssea) processos de diferenciação celular, de que resulta o aparecimento dos linfócitos T e B, cujas atividades são distintas e complementares. 
Os linfócitos diferenciamse em linfócitos T no timo e em linfócitos B na bursa de Fabricius (nas aves) ou medula óssea (no homem). Linfócitos T e B apresentam em sua membrana receptores específicos, determinados geneticamente com combinações diversificadas na seqüência dos seus peptídeos e diferentes conformações estruturais, o que possibilita alta seletividade de sua ligação com antígenos diversos. 
As linhagens de linfócitos T e de linfócitos B dotadas dos mesmos receptores constituem os clones; a grande variedade de clones existentes é que garante a ampla diversidade da resposta imune. Da interação dos antígenos com os receptores dos linfócitos T e B resulta o estímulo dessas células; com as alterações subseqüentes do seu metabolismo, os linfócitos entram em fase de ativação.
AGENTES IMUNIZANTES
Natureza:
A vacina é o imunobiológico que contém um ou mais agentes imunizantes (vacina isolada ou combinada) sob diversas formas: bactérias ou vírus vivos atenuados, vírus inativados, bactérias mortas e componentes de agentes infecciosos purificados e/ou modificados quimicamente ou geneticamente. 
Composição:
O produto em que a vacina é apresentada contém, além do agente imunizante, os componentes a seguir especificados: 
a) líquido de suspensão: constituído geralmente por água destilada ou solução salina fisiológica, podendo conter proteínas e outros componentes originários dos meios de cultura ou das células utilizadas no processo de produção das vacinas; 
b) conservantes, estabilizadores e antibióticos: pequenas quantidades de substâncias antibióticas ou germicidas são incluídas na composição de vacinas para evitar o crescimento de contaminantes (bactérias e fungos); estabilizadores (nutrientes) são adicionados a vacinas constituídas por agentes infecciosos vivos atenuados. Reações alérgicas podem ocorrer se a pessoa vacinada for sensível a algum desses componentes; 
c) adjuvantes: compostos contendo alumínio são comumente utilizados para aumentar o poder imunogênico de algumas vacinas, amplificando o estímulo provocado por esses agentes imunizantes (toxóide tetânico e toxóide diftérico, por exemplo).
Controle de qualidade
O controle de qualidade das vacinas é realizado pelo laboratório produtor e deve obedecer a critérios padronizados, estabelecidos pela OMS. Após aprovação em testes de controle do laboratório produtor, cada lote de vacina é submetido à análise no Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS) do Ministério da Saúde. Só depois a vacina é liberada para uso, garantida sua segurança, potência e estabilidade. 1.2.5
Conservação
As vacinas precisam ser armazenadas e transportadas de acordo com as normas de manutenção da rede de frio (v. Manual de Rede de Frio, do Ministério da Saúde), as quais deverão ser seguidas rigorosamente. Nenhuma das vacinas deve ser exposta à luz solar direta. 1.2.6. 
Vias de administração 
Para cada agente imunizante há uma via de administração recomendada, que deve ser obedecida rigorosamente. Caso isso não seja atendido, podem resultar em menor proteção imunológica ou maior freqüência de eventos adversos. Por exemplo, a vacina contra hepatite B deve ser aplicada por via intramuscular, no vasto lateral da coxa ou deltóide, não se devendo utilizar a região glútea, pela possibilidade de aplicação em tecido gorduroso e assim obter-se menor proteção contra a doença. As vacinas que contêm adjuvantes, como a tríplice DTP, se forem aplicadas por via subcutânea podem provocar abscessos. O mesmo pode acontecer se a vacina BCG for aplicada por via subcutânea, em vez de intradérmica. Já as vacinas contra febre amarela, tríplice viral contra sarampo caxumba e rubéola, monovalente contra sarampo, por exemplo, devem ser aplicadas por via subcutânea
7) Diferenciar a imunodificiência congênita e adquerida e associar os aspectos nutricionais, psicológicos, genéticos na defesa do organismo.
A integridade do sistema imune é essencial para a defesa contra organismos infecciosos e seus produtos tóxicos e, portanto, para a sobrevivência de todos os indivíduos. Defeitos em um ou mais componentes do sistema imune podem causar distúrbios graves e muitas vezes fatais, que são coletivamente chamados doenças por imunodeficiências. Essas doenças são amplamente classificadas em dois grupos. As imunodeficiências primárias ou congênitas são defeitos genéticos que resultam no aumento da susceptibilidade à infecção, que frequentemente se manifestam na fase de lactação e início da infância, mas que às vezes são clinicamente detectadas mais tarde na vida. Estima-se que, nos Estados Unidos, cerca de 1 em cada 500 indivíduos nasce com um defeito em algum componente do sistema imune, embora apenas uma pequena proporção seja afetada de forma grave o suficiente para desenvolver complicações com risco de vida. As imunodeficiências secundárias ou adquiridas não são doenças hereditárias, mas se desenvolvem como uma consequência de desnutrição, câncer disseminado, tratamento com fármacos imunossupressores ou infecção de células do sistemaimune, especialmente pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV do inglês, human immunodeficiency virus), o agente etiológico da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS, do inglês, acquired immunodeficiency syndrome). Este capítulo descreve os principais tipos de imunodeficiências congênitas e adquiridas, com ênfase na sua patogênese e nos componentes do sistema imune envolvidos nesses distúrbios.
Visão Geral das Doenças por Imunodeficiências
A principal consequência da imunodeficiência é o aumento da susceptibilidade à infecção. A natureza da infecção em determinado paciente depende em grande parte do componente do sistema imune que está defeituoso. A imunidade humoral defeituosa normalmente resulta em infecção por bactérias encapsuladas formadoras de pus e alguns vírus, enquanto os defeitos na imunidade mediada por células levam à infecção por vírus e outros microrganismos intracelulares ou à reativação de infecções latentes. As deficiências combinadas, tanto da imunidade humoral como da imunidade mediada por células, tornam os pacientes susceptíveis à infecção por todas as classes de microrganismos. Pacientes imunodeficientes, em especial aqueles com defeitos na imunidade celular, geralmente apresentam infecções por microrganismos comumente encontrados, mas que são eficientemente eliminados nas pessoas saudáveis; tais infecções são chamadas oportunistas. Defeitos na imunidade inata podem resultar em infecções por diferentes categorias de microrganismos, dependendo da via ou do tipo celular afetados. 
Pacientes com imunodeficiências também são suscetíveis a certos tipos de câncer. Muitos desses cânceres parecem ser causados por vírus oncogênicos, como o vírus Epstein-Barr e os papilomavírus humanos. Um aumento da incidência de câncer é mais frequentemente observado nas imunodeficiências de células T porque, as células T desempenham um papel importante na vigilância contra tumores malignos.
Paradoxalmente, certas imunodeficiências estão associadas a uma maior incidência de autoimunidade. A autoimunidade é geralmente observada em imunodeficiências nas quais há uma perda incompleta de uma população ou função imune decorrente de uma mutação hipomórfica, que normalmente resulta na atenuação de algum mecanismo regulador.
A imunodeficiência pode resultar de defeitos no desenvolvimento ou na ativação dos linfócitos, ou de defeitos nos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa. As doenças por imunodeficiências são clínica e patologicamente heterogêneas, em parte porque diferentes doenças envolvem diferentes componentes do sistema imune. As anormalidades no desenvolvimento dos linfócitos podem ser causadas por mutações em genes codificadores de enzimas, adaptadores, proteínas transportadoras e fatores de transcrição. Esses defeitos hereditários e a disrupção de genes-alvo correspondentes em camundongos têm sido instrutivos na elucidação dos mecanismos de desenvolvimento e função dos linfócitos.Abbas. Imuno Cel e Mol.
Imunodeficiências Primárias
A maioria das doenças de imunodeficiência primária é geneticamente determinada e afeta os mecanismos de defesa da imunidade inata (fagócitos, células NK ou complemento) ou os braços humoral e/ou celular da imunidade adaptativa (mediada por linfócitos B e T, respectivamente). Embora esses transtornos tenham sido considerados raros, algumas formas de deficiência imunológica genética leve estão, na verdade, presentes em muitos indivíduos. A maioria das imunodeficiências primárias é detectada na infância, entre 6 meses e 2 anos de vida, sendo a suscetibilidade a infecções recorrentes um sinal indicativo. 
· Defeitos da Imunidade Inata
Defeitos herdados na resposta imunológica inata precoce tipicamente afetam as funções dos leucócitos ou o sistema complemento e todos levam a uma maior vulnerabilidade a infecções.
Defeitos na Função dos Leucócitos
· Defeitos herdados na adesão dos leucócitos. Indivíduos com deficiência na adesão de leucócitos tipo 1 têm um defeito na biossíntese da cadeia β2 partilhada pelas integrinas LFA-1 e Mac-1. A deficiência na adesão de leucócitos tipo 2 é causada pela ausência do sialil-Lewis X, o ligante contendo fucose para as selectinas-P e E, como resultado de um defeito na fucosil transferase, a enzima que liga a molécula de fucose ao esqueleto de proteína. O principal problema clínico em ambas as condições são as infecções bacterianas recorrentes devido à função inadequada dos granulócitos.
· Defeitos herdados na função do fagolisossoma. Um desses distúrbios é a síndrome de Chediak-Higashi, uma doença autossômica recessiva caracterizada pela fusão defeituosa de fagossomos e lisossomos, resultando em um defeito na função dos fagócitos e suscetibilidade a infecções. As principais anomalias dos leucócitos são a neutropenia (diminuição do número de neutrófilos), a degranulação defeituosa e a demora da morte microbiana. Os leucócitos contêm grânulos gigantes, que são facilmente vistos em esfregaços de sangue periférico e parecem ser resultado da fusão aberrante de fagolisossomas. Além disso, há anomalias nos melanócitos (resultando no albinismo), células do sistema nervoso (associadas com defeitos nervosos) e plaquetas (causando distúrbios hemorrágicos). O gene associado com essa desordem codifica uma grande proteína citoplasmática denominada LYST, que parece regular o tráfego lisossômico.
· Defeitos herdados na atividade microbicida. A importância dos mecanismos bactericidas dependentes de oxigênio é mostrada pela existência de um grupo de desordens congênitas chamado de doença granulomatosa crônica, que é caracterizado por defeitos na morte bacteriana e torna os pacientes suscetíveis a infecções bacterianas recorrentes. A doença granulomatosa crônica resulta de defeitos herdados nos genes que codificam componentes da fagócito oxidase, a enzima fagolisossomal que gera o superóxido. O nome dessa doença resulta da reação inflamatória crônica rica em macrófagos que tentam controlar a infecção quando a defesa inicial de neutrófilos é inadequada. Isso muitas vezes resulta em coleções de macrófagos ativados que envolvem os microrganismos, formando granulomas.
· Defeitos na sinalização do TLR. 
Defeitos raros têm sido descritos em vários TLRs. Os defeitos no TLR3, um receptor para o RNA viral, resultam em encefalite por herpes simples recorrente, e defeitos em MyD88, a proteína adaptadora que inibe múltiplos TLRs, estão associados com pneumonias bacterianas destrutivas. Foi uma surpresa o fato de essas anomalias hereditárias se apresentarem com fenótipos clínicos tão restritos
.
· Defeitos da Imunidade Adaptativa
Os defeitos da imunidade adaptativa costumam ser subclassificados com base no componente primário envolvido (i.e., células B ou células T ou ambas). No entanto, essas distinções não são nítidas; por exemplo, os defeitos nas células T quase sempre levam a um comprometimento da síntese de anticorpos, e por isso deficiências isoladas de células T costumam ser indistinguíveis clinicamente das deficiências combinadas de células T e B. Essas imunodeficiências resultam de anomalias na maturação ou ativação dos linfócitos
 
	Com os avanços das análises genéticas, as mutações responsáveis por muitas dessas doenças estão sendo identificadas. Doenças da imunodeficiência primária. As principais vias do desenvolvimento dos linfócitos e os bloqueios dessas vias em doenças da imunodeficiência primária são exibidos. Os genes afetados estão indicados entre parênteses para algumas das doenças. ADA, Adenosina desaminase; CD40L, ligante de CD40 (também conhecido como CD154); IDVC, imunodeficiência variável comum; IDCG, imunodeficiência combinada grave.
Defeitos na Maturação dos Linfócitos
· Imunodeficiência Combinada Grave
A imunodeficiência combinada grave (IDCG) representa uma constelação de síndromes geneticamente distintas, todas tendo em comum defeitos nas respostas imunológicas mediadas por células e humorais. As crianças afetadas apresentam “sapinho” proeminente (candidíase oral), exantema de fralda extenso e insuficiência decrescimento. Pessoas com a IDCG são extremamente suscetíveis a infecções recorrentes graves por uma ampla variedade de patógenos, incluindo Candida albicans, Pneumocystis jiroveci, Pseudomonas, citomegalovírus, varicela e um conjunto inteiro de bactérias. Sem o transplante de CTH, ocorre o óbito no primeiro ano de vida. Apesar das manifestações clínicas comuns, os defeitos subjacentes são bem variados nas diferentes formas de IDCG, e em muitos casos não se conhece a lesão genética. Muitas vezes, o defeito da IDCG reside no compartimento de células T, havendo um comprometimento secundário da imunidade humoral.
8) Analizar os impactos sociais e econômicos causados por pandemias virais.
A pandemia de Covid-19, causada pelo vírus SARS-CoV-2 ou Novo Coronavírus, vem produzindo repercussões não apenas de ordem biomédica e epidemiológica em escala global, mas também repercussões e impactos sociais, econômicos, políticos, culturais e históricos sem precedentes na história recente das epidemias.
A estimativa de infectados e mortos concorre diretamente com o impacto sobre os sistemas de saúde, com a exposição de populações e grupos vulneráveis, a sustentação econômica do sistema financeiro e da população, a saúde mental das pessoas em tempos de confinamento e temor pelo risco de adoecimento e morte, acesso a bens essenciais como alimentação, medicamentos, transporte, entre outros.
Além disso, a necessidade de ações para contenção da mobilidade social como isolamento e quarentena, bem como a velocidade e urgência de testagem de medicamentos e vacinas evidenciam implicações éticas e de direitos humanos que merecem análise crítica e prudência.
Partindo-se da perspectiva teórica de que as enfermidades são fenômenos a um só tempo biológicos e sociais, construídos historicamente mediante complexos processos de negociação, disputas e produção de consensos, objetivo das atividades deste eixo envolve compreender e responder parcialmente aos desafios colocados pela pandemia, organizando uma rede de pesquisadores do campo das ciências sociais e humanidades visando a investigação, resposta e capacitação como estratégias para o enfrentamento do Covid-19 no Brasil
9) Caracterizar janela imunológica.
Janela imunológica é a expressão usada para designar o período que um organismo leva, a partir de uma infecção, para produzir anticorpos que possam ser detectados por exames de sangue. A janela imunológica varia de acordo com o tipo de infecção e sensibilidade do teste utilizado para detectá-la.