RESUMO TIAGO

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Resumo P2 - MATÉRIA DO THIAGO
1 – INTRODUÇÃO AO METABOLISMO: CATABOLISMO E ANABOLISMO 
Metabolismo: Conjunto de vias metabólicas que compõe o organismo. 
 Catabolismo = reações degradativas (libera ATP)
 Anabolismo = reações de biossíntese (consome ATP)
OBS: Vias catabólicas e anabólicas são interdependentes, pois o catabolismo produz o ATP necessário para o anabolismo. 
Catabolismo: Convergente = Diferentes moléculas são degradadas em um único produto (produto final comum. 
Glicogênio 
Amido Acetil – CoA 
Glicose 
Anabolismo: Divergente = Um mesmo substrato irá produzir diferentes moléculas. 
 Aminoácidos
 Acetil CoA Colesterol
 Ácidos graxos 
Balanço energético: 
Nutrição excessiva: Obesidade
Desnutrição: 
Marasmo (inanição): Provocada pela fome 
Caquexia: Doenças crônicas que afetam a absorção (Síndrome do Intestino Irritável). A pessoa pode comer bem, mas não absorve os nutrientes. 
Kwashiorkor: Desnutrição proteica. A pessoa ingere a quantidade correta de calorias, mão não come proteínas. 
2 – TRANSPORTE E ARMAZENAMENTO DE LIPÍDEOS:
Diferente da glicose, que é transportada livre na corrente sanguínea, os lipídeos precisam de transportadores (lipoproteínas). 
Lipoproteína: 
 Proteína 
 (Apolipoproteína) Dessa forma, o lipídeo pode ser 
 Lipídio transportado em meio aquoso 
Exemplo de lipoproteínas: Quilomícrons (mais volumosa, menor densidade)
 VLDL
 LDL
 IDL 
 HDL (maior densidade de todas)
OBS 1: Quanto maior a densidade, menos lipídeo ela carrega. Por isso, o HDL é conhecido como “colesterol bom”. 
OBS 2: O nível dessas lipoproteínas no sangue serve para diagnóstico de várias doenças. 
Fonte de Lipídeos: 
Dieta: transporte por quilomícrons intestino
Fígado: transporte por VLDL outros tecidos
Tecido adiposo: transporte por albumina outros tecidos 
 Triacilglicerol e Colesterol;
 Pela bile, o fígado excreta o excesso de colesterol. 
Fatores de risco: Dislipidemias 
Descontrole da concentração de lipídeos;
Pode ser causada por doença cardiovascular;
Pode ser consequência genética chamada hipercolesterolemia familiar;
Pode ser consequência de uma diabetes mellitus*, causando uma hipertriacilglicerolemia; 
 
Assim: Diabetes Mellitus = Insulina 
 
 Ácidos Graxos
 Utilização de quilomícrons e VLDL (acumula)
Apolipoproteínas: Parte proteica das lipoproteínas 
Função estrutural 
Cofator enzimático 
Ligantes de receptores
Destino Metabólico:
Dos Quilomícrons: 
Quilomícron nascente: formados dentro das células intestinais (enterócitos) e, através das vesículas do Complexo de Golgi, lançados na corrente sanguínea; carregam lipídeos da dieta, ou seja, estão aumentados depois de uma refeição. 
No sangue, ocorre o metabolismo desse quilomícron, ou seja, consome a parte lipídica. Isso é feito pela enzima Lipase lipoproteica (degrada triacilglicerol que está dentro da lipoproteína). Essa lipase lipoproteica, presente no sangue de forma associada ao endotélio, libera Glicerol + Ácido Graxo Livre (AGL). Esses AGL são absorvidos pelos tecidos adjacentes. Dessa forma, os quilomícrons estão disponibilizando ácidos graxos aos tecidos, podendo ser armazenados (tecido adiposo) ou degradados (músculo ou fígado). 
O HDL no sangue interage com os quilomícrons e o choque entre essas lipoproteínas transferem apoliproteínas entre elas. Isso é importante para o funcionamento da enzima Lipase, pois essas apoliproteínas do tipo C (Apo C) funcionam como cofator, sem elas a lipase não degrada o quilomícron. Logo, é o HDL que fornece o cofator (apopoliproteína) necessário para o quilomícron ser metabolizado pela lipase. 
Portanto: HDL no sangue é ruim pois acumula lipídeo 
O quilomícron não é 100% metabolizado pela lipase, tendo um remanescente de quilomícron, que é absorvido pelo fígado, através de receptores específicos de remanescente de quilomícrons. Esse reconhecimento pelos receptores é mediado por apopoliproteínas do tipo E (Apo E). 
Logo: Apo C = importante para atividade da lipase
 Apo E = importante para a mediação do quilomícron remanescente pelo receptor do fígado. 
Esquematizando:
QUILOMÍCRON nascente 
 Lipase lipoproteica + Apo C
 QUILOMÍCRON remanescente GLICEROL + AGL
 
 ApoE TECIDOS
 ADJACENTES 
 FÍGADO 
Das VLDL’s: 
VLDL nascente vai para o sangue e será metabolizada pela lipase lipoproteica e o HDL transfere Apo C e Apo E para a VLDL; 
VLDL metabolizada gera ácidos graxos para tecidos extra-hepáticos 
Remanescente de VLDL (IDL) – lipase hepática consome o triacilglicerol e transforma IDL em LDL. Portanto, o LDL é o IDL metabolizada (só tem colesterol, já consumiu todo triacilglicerol). 
	Esquematizando: 
	
VLDL nascente 
 Lipase Lipoproteica + Apo C
		 
 VLDL remanescente (IDL) VLDL metabolizada
 Lipase Ác. Graxo para 
 Hepática tecido extra-hepático
 
 LDL 
 Apo E
 Fígado Reabsorção por tecidos extra-hepáticos 
 (leva colesterol para esses tecidos
 Portanto: 
 LDL pode ser causado por problema no receptor hepático de IDL 
 VLDL pode ser causado por: Deficiência de Apo C e HDL 
 Deficiência de lipase 
 Excesso de produção de VLDL pelo fígado
OBS: Insulina ativa a lipase lipoproteica. 
 Logo: DM = Deficiência para metabolizar VLDL, causando aumento de VLDL. VLDL possui baixa densidade e por isso carrega muito lipídeo, aumentando-se a chance de aterosclerose. 
Metabolismo de HDL: 
 
Depósito de Apo C e Apo E no sangue, transferindo para que possa haver o metabolismo de quilomícrons e VLDL;
Faz o transporte reverso de colesterol, ou seja, HDL leva o colesterol dos tecidos para o fígado, que o elimina através da bile; 
Inversamente relacionado a aterosclerose.
 Portanto, HDL acima de 40 é ideal (“colesterol bom”)
 
 
– LIPÓLISE
Separa o Glicerol dos Ácidos Graxos, através da lipase;
Processo de mobilização do triacilglicerol 
Participação de hormônios: 
Glucagon: 
Ativa a lipólise no interior do adipócito;É um hormônio peptídico, ou seja, não atravessa a membrana plasmática. Ele se liga a receptores na superfície da célula, gerando uma cascata de sinalização intracelular; 
Entra em ação no estado de jejum, para ativar a lipólise 
Glucagon leva ao AMPc no citosol da célula 
Ativa a Proteína Quinase A (pK A) 
Faz a fosforilação da Lipase Sensível a Hormônio (HSL)
HSL ativada 
Degrada o Triacilglicerol (lipólise)
Liberando Ácido Graxos e Glicerol 
 
 Glicólise ou gliconeogênese 
 vai para a corrente sanguínea
 (transportado pela albimuna -
 ver OBS2)
Insulina: 
Desfavorece a lipólise; 
Entra em ação no estado bem alimentado;
Age em outro receptor de membrana. 
Insulina ativa a Fosfatase (desfosforila a HSL) 
HSL inibida 
Não tem lipólise (triacilglicerol é mantido armazenado) 
OBS 1: Só a diminuição do glucagon não inibe a lipólise. Há a necessidade da insulina agir em outro receptor de membrana e ativar outra cascata de sinalização para inibir a lipase sensível a hormônio (HSL). 
OBS 2: Ácidos graxos vão, via albumina, para vários tecidos, principalmente músculos (mitocôndria das células musculares). Esse ácido graxo passa pela via de Beta oxidação na mitocôndria das células musculares (miócitos) e geram ATP. 
OBS 3: Cafeína é um fator externo que ativa a lipólise, porque é um alcaloide natural. 
Destino Metabólico do Glicerol e do Ácido Graxo:
 Glicerol Gliconeogênese ou Glicólise
 Lipólise
Triacilglicerol 
 3 Ácidos Graxos
 Transportado pela albumina na corrente
 Sanguínea para o 
 Miócito 
 Entra na matriz mitocondrial para fazer
 
 Beta Oxidação 
 OBS: O Glicerol vai para a via glicolítica e é degradado até piruvato. Também pode participar da via de gliconeogênese. Logo, o fígado utiliza o glicerol para síntese de glicose (manter a glicemia). 
Possíveis causas de hipoglicemia: 
Álcool ou excesso de gordura no fígado; 
Ingestão de hipoglicina (presente nas plantas) na dieta; 
Deficiência genética de carnitina ou outras. 
Biossíntese do Colesterol: 
Biossíntese endógena = fígado; 
Degradação de Ácidos graxos pode formar Acetil-CoA, que pode formar colesterol. 
 OBS: Fármacos 
 Estatina: Diminui a síntese de colesterol endógeno no fígado 
 Esetimida: Inibe a absorção de colesterol no intestino
Dislipidemias secundárias
Provocadas pela obesidade, DM, alcoolismo, etc
 
OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS (BETA OXIDAÇÃO) E CETOGÊNESE: 
 A partir da lipólise teremos a formação de glicerol e ácido graxos. O glicerol vai para a gliconeogênese para manter a glicemia e o ácido graxo cai na corrente sanguínea e é transportado para vários tecidos. Ao chegar no citosol da célula alvo, o ácido graxo tem que ser mais uma vez transportado para a matriz mitocondrial, pois é nela que ocorre a beta oxidação
Transporte de ácidos graxos: 
O transporte de ácido graxo depende de 4 coisas: CAT 1, CAT 2, Transportador e Carnitina.
1º- Ativação do ácido graxo ainda no citosol. Na extremidade carboxila do ácido graxo uma enzima (Acil CoA Sintase) adiciona CoA, gerando Acil CoA. Essa ativação é necessária para levar o ácido graxo do citosol para a mitocôndria, pois ele não atravessa a membrana externa, mas o Acil CoA sim. 
2º- Acil CoA atravessa livremente a membrana externa (pouco seletiva) da mitocôndria e chega ao espaço intermembrana. 
3º- Acil CoA não consegue atravessar livremente a membrana interna da mitocôndria, pois ela é altamente seletiva e, por isso, necessita de um transportador. 
4º- Enzima Carnitina Aciltransferase (CAT 1): Presente na membrana interna da mitocôndria, mas seu sítio ativo está voltado para o espaço intermembrana. A CAT 1 retira o CoA do Acil CoA e adiciona carnitina, gerando Acil carnitina, que consegue atravessar a membrana interna. 
5º- Acil carnitina vai para a matriz mitocondrial e o CoA que saiu do Acil volta para o citosol e participa da ativação de outro ácido graxo. A Acil Carnitina é transportada pela Carnitina Acil Carnitina Transferase. 
OBS: A acil carnitina só serve para o transporte, agora ela precisa de outro CoA, que já está presente na matriz mitocondrial. 
6º- Enzima CAT 2: retira a carnitina e coloca o CoA, gerando Acil CoA, que vai participar da beta oxidação. 
Esquematizando
Ácido Graxo 
 Acil CoA Sintetase
Acil CoA (ácido graxo ativado)
 Membrana externa
 
Acil CoA
 CAT 1 
Acil carnitina
 Carnitina Acil Carnitina Transferase
 
 Membrana interna 
Acil carnitina
 CAT 2
Acil CoA
BETA OXIDAÇÃO 
Visão geral da beta oxidação: 
Ocorre em ciclos, totalizando 7 ciclos;
Ao final da beta oxidação teremos 8 moléculas de Acetil CoA; 
Cada ciclo é composto de 4 etapas. 
1ª ETAPA: Acil CoA Desidrogenase – Utiliza o FAD como coenzima. Esse FAD é produzido através da Vitamina B2 (riboflavina).
2ª ETAPA: Enoil Coa Hidratase 
3ª ETAPA: Beta Hidroxiacil CoA Desidrogenase – Utiliza o NAD como coenzima. Esse NAD é produzido através da vitamina B3 (niacina)
4ª ETAPA: Tiolase – Quebra liberando o 1º Acetil CoA e adiciona CoA ao ácido graxo resultante
 PRODUTO DO 1º CICLO: Acetil CoA + Acil CoA
Participação de vitaminas na beta oxidação: 
Vitamina B2 (riboflavina): Convertida em FAD (coenzima)
Vitamina B3 (niacina): Convertida em NAD (coenzima)
Vitamina B5 (pantetonato): O organismo transforma B5 em CoA. É uma vitamina essencial (deve ser absorvida na dieta). 
 Logo, hipovitaminose de B2, B3 e B5 compromete esse sistema de Beta oxidação;
Regulação da beta oxidação:
 2 tipos:
Hormonal - insulina e glucagon
Não hormonal – regulada positivamente pela disponibilidade de NAD, FAD, COA e Carnitina. 
 Dessa forma: 
Malonil CoA: Age inibindo a CAT 1, impedindo que o ácido graxo vá para a beta oxidação ser degradado. Logo, o Malonil CoA faz com que o ácido graxo permaneça no citosol. 
Insulina: Mantém a CAT 1 inibida (desfosforilação), ativando a enzima Acetil CoA carboxilase, que produz Malonil CoA;
Glucagon: ativa a CAT1 (fosforização) e inativa a Acetil CoA carboxilase; 
Portanto, a insulina age em estado bem alimentado, favorecendo a glicólise e gliconeogênese e o Glucagon age em estado de jejum, favorecendo a beta oxidação. 
 OBS: Qualquer fator que inibir a beta oxidação causará hipoglicemia;
CETOGÊNESE: 
 O objetivo da cetogênese é economizar glicose para tecidos que só utilizam ela como fonte de energia. 
 Corpos cetônicos do nosso organismo: Acetona, Acetoacetato e Beta hidroxibutirato 
 Enzimas regulatórias:Tiolase, HMG CoA Sintase, HMG CoA Descarboxilase e Beta Hidroxibutirato Hidrogenase. 
5- CICLO DE KREBS: Acontece na matriz mitocondrial
Etapas regulatórias do CK: 
ETAPA 1: Acetil CoA + Oxaloacetato Citrato
 Enzima: Citrato Sintase = retira CoA, gerando energia para condensar o Acetil com o oxaloacetato. 
 Ativada por: ADP e Ca
 Inibida por: Citrato e ATP
 
ETAPA 3: Isocitrato Alfa Cetoglutarato 
Enzima: Isocitrato Desidrogenase 
Ativada por: ADP e Ca
Inibida por: NADH + H e Alfa Cetoglutarato 
ETAPA 4: Alfa Cetoglutarato Succinil CoA
Enzima: Alfa Cetoglutarato Desidrogenase 
Ativada por: NAD e ADP
Inibida por: ATP e NADH + H 
OBS: Arsenito e altas concentrações de amômia também inibem essa enzima. Por isso, a amônia é mantida em níveis baixos através do ciclo da ureia, que transforma essa amônia em ureia e elimina a ureia na urina. Logo, uma hiperamonemia inibe o CK. 
Regulação do CK: 
Regulação enzimática: Citrato Sintase, Isocitrato Desidrogenase e Alfa Cetoglutarato Desidrogenase
Regulação geral: 
 [NADH] = funciona como inibidor Regulação 
 [ATP] = funciona como inibidor Negativa
 [ADP] = funciona como ativador Regulação
 [NAD] = funciona como ativador Positiva
 [Ca] = funciona como ativador 
OBS: Efeito da anaerobiose no CK = O2 também inibe o CK, assim como a cadeia transportadora de elétrons e a beta oxidação, pois inibe o metabolismo mitocondrial. 
Vitaminas importantes no CK: 
Vitamina B1 (tiamina): a coenzima tiamina pirofosfato, que é derivada da vitamina B1, compromete a etapa 4 do CK. 
Vitamina B2 (riboflavina): Convertida em FAD (coenzima)
Vitamina B3 (niacina): Convertida em NAD (coenzima)
Vitamina B5 (pantetonato): O organismo transforma B5 em CoA. É uma vitamina essencial (deve ser absorvida na dieta). 
Papel do CK no anabolismo: 
O CK pode ser uma via catabólica ou anabólica, ou seja, é uma via anfipática. 
CK oxidando Acetil CoA = catabolismo
Intermediários do CK produzindo outras substâncias: anabolismo; Ex: oxaloacetato na síntese de glicose
 OBS: O CK é um ponto de integração metabólica, pois os compostos dele podem entrar ou sair do ciclo, dependendo da demanda metabólica. 
Intoxicação por arsênio:
Inibe a enzima Complexo Piruvato Desidrogenase, que regula indiretamente o CK, pois transforma o piruvato em Acetil CoA. Sem Acetil CoA não haverá a ligação com o oxaloacetato e não dará origem ao CK.
Essa enzima é: Ativada por ADP e Ca
 Inibida por ATP e Acetil CoA
OBS: Síndrome de Leigh – Deficiência do Complexo Piruvato Desidrogenase, gerando acúmulo de piruvato, pois não forma Acetil CoA. Esse piruvato entra na fermentação láctica, causando uma acidose láctica congênita. 
Portanto, o que ativa o CK é: NAD
 FAD
 Atividade do Complexo Piruvato Desidrogenase
6 – CADEIA TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS 
Maior parte da produção de ATP ocorre nessa viA
Localização: Membrana interna da mitocôndria 
Enzimas no espaço intermembrana: Adenilato quinase e Creatina quinase 
Elétrons Complexo 1 Ubiquinona Complexo 3 Citocromo C Complexo 4 libera elétrom para formar água
Complexo 2 recebe elétrons provenientes do FADH2 Ubiquinona Complexo3 
 Citocromo C Complexo 4 
À medida que os elétrons são transportados por esses transportadores, eles liberam energia. Qualquer droga que inibe o transporte de elétrons causa uma deficiência na produção de ATP