CAPÍTULO 78 - INSULINA, GLUCAGON E DIABETES MELLITUS

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CAPÍTULO 78 – Insulina, Glucagon e Diabetes Mellitus 
 O pâncreas, além de suas funções digestivas, secreta insulina e 
glucagon, cruciais para a regulação do metabolismo da glicose, dos 
lipídios e das proteínas 
 O pâncreas também secreta amilina, somatostatina e o polipeptídeo 
pancreáticos 
Anatomia e Fisiologia do Pâncreas 
 O pâncreas é formado por dois tipos de tecidos: (1) os ácinos, que 
secretam o suco digestivo no duodeno e (2) as ilhotas de Langherans, 
que secretam insulina e glucagon diretamente no sangue 
 As ilhotas contêm três tipos celulares: alfa, beta e delta 
 As células beta (60%) estão no centro das ilhotas e secretam insulina e 
amilina; as células alfa (25%) secretam glucagon; e as células delta 
(10%) secretam somatostatina. Outras células, chamadas PP, secretam 
o polipetídeo pancreático 
 A insulina inibe a secreção de glucagon, a amilina inibe a secreção de 
insulina e a somatostatina inibe tanto a secreção da insulina como do 
glucagon 
A Insulina e seus Efeitos Metabólicos 
 São as anormalidades do metabolismo das gorduras que provocam 
condições tais como a acidose e arteriosclerose, as causas usais de 
mortes nos pacientes diabéticos 
 A insulina afeta o metabolismo de lipídios e proteínas quase tanto como 
o metabolismo de carboidratos 
A Insulina é um Hormônio Associados à Abundância de Energia 
 Quando existe grande abundância de alimentos muito energéticos, em 
especial carboidratos, a secreção de insulina aumenta 
 A insulina desempenha papel importante no armazenamento de energia; 
armazenando o excesso de carboidratos como glicogênio no fígado e 
nos músculos. Além disso, o carboidrato que não pode ser armazenado 
é transformado em gordura e depositado no tecido adiposo 
 A insulina estimula a captação de aminoácidos pelas células e na sua 
conversão em proteína. Além disso, inibe o catabolismo da proteínas já 
existentes nas células 
Química e Síntese da Insulina 
 A insulina é formada por duas cadeias de aminoácidos conectadas por 
meio de ligações dissulfeto. Quando as duas cadeias se separam, a 
atividade funcional da insulina desaparece 
 A tradução do RNAm nos ribossomos ligados ao RER formar a pré-pró-
insulina. Ela é clivada no retículo endoplasmático, para formar a pró-
insulina, que consiste em três cadeias, A, B e C. A maior parte da pró-
insulina é novamente clivada no aparelho de Golgi, para formar insulina 
composta pelas cadeias A e B, ligadas por dissulfeto e o peptídeo 
cadeia C. Ambos são secretados em quantidades equimolares. 5% a 
10% do produto secretado ainda é pró-insulina 
 O peptídeo C se liga a receptores acoplados a proteínas G e ativa dois 
sistemas: sódio-potássio ATPase e óxido nítrico sintetase endotelial 
 A insulina circula na corrente sanguínea quase inteiramente livre. Com 
exceção da parte da insulina que se liga ao receptor, o restante é 
degradado pela enzima insulinase, no fígado, nos rins e nos músculos, 
além de um pouco em outros tecidos 
Ativação dos Receptores das Células-alvo pela Insulina e os Efeitos 
Celulares Resultantes 
 O receptor de insulina possui quatro subunidades unidas por ligações 
dissulfeto: duas subunidades alfa, no lado externo da membrana e duas 
subunidades beta que penetram através da membrana 
 A insulina se acopla às subunidades alfa e as porções beta são 
autofosforiladas – então é um receptor ligado à enzima – a 
autofosforilação ativa uma tirosinocinase¸ que causa fosforilação de 
diversas outras enzimas intracelulares, inclusive o grupo chamado 
substratos do receptor de insulina (IRS). Dessa forma, ativa algumas 
enzimas e inibe outras 
 Assim, a insulina dirige a maquinaria metabólica intracelular para os 
efeitos finais: 
1. efeito rápido - aumenta a captação de glicose, principalmente nos 
tecidos musculares e adiposo. 
2. a membrana celular fica mais permeável à aminoácidos e a íons 
potássio e fosfato 
3. efeito mais lento – altera o estado de fosforilação de enzimas 
4. efeito ainda mais lento – variação na tradução de RNAm 
Efeito da Insulina sobre o Metabolismo de Carboidratos 
 A insulina causa a pronta captação, armazenamento e utilização da 
glicose por quase todos os tecidos, em especial pelos músculos, tecido 
adiposo e pelo fígado 
 Captação e metabolismo da glicose nos músculos: o tecido muscular 
usa glicose e ácidos graxos, pois sua membrana é pouco permeável à 
glicose, exceto quando estimulada pela insulina. Sob duas condições os 
músculos usam muita glicose: durante realização de exercícios 
moderados ou intensos e nas poucas horas seguintes à refeição (alta 
insulina) 
- Armazenamento de glicogênio no músculo: quando os músculos 
não estão se exercitando 
- Efeito da insulina para ajudar o transporte de glicose através da 
membrana da células muscular: a insulina pode aumentar o transporte 
de glicose no músculos em repouso, pelo menos por 15 vezes 
 Promove a captação, o armazenamento e a utilização da glicose 
hepática: a maior parte da glicose absorvida após refeição é 
armazenada no fígado, como glicogênio. Durante as refeições, essa 
glicose é liberada para o sangue. Mecanismos para captação e 
armazenamento no fígado: (1) inativa a fosforilação hepática, 
impedindo a clivagem do glicogênio; (2) aumenta a captação de glicose 
por aumento da atividade da enzima glicocinase, que fosforila a 
glicose intra-hepática, impedindo-a de atravessar novamente a 
membrana; e (3) aumenta a ação da glicogênio sintase 
- O efeito global das ações anteriores é aumentar o glicogênio hepático, 
que pode corresponder a 5% a 6% da massa hepática, cerca de 100g 
- A glicose é liberada do fígado entre as refeições: (1) a redução da 
glicose sanguínea faz com que o pâncreas reduza a secreção de 
insulina; (2) ausência de insulina impede a síntese de glicogênio e a 
captação hepática de glicose; (3) a ausência de insulina ativa a enzima 
fosforilase, que cliva o glicogênio; e (4) a glicose fosfatase antes inibida, 
é ativada, retirando o radical fosfato da glicose, que pode atravessar a 
membrana plasmática. Cerca de 60% da glicose da refeição é 
armazenada no fígado e liberada depois 
- A insulina promove a conversão do excesso de glicose em ácidos 
graxos (triglicerídeos) e inibe a gliconeogênese no fígado, inibindo 
enzimas hepáticas 
 A falta do efeito da insulina sobre a captação e utilização de glicose pelo 
cérebro: no cérebro a insulina apresenta pouco efeito sobre a captação 
ou a utilização de glicose; ao contrário, a maioria das células neurais é 
permeável à glicose e pode utilizá-la sem a intermediação da insulina; os 
neurônios só podem usar glicose como fonte de energia 
 O efeito da insulina sobre o metabolismo dos carboidratos em outras 
células: aumenta o transporte e a utilização da glicose pela maioria das 
outras células do organismo; no tecido adiposo, fornece substrato para a 
produção glicerol da molécula de gordura 
O Efeito da Insulina no Metabolismo das Gorduras 
 O efeito a longa prazo da falta de insulina provoca aterosclerose, 
levando à acidentes isquêmicos 
 A insulina promove a síntese e o armazenamento das gorduras: 
aumenta a utilização de glicose em todos os tecidos, poupando gordura; 
promove a síntese de gordura quando há excesso de carboidratos. 
Fatores que aumentam a síntese de ácidos graxos pelo fígado: (1) 
insulina aumenta o transporte da glicose para as células hepáticas; (2) o 
ciclo do ácido cítrico produz quantidade excessiva de íons citrato e de 
íons isocitrato, e esses íons ativam a acetil-CoA carboxilase, enzima que 
forma malonil-CoA, o primeiro estágio na síntese de ácidos graxos; (3) a 
maior parte dos ácidos graxosé então sintetizada no fígado e utilizada 
para formar triglicerídeos 
- O papel da insulina no armazenamento das gorduras nas células 
adiposas: (1) a insulina inibe a ação da lipase hormônio-sensível, que 
provoca a hidrolise de triglicerídeos; (2) a insulina promove o transporte 
da glicose através da membrana celular para as células adiposas, usada 
para formar glicerol 
 A deficiência de insulina aumenta o uso das gorduras como fonte de 
energia: lipólise das gorduras armazenadas e liberação de ácidos graxos 
(lipase hormônio-sensível fica ativada), aumentando sua concentração 
no sangue 
 A deficiência de insulina aumenta as concentrações de colesterol e de 
fosfolipídios plasmáticos: os ácidos graxos sanguíneos são convertidos 
em colesterol e fosfolipídios no fígado, aumentando a chance de 
aterosclerose 
 A utilização excessiva das gorduras durante a falta de insulina causa 
cetose e acidose: forma quantidades excessivas de ácido acetoacético 
nas células hepáticas, que é liberado para a circulação. Parte desse 
ácido é convertida em beta-hidroxibutírico e acetona. Essas três 
substâncias são chamadas de corpos cetônicos, causando cetose 
O Efeito da Insulina no Metabolismo das Proteínas e no Crescimento 
 A insulina promove a síntese e armazenamento de proteínas: (1) a 
insulina estimula o transporte de muitos aminoácidos para as células, 
mesma ação do GH; (2) a insulina aumenta os processos de tradução 
do RNAm; (3) a insulina também aumenta a transcrição de sequências 
genéticas selecionadas do DNA; (4) a insulina inibe o catabolismo das 
proteínas; e (5) no fígado, a insulina deprime a gliconeogênese, 
conservando aminoácidos 
 A deficiência de insulina causa depleção de proteínas e aumento dos 
aminoácidos plasmáticos: o catabolismo proteico aumenta, cessa a 
síntese proteica e grande quantidade de aminoácidos é lançada no 
plasma 
 A insulina e o hormônio do crescimento interagem de modo sinérgico 
para promover o crescimento: como ela é essencial para a síntese 
proteica, também é necessário para o crescimento do animal, como o 
GH; os dois hormônios atuam de forma sinérgico para promover o 
crescimento 
Mecanismos da Secreção da Insulina 
 As células beta contêm grande número de transportadores de glicose 
(GLUT-2). Uma vez na células, a glicose é fosforilada pela glicocinase 
em glicose-6-fosfato 
 A glicose-6-fosfato é oxidada, formando ATP, que inibe os canais de 
potássio sensíveis ao ATP. O fechamento desses canais despolariza a 
membrana, abrindo os canais de cálcio dependentes de voltagem. O 
influxo de cálcio estimula a exocitose de vesículas contendo insulina 
 Glucagon e o peptídeo inibidor gástrico elevam o cálcio intracelular, 
aumentando o efeito da glicose, mas não causam secreção de insulina 
 A somatostatina e a norepinefrina inibem a exocitose de insulina 
Controle da Secreção de Insulina 
 A glicose, os aminoácidos e outros fatores plasmáticos são importantes 
no controle da secreção de insulina 
 O aumento da glicose sanguínea estimula a secreção de insulina 
 Mecanismos de feedback entre a concentração da glicose sanguínea e a 
secreção de insulina 
 Outros fatores que estimulam a secreção de insulina: 
- Aminoácidos: os mais potentes são arginina e lisina; eles 
potencializam intensamente o estímulo da glicose sobre a secreção de 
insulina 
- Hormônios gastrointestinais: gastrina, secretina, colecistocinina e o 
peptídeo insulinotrópico dependente de glicose – causam aumento 
moderado da secreção de insulina. Aumentam a sensibilidade da 
resposta da insulina ao aumento da glicose sanguínea 
- Outros hormônios e o SNA: glucagon, hormônio do crescimento, 
cortisol, progesterona e estrogênio. O parassimpático é capaz de 
aumentar a secreção de insulina e o simpático pode diminuir a secreção 
de insulina 
O Papel da Insulina (e de Outros Hormônios) na “Comutação” entre o 
Metabolismo de Carboidratos e de Lipídios 
 A insulina promove a utilização de carboidratos para energia, ao mesmo 
tempo em que deprime a utilização dos lipídios. Quando a glicose está 
baixa, cessa a secreção de insulina e os lipídios são utilizados, exceto 
no encéfalo 
 O excesso de glicose é armazenado como glicogênio hepático, lipídios 
hepáticos e glicogênio muscular 
 O GH e o cortisol são secretados na hipoglicemia, inibindo a utilização 
de celular de glicose enquanto promove a utilização de lipídios 
 A epinefrina aumenta a concentração de glicose plasmática durante 
períodos de estresse, quando o simpático está estimulado. Contudo, 
aumenta simultaneamente a concentração de ácidos graxos – tem efeito 
de glicogenólise e lipolítico 
 Glucagon também é muito importante, sendo discutido abaixo 
O Glucagon e suas Funções 
 É o hormônio secretado pelas células alfa das ilhotas de Langherans 
quando a concentração da glicose sanguínea cai. Aumenta a 
concentração da glicose sanguínea – “hormônio hiperglicêmico” 
Efeitos sobre o Metabolismo da Glicose 
 Provoca (1) a quebra do glicogênio hepático e (2) aumento da 
gliconeogênese no fígado 
 O glucagon provoca glicogenólise e aumento da concentração da 
glicose sanguínea: (1) ativa a adenilil ciclase na membrana hepática; (2) 
essa ativação forma AMPc; (3) que ativa a proteína reguladora da 
proteinocinase; (4) que ativa a proteinocinase; (5) que ativa a fosforilase 
cinase b; (6) que converte a fosforilase b em fosforilase a; (7) que 
promove a degradação do glicogênio em glicose-1-fosfato; (8) que então 
é desfosforilada, e a glicose é liberada das células hepáticas 
 O glucagon aumenta a gliconeogênese: aumenta a captação de 
aminoácidos pelas células hepáticas, que serão convertidos em glicose 
 Outros efeitos do glucagon: ativa a lipase das células adiposas; inibe o 
armazenamento de triglicerídeos no fígado; aumenta a força do coração; 
aumenta o fluxo de sangue para alguns tecidos, como os rins; aumenta 
a secreção da bile; e inibe a secreção de ácido gástrico 
Regulação da Secreção de Glucagon 
 A glicose sanguínea aumentada inibe a secreção do glucagon 
 O aumento de aminoácidos no sangue estimula a secreção de glucagon: 
essa resposta é igual a da insulina, portando, nesse caso não possuem 
efeitos opostos 
 O exercício estimula a secreção do glucagon 
A Somatostatina Inibe a Secreção de Glucagon e de Insulina 
 A somatostaina é secretada pelas células delta das ilhotas de 
Langherans 
 Quase todos os fatores relacionados à ingestão de alimentos estimulam 
a secreção desse hormônio, como: (1) glicose aumentada, (2) 
aminoácidos aumentados, (3) ácidos graxos aumentados e (4) 
concentrações aumentadas de hormônios gastrointestinais 
 Efeitos: 
1. Age localmente na ilhotas de Langherans 
2. Diminui a motilidade do estômago, duodeno e da vesícula biliar 
3. Diminui a secreção e a absorção no trato gastrointestinal 
 Assim, a somatostatina prolonga o tempo em que os alimentos são 
assimilados e impede o consumo imediato dos alimentos 
 Suprime o hormônio do crescimento (GH) 
Resumo da Regulação da Glicose Sanguínea 
 A glicose de jejum normal está entre 80 e 90 mg/100 mL. Essa 
concentração aumenta para 120 a 140 mg/100 mL durante a primeira 
hora depois da refeição 
 Mecanismos para estabilizar o nível da glicose: 
- O fígado funciona como importante sistema tampão da glicose 
sanguínea 
- Tanto a insulina quanto o glucagon funcionam como importantes 
sistemas de controle por feedback para manter a concentração de 
glicose sanguínea normal 
- Na hipoglicemia grave o hipotálamo estimula o sistema nervoso 
simpático – epinefrina estimula liberação da glicose hepática 
- O GH e o cortisol são secretadosem estados hipoglicêmicos, 
diminuindo a utilização de glicose 
A Importância da Regulação da Glicose Sanguínea 
 A glicose é o único nutriente que pode ser utilizado normalmente pelo 
encéfalo, pela retina e pelo epitélio germinativo das gônadas 
 A maioria da glicose formada pelo gliconeogênese durante o período 
interdigestivo é empregada para o metabolismo neural 
 É importante que a glicose sanguínea não aumente demais por quatro 
motivos: (1) valores excessivos pode causar desidratação celular, (2) 
perde de glicose na urina, (3) aumento da diurese osmótica pelos rins, 
devido a perda de glicose na urina, e (4) lesões em diversos tecidos, 
como os vasos sanguíneos – doença renal, ataques cardíacos, AVC e 
cegueira 
Diabetes Mellitus 
 Síndrome do metabolismo defeituoso de carboidratos, lipídios e 
proteínas, causado tanto pela ausência da secreção de insulina como 
pela diminuição da sensibilidade dos tecidos à insulina 
 Diabetes tipo I – insulinodependente, causado pela ausência da 
secreção de insulina 
 Diabetes tipo II – não dependente de insulina, causado pela resistência 
insulínica 
 A concentração de glicose sanguínea aumenta, a utilização celular da 
glicose cai e a utilização de lipídios e proteínas aumenta 
Diabetes Tipo I – Ausência da Produção de Insulina pelas Células Beta do 
Pâncreas 
 Lesões das células beta do pâncreas ou doenças que prejudiquem a 
produção de insulina podem levar ao diabetes tipo I 
 As infecções virais ou distúrbios autoimunes podem estar envolvidos 
nisso, embora a hereditariedade desempenhe papel importante na 
destruição das células beta 
 Pode se desenvolver de forma abrupta, com três sequelas principais: (1) 
glicose aumentada; (2) aumenta da utilização de lipídios; e (3) depleção 
de proteínas 
 A concentração da glicose sanguínea atinge níveis elevados no 
Diabetes Mellitus 
 A glicose sanguínea aumentada provoca perda de glicose na urina: 
quando a glicose sanguínea ultrapassa 180 mg/100 mL 
 A glicose sanguínea aumentada causa desidratação 
 Diminuição da reabsorção tubular de líquidos 
 Poliúria, desidratação intracelular e extracelular, e aumento da sede são 
sintomas clássicos 
 A concentração da glicose elevada crônica causa lesões teciduais: 
- Os vasos sanguíneos começam a funcionar anormalmente e passam 
por alterações estruturais que resultam em aporte inadequado de 
sangue para os tecidos >>> aumenta risco de infarto, AVC, doença 
renal, retinopatia, gangrena e cegueira 
- Também causa neuropatia periférica e disfunção do SNA 
- Hipertensão secundária à lesão renal, e a aterosclerose, secundária ao 
metabolismo anormal dos lipídios, também se desenvolvem em 
diabéticos 
 O Diabetes Mellitus causa aumento da utilização dos lipídios e acidose 
metabólica 
 O Diabetes causa depleção das proteínas do organismo: perde de peso 
rápida e astenia, apesar de apresentar polifagia 
Diabetes Tipo II – Resistência aos Efeitos Metabólicos da Insulina 
 A obesidade é o fator de risco mais importante para o diabetes tipo II 
 Obesidade, resistência à insulina e “síndrome metabólica” geralmente 
precedem o desenvolvimento do diabetes tipo II: 
- Esse diabetes está associado ao aumento da concentração plasmática 
de insulina (hiperinsulinemia). Isso é uma resposta compensatória à 
resistência insulínica nos tecidos alvos 
- Pode haver menos receptores para insulina no músculo esquelético, no 
fígado e no tecido adiposo, nos indivíduos obesos do que nos de peso 
normal. Entretanto, a resistência à insulina está mais correlacionada 
com alteração nas vias de sinalização que ligam a ativação do receptor 
a diversos efeitos celulares 
- Síndrome metabólica: (1) obesidade; (2) resistência insulínica; (3) 
hiperglicemia de jejum; (4) anormalidades lipídicas; e (5) hipertensão. 
Todos esses aspectos estão relacionados com acúmulo de tecido 
adiposo abdominal 
 Outros fatores capazes de provocar resistência insulínica e diabetes tipo 
II: 
- A síndrome do ovário policístico está relacionado com aumento da 
produção de androgênios ovarianos e da resistência à insulina 
- A formação excessiva de glicocorticoides (síndrome de Cushing) ou de 
hormônio do crescimento (acromegalia) diminui a sensibilidade do tecido 
ao efeitos da insulina e pode causar diabetes 
 Desenvolvimento do Diabetes tipo II durante prolongada resistência à 
insulina: 
- Nos casos de resistência à insulina prolongada e grave, até mesmo 
níveis aumentados de insulina são incapazes para manter a regulação 
normal da glicemia 
- Nos estágios mais avançados, as células beta ficam exauridas, sendo 
incapazes de produzir insulina suficiente para impedir uma hiperglicemia 
mais grave 
- Fármacos que aumenta a sensibilidade à insulina, como 
tiazolidinedionas, fármacos que suprimem a produção de glicose no 
fígado, como metformina, ou fármacos que provocam liberação adicional 
de insulina, como as sulfonilureias, também podem ser usados. Nos 
estágios mais avançados é necessário a administração de insulina 
Fisiologia do Diagnóstico de Diabetes Mellitus 
 Glicose urinária: a pessoa normal perde quantidade indetectável de 
glicose na urina, enquanto o portador de diabetes elimina de pequenas a 
grandes quantidades 
 Glicose sanguínea de jejum e níveis de insulina: no jejum o normal é 
entre 80 e 90 mg/100 mL; 110 é considerado o valor máximo da glicose. 
No DIA I os níveis de insulina são muito baixos ou indetectáveis; no DIA 
II esses níveis podem ser superiores à normalidade 
 Teste de tolerância à glicose: os diabéticos apresentam elevação de 
glicose muito acima da prevista após uma refeição 
 Hálito cetônico: ácido acetoacético no sangue são transformados em 
acetona, devido ao aumento da utilização de lipídios pelo metabolismo 
Tratamento do Diabetes 
 Requer administração de insulina suficiente, de modo que o paciente 
possa ter metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas tão normal 
quanto for possível 
 Relação entre o tratamento e a arteriosclerose: os diabéticos, devido 
a seus altos níveis de colesterol e outros lipídios circulantes, 
desenvolvem arteriosclerose 
Insulinoma – Hiperinsulinismo 
 Quantidade excessiva de insulina por adenoma de uma ilhota de 
Langherans 
 A quantidade excessiva de insulina retira grande parte da glicose para 
os tecidos periféricos, deprimindo o metabolismo do SNC, que depende 
muito da glicose. Isso ocorre no choque insulínico 
 Choque insulínico: primeiramente, o paciente fica com o SNC excitado. 
Contudo, quando a glicose cai mais ainda, o paciente entre em coma 
hipoglicêmico. Esse coma é diferente do coma diabético, pois não há 
hálito cetônico e nem respiração profunda. Tratamento com 
administração intravenosa imediata de glicose 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Leonardo F. R. Isquerdo