Insulina, Glucagon e Diabetes

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INSULINA, GLUCAGON E DIABETES MELLITO 
Guyton cap 79 Gabriela Florêncio 
Pâncreas → secreta insulina e glucagon, além de outros como amilina, somastatina e polipeptídeo 
pancreático. 
• INSULINA 
Insulina afeta o metabolismo de lipídios, proteínas e carboidratos. 
É um hormônio anabólico. 
A insulina é um hormônio associado a abundância de energia. 
 ↑ consumo de alimentos na dieta = ↑ insulina. 
 Tem papel importante no armazenamento do excesso de energia. 
 Em excesso de carboidratos, a insulina faz com que sejam armazenados na forma de glicogênio, no 
fígado e músculos. 
 Todo excesso de carboidrato que não pode ser armazenado na forma de glicogênio é convertido sob 
estimulo da insulina em gordura e armazenado no tecido adiposo. 
A insulina tem efeito direto na captação de aa pelas células e na sua conversão em proteínas. E inibe o 
catabolismo das proteínas que já estão nas células. 
 
Células beta → pré-próinsulina → proinsulina → insulina e peptídeo C. 
 Proinsulina e peptídeo C não tem atividade insulínica. 
 Os níveis de peptídeo C podem ser determinados por radioimunoensaio em pacientes 
diabéticos para determinar quanto de insulina natural está sendo produzida. 
Quase toda insulina circula na forma livre. Tem meia vida de 6 min. 
Com exceção da porção que fica ligada aos receptores nas células-alvo, o restante é degradado pela 
insulinase, no fígado (↑), rins e músculos. 
 
 Para exercer seus efeitos sobre a célula alvo, a insulina tem que se ligar a um receptor de membrana. 
Insulina se acopla nos receptores: 
 As membranas das células ↑ a captação de glicose (↑ nas células musculares e adiposas, mas 
NÃO na maioria dos neurônios). O aumento do transporte de glicose resulta da translocação de varias vesículas 
intracelulares com proteínas transportadoras de glicose, para a membrana celular, onde se acoplam, facilitando 
a captação da glicose. Quando não há mais insulina, as vesículas voltam para o interior da célula; 
 A membrana celular fica + permeável a muitos aa, K, fosfato; 
 Modifica os níveis de atividade de muitas enzimas metabólicas intracelulares. (10-15 min 
depois); 
 Tem efeitos mais lentos (horas e dias depois), que resultam da variação da velocidade de 
tradução dos RNAm para formar novas proteínas, e da variação da transcrição do DNA no núcleo. 
↑ carboidratos → glicose absorvida para o sangue → secreção de insulina → captação, armazenamento e 
utilização da glicose pelos tecidos. 
Os músculos dependem de glicose e de ácidos graxos como fonte de energia. 
Condições em que os músculos precisam de grande quantidade de glicose: 
▪Exercícios moderados ou intensos, e durante esses, não precisa de ↑↑ insulina, pois as fibras 
musculares são mais permeáveis a glicose no exercício. 
▪Nas poucas horas seguintes à refeição, em que a [ ] de glicose no sangue fica ↑↑ e o pâncreas 
secreta ↑↑ insulina, e essa permite o transporte rápido da glicose para as células musculares. 
 
Caso os músculos não estejam se exercitando e mesmo assim muita glicose for transportada para as células 
dele, ocorre o armazenamento da maior parte sob a forma de glicogênio, que poderá ser utilizado depois como 
fonte de energia. 
 
A insulina promove captação, armazenamento e utilização da glicose hepática (após a refeição, a maioria 
da glicose absorvida é armazenada no fígado sob a forma de glicogênio; entre as refeições, quando ↓ glicose 
sanguínea e ↓ insulina, o glicogênio hepático é convertido em glicose, que volta para o sangue). 
Armazenamento de glicose no fígado: 
 Insulina inativa a fosforilase hepática (que faz a quebra do glicogênio em glicose). 
 ↑ captação de glicose do sangue, pelo ↑ da atividade da enzima glicocinase (fosforila a glicose, 
assim ela não consegue sair da célula hepática, temporariamente). 
 ↑ atividade das enzimas que promovem síntese de glicogênio (glicogênio sintase). 
 
A glicose é liberada do fígado entre as refeições. 
 ↓ glicose no sangue → pâncreas ↓ secreção de insulina 
 Sem insulina → para a síntese de glicogênio e a captação adicional de glicose. Há a ativação da 
enzima fosforilase (cliva glicogênio em glicose fosfato). 
 A enzima glicose fosfatase retira o fosfato da glicose, e assim ela se difunde de volta para o 
sangue. 
 
A insulina promove a conversão do excesso de glicose em ácidos graxos e inibe a gliconeogenese no fígado. 
 Ocorre quando a quantidade de glicose que entra nos hepatócitos é maior do que a que pode 
ser armazenada → insulina converte todo esse excesso de glicose em ácidos graxos, que são empacotados como 
triglicerídeos em LDL, e assim transportados pelo sangue para o tecido adiposo, sendo depositados como 
gordura. 
 A insulina também inibe a gliconeogenese por ↓ atividade das enzimas necessárias e por ↓ a 
disponibilidade de precursores necessários (↓ a liberação de aa dos músculos e outros tecidos). 
 Cérebro: 
 Nele, a insulina tem pouco efeito na captação e utilização da glicose, pois a maioria das células 
neurais é permeável à glicose (sem necessidade de insulina). 
 Os neurônios, normalmente, só utilizam glicose como fonte de energia, então é necessário que 
os níveis de glicose sanguínea estejam sempre normais. Quando o nível de glicose ↓ muito (20-50 mg/100mL), 
há sintomas de choque hipoglicêmico (irritabilidade, perda da consciência, convulsões e coma). 
 
O efeito a longo prazo da falta de insulina → aterosclerose extrema, que muitas vezes leva a ataques 
cardíacos, AVC. 
 
 Insulina promove a síntese e o armazenamento das gorduras no tecido adiposo. 
 A insulina ↑ a utilização de glicose pelos tecidos, ↓ assim a utilização da gordura. Mas, a 
insulina também promove a síntese de ácidos graxos (substrato para síntese de gordura). 
 Fatores que levam ao ↑ da síntese de ácidos graxos: 
 Insulina ↑ o transporte de glicose para hepatócitos, mas quanto atinge o nível máximo, 
toda glicose adicional penetrada, fica disponível na forma de gordura. 
 Em quantidades excessivas de glicose, o ciclo do ácido cítrico produz íons citrato e 
isocitrato em excesso, e esses ions ativam uma enzima importante para o início da síntese dos ácidos graxos. 
 A maior parte dos ácidos graxos é sintetizado no fígado formando triglicerídeos, que 
são liberados para o sangue nas lipoproteínas. A insulina ativa a lipoproteína lipase nos capilares do tecido 
adiposo, que quebra os triglicerídeos em ácidos graxos, para que sejam absorvidos pelas células adiposas, onde 
voltam a ser convertidos em triglicerídeos e armazenados. 
 
A insulina inibe a lipase (faz hidrolise de triglicerídeos nas células adiposas), inibindo assim a liberação de 
ácidos graxos para o sangue. 
A insulina também promove o transporte da glicose para o interior das células adiposas, formando 
α- glicerol fosfato (↑↑) e ácidos graxos (↓↓). 
 Produz glicerol, que se associa aos ácidos graxos para formar triglicerídeos. 
A deficiência de insulina ↑ o uso da gordura como fonte de energia. 
 ↑ a lipólise e libera ácidos graxos e glicerol para o sangue. Assim, os ácidos graxos passam a 
ser o principal substrato de energia utilizado por todos os tecidos (menos cérebro). 
 
 Excesso de ácidos graxos no plasma + falta de insulina → conversão hepática de alguns ácidos 
graxos em fosfolipídios e colesterol (produtos do metabolismo de gorduras), que são liberados para o sangue 
nas lipoproteínas. Aterosclerose. 
 A ausência de insulina forma ácido acetoacético em excesso nas células hepáticas. ( ↑ 
transporte da carnitina para levar ácidos graxos para as mitocôndrias → betaoxidação dos ácidos graxos → 
liberação de muito acetil-CoA → condensação desse para formar acido acetoacético → liberação no sangue). O 
acido acetoacético passa para as células periféricas, é convertido em acetil-CoA e utilizado como energia. 
 Porem, a ausênciade insulina ↓ a utilização desse acido nos tecidos periféricos, pois 
muito dele é liberado pelo fígado que não pode ser metabolizado nos tecidos. Assim, a [ ] ↑. 
 Parte do ácido acetoacético é convertida em β-hidroxibutírico e acetona → CORPOS 
CETONICOS, que podem levar a acidose grave, coma e morte. 
 
 Metabolismo de proteínas: 
 Insulina promove síntese e armazenamento de proteínas. 
 A insulina estimula o transporte de muitos dos aa para as células. 
 ↑ os processos de tradução do RNAm, formando assim, novas proteínas. (Na 
ausência de insulina, os ribossomos param de trabalhar). 
 ↑ a transcrição de sequencias genéticas selecionadas de DNA, formando + RNA e 
proteínas. (↑ enzimas importantes no armazenamento de carboidratos, gorduras e proteínas). 
 Inibe o catabolismo das proteínas, ↓ a liberação de aa das células. (↓ a degradação 
de proteínas pelos lisossomos). 
 ↓ a gliconeogenese no fígado, já que essa depende de aa como substratos. 
 
 Na deficiência de insulina, ↑ o catabolismo das proteínas, ↓ a síntese de proteínas e ↑ aa é lançado 
no plasma. ↑ também a excreção de ureia na urina. No diabetes, pode levar a fraqueza extrema. 
 
 Insulina e o GH 
 Insulina e GH interagem de modo sinérgico para promover o crescimento. 
 Cada um promove a captação celular de seleção diferente de aa, que são necessários para o 
crescimento. 
 
 Mecanismos de secreção de insulina 
O controlador 1º da secreção de insulina é a [ ] de glicose sanguínea. 
 
 
Outros nutrientes (como alguns aa) também podem ser metabolizados pelas células β para ↑ os níveis de 
ATP e estimular a secreção de insulina. 
Alguns hormônios (glucagon, peptídeo insulinotrópico dependente de glicose e a acetilcolina) ↑ os níveis 
de Ca intracelular e ↑ os efeitos da glicose. 
Outros hormônios (somatostatina e a norepinefrina) ativam receptores α-adrenérgicos e inibem a 
exocitose da insulina. 
Alguns fármacos do tipo sulfonilureia estimulam a secreção de insulina se ligando e bloqueando os canais 
de K, causando um efeito despolarizante que desencadeia a secreção da insulina. 
 
 Controle da secreção de insulina 
O ↑ da glicose sanguínea estimula a secreção de insulina. 
 
 
*GLUT → transportador de glicose. 
*Glicoquinase → fosforilação da glicose. (Etapa limitante para o 
metabolismo da glicose). 
*A formação de ATP inibe os canais de K sensíveis ao ATP da 
célula → ocorre a despolarização da membrana celular → abre 
os canais de Ca dependentes e voltagem → influxo de Ca → 
estimula a fusão de vesículas com insulina com a membrana 
celular → exocitose de insulina no LEC. 
*A [ ] de insulina ↑ quase 10x dentro de 3-5 minutos após o ↑ 
agudo de glicose no sangue. Mas a [ ] ↓ para metade, depois de 
mais 5-10 minutos. 
*Em 15 minutos, a secreção de insulina ↑ novamente e atinge o 
platô após 2-3h. Essa secreção resulta da liberação adicional de 
insulina pré-formada das células β da ilhota de Langerhans e da 
ativação do sistema enzimático que forma e libera nova insulina. 
↑ glicose → ↑ insulina → ↑ transporte de glicose para fígado, musculo e outros tecidos → ↓ a [ ] de glicose 
para o normal. 
Outros fatores que estimulam a secreção de insulina: 
 *Aminoácidos: principalmente arginina e lisina. Potencializam intensamente o estimulo da 
glicose sobre a secreção de insulina. (Quando administrados quando a [ ] de glicose plasmática está ↑, ↑↑↑ 
muito a secreção de insulina. Caso contrario ↑ pouco). 
 *Hormônios gastrointestinais: gastrina, secretina, colecistocinina e o peptídeo insulinotrópico 
dependente de glicose. ↑ a secreção de insulina. Agem semelhante aos aa. 
 *Outros hormônios do SNA: glucagon, GH, cortisol, progesterona e estrogênio. (A secreção em 
grande quantidade e prolongada de qqr um deles, pode levar a exaustão das células β e ↑ o risco de desenvolver 
diabetes mellitus ----> diabetes é comum em pessoas com gigantismo, acromegalia ou pessoas em que as 
adrenais produzem glicocorticoides em excesso). 
 *Parassimpatico → ↑ insulina. Simpático → ↓ insulina. 
 
 Papel da insulina na comutação entre o metabolismo de carboidratos e lipídios. 
A insulina ↑ a utilização de carboidratos para energia e ↓ a utilização de lipídios, e na ausência de insulina 
ocorre o contrário (menos no cérebro), onde os lipídios são utilizados como fonte de energia. O que controla 
essa alternância é a [ ] de glicose no sangue. 
O excesso de glicose no sangue é armazenado sob a forma de glicogênio hepático, lipídios hepáticos e 
glicogênio muscular. E a insulina controla qual desses irá ser utilizado como fonte de energia. 
Outros hormônios (GH, cortisol, epinefrina e glucagon) também participam dessa alternância metabólica. 
 GH e cortisol são secretados em resposta a hipoglicemia, inibem a utilização de glicose e 
promovem a utilização de lipídios. Resposta lenta. 
 A epinefrina ↑ a [ ] de glicose plasmática durante estresse, mas ↑ também a [ ] de ácidos 
graxos. Provoca a glicogenólise no fígado (↓) e tem efeito lipolítico nas células adiposas (↑), ativando a 
lipase. 
 
• GLUCAGON 
Secretado pelas células α das ilhotas de Langerhans quando a ↓ a [ ] de glicose no sangue. 
↑ a [ ] de glicose sanguínea. 
Hormônio hiperglicêmico. 
 Efeitos no metabolismo da glicose 
Glicogenólise no fígado (quebra) e ↑ da gliconeogenese no fígado. = ↑ a disponibilidade de glicose. 
 É o maior efeito do glucagon. Em que ocorre degradação do glicogênio em glicose-1-
fosfato e a desfosforilação desse, permitindo que saia das células hepáticas. (Precisa do 2º mensageiro 
monofosfato cíclico de adenosina). Na cascata, cada produto sucessivo é produzido em ↑ quantidade ao 
produto anterior. (Amplificação). 
Se sob efeito do glucagon, ocorrer consumo de todo o glicogênio hepático, ainda pode ocorrer 
hiperglicemia continuada, pela ação da gliconeogenese influenciada pelo glucagon. 
 
Outros efeitos (quando a [ ] está muito acima do nível máximo): 
 Ativa a lipase das células adiposas (↑ acido graxo disponível). 
 Inibe o armazenamento de triglicerídeos no fígado. 
 ↑ a força do coração, ↑ o fluxo de sangue para alguns tecidos (+ rins), ↑ a secreção de bile, 
inibe a secreção e ácido gástrico. 
 
 Regulação 
↑ da glicose sanguínea inibe a secreção de glucagon. 
 Hipoglicemia = ↑ glucagon 
↑ aa no sangue ↑ glucagon. (como ocorre com insulina). 
 Promove a conversão rápida de aa em glicose. 
Exercício ↑ glucagon. 
 
 
➔ RESUMO 
Fígado é um importante sistema tampão da glicose sanguínea. 
Insulina e glucagon funcionam como importantes sistemas de controle por FeedBack para manter a [ ] de 
glicose sanguínea normal. 
Hipoglicemia grave → efeito no hipotálamo → estimula o SNS → secreção de epinefrina → ↑ a liberação 
de glicose pelo fígado. 
Em horas e dias, o GH e cortisol são secretados em resposta a hipoglicemia → ↓ a utilização de glicose e 
↑ a utilização de gorduras. 
A glicose é o único nutriente normalmente utilizado no encéfalo, retina e epitélio germinativo das gônadas. 
 
 A maioria da glicose formada pela gliconeogenese no período interdigestivo é usada no 
metabolismo neural, então é importante que o pâncreas não secrete insulina nesse período. 
 
Níveis elevados de glicose: 
 Causa desidratação celular, pois a glicose ↑ a pressão osmótica no LEC. 
 Causa perda de glicose na urina, provocando diurese osmótica pelos rins. 
 Causa lesões em vários tecidos, especialmente vasos sanguíneos, ↑ o risco de ataque cardíaco, 
derrame, doença renal e cegueira. 
 
 
Anatomia e Fisiologia do Pâncreas 
 Ácinos → secretam o suco digestivo no duodeno 
lhotas de Langherans → secretam insulina e glucagon no sangue. 
 As ilhotas contém as células alfa (secretam glucagon), beta (secretam insulina e amilina) e 
delta (secretamsomastatina). 
 A somastatina inibe a secreção de insulina e glucagon. 
 É estimulada por: 
 ↑ glicose; 
 ↑ aa; 
 ↑ ácidos graxos; 
 ↑ hormônios gastrointestinais; 
 Ações: 
 Age nas próprias ilhotas, ↓ a secreção de insulina e glucagon 
 ↓ a motilidade do estomago, duodeno e vesícula biliar. 
 ↓ a secreção e a absorção no TGI. 
 ↓ secreção de GH. 
 *Principal função: prolongar o tempo em que os nutrientes são assimilados no 
sangue. 
 
➔ DIABETES MELLITUS 
Causado pela ausência de secreção de insulina e pela ↓ da sensibilidade dos tecidos a insulina. 
2 tipos: 
 DM I → ausência de produção de insulina, destruição das células β. “diabetes dependente 
de insulina”. 
 DM II → ↓ da sensibilidade dos tecidos-alvo ao efeito da insulina (resistência insulínica). 
“diabetes não dependente de insulina”. 
 
 
 
 
 
DM I: * Perda de glicose na urina (causa diurese osmótica, ↓ a absorção de líquidos) 
 ↑ glicose 
*Desidratação (↑ da pressão osmótico no LEC → células perdem agua para o 
meio). 
*Lesões teciduais (lesões nos vasos sanguíneos → aporte inadequado de sangue 
para tecidos. Ataque cardíaco, retinopatia, gangrena... causa neuropatia 
periférica – funcionamento anormal dos nervos periféricos- e disfunção do SNA). 
 *↑ da utilização de lipídios e acidose metabólica (metabolismo de lipídios libera 
cetoácidos. Acidose metabólica + desidratação → acidose grave → coma → 
morte). Tratamento: ↑↑↑↑insulina. 
 *Perda de proteínas (perda de peso rápido, astenia e polifagia) 
 
DM1 → poliúria e perda de peso. 
 
DM2 → no início há altos níveis circulantes de peptídeo C. 
Características da síndrome metabólica → obesidade, resistência a insulina, hipergligemia de jejum, 
anormalidades lipídicas, hipertensão. 
 
Em muitas circunstancias, o diabetes tipo II pode ser tratado ,nos estágios iniciais, com exercícios, 
restrição calórica e redução de peso, sem necessidade da administração exógena de insulina. 
 
Fármacos que ↑ a sensibilidade à insulina: tiazolidinedionas 
Fármacos que ↓ a produção de glicose do fígado: metformina. 
Fármacos que provocam liberação adicional de insulina pelo pâncreas: sulfonilureias. 
Nos estágios mais avançados do diabetes tipo II, a administração de insulina e geralmente necessária para 
controlar a glicemia. 
 
 
Métodos para estabelecer diagnostico de diabetes: 
 Glicose urinaria. 
 Glicose sanguínea de jejum e níveis de insulina. 
 Teste de tolerância à glicose. 
 Hálito cetonico 
 
No diabetes tipo I, os níveis de insulina plasmáticos são muito baixos ou indetectáveis durante o jejum 
e até mesmo depois de refeição. No diabetes tipo II, a concentração de insulina plasmática pode ser por várias 
vezes superior ao normal e, em geral, aumenta em maior grau depois da ingestão de carga padrão de glicose, 
durante o teste de tolerância a glicose 
 
Insulinoma — Hiperinsulinismo → adenoma de uma ilhota de Langherans. 
 
Às vezes, de fato e difícil distinguir apenas pela observação clinica entre um coma diabético, como 
resultado de acidose por falta de insulina, e coma provocado por hipoglicemia, causado pelo excesso de 
insulina 
O hálito cetonico e a respiração rápida e profunda do coma diabéticos não estão presentes no coma 
hipoglicêmico 
 
No choque hipoglicêmico ou em coma → administração intravenosa imediata de grande quantidade 
de glicose.