Sistema reprodutor e gestação

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Sistema reprodutor e gestação
Sistema reprodutor feminino
O órgão sexual feminino é composto por 2 tubas uterinas, 2 ovários, o útero, o cérvix e a vagina. A função do órgão reprodutor feminino é a gametogênese, que é a formação do gameta, que neste caso, é a formação do óvulo; e também o desenvolvimento folicular, a liberação do óvulo e a biossíntese e secreção hormonal. Todas essas são funções do órgão sexual feminino. Ele sintetiza hormônios, como o estrogênio, a progesterona e androgênios. Na classe dos estrogênios, tem-se 3 subclasses: o β-estradiol, estrona e estriol. O β-estradiol é secretado pela adrenal e pelos ovários em pequenas quantidades, mas é muito potente, essa potência está relacionada com o número de receptores, então, existem muitos receptores específicos parra esse β-estradiol. A estrona é secretada pelos ovários e se origina, principalmente, da conversão de androgênios em tecidos periféricos, e a potência dela é de 1/12 em relação ao β-estradiol, ou seja, tem uma potência menor em função dos receptores para ela. O estriol é secretado pelo fígado a partir do estradiol e da estrona, e a potência dele é bem baixa, sendo 1/80 em relação ao estradiol. A progesterona é secretada pelos ovários e pela zona reticulada da adrenal, possui alta concentração na circulação. A androstenediona é o principal hormônio produzido pelo ovário, é secretado na circulação sistêmica e pode ser convertido em testosterona e nos tecidos periféricos em estrona.
Primeiramente, há um estímulo de GnRH proveniente do hipotálamo para a hipófise liberar o LH e FSH, que vai direto para o ovário. No ovário, acontece a liberação de progesterona, estradiol e inibina. Quando acontece síntese e liberação de estradiol e inibina, há uma redução do LH e do FSH a nível hipofisário. A liberação do estradiol também gera uma diminuição de GnRH, assim como a liberação de progesterona também gera uma diminuição de GnRH. Então, esse eixo funciona por esse sistema de retroalimentação, podendo ter um feedback negativo ou positivo.
	Todos os hormônios sexuais são sintetizados a partir do colesterol, que pode vir da ingestão alimentar ou de uma conversão no fígado. Através de diferentes enzimas, esses hormônios serão sintetizados. 
	O sistema reprodutor feminino também sintetiza outros tipos de hormônios, que não são hormônios esteroides, entre eles a relaxina (induz o relaxamento dos ossos e ligamentos pélvicos, inibe a motilidade do endométrio e crescimento uterino), a inibina (inibe a secreção do FSH), a ativina (estimula a secreção do FSH), a (?)estatina (neutraliza a atividade e diminui a secreção de FSH) e alguns tipos de fatores de crescimento. Por fim, existe o fator inibidor da maturação ovócito (OMI), que inibe a meiose.
	Esse sistema reprodutor varia ao longo da vida em função de liberação dos hormônios, como o FSH, LH, estrogênio e progesterona. Esses ciclos variam ao longo da fase reprodutora da mulher. Na fase fetal, onde há o evento de diferenciação e desenvolvimento do sistema reprodutor feminino. Na fase infantil ele é mantido quiescente. Na fase juvenil (puberdade), ocorrem alterações para estabelecer a capacidade reprodutiva. Na fase adulta (menacme), ocorrem processos repetitivos de alterações estruturais e funcionais, ciclo menstrual. A última fase é a de senectude (menopausa), onde ocorre exaustão da capacidade reprodutiva.
A cada ciclo o organismo é preparado para uma gestação. Se não ocorrer a implementação do óvulo pelo espermatooide no útero, o ciclo é encerrado pela atresia e outro é iniciado para repetir a preparação de uma possível gestação.
	O ciclo menstrual induz o crescimento do folículo e leva à ovulação, aumenta a receptividade sexual no período ovulatório e prepara o sistema reprodutor feminino para a gestação. O ciclo menstrual possui 4 fases: a fase folicular que é considerada variável, ovulação, fase lútea constante e menstruação. Existem ciclos de diferentes durações, por exemplo, ciclo de 28 dias, 24 dias ou até de 32 dias, essa diferença na duração do ciclo está diretamente relacionada à fase folicular, onde há o desenvolvimento do folículo, as outras fases são constantes.
	A fase folicular variável tem predomínio de ação do estrogênio, tem o desenvolvimento final do folículo ovariano e preparo do trato genital para o transporte de gametas e a fertilização. A fase ovulatória possui um pico pré-ovulatório de gonadotrofinas culminando com a ovulação. A fase lútea tem uma predominância ação da progesterona na preparação do trato genital para a implementação e manutenção do embrião, sendo essa fase terminada com o início da menstruação.
	O estradiol possui um aumento crescente com o desenvolvimento dos folículos, um pico e uma redução. A partir da redução do estradiol, há um aumento da progesterona. 
	O vário é constituído por um córtex (onde se encontram os folículos), medula (células estromais e hilares, fibras musculares lisas, elementos vasculares e nervosos) e um hilo (células hilares e onde trafegam a inervação e vasos sanguíneos), sendo importante para que se tenha um aporte sanguíneo para dentro do ovário. 
	 O clico ovariano, folículogênese, ovulação, formação e regresso do corpo lúteo são etapas que fazem parte do desenvolvimento folicular. Na folículogênese ocorre um crescimento e atresia (destruição do folículo) de maneira contínua desde a vida intrauterina até o final da vida reprodutiva, então, nem todos os folículos vão chegar na maturação para que haja a ovulação, alguns folículos vão sofrer atrofia e apoptose, somente alguns chegam ao estado final de desenvolvimento. A folículogênese começa com uma célula germinal primordial que sofre mitose, com a formação de ovogônia (célula germinativa proliferativa) entre a 6°e 8° semana de gestação. Na 20° semana de gestação, ocorre a síntese de 6 a 7 milhões de folículos. Na sequência, o ovócito primário sofre uma divisão através de uma meiose, então torna-se o ovócito II, que na sequência, entre a 11° e 12° semana de gestação há a formação do folículo primordial. A partir desse momento, o folículo começa a se tornar funcional.
	A partir do folículo primordial (formado de células granulares e lâmina basal), ele cresce (aumenta em tamanho) e sofrer alterações na morfologia, tornando-se o folículo primário. O folículo primário possui a zona pelúcida (fica entre as células granulares e ócito), sendo importantes porque permitem uma comunicação entre a célula granular e o ócito. Na sequência, esse folículo continua aumentando de tamanho, gerando um aumento no número de células da granulosa com aparecimento de uma outra camada, a camada da teca, importante porque torna as células granulosas vascularizadas, facilitando o aporte sanguíneo e de nutrientes e desenvolvimento do folículo. Na sequência, há a formação do folículo de Graaf, tem-se o surgimento da teca interna, ocorre a formação do antro (líquido), a formação desse líquido é importante porque auxilia o espaçamento e crescimento desse folículo, fazendo com que ele cresça e se desenvolva cada vez mais. A partir do folículo de Graaf já há uma atuação do FSH. Na sequência, todo o ócito é deslocado em direção à periferia do folículo, onde constitui-se o folículo pré-ovulatório, que tem uma coroa conhecida como coroa radiata ou cumulus oophorus. A partir de então, esses folículos primordiais se desenvolvem, e parte deles não se desenvolvem e sofrem atresia.
	A fase folicular variável, também é considerada pré-ovulatória, pode ter a duração de 9 a 17 dias, onde existe um predomínio da ação dos estrogênios. Inicialmente, há um leve aumento do FSH, uma diminuição e um pico, e depois uma diminuição. 
	Modelo 2 células, 2 hormônios – Durante o período da fase folicular, as células da teca interna expressam receptores para LH e as células da granulosa receptores para FSH. O LH, via AMPc, induz a síntese da enzima P450scc, que faz a conversão do colesterol em pregnenolona, até acontecer a conversão à androstenediona ou testosterona. Na sequência, esses2 hormônios se difundem através da lâmina basal e são convertidos à androstenediona ou à testosterona. O FSH, via AMPc, estimula a aromatase, que é fundamental para a conversão da androstenediona em estrona e da testosterona em estradiol, isso é fundamental para que ocorra uma proliferação das células e crescimento folicular, então, sem essa estimulação o folículo não vai se desenvolver.
	Na sequência, no final da fase folicular, as células da granulosa passam a expressar receptores LH, sendo fundamentais para a conversão do colesterol à progesterona. Nem todos os folículos vão se desenvolver e produzir esses hormônios, isso só acontece com os folículos em desenvolvimento, já que o estradiol é fundamental para esse desenvolvimento do folículo, então, só vão se desenvolver os folículos que possuírem estradiol.
	Os folículos que crescem mais que os outros têm maior proliferação das células granulares porque há o aumento da produção de estrogênio via aromatase, há o aumento da sensibilidade ao FSH, aumento de receptores LH nas células granulares e aumento do VEGF (fator de crescimento vascular endotelial). Entretanto, alguns folículos não chegarão nesse processo de seleção de dominância, sofrendo atrofia (atresia). O folículo dominante produz fatores inibitórios de crescimento folicular, então, ele mesmo já impede que outros se desenvolvam.
	2 a 3 dias antes da ovulação, quando ocorrem níveis altos de FSH e estrogênio, há um aumento de receptor de LH, que gera um aumento de progesterona, fazendo com que essa célula seja invadida por vasos sanguíneos, auxiliando o desenvolvimento folicular por causa do aporte sanguíneo e de nutrientes. Com o aumento da progesterona, tem-se, na sequência, diminuição dos receptores de de FSH e de estrogênio.
	Próximo do processo de seleção e dominância, tem-se o aumento de estradiol e na sequência aumento da progesterona. Nos folículos dominantes, apesar de ter uma redução do FSH, ainda assim há um aumento na sensibilidade ao FSH (possui mais receptores), o que os torna diferenciados para se desenvolverem, enquanto outros folículos não possuem sensibilidade ao FSH, facilitando que eles entrem em atresia. O aumento de estrogênio acontece porque as células teca e granular, que estão relacionadas com a produção de estradiol, começam a proliferar, aumentando então a produção de estrogênio (IMPORTANTE).
	Durante a fase folicular, o estrogênio é regulado positivamente (regulador positivo do crescimento folicular), tem efeito proliferativo e potencializa o efeito do FSH. O FSH aumenta a produção de estrogênio, que aumenta receptores para FSH e si próprio.
	A ovulação pode durar de 1 a 3 dias, é considerado um pico pré-ovulatório de gonadotrofinas (FSH e LH) culminando com a ovulação. Há o aumento do LH próximo da ovulação, que promove a expansão da coroa radiata (tem que sair de dentro do folículo), estimula a produção de progesterona e prostaglandina e inicia a luteinização. A elevação da produção do líquido antral no folículo dominante é importante para que haja protusão e ruptura.
	Na sequência, tem-se a fase lútea, onde há um predomínio da ação de progesterona. Ocorre uma formação e regressão do corpo lúteo. Após a formação da ovulação e luteinização através do LH, ocorre a formação do corpo lúteo maduro, que é considerado uma glândula endócrina transitória que sintetiza progesterona. Depois, ocorre a formação do corpo albicans, iniciando a formação de macrófagos e linfócitos nesse corpo, ocorrendo também isquemia e necrose das células endócrinas.
	Os hormônios podem ser carregados de forma livre ou ligados à proteínas. A forma livre corresponde a 10% da concentração plasmática dele, essa forma livre que tem efeitos metabólicos, auxilia no feedback negativo e é a forma em que esses hormônios são metabolizados. Esses hormônios podem ser transportados através da globulina (baixa afinidade, porém alta concentração) e da albumina (baixa afinidade e alta concentração). A globulina faz o carreamento do estrogênio, alta afinidade à globulina ligantes de esteroides sexuais, ou da progesterona, alta afinidade à transferritina (?). A albumina pode fazer o carregamento tanto do estrogênio quanto da progesterona. 
	Na sequência, tem-se a menstruação, que corresponde a 5 dias do ciclo, ocorre a descamação do endométrio quando não há fecundação do folículo, degradação da matriz extracelular, o que causa uma vasoconstrição de artérias e arteríolas, gerando isquemia, relaxamento, causa dano por hipóxia-reperfusão, as camadas endometriais superficiais são distendidas por hematomas, causando um deslocamento de fragmentos do tecido.
Efeitos dos esteroides sexuais femininos
A progesterona prepara o endométrio para a implantação, inibe as contrações uterinas, aumenta a viscosidade do muco cervical, causa desenvolvimento dos alvéolos da glândula mamária e gera aumento da temperatura corporal (0,9ºC).
O estrogênio tem efeito em diferentes tecidos desde o cérebro, coração, fígado, ovário, vagina, osso, útero e nas glândulas mamárias. Adicionalmente, esse estrogênio tem efeito no tecido do músculo esquelético, que é muito importante, visto através do envelhecimento da mulher. Na menopausa, as mulheres têm diminuição da força muscular, isso causa sarcopenia, que é a diminuição da função do músculo esquelético (menor quantidade de enzimas). O estrogênio regula a produção de gonadotrofinas, o desenvolvimento de características sexuais secundárias (deposição de gordura em mama, coxa, nádegas), crescimento uterino, espessamento da mucosa vaginal, muco cervical mais fluido, crescimento do sistema de ductos da glândula mamária, crescimento linear, fechamento das epífises e efeito anabólico ósseo.
	Na menopausa, há alterações do estrogênio e estrona, com aumento de marcadores de inflamação, estresse oxidativo, causa mudanças no peso muscular, diminuição da síntese proteica, atividade enzimática, diminuição das fibras do tipo 2 (fibras rápidas), aumento das fibras do tipo 1 e diminuição dos receptores de estrogênio. Na musculatura, existem menos unidades motoras atuantes, diminuição do ? de cálcio e menor habilidade do recrutamento motor.
Sistema reprodutor masculino
Geralmente, ninguém trabalha com pesquisas em mulheres ou animas fêmeas porque eles dizem que essa alteração hormonal que acontece durante o ciclo é “um fator que confunde”, vulgo machismo. É fundamental que se tenham mais trabalhos com o sexo feminino, pois a maioria dos trabalhos feitos até 10 anos atrás foram com animais machos. A fisiologia entre o sexo masculino e feminino é completamente diferente.
O homem, diferentemente da mulher, está produzindo gametas diariamente, por isso em relação a questão hormonal é muito mais simples a produção e regulação desses hormônios. A glândula que produz no homem o hormônio sexual masculino (testosterona) é o testículo, que estão nos escrotos em pares. Por estarem fora do corpo, a temperatura que o testículo se encontra está 2 graus abaixo da temperatura fisiológica.
O testículo é formado por túbulos seminíferos, que são compostos por células de Sertoli, que são fundamentais para a manutenção da produção dos gametas, (propiciando um ambiente para que ela aconteça) e células gametogênicas em diferentes estágios de diferenciação, ou seja, a maior parte das células que estão compondo os túbulos seminíferos são os gametas. Se uma pessoa tem problemas na produção de gonadotrofinas, há uma diminuição drástica do peso do testículo porque a produção dos gametas vai estar prejudicada, é o caso dos indivíduos que tomam esteroide anabolizantes (que bloqueia a produção de GnRH, LH e FSH, prejudicando a gametogênese). Fora dos túbulos seminíferos, existem as células de Leydig, que são fundamentais para a produção de testosterona.
As células vão se diferenciando e quando atingem o lúmen do túbulo seminífero vão se juntar para saírem do testículo e se juntarem com o líquido produzido pela vesícula seminal, sendo liberados através da ejaculação pela uretra. O desenvolvimento do espermatozoidese dá da periferia do túbulo seminífero para o seu lúmen em animais, como a imagem da direita. No humano não é assim, tem-se gametas em diferentes estágios de diferenciação distribuídos ao longo do comprimento das células de Sertoli.
As células de Sertoli também estão unidas por várias junções que inibem a chegada de substâncias da circulação para dentro dos túbulos seminíferos, ou seja, formam uma barreira hematotesticular, que é importante para proteger os gametas de possíveis substâncias tóxicas que possam chegar pelo sangue. Quem nutrem os gametas são as células de Sertoli, que produzem substâncias fundamentais para nutrição e desenvolvimento das células gametogênicas. As células de Sertoli também dão um suporte estrutural para que os gametas se desenvolvam, guiam as células espermáticas em direção ao lúmen e criam a barreira hematotesticular. 
Essas células expressam receptores para testosterona e FSH, que é fundamental para a manutenção da estrutura e função da célula de Sertoli. A diminuição de FSH faz com que essas células diminuam de tamanho, parem de proliferar e diminuir sua função. Já a testosterona será fundamental para propiciar a gametogênese, então, a célula de Sertoli e de Leydig conversam para que a gametogênese ocorra de forma eficaz. A célula de Sertoli também expressa aromatase, enzima que converte testosterona em estrogênio; produz a proteína ligadora de andrógeno (ABP), que forma um estoque de testosterona para a célula de Leydig; e produz inibina, hormônio inibitório do FSH.
A espermatogônia vai sofrendo diversos processos (mitose e meiose), diferenciando-se até que chega num ponto que sofre o processo de espermiogênese. Nesse processo, a célula muda completamente sua característica, ela perde citoplasma, começa a formação do acrossoma (estrutura acima do núcleo, protegendo-o, que possui uma série de enzimas fundamentais para a digestão da zona pelúcida), mitocôndrias da célula se direcionam para a base do flagelo para gerar energia para o flagelo bater, a cromatina do DNA se condensa para que não tenha mais produção de nada e do centríolo se inicia a formação do flagelo. Esse processo dura em torno de 74 dias, desde a célula indiferenciada até o espermatozoide. No epidídimo, essa célula fica lá durante 14 dias para poder se maturar.
Existem células peritubulares importantes para a manutenção das proteínas das células de Sertoli. As células de Sertoli são fundamentais para a produção de fatores de crescimento, substâncias para nutrir as células germinativas, energia etc. Só que para essa célula ter essas ações, ela precisa de outros atores sustentando a atividade dela, que são o FSH e a célula de Leydig que produz testosterona, que vai agir de forma parácrina estimulando a espermatogênese. Pessoas que têm hipogonadismo e tomam testosterona exógena de forma intramuscular, ainda assim possuem um prejuízo na espermatogênese, pois a quantidade de testosterona que chega no testículo não é eficiente por causa da barreira hematotesticular (!!!!!!!!). As células de Leydig além de produzirem testosterona de forma parácrina, também produz testosterona que cai na circulação. O FSH, que está vindo da adenohipófise, também vai estimular as células de Sertoli a produzir hormônios, principalmente, a inibina, que vai inibir a produção de FSH.
A célula de Leydig produz testosterona, que também é formado a partir do colesterol plasmático, e também 3 tipos de hormônios androgênios: DHEA (muito utilizado em pessoas mais velhas), androstenediona e testosterona (possui maior atividade biológica). A produção da testosterona é regulada por um mecanismo de retroalimentação negativa devido a interação entre hipotálamo, hipófise e as células presentes nos testículos.
Neurônios modificados no hipotálamo produzem o GnRH (liberado em pulsos), que cai na circulação portahipofisária, eminência mediana, agindo nas células que constituem o gonadotrofo na hipófise anterior, então, estimulando a produção de gonadotrofinas (LH e FSH) de maneira pulsátil. O LH age nas células de Leydig, estimulando a produção de testosterona. Por outro lado, o FSH age na célula de Sertoli, manutenção da célula e estímulo à espermatogênese, que também é mantida devido ao LH, pois depende da testosterona. O FSH estimula na célula de Sertoli a produção da inibina B, hormônio que vai inibir SOMENTE a síntese e secreção de FSH na hipófise. Já a testosterona vai inibir a síntese e secreção de GnRH no hipotálamo e das gonadotrofinas na hipófise anterior. Muitos trabalhos dizem que a testosterona precisa ser convertida a estrogênio para fazer esse feedback negativo.
Existem 2 enzimas, que estão presente em vários tecidos do corpo, que fazem a metabolização da testosterona, que pode ser convertida à estrogênio ou à DHT (age no receptor de testosterona com potência muito maior). A enzima que faz a conversão de testosterona à estrogênio é chamada de aromatase e a que faz a conversão à DHT é chamada de 5-α-redutase. Se uma pessoa toma altas doses de testosterona, esse excesso será convertido em estrogênio, causando alterações indesejáveis, como desenvolvimento de glândulas mamárias em pessoas que tomam esteroides anabolizantes. A testosterona só consegue inibir FSH em altas concentrações, basicamente quem inibie FSH por feedback negativo é a inibina (!!!).
O LH se liga no seu receptor e aumenta a expressão de receptores para LDL e HDL, que vão servir de arcabouço para formação da testosterona. Além disso, aumenta a atividade e expressão de enzimas que estão relacionadas com a estereoidogênese, além de fazer um efeito trófico nessa célula, ou seja, estimula a proliferação e crescimento. Logo, o LH aumenta tanto a produção de testosterona quanto a função da célula de Leydig.
A concentração sérica de testosterona ao longo da vida do homem tem um pico logo no primeiro trimestre de gestação (relacionado com a diferenciação sexual), logo após o nascimento há outro pico, mas as concentrações ficam baixas durante toda a infância (porque a hipófise está “adormecida”, e só aumentam durante a adolescência que se mantém alto durante a idade adulta e declina no envelhecimento. Tanto o envelhecimento leva a diminuição de testosterona, quanto a diminuição de testosterona leva às perdas de funções que acontecem no envelhecimento.
Parece que vários sistema estão inibindo a produção de GnRH no hipotálamo durante a infância, fazendo com que nesse tempo a “hipófise fique adormecida” e não haja ação das glândula sexual. Antes da puberdade, endorfinas, neurônios NPY, neurônios gabaérgicos, melatonina, testosterona e estrogênio inibem os neurônios produtores de GnRH, impedindo a liberação de LH e FSH. Os neurônios glutamatérgicos estimulam a produção de GnRH, mas antes da puberdade são inibidos pelos neurônios gabaérgicos. Durante a puberdade, há uma alteração nesse quadro, o tônus do GABA cai, o tônus do glutamato aumenta, níveis de melatonina diminui e leptina aumenta, começando a liberação de LH e FSH.
A testosterona pode circular na forma livre ou na forma ligada, estando ligada basicamente à SHBG (globulina ligadora de hormônio sexual), parte dessa testosterona se liga à albumina.
Um tecido muito rico na aromatase é o tecido adiposo branco, por isso vários indivíduos obesos apresentam ginecomastia, já que apresentam altos níveis de estrogênio devido à aromatização da testosterona. Pessoas que têm problema com queda de cabelo, que está relacionado com altas concentrações do DHT, tomam finasterida, que inibe a enzima 5-α-redutase, fazendo com que ele pare de cair.
A testosterona vai agir pela via genômica, as ações clássicas são por via genômica, ou seja, a testosterona vai se ligar ao seu receptor que está no citoplasma da célula, fazendo com que o receptor seja translocado para o núcleo, ligando-se em regiões promotoras, ativando ou inativando a expressão gênica. Porém, também existe um receptor de androgênio na superfície da célula, que vai estar mediando os efeitos rápidos da testosterona. A DHT também pode se ligar a esses receptores,mas com uma potência muito maior.
A testosterona tem efeitos que são fundamentais para o desenvolvimento das característica sexuais masculinas e para a função reprodutora. Esses efeitos são: virilização, desenvolvimento de laringe, engrossamento das pregas vocais, pelos na face, pelos axilares, pele oleosa, morfologia da face (mandíbula e nariz), composição corporal (o homem possui menos percentual de gordura e mais massa muscular) e crescimento somático. Em relação à reprodução, manutenção da função reprodutiva, desenvolvimento das células germinativas e manutenção dos órgãos acessórios (principalmente a próstata, estimula a proliferação das células da próstata, alta chance de pessoas que tomam anabolizantes desenvolverem carcinoma prostático). A testosterona também está relacionada com a hipertrofia da musculatura esquelética, diferenciação de células-tronco mesenquimais em linhagem miogênica, inibe a diferenciação em adipócitos, entrada de células-satélite no ciclo celular, aumenta a síntese proteica muscular, estimula a hematopoiese (aumenta a eritropoetina, que estimula a produção de célula vermelha, melhor transporte de oxigênio e desempenho em esporte), importante para a matriz óssea e altera o comportamento (agressividade).
A falta desse hormônio, chamada de hipogonadismo, causam osteoporose, diminuição da libido, diminuição de cognição, perda de força, aumento de tecido adiposo, diminuição de hemoglobina e alterações no coração também. Nem todos os sintomas conseguem ser revertidos, não consegue melhorar a gametogênese. A testosterona tem meia vida baixa, mas a indústria farmacêutica desenvolveu para aumentar a meia vida dessas moléculas e aumentar o potencial anabólico desses hormônios, porém até hoje não conseguiram fazer uma molécula que só tenha efeito anabólico.
Os esteroides anabólicos androgênicos (EAAs) só têm indicação para hipogonadismo. Poderia ser utilizado como contraceptivo masculino, pois a testosterona em altas concentrações vai bloquear o eixo (GnRH, LH e FSH), impedindo a espermatogênese.
Durante a 2° GM a testosterona foi utilizada em larga escala para aumentar a agressividade dos soldados. Devido a guerra fria, a URSS começou a utilizar testosterona de forma sistemática na equipe durante as olimpíadas. Em 1976, houve a proibição do uso de EAs.
A indústria farmacêutica fez alterações na molécula de testosterona através de alquilações na posição 17α, esterificações na posição 17β, gerando moléculas com maior meia vida e menor potencial androgênico, e maior anabólico.
Estudos com animais apontam que os que tomam EAs morrem muito mais cedo que os que não tomam, isso devido a vários coisas, mas o principal motivo foi o desenvolvimento de tumores em vários tecidos, principalmente no hepático. Esse uso apresenta diversos efeitos no sistema cardiovascular, endócrino, hepático etc.
Endocrinologia da gestação
No ciclo menstrual, há proliferação das células endometriais pela ação do estrógeno e da progesterona, aumento de vasos sanguíneos no endométrio (onde o embrião se implanta). Durante toda a fase inicial do ciclo, observa-se um efeito inibitório do estrogênio sobre as gonadotrofinas, mas, no final, tem-se um efeito estimulatório do estrogênio sobre as gonadotrofinas (LH e FSH). Ou seja, o estrogênio possui um efeito bifásico, dependendo da concentração desse hormônio, ele pode inibir ou estimular a produção de gonadotrofinas na hipófise. Logo antes da fase ovulatória, há um aumento (pico) importante de estrogênio, que gera picos de LH e FSH, fazendo com que ocorra a ovulação.
O óvulo sai do ovário e vai percorrer a tuba uterina em direção à ampola, as células das tubas uterinas possuem cílios, que levam o óvulo até a ampola, onde ocorre a fecundação. A partir do momento da fecundação do óvulo pelo espermatozoide na ampola, essa célula começa a se dividir, percorrendo a tuba até chegar na região do endométrio. Quando essa célula chega na região do endométrio, em torno de 5 a 9 dias depois da fecundação, ela vai se aderir ao endométrio e entrar, tendo que degradar parte da parede do endométrio para poder entrar, sendo ali onde o emaranhado de células indiferenciadas vão se desenvolver até virar o feto.
O citotrofoblasto e o sinciciotrofoblasto vão formar a placenta. Existem várias enzimas que vão sendo liberadas para abrir caminho para o embrião e as células da placenta conseguirem se desenvolver. Na verdade, a placenta é formada por uma decídua (células endometriais), citotrofoblasto (mais internamente) e sinciotrofoblasto. A placenta forma um órgão endócrino transitório que vai ser fundamental para sustentar a gravidez, o feto e causar transformações no corpo da mãe para garantir o desenvolvimento da gravidez de forma adequada. Uma das funções da placenta é a regulação hormonal (produz hormônios que são similares aos produzidos no hipotálamo e na hipófise), troca gasosa (que ocorrem por difusão simples), excreção fetal no sangue materno (ureia, creatinina, ácido úrico etc) e também para a nutrição do feto.
Além da produção e regulação hormonal, a placenta também é muito importante para diminuir a atividade biológica de alguns hormônios produzidos pela mãe (neutralização hormonal durante a transferência materno-placentária), o feto ainda não está desenvolvido suficientemente para receber ação hormonal de alguns hormônios que podem ter efeitos deletérios, dependendo da fase de desenvolvimento desse feto. Então, na placenta existem várias enzimas que vão converter hormônios com atividade biológica alta em hormônios com atividade biológica baixa, por exemplo, o estradiol é convertido em estrona, cortisol em cortisona, desiodase do tipo III muito presente na placenta desativando hormônios tireoidianos (T3 em T2). 17β-HSD=hidroxiesteroide desidrogenase.
As células do citotrofoblasto e sinciciotrofoblasto conversam entre si como se fosse um sistema hipotálamo-hipofisário-glandular. O citotrofoblasto produz uma série de hormônios proteicos, fatores de crescimento e neuropeptídeos, assim como o sinciciotrofoblasto produz hormônio proteicos e esteroides, o que acaba criando sistema de retroalimentação negativa dentro dessa estrutura.
Vários hormônios são produzidos pela placenta, mas os principais são os que simulam o eixo hipotálamo-hipófise, como os proteicos: gonadotrofina coriônica (βHCG), somatomamotrofina ou lactogênio placentário, inibina, GnRHc, CRHc, ACTHc, TRHc, TSHc, GHRH, somatostatina, fatores de crescimento, relaxina etc; e os esteroides progesterona e estrogênios (estradiol, estrona e estriol). Esses hormônios sexuais femininos têm que aumentar para preparar o corpo da mulher para a gestação, que já começa no ciclo menstrual, mas depois da fecundação se intensifica. Ainda assim, a placenta produz MUITOS outros hormônios, peptídeos e fatores de crescimento.
	O primeiro hormônio a ser liberado durante a gravidez é a gonadotrofina coriônica, tem um aumento logo nas primeiras semanas, por isso é utilizado em testes de gravidez. Em seguida, tem-se o aumento do lactogênio placentário, progesterona, estradiol, estriol e estrona. No ciclo menstrual, quando o estrogênio cai e a progesterona aumenta, essa progesterona é produzida pelo corpo lúteo, que é um órgão endócrino transitório que produz esse hormônio para segurar o endométrio, então, ele só descama quando a progesterona cai. Logo, a progesterona é fundamental não só para “segurar a onda” do endométrio, mas para evitar que ele contraia e cause aborto, então, é fundamental que a progesterona seja mantida para manter a função do endométrio.
	A produção de progesterona pode ser dividida em 3 fases importante: atividade do corpo lúteo, transição lúteoplacentária (o corpo lúteo ainda está produzindo progesterona, mas a placenta começa a pegar a responsabilidade de produzir progesterona suficiente) e unidade fetoplacentária (causa a regressão do corpo lúteo).
Quem segura a atividade do corpo lúteo, enquanto a placenta não consegue ainda produzir progesterona, é a gonadotrofina coriônica, por issoela é o primeiro hormônio produzido durante a gravidez. A principal função desse hormônio é a manutenção da atividade do corpo lúteo e produção de progesterona, além de estimular as células de Leydig do feto masculino (por isso o homem possui um pico de testosterona no primeiro trimestre da gestação, a gonadotrofina aumenta e estimula as células de Leydig a produzirem testosterona no feto, causando a diferenciação sexual masculina). A hCG é um hormônio glicoproteico, semelhante ao LH, presente no primeiro trimestre da gestação. Essa semelhança se dá pela subunidade αhCG, por isso se faz o teste com a subunidade beta, pois com a alfa poderia se pegar o LH também, gerando um resultado falso positivo.
A regulação do hCG acontece de maneira parácrina entre citotrofoblasto e sinciciotrofoblasto. O GnRH placentário estimula a produção de hCG, que por sua vez estimula a produção de progesterona. A ativina aumenta a produção de hCG e inibina inibe a produção de hCG, bem parecido com o LH. A inibina aumenta de acordo com a massa placentar, assim, inibindo o hCG já que a placenta já é capaz de produzir progesterona.
Na transição lúteoplacentária, ocorre uma leve diminuição do nível de progesterona, mas logo há um aumento pela produção da placenta (muito maior do que a concentração produzida pelo corpo lúteo).
A subunidade α do hCG é similar ao LH, FSH e TSH, logo, quando há o aumento da hCG, há uma relação negativa entre esse hormônio e concentrações séricas de TSH, mas quando o hCG cai, o TSH volta a aumentar. Isso acontece logo no início da gravidez e não leva ao quadro de hipertireoidismo. O hCG consegue se ligar ao receptor de TSH, estimulando a produção de hormônio tireoidiano, que regula negativamente o TSH. Porém, se pegar um tireócito e incubá-lo com apenas hCG, haverá um hipertireoidismo, pois não há TSH para ser contrarregulado.
Outro hormônio muito importante para o desenvolvimento produzido pela placenta é o hPL (lactogênio placentário), que é um hormônio proteico similar à prolactina e GH, sendo que várias ações dele são parecidas com a do GH. Ele tem como função o ajuste metabólico da mãe às demandas do feto, estimula o crescimento e desenvolvimento mamário e atua sobre o crescimento, estimulando IGFs.
A regulação desse hormônio também é parácrina entre sincício e citotrofoblasto, quem o regula positivamente é o GHRH e negativamente é a somatostatina. As concentrações desse hormônio aumentam paralelamente ao peso da placenta, faz sentido porque se o feto está crescendo mais, ele precisa de mais nutrientes, sendo esse o hormônio que mobiliza essas nutrientes da mãe para o feto.
A placenta vai produzir o hPL, que vai ter uma ação anti-insulínica na mãe, ou seja, diminuição do uso de glicose pela mãe que vai para o feto. Essa ação anti-insulínica vai estimular a lipólise e proteólise, liberando AG livre e glicerol, AG que será utilizado pela mãe como substrato energético e parte vai formar corpos cetônicos para o feto; e também liberando AA que vão para o feto para a formação de tecidos etc.
A resposta do pâncreas em relação à liberação de insulina relacionada ao aumento de glicose vai aumentando ao longo das semanas na grávida, ou seja, produz mais insulina por causa da resistência à insulina criada pelo hPL. A mulher, conforme vão passando as semanas de gestação, vai ficando cada vez mais resistente à insulina devido a ação do hPL, isso é fisiológico e fundamental para o desenvolvimento do feto, mas algumas mulheres desenvolvem diabetes gestacional. Com o passar das semanas, também há um aumento dos níveis de AG livre e glicerol, devido à lipólise e utilização dela para energia própria. Depois do nascimento, tudo volta ao normal.
Um experimento com mulheres grávidas e mulheres não grávidas em 18 horas de jejum mostrou que as mulheres grávidas não podem ficar em jejum prolongado, as concentrações de glicose (cai bastante), alanina (cai bastante, proteólise), AG livres (aumenta muito) e corpos cetônicos (aumenta muito) variam drasticamente já que boa parte dos nutrientes vai para o feto.
Outro hormônio muito importante que está aumentado durante a gravidez são os esteroides sexuais femininos, tanto os estrogênios quanto as progesteronas, os 2 vão aumentando progressivamente conforme a gestação vai passando. Esses hormônios têm ação muito importante para o preparo do corpo da mulher para a gestação e o pós-parto (amamentação).
Em um primeiro momento, o colesterol será transformado em pregnenolona na placenta, que tem um padrão de expressão de encimas suficientes para produção de progesterona. Só que na fase inicial da gestação, ela não possui a enzima (CYP17) para produzir a DHEA, que é convertida a estradiol. Essa progesterona pode e vai para o feto, assim como a pregnenolona, que é convertida em DHEA, que volta para a placenta onde é convertida à estradiol. O aumento de progesterona acontece muito antes do aumento de alguns estrógenos que são mais potentes. A progesterona que deixa as células musculares quiescentes, impedindo que o endométrio contraia, então, durante toda a gravidez tem que acontecer maior produção e secreção de progesterona do que de estrógenos, se acontecer da quantidade de estrógeno passar a de progesterona, o estrógeno vai estimular a contração do endométrio. Quando o feto começa a ter sua glândula adrenal desenvolvida, ele começa a produzir cortisol, que estimula a expressão da enzima (CYP17) que converte progesterona em DHEA na placenta, que passa a produzir estradiol. Logo, a partir desse momento, a placenta que produzia principalmente progesterona, vai ter uma diminuição da produção de progesterona por causa da CYP17, que começa a converter progesterona em estrógenos. Isso acontece no final da gravidez e é o sinal de alarme para que o endométrio comece as contrações uterinas.
Os estrogênios, durante a gravidez, estimulam o aumento do endométrio, aumento da miosina nas células musculares, aumento do número de células musculares e aumento da vascularização, tudo isso aumentando a capacidade das células do útero de contrair. Em relação às tubas uterinas, há um aumento de células ciliadas e secretoras, e ativação da musculatura lisa. Nas mamas, há um aumento da proliferação dos ductos mamários (o sistema mamário só fica completamente desenvolvido na mulher grávida devido a ação de vários hormônios, diferenciação final da mama) e aumento do estroma, pela deposição de gordura.
Os estrógenos também outras ações no corpo da mulher grávida, como a produção da globulina ligadora de tiroxina (TBG) pelo fígado, inibindo o hormônio tireoidiano, diminuindo as concentrações de hormônio livre, o que causa um aumento no TSH, que normaliza os níveis de hormônio livre. Então, mais uma vez, há um desequilíbrio momentâneo da função tireoidiana sem prejuízo. Se um médico pedir a dosagem do hormônio tireoidiano total (por causa da TBG aumentada), ele encontrará um valor alto em relação a uma pessoa normal, mas se ele pedir a dosagem do hormônio livre, encontra-se um nível normal em relação a uma pessoa não grávida (!!!!!!).
A progesterona tem ação no útero aumentando a secreção das glândulas uterinas, diminui a contratilidade dessas células musculares lisas e diminui a expressão de receptores de ocitocina e estrogênio. Nas tubar uterinas, aumenta a atividade das células secrotras, e nas mamas aumentam o número de lóbulos e alvéolos.
As catecolaminas aumentam a produção de surfactantes e diminuem a quantidade de água nos pulmões. O cortisol aumenta a quantidade de receptores beta adrenérgicos e síntese de surfactantes nos pulmões, que é fundamental para a criança conseguir respirar assim que sair do corpo da mãe. Além de outras diversas ações no coração, fígado, pâncreas e suprarrenal. As catecolaminas aumentam a termogênese no tecido adiposo marrom, que é fundamental para o recém-nascido manter sua temperatura corporal.
Após a liberação de cortisol e inversão da produção de estrogênio e progesterona, ocorrem diversas alterações, principalmente no miométriouterino, aumentando a expressão de actina, miosina e o número de junções comunicantes. Antes não havia comunicação entre as contrações, que aconteciam isoladamente, agora elas acontecem como se fosse um sincício. Quem estimula a função dessas células todas no final da história, é o aumento de ocitocina.
A contratilidade uterina pode ser dividida em diferentes fases. Na fase 0, o útero está quiescente devido a ação da progesterona. Na fase1, há uma ativação da função uterina, devido ao crescimento do feto (estiramento e tensão, que levam a maior produção de ocitocina), ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal fetal e aumento de prostaglandinas. Na fase 2, ocorrem contrações uterinas mais intensas por causa da ocitocina. Depois do parto, na fase 3, é preciso que ocorram contrações para a placenta e resto de endométrio saírem devido a ação de ocitocina, se ficarem dentro podem causar infecções.
A ocitocina aumenta progressivamente durante toda a gestação, mas possui um aumento maior durante o parto. A produção desse hormônio é estimulada por mecanorreceptores na cérvix uterina pelo estiramento da parede do endométrio. A ocitocina aumenta os canais de sódio nas células miometriais, aumenta o transporte de cálcio (contração) e as junções comunicantes entre as células.
O desenvolvimento mamário vai acontecendo durante toda a vida da mulher. Antes da puberdade, GH e IGF-1 desenvolvem a mama. Na puberdade, há uma ação forte do estrogênio para o crescimento do sistema de ductos, ramificação e deposição de gordura; e da prolactina e progesterona no desenvolvimento do sistema ducto-alveolar. Durante a gestação, estrogênio, prolactina e progesterona agem para a proliferação dos elementos alveolares e ductais, surgimento de produtos secretórios na luz alveolar (colostro), gerando o amadurecimento final da mama. Na lactação, há uma queda nos níveis de estrogênio e progesterona, mas a prolactina continua alta e aumenta mais a cada vez que o bebê se amamenta, levando a indução da expressão de enzimas relacionadas à síntese de lactose, caseína etc.
A prolactina também aumenta progressivamente na gestação porque ela é estimulada pelo estrogênio. Mulheres que não estão grávidas não produzem leite porque existem outros mecanismos que bloqueiam a produção de prolactina na hipófise. A prolactina é produzida pelo lactotrofo, que correspondem a 15% da adenohipófise, mas durante a amamentação passa a corresponder a 85% da adenohipófise devido ao estrogênio, que estimula sua hiperplasia.
A produção de prolactina pelos lactotrofos está sendo inibida, em mulheres não grávidas, pela dopamina produzida pelo hipotálamo. Só que o estrogênio ultrapassa esse estimulo inibitório da dopamina na gestação, mas não só o estrogênio, já que pós-parto há a queda do estrogênio. Durante o reflexo de sucção, há a produção de serotonina e do peptídeo intestinal vasoativo (VIP) que vão estimular a produção de prolactina. A liberação da prolactina parece pulsátil, mas não é, a cada estimulo de sucção há uma liberação aguda de prolactina.
	A cada sucção, receptores táteis da mama são estimulados, levando uma informação através da medula espinhal para neurônios produtores de ocitocina liberarem esse hormônio, que vai estimular a musculatura lisa (células mioepiteliais) no seio que circundam o alvéolo mamário a contraírem, assim, ejetando o leite. Logo, junto com a prolactina, há também o aumento da ocitocina. A ocitocina é muito importante para o comportamento maternal.