PATOLOGIA NEOPLASIA

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PATOLOGIA – AULA 10
Estudar para próxima prova: medicamentos inibidores da COX-1 e COX-2. Porque se forem usados inadequadamente vai favorecer a formação de trombos e a hemorragia.
NEOPLASIA
Hiperplasia é o aumento do número de células. Metaplasia é a mudança do tipo de tecido. Ambos acontecem em um ciclo celular controlado.
Neoplasia é a divisão de um ciclo celular sem controle. Também pode ser chamado de tumor nos locais sólidos. 
Na neoplasia existe o crescimento autônomo, onde a célula independe de estímulo externo. Não tem mais controle de parada e de estímulo para o seu crescimento. 
Existem alterações do DNA dessas células, por mutações somáticas ou hereditárias. 
Após cerca de 30 divisões descontroladas, vai haver uma massa de aproximadamente 1g que vai poder ser detectada por exames. Porém, quando o tumor é detectado, significa que já se passaram 2/3 de vida desse tumor. 
Se houve mais 10 duplicações, essa massa de 1g vai atingir 1kg. Ou seja, se torna incompatível com a vida do indivíduo. 
Conforme passa o tempo de divisão, as células vão se diferenciando, o que torna possível a vida do tumor. Ex: características de potencial invasor, não-antigenicidade, característica de fazer metastase.
Metastase é a capacidade de uma parte do tumor se separar da massa inicial. 
As principais características da célula tumoral são:
Capacidade de escapar da apoptose
Autosuficiencia nos sinais de crescimento
Insensibilidade aos sinais de anti-crescimento
Fazem invasão de tecidos
Potencialidade de replicação, tornando as células cada vez mais diferenciadas
Angiogênese
SURGIMENTO DAS NEOPLASIAS
São decorrentes de um processo multifatorial: fatores ambientais, genéticos e epigenéticos.
Dentros dos ambientais, existem os fatores químicos, físicos e biológicos que vão induzir modificações do DNA da célula.
Os fatores genéticos são os genes que o indivíduo pode ter herdado com a predisposição hereditária. 
Os epigenéticos são “marcas do DNA” (metilação do DNA). É o que está depositado sobre os nucleosídeos. Quanto menos metilado, mais fácil é a replicação de um gen. 
Por ser um processo multifatorial, o câncer precisa de várias etapas para acontecer. (ultrapassa um limiar)
CARCINOGÊNESE QUÍMICA
É processo de geração de um câncer de origem química. Essa substância química de alguma forma gera instabilidade no DNA. No momento em que ela criar uma substância eletrofílica, ela vai se ligar ao DNA e duas coisas podem acontecer: ou a célula terá seu DNA reparado (volta a condição normal) ou a célula aciona toda a maquinaria que induz a célula a apoptose. 
Se o DNA não for reparado, vai haver formação de clones alterados. 
Muitas dessas moléculas químicas acabam atingindo genes responsáveis por segurar a célula no seu processo de divisão, são os genes supressores de tumor.
Mesmo sem fumar, alguns indivíduos podem produzir compostos benzopirenicos (eletrofílicos) que modificam o DNA (compostos CYP1A1).
Mas se o indivíduo fizer uso de cigarro, vai haver 7x mais possibilidade de formação desses compostos.
Portanto, quimicamente esses compostos fazem agressão direta ao DNA. 
CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÃO
A radição mais preocupante é a radiação ionizante (raio x, ultravioleta, raios gamma e raios cósmicos). Esse raios são responsáveis por fazer quebra do DNA e consequentemente levando à mutações. Ou então faz translocação de cromossomos. 
Quanto menor o comprimento de onda, maior vai ser o poder de causar câncer.
Essas radiações podem induzir a quebra da fita do DNA (simple ou dupla) ou ainda induzir dímeros de pirimidina (T pareado com T e C pareado com C). Se não houver reparo, vai haver um efeito direto na proteína produzida. 
A exposição a luz solar pode levar a diminuição de células de Langerhans ou apoptose de queratinócitos. O que acontece com certeza é o envelhecimento da pele.
CARCINOGÊNESE POR EFEITOS BIOLÓGICOS
São vírus ou bactérias. Exemplo: vírus do papiloma humano, vírus Epstein-Barr, vírus da hepatite B. Todos esses são incorporados diretamente no DNA. Conseguem automaticamente se incorporar ao genoma.
CLASSIFICAÇÃO DE NEOPLASIAS
Pode ser benigna ou maligna. Para ela ser considerada benigna ou maligna, ela deve ter algumas características.
	BENIGNO
	MALIGNO
	Tem um contorno bem definido, crescimento homogênio, cresce em blocos.
	Crescimento com tendência para progredir em outras regiões, a célula se desprende muito facilmente do bloco inicial e invade outros tecidos (metastase)
	Crescimento lento (mitoses lentas). Isso faz com que haja uniões entre as células, permitindo a coesividade da massa tumoral. 
	Cresce rapidamente. Não há tempo de formar junções entre células. As células tendem a não ficarem unidas, formando ganchos induzindo a metastase.
	Vai sendo mantido dentro de uma capsula, o que dá um contorno bem definido da localização do tumor. Isso torna a sua remoção muito mais fácil (exérese).
	Muita área de tecido sadio deve ser lesada para haver remoção. Primeiramente faz uma terapia para fazer uma redução antes da cirurgia.
	Geralmente não acontece recidiva.
	Acontece recidiva.Decorrente da capacidade replicativa do tumor.
	Células que formam o tumor são parecidas em todas as características.
	Células diferenciadas entre si. Apresentam figuras de mitose.
	Não faz metátase.
	Faz metástase, que é a invasão do tumor em outros locais diferentes do local de origem.
As células chegam em outros tecidos via vasos sanguíneos ou linfáticos. 
A célula neoplasica é chamada de parênquima. Todo o tecido que sustenta o crescimento desse tumor é chamado de estroma. Normalmente esse tecido é conjuntivo frouxo e nesse tecido vai ocorrer vascularização para o crescimento desse tumor. 
Existe uma reação do tecido conjuntivo frente ao crescimento do parênquima, essa reação é chamada de desmoplasia. Que é o TC tentando contem o crescimento desse parênquima. 
Outros critérios de diferenciação entre benignos e malignos são:
PLEOMORFISMO: São alterações de forma e de tamanho em relação as outras células. Quanto mais diferentes entre si forem as células, mais maligno será o tumor. 
Vai haver diferença entre a coloração do núcleo.
MITOSES: Vão aparecer vários fusos
PERDA DA POLARIDADE: célula perde seu padrão de crescimento. É característica de displasia, indicando que o tumor é maligno.
CALCIFICAÇÃO DO TUMOR: No processo de necrose, há liberação de íons cálcio. Com isso, o cálcio fica complexado com o grupamento fosfato (vindo da membrana fosfolipidica). O parênquima vai proliferar tão intensamente que o estroma não dá conta de alimentar essa proliferação. Por isso, o tumor começa a morrer de isquemia, uma vez que não chega mais nutrientes até ele. A isquemia leva a uma necrose coagulativa, que tem a liberação de cálcio que irá se complexar com grupamentos fosfato, formando sais de cálcio. É uma calficicação distrófica, que no crescimento do parênquima é chamada de PSAMOMA. É um tipo de alteração que se vê somente o processo final.
DIFERENCIAÇÃO CELULAR
É a partir dessas diferenciações que o tecido dá “dicas” que esta acontecendo um processo de neoplasia. 
DISPLASIA: É a perda da arquitetura do tecido normal. Por exemplo, o tecido deveria ser colunar e se transforma em deposição desordenada das células. Portando, há crescimento desordenado e a uniformidade do tecido é perdida. 
O vírus do HPV se aloja na camada basal das células do colo do útero e induz modificações no DNA dessas células.
ANAPLASIA: É a evolução da displasia, que retrata o processo neoplasico proprieamente dito. É a perda completa da diferenciação celular. 
Num processo anaplásico a célula diferenciada volta a ser uma célula pluripotente (processo de des-diferenciação). 
Quanto mais anaplasica for essa célula, mais agressivo é o tumor. 
TECIDO NORMAL → HIPERPLASIA → METAPLASIA → DISPLASIA → ANAPLASIA
NOMENCLATURA DAS NEOPLASIAS
Se o tecido for de origem mesenquimal a nomemclatura do benigno vai terminar em –oma e o maligno em –sarcoma. Ex: fibroma/fibrossarcoma, lipoma/lipossarcoma,osteoma/osteossarcoma. 
No tecido endotelial pode ter um tumor muito normal chamado de hemangioma. São manchas vermelhas no rosto e no pescoço derivadas de alterações das células endoteliais. 
No tecido muscular, pode-se ter um mioma no útero, que é o leiomioma/leiomiossarcoma. 
No musculo estriado, pode-se ter um rabdomioma ou rabdomiossarcoma. 
Tecido de origem epitelial (estratificado ou glandula e seu ducto).
Tecido estratificado pavimentoso, pode-se ter um papiloma (HPV), que é uma verruga. Quando é maligno, vai ser chamado de carcinoma de células escamosas ou basais. 
Se for em uma glândula ou ducto, o benigno é um adenoma, e o maligno é um adenocarcinoma. Mas também pode ser um pólipo (benigno) ou um carcinoma papilar (maligno). 
TUMORES BENIGNOS
ADENOMA: É uma neoplasia benigna de padrão glandular. 
PAPILOMA: Tem projeção digitiforme (formato de dedo) para fora. Aspecto de verruga.
PÓLIPO: Possui um pedúnculo para segurar a projeção. Tem formato similar a de um cogumelo. 
ALTERAÇÕES GENÉTICAS
Existem 2 grupos de genes principais: proto-oncogenes e genes supressores de tumor. 
Os proto-oncogenes tem como função estimular o ciclo celular de modo controlado. Os supressores impedem o crescimento exacerbado.
O problema é que quando os pronto-oncogenes sofrem uma mutação, eles são chamados de oncogenes, e ficam ativados. Ou seja, ficam continuadamente ativação o ciclo celular. 
Por outro lado, o gene supressor de tumor também pode parar, e se ele for silenciado não vai haver nenhum “freio” para a divisão celular.
Portanto, no câncer há ativação do pronto-oncogenes (transformado em oncogenes) e inativação dos supressores. 
GENES SUPRESSORES
Impedem o crescimento da célula. No momento em que forem inativados, a célula perde seu controle e começa a progredir. 
Tem mutação de ação recessiva.
O exemplo mais importante é o gene p53.
O gene supressor de tumor RB existe em todo mundo e existem duas formas de herdar esse gene: familiar e esporádica. Esse gene é responsável pelo tumor chamado retinoblastoma (tumor que acontece na retina e nervo óptico). 
Como todo gene supressor tumoral, ele tem uma ação dominante. AA e Aa são células normais. 
Se sofrer uma mutação que deixe a célula aa vai haver tumor. Portando, o tumor só vai acontecer se a célula se tornar recessiva após alguma mutação.
Se o indivíduo nasce Aa ele está mais predisposto a formação de tumores. É comum acontecer em crianças e nos dois olhos.
A forma esporádica acomete indivíduos mais adultos e em um olho.
Qualquer gene supressor de tumor age dessa forma. 
O gene produz uma proteína que irá controlar o ciclo. Ela irá interferir na transição dos estágios do ciclo celular.
Para duplicar o DNA é preciso do envolvimento de ciclinas e CDKs. A proteína RB vai se ligar ao fator de transcrição. Esse fator de transcrição é chamado de E2F. Quando ele estiver preso na proteína RB, ele não vai transcrever nada.
As ciclinas e as CDKs querem fazer com a célula saia do estágio G1 e vá para o S. Essas proteínas vão começar a induzir a foforilação, fazendo com que a proteína RB fique fosforilada. Se ela for fosforilada, ela não vai mais ficar presa ao fator de transcrição. Portando, a proteína RB fica solta e o fator de transcrição vai fazer a transcrição de genes necessários para síntese do DNA e a célula vai poder progredir para estágios seguintes da divisão celular. 
Portando, a proteína pRB está ativa quando está segurando o fator de transcrição E2F e deve estar de-fosforilada (sem grupamento fosfato). Isso porque a medida que ela for fosforilada, ela vai inativando-se e desprendendo o fator de transcrição.
A proteína p53 está atrelada a apoptose. Ou seja, ela programa sua morte quando há alteração no seu DNA. Quem sinaliza o mecanismo de morte é a p53. Ela faz com que a célula pare para poder fazer o reparo. Se não for atingido o reparo, a p53 vai ativar a BAX e fazer o processo apoptótico pela via extrínseca. 
Muitas vezes, essa a p53 acaba sendo silenciada (duas mutações). Isso leva a formação de tumor. A maioria dos tumores tem o gene p53 silenciado porque não é encontrada a proteína p53. 
O vírus do HPV incorpora o seu genoma redondo no genoma linear do humano. Para isso, ele vai peder o E2, E4 e E5 que é responsável pela integração do vírus com o genoma humano. 
A parte do genoma do vírus (E6 e E7) que fica é responsável por formar proteínas que induz a degradação do p53 e a degradação do RB. Ou seja, os principais supressores tumorais são destruído pelas proteínas do vírus HPV.
Existem mais de 100 tipos diferentes de HPV. 30 deles são transmitidos sexualmente.
O Helicobacter pylori é uma bactéria atrelada na presença de adenocarcinoma (tumor maligno em glândulas). É responsável em fazer a ativação da proteína CAG e induz uma resposta inflamatória na célula epitelial gástrico, que começa a secretar a citocina IL-8. Como a bactéria está sempre presente, ela leva à uma inflamação crônica. A persistência disso faz com que o epitélio sofra uma metaplasia e então uma displasia. Por fim, leva a um adenocarcinoma.
PROTO-ONCOGENES
Geralmente tem uma nomenclatura iniciada pela letra C devido a sua função celular. 
Tem mutação de ação dominante.
Qualquer coisa que aconteça nesse gene já é suficiente para perda de controle desse crescimento. 
A ação é recessiva. Se o pronto-oncogene estiver na forma aa, ele está funcionando normalmente. Mas se ele sofrer uma mutação e virar Aa, já vai haver tumor.
Basta uma única mutação para haver tumor. 
A infecção por vírus pode ativar oncogenes.
A ativação de oncogenes pode estar associada ao silenciamento dos genes de supressão. 
O proto-oncogene pode ter alteração na sua estrutura ou na expressão do gene. 
A molécula RAS é uma molécula que fica na superfície da célula fazendo transdução de sinais. Ela recebe um ligante e é informado para o resto que celula que houve essa ligação. 
Existem 3 focos importante de mutação: amiácido 12, 61 e 79. Conforme o ponto, existe um tipo de doença diferente. 
Se a mutação for na posição 12, vai haver um tumor do H-RAS na bexiga.
Na posição 61, vai levar um tumor no pulmão.
A outra forma de transformar um gene em oncogene é a superexpressão.
CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO
Pode ter alterações de lábio, língua, assoalho de boca, céu da boca. E podem passar desapercebidas.
Os sítios anatômicos são; cavidade oral, faringe, nasofaringe, fossa nasal, seios paranasais, larginge e glândulas póximas (tumor de parótida). 
O carcinoma da cavidade oral é o mais comum. Que para acontecer precisam ocorrer vários eventos. A célula era normal e foi adquirindo características distintas ao longo do processo de modificação (resistência a apoptose, sobrevivencia ao sistema imune, crescimento autônomo).
O papiloma de boca (benigno) são verrugas provocadas pelo HPV. Elas podem acontecer em áreas de traumatismo crônico. Geralmente são indivíduos de idade avançada e que fazem uso de prótese com lesões constante. Podem estar associados a hábitos de consumo de cigarro ou bebida muito quente.
Existem dois tipos de carcinoma: os de células escamosas e o carcinoma de células basais. 
O da língua e do lábio são os mais fáceis de serem removidos. 
O da língua é dificil de ser reconhecido. Esse carcinoma apresenta leucoplasia, que são feridas que tem leucócitos (camada branca de células junto a lesão). Ou também eritroplasia, que é uma camada vermelha. 
Pode apresentar as duas características que é a leucoeritroplasia.
Essa ferida pode ser escavada ou ulcerada, e então é chamada de endofítica. Ou pode ser exofítica, que tem a tendência de formar uma protuberância.
Existe ainda um tumor de pele dentro do melanócito, que é o melanoma. São manchas pretas que aparecem. A tendencia do melanoma é metastisar.
O indivíduo que apresenta essas lesões dificilmente vai se queixar de dor. 
O carcinoma escamo-celular acontece no assoalho de boca e na bochecha. O risco é ele fazer metastase até chegar nos linfonodos do pescoço. 
EXEMPLO DE DESENVOLVIMENTO DE CCP:O indivíduo tem uma infecção pelo vírus HPV no epitélio normal. O patógeno viral leva a uma hiperplasia, decorrente de alterações genéticas que ocorrem nesse tecido. O agente viral é persistente, levando a uma displasia, ou seja, já começa a haver um processo neoplasico. 
Se esse indivíduo tiver alguma mutação em algum gene e faz uso de alguma substância que favoreça a formação de neoplasias, o quadro de displasia piora. Fazendo com que os genes supressores seja silenciados e/ou os oncogenes sejam ativados. 
Essa modificação ocorrem até chegar a uma anaplasia.