Sistema Nervoso Autônomo e Catecolaminas

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SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 
Organização do sistema nervoso autônomo 
O sistema nervoso autônomo corresponde a toda subdivisão do sistema nervoso 
eferente que não faz inervação motora. Dessa maneira, ele é responsável por uma 
grande gama de ações fisiológicas e de homeostase, cujas informações saem 
inicialmente do sistema nervoso central. Ou seja, apesar fazer parte do sistema 
nervoso periférico, sua ação é dependente da ação central (a exceção é o sistema 
nervoso entérico, que possui autorregulação). 
A constituição básica da via autônoma consiste em dois neurônios dispostos em 
série, sendo que o corpo do segundo está localizado em um gânglio. O primeiro 
neurônio é chamado pré-ganglionar, enquanto o segundo é chamado pós-
ganglionar. 
Sistemas parassimpático e simpático 
As divisões simpática e parassimpática do sistema nervoso autônomo 
compartilham as semelhanças comuns descritas anteriormente, mas possuem 
importantes diferenças que as diferenciam. 
1) Origens dos nervos 
Os nervos simpáticos se 
originam nos segmentos 
torácicos e lombares da 
medula espinal 
(classicamente). 
Os nervos parassimpáticos se 
originam do segmento sacral 
da medula espinal, e também 
os pares dos nervos cranianos 
III, VII, IX e X (mesencéfalo e 
bulbo). 
2) Localização do gânglio 
Nas vias simpáticas, os gânglios se localizam, em geral, próximos a medula. Esses 
gânglios formam a cadeia paravertebral. Outras cadeias também existem, mas não 
estão próximas a medula espinal: a cadeia pré-vertebral e a cadeia terminal. Essas 
cadeias possuem uma questão funcional diferente também, pois permitem que um 
único neurônio projete fibras que atingem diversos órgãos. 
Nas vias parassimpáticas, os gânglios se localizam bem próximos ou no interior 
dos órgãos inervados. Não são formadas, portanto, cadeias ganglionares, e as 
sinapses são feitas de 1 corpo de neurônio para 1 célula efetora. 
3) Fibras 
Os nervos simpáticos possuem uma fibra pré-ganglionar curta e mielinizada, e uma 
fibra pós-ganglionar longa amielínica. 
 
Os nervos parassimpáticos possuem uma fibra pré-ganglionar longa e mielinizada, 
e uma fibra pós-ganglionar curta e amielínica. Para lembrar disso, é só pensar que, 
como o corpo do neurônio parassimpático se encontra em geral no órgão efetor, a 
fibra pós-ganglionar não precisa ser longa, (pois está próxima do alvo). 
 
4) Neurotransmissores 
As fibras pré-ganglionares sempre secretam acetilcolina. As fibras pós-
ganglionares parassimpáticas também sempre secretam acetilcolina. 
As fibras pós-ganglionares simpáticas, no entanto, secretam geralmente 
noradrenalina como neurotransmissor efetor. Existem duas/três exceções no 
sistema simpático: 
→ Fibras pós-ganglionares que inervam as glândulas sudoríparas secretam 
acetilcolina; 
→ Fibras pós-ganglionares que inervam os cálices renais secretam dopamina; 
→ A inervação da suprarrenal não é feita por uma fibra pós-ganglionar, mas 
sim por uma fibra pré-ganglionar, portanto, por acetilcolina. Nesse caso, as 
células cromafins da medula adrenal funcionam como o neurônio pós-
ganglionar, pois secretam adrenalina na circulação. 
FARMACOLOGIA DAS CATECOLAMINAS 
Constituição das catecolaminas 
As catecolaminas são os principais neurotransmissores do sistema nervoso 
autônomo (noradrenalina e adrenalina), e também são importantes no sistema 
nervoso central (principalmente DOPA e dopamina). 
Elas são formadas a partir da tirosina. A reação limitante (principal 
reação que determina a velocidade de síntese) é a hidroxilação da 
tirosina formando o radical catecol (anel benzênico com duas 
hidroxilas) presente em todas elas. 
Biossíntese de catecolaminas 
Três das principais catecolaminas são produzidas nos neurônios através das 
seguintes etapas: 
→ Hidroxilação de tirosina forma DOPA (enzima: tirosina hidroxilase) 
→ Descarboxilação da DOPA forma dopamina (enz.: DOPA descarboxilase) 
→ Hidroxilação do carbono lateral ao grupo amina forma noradrenalina 
(enzima: dopamina beta-hidroxilase) 
 
A formação de adrenalina, principalmente na medula adrenal, é mediada pela 
transferência de um grupo metil à noradrenalina. Ocorre no citosol, por ação da 
enzima feniletanolamina n-metil transferase. 
 
Terminal sináptico noradrenérgico (junção neuroefetora) 
 
No terminal pré-sináptico, encontramos: 
→ Síntese de noradrenalina a partir da tirosina, que foi capturada da corrente 
sanguínea (alimentação) 
→ Receptores alfa-2: atuam em um feedback negativo por uma estimulação 
autócrina da noradrenalina, inibindo a liberação de mais noradrenalina pelo 
neurônio 
→ Enzima MAO: responsável pela oxidação da noradrenalina, localizada na 
mitocôndria. Ela oxida cerca de 10% da noradrenalina. 
→ Vesículas granulares: armazenam a noradrenalina produzida e recaptada 
→ NET: também chamado de uptake 1, é uma proteína de membrana 
responsável pela recaptação da noradrenalina da fenda sináptica 
→ VMAT2: enzima responsável pelo transporte da noradrenalina no citosol 
para as vesículas granulares 
No terminal pós-sináptico (célula efetora), encontramos: 
→ Receptores para noradrenalina (do tipo alfa e beta) 
→ Uptake 2: vários tipos de proteínas (ENT/OCT) que capturam a 
noradrenalina da fenda sináptica para o interior da célula efetora 
→ COMT e MAO: enzimas responsáveis por degradação da noradrenalina 
Metabolismo da noradrenalina e similares 
A noradrenalina, como qualquer neurotransmissor, é constantemente metabolizada 
e seus metabólitos são excretados pelas células na corrente sanguínea. Esses 
metabólitos não possuem função fisiológica, porém alguns, como o VMA, são 
úteis para o diagnóstico de tumores de adrenal (feocromocitoma) ou 
neuroblastoma, pois estão aumentados devido ao aumento da produção de 
catecolaminas. 
Existe, ainda, uma relação muito importante entre a estrutura da catecolamina e 
seu metabolismo. Alguns fármacos miméticos das catecolaminas possuem 
metabolizações diferentes das endógenas, por conta de alterações em radicais da 
molécula. 
1) Separação do anel aromático do grupo amino terminal (?) 
2) Substituição do grupo amino por metil (metilação): os receptores β2 são 
ativados melhor quando há presença de grupos metil (possuem maior 
afinidade por adrenalina do que por noradrenalina, por exemplo). Na árvore 
brônquica, há grande quantidade desses receptores, e fármacos como o 
formoterol utilizam dessa tática para ativá-los; 
3) Hidroxilas nas posições 3 e 5 do anel: maior ativação de receptores β2 
4) Apenas uma hidroxila nas posições 3 ou 4 do anel: menor hidrofilia, e 
forma uma ponte de hidrogênio a menos, o que as torna menos potentes. No 
entanto, são menos metabolizáveis, e portanto duram mais tempo. Exemplo: 
fenilefrina; 
5) Ausência de hidroxilas: a grande lipossolubilidade permite com que tenham 
ação no sistema nervoso central (passam pela barreira hematoencefálica) e 
não sofrem metabolismo pela COMT. Sua ação sobre receptores simpáticos 
é bem reduzida, mas podem causar outros efeitos centrais (como as 
anfetaminas). 
Adrenoceptores e ações das catecolaminas 
As funções fisiológicas das catecolaminas ocorrem através de reações 
intracelulares nas células alvo desencadeadas pela ligação delas aos seus 
respectivos receptores (adrenoceptores ou receptores adrenérgicos). 
Existem duas classes de adrenoceptores: os receptores α e β, que possuem 
também subtipos. 
→ α1: possuem sinalização excitatória, acoplados a proteína Gq (segundos 
mensageiros são DAG e IP3). São encontrados em grande quantidade na 
musculatura lisa, em especial nos vasos. Os principais efeitos gerados são 
a vasoconstrição (contração do músculo liso),e redução da liberação de 
insulina pelo pâncreas. 
→ α2: possuem sinalização inibitória, acoplados a proteína Gi (inibição da 
adenilato ciclase). São encontrados na membrana pré-sináptica, tendo como 
função diminuir a liberação de noradrenalina (por uma ação autócrina da 
noradrenalina na fenda sináptica), uma alça de feedback negativo. 
→ β1: possuem sinalização acoplada a proteína Gs (ativação de adenilato 
ciclase). São encontrados em quantidade muito grande no miocárdio, muito 
mais do que receptores β2, sua ativação gera inotropismo positivo por 
aumentar a contratilidade do músculo cardíaco. 
→ β2: possuem sinalização acoplados a proteína Gs. São encontrados em 
vários tecidos, e algumas ações importantes são o relaxamento do músculo 
liso (vasodilatação e diminuição da motilidade do TGI), broncodilatação, 
contração do músculo esquelético (tremores em situações de perigo), e 
efeito tocolítico no útero. 
→ β3: são encontrados em tecido adiposo, e sua estimulação ativa lipólise e 
termogênese (não existem agonistas para esse receptor que atuem no tecido 
adiposo e gerem o mesmo efeito). Na bexiga urinária, por outro lado, esses 
receptores podem ser ativados por fármacos que levam ao relaxamento do 
músculo detrusor no tratamento da bexiga hiperativa. 
Esses receptores possuem diferentes afinidades pelas diferentes catecolaminas. 
Por conta disso, quando se fazem estudos, utiliza-se comparações entre os efeitos 
gerados por elas. Nesses estudos, além da adrenalina e noradrenalina, também é 
utilizado o composto isoprotenerol (não é um medicamento, apenas usado em 
pesquisas), por ser um agonista beta seletivo. 
• Os receptores α possuem maior afinidade por noradrenalina do que por 
adrenalina (mas são ativados por ambos); 
• O receptor β1 possui maior afinidade por adrenalina do que por 
noradrenalina (mas é ativado por ambos); 
• O receptor β2 não é ativado por noradrenalina. Por esse motivo, em 
situações de broncoconstrição (como anafilaxia e crise asmática), a injeção 
de adrenalina é necessária para abrir as vias aéreas; 
• O receptor β3 só é ativado por noradrenalina. 
• O isoprotenerol ativa somente os receptores β, sem ação sobre receptores α. 
 Noradrenalina Adrenalina Isoprotenerol 
α1 Vasoconstrição, 
elevação da RVP 
Vasoconstrição, 
elevação da RVP 
- 
α2 Inibição do terminal 
pré-sináptico, 
vasoconstrição 
Vasoconstrição (em 
geral, não está presente 
na fenda sináptica) 
- 
β1 Inotropismo e 
cronotropismo positivo 
Inotropismo e 
cronotropismo positivo 
Inotropismo e 
cronotropismo positivo 
β2 - Broncodilatação, 
vasodilatação, 
tremores, efeito 
tocolítico 
Broncodilatação, 
vasodilatação, 
tremores, efeito 
tocolítico 
β3 Termogênese, lipólise, 
relaxamento m. liso 
- - 
 
Controle da pressão arterial pelas catecolaminas 
A pressão arterial depende dos fatores débito cardíaco e resistência vascular 
periférica, que são alterados por ação das catecolaminas nos adrenoceptores do 
miocárdio ou dos vasos sanguíneos. 
P.A. = R.V.P x D.C. 
ou 
P.A. = R.V.P x Volume sistólico x Frequência cardíaca 
O miocárdio é afetado principalmente pela ação do receptor β1, portanto, é 
estimulado tanto por noradrenalina como por adrenalina. Quando há estímulo 
desse receptor, o músculo cardíaco aumenta sua contratilidade. 
O músculo liso vascular, por outro lado, é afetado pelos receptores α1 e β2, que 
possuem funções antagônicas (vasoconstrição e vasodilatação, respectivamente). 
É possível identificar os processos fisiológicos envolvidos no controle da pressão 
sistólica através de experimentos: 
1) Injeção de dose baixa de noradrenalina 
A noradrenalina se liga principalmente aos receptores α1 
vasculares, gerando vasoconstrição e consequente 
aumento da resistência vascular periférica (aumento do 
retorno venoso/pressão diastólica). Consequentemente, há 
um aumento relevante na pressão sistólica média. 
A elevação da resistência periférica é percebida por 
barorreceptores presentes nos vasos sanguíneos, gerando 
um reflexo de bradicardia pelo nervo vago 
(bradicardia vagal), que libera acetilcolina no miocárdio. 
Dessa maneira, há diminuição da contratilidade do 
miocárdio, o que leva a diminuição do débito cardíaco. 
Nesse caso tem-se: ↑↑P.A. = ↓F.C. x ↓V.S. x ↑↑R.V.P 
2) Injeção de dose baixa de adrenalina 
Em doses baixas, a adrenalina se liga 
preferencialmente aos receptores β2 do que aos 
receptores α1, localizado nos vasos. Dessa 
maneira, a principal ação periférica é uma 
importante vasodilatação, que diminui a 
resistência vascular periférica. Além disso, o 
retorno venoso diminui, portanto, a pressão 
diastólica também. 
A ligação da adrenalina aos receptores β1 do 
miocárdio e o reflexo de taquicardia vagal ativado 
pelos barorreceptores que percebem a 
vasodilatação levam a um aumento da contratilidade do miocárdio, e 
consequentemente da pressão sistólica e da frequência cardíaca. 
Nesse caso, tem-se um aumento discreto da pressão arterial média: 
↑P.A. = ↑F.C. x ↑V.S. x ↓R.V.P 
3) Injeção de dose baixa de isoprotenerol 
Como ele é um agonista seletivo beta, ele estimula 
os receptores β1 do miocárdio (aumento da 
contratilidade e da pressão sistólica), e os 
receptores β2 dos vasos, gerando redução 
drástica da resistência vascular periférica. A 
taquicardia reflexa também ocorre, devido a essa 
vasodilatação intensa. 
 
Como resultado, tem-se uma queda sutil da 
pressão arterial média: 
↓P.A. = ↑F.C. x ↑V.S. x ↓↓R.V.P