DROGAS QUE ATUAM NO SISTEMA RENAL

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André Richter Ribeiro
DROGAS QUE ATUAM NO SISTEMA RENAL
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Para melhor compreensão dos mecanismos pelos quais os diuréticos atuam no organismo animal, há necessidade de algumas noções sobre a fisiologia renal, que serão discutidas a seguir. Inúmeras são as funções atribuídas ao rim, como a excreção de metabólitos tóxicos, a síntese de hormônios que interferem no mecanismo endócrino e metabólico, citando entre eles a eritropoetina, imprescindível na maturação dos eritrócitos, e a renina que ativa o sistema angiotensina-aldosterona, também a ativação da 25hidroxicolecalciferol em 1,25-di-hidroxicolecalciferol, além da manutenção do equilíbrio acidobásico, eletrolítico e hídrico. O adequado funcionamento renal requer um grande afluxo de sangue e o volume filtrado através dos rins corresponde a cerca de 20 a 25% do débito cardíaco. 
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Túbulo contornado proximal Cerca de 2/3 do sódio presente no filtrado glomerular são isotonicamente reabsorvidos nesta porção do néfron. A reabsorção de água não implica gasto de energia como ocorre com a reabsorção de outros compostos presentes no filtrado glomerular, mas acontece como resultado do efeito da força de Starling no transporte transtubular de íons e água. 
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Alça de Henle A reabsorção da água neste segmento ocorre de forma passiva. Aproximadamente 1/3 do filtrado glomerular alcança esta porção do néfron, e a água é reabsorvida através do epitélio tubular, que está permeável devido ao gradiente de concentração, ou seja, a hipertonicidade presente no interstício medular. Esta hipertonicidade medular é mantida em consequência do mecanismo presente no ramo ascendente da alça de Henle (segmento grosso), que se caracteriza por ser impermeável à água, mas onde existe a reabsorção ativa de Na+ e Cl– (sistema de cotransporte de sódio). 
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Túbulo contornado distal Este segmento do néfron é impermeável à água, portanto, ocorre a formação local de fluido luminal/urina mais diluída. Somente o Na+, o Cl– e outros íons são reabsorvidos nesta área, onde este processo é mediado pelo cotransporte de sódio e cloro na membrana apical da célula. 
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Ducto coletor O ducto coletor é denominado de acordo com a região em que se localiza, cortical ou medular. O hormônio antidiurético (ADH) age em ambos os segmentos e a aldosterona apresenta ação somente no segmento cortical. 
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CLASSIFICAÇÃO
São seis as classes de diuréticos atualmente conhecidos: os mercuriais, os inibidores da anidrase carbônica, os diuréticos de alça, os tiazídicos, os diuréticos poupadores de potássio, e ainda, os diuréticos osmóticos. 
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Os mercuriais são compostos derivados do mercuripropanol, entre eles meraluride, mercurofilina, mersalila, meretoxilina, mercumatilina, mercaptomerina e clormerodrina. Atualmente o uso dos mercuriais está praticamente fora de uso na prática clínica devido aos efeitos colaterais como o desenvolvimento da alcalose metabólica hipoclorêmica, arritmias cardíacas e insuficiência renal aguda, como também reações de hipersensibilidade (agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia), febre, náuseas, êmeses etc. 
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Inibidores da anidrase carbônica
O primeiro composto desta classe a ser reconhecido por apresentar atividade diurética foi a sulfanilamida, que desenvolvia como efeito colateral acidose metabólica devido à maior excreção de bicarbonato urinário. Com o progredir das pesquisas relacionadas à fisiologia renal, despertou-se o interesse em sintetizar substâncias inibidoras da anidrase carbônica que fossem mais potentes e de indicação específica. 
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A anidrase carbônica está presente praticamente em toda a extensão do néfron e ela é a responsável pela formação de ácido carbônico (H2CO3) e posterior geração de íons H+. Assim, os inibidores da anidrase carbônica retardam a troca de íons Na+ pelo H+ e inibem a reabsorção de bicarbonato. Portanto, a ação destes inibidores concentra-se, principalmente, nos túbulos contornados proximais, inibindo a reabsorção de sódio, bem como nos túbulos contornados distais, e também em outros segmentos do organismo que envolvem transporte iônico de H+ ou HCO3–. Assim, os inibidores da anidrase carbônica também favorecem a redução da pressão intraocular e do líquido cefalorraquidiano. 
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Diuréticos de alça
Apesar de os medicamentos considerados diuréticos de alça (saluréticos potentes) apresentarem as características químicas dos derivados tiazídicos, este grupo é considerado em separado, devido a sua maior potência como diurético salurético. O ácido etacrínico, a furosemida e a bumetanida são os principais diuréticos deste grupo, sendo a furosemida de uso mais frequente na Medicina Veterinária. 
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O principal segmento do néfron em que os diuréticos de alça atuam é a alça de Henle, principalmente em seu ramoascendente, interferindo na reabsorção ativa de Na+ e Cl–, chegando a corresponder a cerca de 20% da carga total filtrada de sal pelo rim, e por esta razão são considerados diuréticos potentes. Em consequência da oferta maior de sódio no túbulo contornado distal, pode ocorrer maior excreção de potássio. Também em decorrência a este mecanismo, encontra-se envolvida a excreção urinária de cálcio. Os diuréticos de alça, além de induzirem o aumento do fluxo sanguíneo renal, também redistribuem o sangue da região justamedular para a região externa da cortical, e ainda mantêm a diurese mesmo na presença de diminuição da taxa de filtração glomerular ou do mecanismo de feedback tubuloglomerular.
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Tiazídicos e análogos |
Saluréticos moderados Com o intuito de substituir os inibidores da anidrase carbônica em busca de medicamentos de ação mais potente, a clortiazida foi descoberta, despertando um grande interesse por ocasionar excreção urinária de cloreto, acompanhado de Na+ e K+, em vez de bicarbonato, o que permitiria o seu uso mais prolongado pela via oral. 
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São considerados saluréticos moderados pois, mesmo quando utilizados em doses máximas, a fração excretada de sódio não ultrapassa 10%. Autores indicam que a ação destes medicamentos ocorre principalmente no túbulo contornado distal e em menor intensidade na alça de Henle (segmento diluidor do ramo ascendente) e no túbulo contornado proximal. Segundo Malnic e Marcondes (1986), em termos quantitativos, baixas doses das tiazidas promovem efeito predominantemente distal e, aumentando-se a dose, parece ocorrer inibição também da anidrase carbônica, com o aparecimento de bicarbonatúria. O uso prolongado dos tiazídicos predispõe ao desenvolvimento da hipopotassemia.
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Diuréticos poupadores de potássio
Com a finalidade de amenizar a perda de potássio acarretada pelo uso principalmente dos diuréticos de alça, cresceu o interesse no estudo de medicamentos que fossem capazes de atuar no túbulo contornado distal, na conservação do potássio. A espironolactona é o principal representante do grupo dos antagonistas da aldosterona, e o triantereno e a amilorida apresentam mecanismo de ação que não envolve a competição com a aldosterona. A espironolactona, por possuir um radical tioacetil no carbono 7, apresentou interesse na prática por ser efetiva pela via oral.
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A espironolactona age inibindo competitivamente os efeitos da aldosterona no túbulo contornado distal e possivelmente, como relatado por alguns pesquisadores, nos ductos coletores da região cortical. Para que se tenha um efeito desejado in vivo, é necessário que se administre uma dose maior, para que o medicamento ativo se encontre em concentrações adequadas no organismo, pois grande parte sofre biotransformação.
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Diuréticos osmóticos
As substâncias empregadas frequentemente na prática clínica com a finalidade de se obter a diurese são a glicose e o manitol, ambas sendo filtradas livremente pelos glomérulos e permanecendo no lúmen tubular em concentração elevada devido à limitação na sua absorção tubular (glicose) ou por ser farmacologicamente inativa (manitol).
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O manitol apresenta ação tanto no túbulo contornado proximal como no segmento delgado da alça de Henle. No túbulo contornado proximal, a presençade soluto não absorvível no lúmen diminui a reabsorção de sódio, promovendo a diurese osmótica. Na alça de Henle ocorre diminuição da reabsorção de água no ramo descendente, devido à hipotonicidade que se desenvolve na medula renal, em decorrência ao aumento de fluxo sanguíneo medular por ação do manitol. A glicose atua por toda extensão do néfron, impedindo a absorção de água e sódio.
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INDICAÇÕES GERAIS SEGUNDO CONDIÇÕES MÓRBIDAS 
É frequente a indicação do uso de diuréticos nas diferentes afecções que acometem os animais, sendo, em muitos processos, preconizada a associação destes medicamentos para o tratamento efetivo. Fase oligúrica/anúrica da insuficiência renal. 
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A condição de oligúria/anúria é frequente durante a evolução da insuficiência renal aguda (IRA) e na fase avançada ou terminal da doença renal crônica (DRC) em consequência da perda de grande número de néfrons. 
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A condição emergencial mais importante encontra-se durante o processo de oligúria/anúria na IRA, pois pela evidência da presença ainda de néfrons, e na dependência do agente agressor, ainda existe a possibilidade de regeneração e retorno à função das células tubulares renais. 
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A diurese rápida deve ser induzida o mais rapidamente para assegurar a estabilização de diversos parâmetros como volemia, taxa de filtração glomerular, fluxo sanguíneo renal, nível sérico de potássio, eliminação de toxinas urêmicas etc.
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Oliguria
A persistência da oligúria pode causar danos na hemodinâmica acarretando a condição de isquemia que favorece, ainda mais, a persistência das lesões renais. Com o intuito de se obter uma diurese rápida, novamente a furosemida é o diurético indicado.
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Edema cerebral
Os diuréticos de alça são os mais recomendados para diminuir rapidamente a pressão intracraniana, auxiliando na redistribuição do sangue para o leito perivascular periférico, dilatando as vênulas. A furosemida e a bumetanida são as indicadas, sendo que a bumetanida é 50 vezes mais potente que a furosemida. Parece que a furosemida diminui a captação de sódio em nível cerebral, de forma semelhante à ação dos inibidores da anidrase carbônica, diminuindo, assim, o edema celular.
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O manitol, por causar rápida expansão de volume intravascular, acarreta riscos de provocar edema pulmonar, principalmente quando a disfunção cardíaca já está presente.
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Hemorragia pulmonar durante exercício em equinos.
Apesar de ainda não estarem totalmente esclarecidas as causas da hemorragia pulmonar que ocorre nos equinos após corridas, enduros, polos etc., mesmo naqueles animais não portadores de doença pulmonar primária ou coagulopatias, vários estudos têm demonstrado a ação benéfica da furosemida administrada antes do início da atividade física (120 a 240 min antes), em uma dosagem que deve ser definida individualmente para cada animal. 
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Hipercalcemia.
Geralmente encontra-se associada a síndromes paraneoplásicas (como o linfossarcoma, mieloma múltiplo, adenocarcinoma da glândula apócrina), ao hipoadrenocorticismo, à insuficiência renal e ao hiperparatireoidismo primário (mais frequente nos seres humanos). A furosemida nesse caso específico é o mais indicado, pois potencializa a calciúria no segmento do ramo ascendente da alça de Henle pela inibição da reabsorção de sódio e cálcio.
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Síndrome nefrótica.
Condição em que ocorre o aumento da pressão hidrostática em consequência à diminuição da pressão oncótica pela perda de proteínas através do glomérulo. Além do uso da furosemida, recomenda-se, também, a associação com a espironolactona, bem como da dieta hipossódica, considerando-se que nos mecanismos fisiopatológicos envolvidos nesta condição mórbida encontra-se a ativação do sistema reninaangiotensina-aldosterona.
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Insuficiência cardíaca congestiva (ICC).
O uso de diuréticos é recomendado tanto nos processos de ICC esquerda, em que o animal apresenta edema e/ou congestão pulmonar, como também na ICC direita, manifestada por ascite, efusão pleural e/ou pericárdica. A escolha do diurético e também da dose estão na dependência da gravidade do quadro clínico apresentado. Geralmente a terapia diurética abrange os diuréticos de alça (furosemida), os poupadores de potássio (espironolactona), os tiazídicos e muitas vezes é necessária a associação destes, levando-se em consideração a ativação dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos durante a evolução e tratamento das ICC. 
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É importante relembrar que o sucesso no tratamento também está relacionado a outras medidas como a utilização dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina, dos digitálicos, dos betabloqueadores, dos antiarrítmicos, da dieta hipossódica e da diminuição da condição de estresse.
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O edema pulmonar agudo e a congestão pulmonar
São manifestações da insuficiência cardíaca congestiva esquerda (ICCE) em consequência a uma cardiopatia que acomete geralmente o lado esquerdo do coração. É uma condição que exige terapia imediata, pois existe um comprometimento acentuado da hematose. A indicação mais importante na terapia seria a diminuição rápida da pressão hidrostática intravascular pulmonar, reduzindo, por conseguinte, o volume extravascular localizado no parênquima pulmonar. 
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A furosemida, por apresentar ação rápida e potente, é a mais recomendada nestas condições, pois, além de induzir a diminuição da volemia, também pode aumentar a capacitância venosa e rapidamente reduzir a pré-carga e a congestão pulmonar. Na espécie canina, o aparecimento do edema pulmonar agudo é mais frequente quando comparado às outras espécies.
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A ascite, a efusão pleural e a efusão pericárdica
São manifestações comuns da insuficiência cardíaca congestiva direita (ICCD). Acredita-se que os pacientes em ICCD apresentem valores séricos de aldosterona mais elevados; por este motivo é recomendada a administração de diurético poupador de potássio e inibidor competitivo da aldosterona, como, por exemplo, a espironolactona.
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Diabetes insípido.
A indicação de diuréticos nesta condição mórbida, o seu uso está alicerçado, teoricamente, no mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos, que reduzem a concentração total de sódio no organismo, por inibir a reabsorção do mesmo no ramo ascendente da alça de Henle. Com a diminuição da osmolalidade plasmática, ocorre a inibição do estímulo da sede e, consequentemente, do consumo de água. Portanto, a diminuição do volume extracelular, a diminuição da taxa de filtração glomerular, o aumento da absorção de sódio e água no segmento do túbulo contornado proximal e a diminuição do volume de água no túbulo contornado distal produzem resultados efetivos no volume urinário final.
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BIBLIOGRAFIA
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OBRIGADO!!
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