AULA 03 - SINALIZAÇÃO CELULAR (RECEPTORES ASSOCIADOS A CANAIS IÔNICOS E RECEPTORES ASSOCIADOS A PROTEÍNA G)

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Medicina FTC – 2019.2 Catarina Viterbo e Nathália Oliveira 
SINALIZAÇÃO CELULAR 
RECEPTORES ASSOCIADOS A CANAIS IÔNICOS E RECEPTORES ASSOCIADOS A PROTEÍNA G 
Importância da comunicação celular. Como tudo começou... 
A vida foi originada de forma unicelular e os seres unicelulares começaram a viver em colônia gerando os seres 
multicelulares e essa possibilidade aconteceu por conta da comunicação entre as células 
O que acontece entre as células? 
• Percepção 
• Hierarquização 
• Ajustes homeostático 
• Comunicação entre as células 
Resposta coordenada → Sinalização 
Célula Sinalizadora → Molécula Sinal → Célula Alvo 
Normalmente a gente tem a célula sinalizadora, porque ela vai produzir a molécula sinal, essa molécula sinal vai 
ser reconhecida pela célula alvo. 
TIPOS DE SINALIZAÇÃO 
Autócrina: A própria célula produz a molécula sinalizadora para ela mesma. Então, ela é a célula sinalizadora e 
a célula alvo ao mesmo tempo. 
Sinalização dependente de contato: Há o LT citotóxico que expressa na sua membrana ligante do FAZ que vai 
se ligar a proteína receptora na célula, que é o receptor de FAS, liga ao FAS-L, para que isso ocorra, é preciso que 
eles entrem em contato para que haja a ativação; 
Sináptica ou neuronal: célula sinalizadora é o neurônio, que produz a molécula sinal (acetilcolina) que vai ser 
reconhecida por uma célula alvo (por exemplo, uma célula muscular), que vai reconhecer essa acetilcolina que vai 
responder a célula alvo. 
Parácrina: a célula sinalizada está próxima a célula alvo. Os sinalizadores são mediadores locais. 
Ex: A célula endotelial que produz NO que vai ser reconhecido pela célula muscular lisa que vasodilata. 
Telécrina/Endócrina: Depende da produção de hormônio, que cai na corrente sanguínea que depois vai ser 
reconhecida pela célula alvo. É uma sinalização a distância. 
Moléculas sinalizadoras 
Podem ser hormônios 
• Adrenalina: pode ser hormônio ou neurotransmissor 
• Cortisol 
• Estradiol 
• Glucagon 
• Insulina 
• Mediadores locais relacionados a sinalização parácrina, como o NO, histamina 
• Neurotransmissores (GABA, acetilcolina) 
Resposta da célula 
A molécula sinalizadora quando se liga a sua proteína receptora, ela não vai imediatamente liberar o sinal. 
Acontece uma cascata de sinalização celular. Por exemplo, você precisa que a célula contraia, quando a acetilcolina 
se liga ao receptor, existem uma cascata de sinalização celular para que isso aconteça. 
Perceba que você tem a molécula sinalizadora, se ligando com a proteína receptora que ativam várias coisas para 
liberar o sinal. 
Sinais extracelulares alteram a atividade de uma grande variedade de proteínas celulares e mudam o 
comportamento da célula. 
Há uma cascata de sinalização intracelular. Ex: Quando a acetilcolina se encontra com o receptor há uma cascata 
de sinalização intracelular para que ocorra a contração muscular. 
Normalmente o último mensageiro é uma proteína quinase, mas até essa proteína quinase ser ativada você 
precisa da ação de outros mensageiros. 
O primeiro mensageiro é a molécula sinal, que vai se ligar com a proteína receptora. Quando isso acontece os 
segundos mensageiros, e ocasionalmente um terceiro, serão requisitados e ativados dentro das células. Quando 
você precisa de um sinal é necessário que ele ocorra de forma ampla, os receptores saturam, se não existisse a 
cascata de sinalização o sinal não duraria tanto tempo. 
Quando o receptor ativa o segundo mensageiro, ele pode ativar vários outros segundos mensageiros e que 
podem ativar outros mais, ou seja, a cascata de sinalização me permite a AMPLIFICAÇÃO do sinal, além de divergir 
o sinal. Então, por exemplo, o Cálcio quando entra na célula pode fazer VÁRIAS coisas. Muitos tem a ideia de 
cálcio significa contração, mas a célula endotelial não é contrátil e o cálcio é importantíssimo na célula endotelial 
para que ela produza o óxido nítrico e isso não tem nada a ver com contração. 
Por exemplo, se UMA insulina se liga a UM receptor, ele vai gerar uma cascata de sinalização, VÁRIAS GLUT4 
serão mobilizadas para a membrana, por conta da amplificação do sinal intracelular. A gente fala que a GLUT-4 é 
insulinodepente mas na verdade não, ela é principalmente dependente de insulina, mas o exercício físico pode 
ativar a GLUT-4 independentemente de insulina. A metformina também atua fazendo com que a GLUT-4 seja 
expressa na membrana independente de insulina, é uma via bem parecida com a via do exercício físico. 
A proteína quinase vai atuar de alguma maneira na célula, ela, por exemplo, pode fazer com que o fígado sofra 
glicogenólise, ou seja, pode ser uma proteína quinase que vai lá ativar enzimas da via da glicogenólise para 
quebrar o glicogênio, ou seja, vai haver uma alteração metabólica. 
Mas a PK também pode agir sobre citoesqueleto, mudando a conformação da célula. Também pode fazer com 
que haja a produção de proteínas, agora para célula produzir proteínas, a PK tem que entrar no núcleo para ativar 
genes e fazer com que ele seja transcrito, para depois ser traduzido no citosol. 
Portanto, nós temos duas vias a que é exclusivamente citosólica, porque se a PK for ativar alguma enzima do 
citoesqueleto vai ser exclusivamente no citosol. A gente diz que dessa forma é mais rápido e de fato é, demora 
de segundos a minutos. Agora se essa sinalização for para que essa célula produza uma proteína, para isso ela 
tem que transcrever o gene e depois numa molécula de RNA que depois vai ter que ser traduzido em uma 
proteína, portanto essa sinalização é mais lenta e envolve de minutos a horas. 
Os sinais extracelulares podem agir de modo lento (produção de proteínas) ou rápido (modificações que 
acontecem no citosol – via citosólica) na mudança de comportamento da célula-alvo. 
O cortisol faz com que o núcleo produza determinadas proteínas, por exemplo. O cortisol quando ele se liga a 
sua proteína receptora, ele entra no núcleo e faz com que a célula transcreva e traduza determinadas proteínas. 
Tem que pensar na natureza da molécula sinalizadora. A membrana é semipermeável, algumas coisas passam 
Receptores de membrana 
Moléculas suficientemente pequenas ou suficientemente hidrofóbicas para escorregar facilmente através da 
membrana plasmática. 
Tem que pensar na natureza da molécula sinalizadora. A membrana é semipermeável, algumas coisas passam 
pela membrana e outras não. O cortisol e o óxido nítrico fazem difusão simples, ou seja, entram dentro da célula. 
Então, o receptor do cortisol e do óxido nítrico não vão fornecer proteínas de membrana, vai ser um receptor que 
vai estar no citosol. Mas a maioria das moléculas sinalizadoras não conseguem passar e elas precisa se ligar a 
proteínas receptoras de membrana, que estão ancoradas na membrana plasmática. 
Receptores intracelulares. 
RECEPTORES DE MEMBRANA PLASMÁTICA 
Ionotrópicos: eles próprios atuam como canal iônico. Eles mesmos recebem a molécula sinalizadora, por exemplo 
os receptores NICOTÍNICOS da acetilcolina, e se abrem permitindo a entrada de íons. Ele é o canal e o receptor! 
Quando a acetilcolina se liga com o receptor ionotrópico ele abre a atua como canal de sódio e deixa o sódio 
entrar. 
Metabotrópicos: associados a metabolismo, metabolização 
• Associados a proteína G: são receptores que ao serem ativados, ativam a proteína G. 
• Associados à enzima: Relacionados a vias de proliferação celular. Quando se ligam a moléculas, atuam 
como enzimas dentro da célula. Podem atuar como duas vias , a da P3Quinase e a via da RAR. Exemplo: 
receptor da insulina. Relacionados a via de proliferação celular. 
Exemplo: receptores muscarínicos 
RECEPTORES IONOTRÓPICOS 
Eles formam poros! 
O neurônio quando ele recebea despolarização, há a abertura dos canais de Ca++ dependentes de voltagem, 
eles entram e induzem a fusão de vesículas de acetilcolina na membrana e liberação na fenda sináptica. 
rosaQuando a acetilcolina entra em contato com o seu receptor ionotrópico, esse receptor se abre e permite a 
entrada de Na++, que despolariza a célula, fazendo com que, depois, os canais de sódios dependentes de 
voltagem se abram e ocorra a despolarização celular completa. Na minha célula muscular eu tenho receptores 
nicotínicos que vai se ligar a acetilcolina que é um receptor ionotrópico. 
RECEPTORES METABOTRÓPICOS ASSOCIADOS A PROTEÍNA G 
• Associados a uma proteína efetora através de uma intermediária que se liga a GDP e GTP; 
• A ligação com PG reduz a afinidade pelo ligante. 
A proteína G é uma proteína de membrana trimérica (alfa, beta, gama). Quando ela está inativa, a subunidade alfa 
está ligada ao complexo beta-gama; A subunidade alfa está ligada a GDP, mas quando o receptor se liga a 
molécula sinalizadora, esse receptor coloca um Pi no GDP, transformando em GTP, então a subunidade alfa se 
desprende do complexo beta-gama. 
Agora essa proteína G está ativa. Lembrado que todo sinal que é ligado tem que ser desligado. Tem várias formas 
de se desligar sinal , aqui uma das maneiras é quando a proteínas G perde o fosfato e volta para GDP. Mas agora 
ela está ativa, eu tenho GTP ligado a ela. Proteína G uma vez ativa, pode fazer várias coisas, depende do tipo de 
proteína G. A proteína G tem vários tipos e cada uma vai ter uma via de sinalização diferente. 
A proteína G pode ativar canais iônicos (não são os receptores ionotrópicos por eles mesmos são os receptores), 
pode ativar algumas enzimas de membrana, as principais são adenilciclase e a fosfolipase C. 
Adenilciclase: cicla a molécula de ATP e vai retirar duas moléculas de fosfato dela e converte ela em AMPc – é o 
segundo mensageiro – (ativa a PKA, uma proteína quinase, que pode ativar as vias da glicogenólise, por exemplo). 
É uma via de sinalização celular que vai estimular a conversão desse AMPc, através da ativação de uma proteína 
G que vai ativar a adenil ciclase que vai pegar a molécula de ATP e vai produzir AMPc. 
AMPc ativa uma proteína quinase que é a PKA. Dessa forma, todas as repostas são desencadeadas pela PKA 
quando ela é ativada pelo AMPc. 
Fosfolipase C: pega o fosfatidilinositol degrada, que vira DAG e IP3 (segundos mensageiros), o IP3 abre os canais 
de cálcio (terceiro mensageiro) e pode ativar a PKC (ativada pelo DAG e pelo Cálcio) – pode gerar a resposta final. 
O cálcio no citosol pode gerar a calmodulina e gerar respostas para a célula 
Fosfolipase A2, ativada leva ÁCIDO ARAQUIDÔNICO, que é responsável pela formação dos ecosanóides. Ele vem 
da ativação da Fosfolipase A2 que foi ativada por uma proteína G. 
A proteína G uma vez ativa pode ativar o canal iônico ou enzimas de membrana, essas enzimas podem ser Adenil 
ciclase, fosfolipase... 
SEGUNDOS MENSAGEIROS 
• AMPc 
• GMPc 
• DAG 
• IP3 
Não aparece o cálcio porque a gente vê o cálcio como um terceiro mensageiro. Por que os segundos 
mensageiros são pequenas moléculas liberadas ou formadas no citosol em resposta a um sinal extracelular. Já o 
cálcio surge a partir de um segundo mensageiro. Ajudam a propagar o sinal dentro da célula. 
PROTEÍNAS G 
20 Tipos 
• Gs – Ativa a adenilciclase – ativada pela subunidade alfa – PRODUÇÃO DE AMPc. 
• Gi – Inibe a adenilciclase, ou seja, não vai ter AMPc. Então, todas as respostas ativadas por AMPc ou PKA 
quando você tem um Gi ativada isso tudo vai ser inibido. 
• Gq – fosfolipase C → DAG → IP3→ Cálcio 
• Golf – É o mesmo que a Gs, só que no trato respiratório (epitélio olfativo). Para estimular a síntese de 
AMPc 
Uma proteína G quando ativada o complexo beta-gama se dissocia da subunidade alfa. A partir daí uma delas 
que vai mandar o sinal a diante. Normalmente é a subunidade alfa quem manda o sinal para dentro da célula, 
mas pode ocorrer pelo complexo beta-alfa. A Gs faz com que a subunidade alfa ative a Adenil ciclase. Não precisa 
decorar, só precisa saber que uma hora vai ser uma em outras a outra. 
A Gs vai ativar uma Adenil ciclase que pega uma molécula de ATP e converte em AMPc. Lembrem-se que todo 
sinal que é ligado tem que ser desligado. Se você tiver a inativação da molécula sinalizadora, mas enquanto eu 
tiver GTP ligado a proteína G vai mandando o sinal. Então tem que tirar o GTP das proteínas G para desligar o 
sinal. O que já foi produzido de AMPc vai continuar ali se ninguém tirar. 
Então para o sinal ser desligado você tem que tirar o AMPc dali, existe uma molécula que degrada AMPc que é a 
fosfodiesterase. Existem vários tipos de fosfodiesterase porque existe um outro segundo mensageiro que é o 
GMPc. O GMPc é também degradado por fosfodiesterase (outro tipo). Existem fosfodiesterases que são ambíguas 
e degradam tanto AMPc e GMPc, mas por exemplo, a fosfodiesterase 5 é específica para AMPc. 
Normalmente quando o PKA é ativada, ela induz a célula a produzir a fosfodiesterase havendo um FEEDBACK 
NEGATIVO para depois tirar aquele AMPc dali. 
A mesma molécula sinalizadora pode atuar de forma diferente em diferentes células por conta de receptores 
diferentes. Então temos mais tipos de receptores do que tipos de moléculas sinalizadoras. Dessa forma aumenta 
a gama de ações. 
Epinefrina: quando atua no hepatócito estimula a glicogenólise. 
Se liga ao receptor metabotrópicos → Ativa a proteína G→ Ativa a adenilcicliase → Ativa o AMPc → ativa a PKA 
→ Ativam as enzimas que serão responsáveis pela quebra do glicogênio. 
Receptores Beta-adrenérgicos → ATIVA Gs →TEM AMPc e PKA! 
Os receptores metabotrópicos beta adrenérgicos ativam Gs, então vai gerar AMPc, resposta mediada por PKA. 
Alfa-2 → ATIVA Gi → Inibe a produção de AMPc. Alfa-2 é antagônico, inibe a produção de AMPc. 
Fosfatase tira grupo fosfato; Fosfoquinase COLOCA fosfato. 
A PKA ela vai colocar um fosfato na proteína A, na sua inativação, se 
encontra com duas subunidades regulatórias (azul) e duas subunidades 
catalíticas (rosa). A SR tem receptores de AMPc, e quando há essa 
ligação, há a liberação da SC, que quando ativada vai promover o 
exercício final. 
 
Ela é Proteína Quinase A porque ela é dependente de AMPc, ela só vai ser ativada se tiver AMPc na célula. A 
Subunidade regulatória tem sítios de ligação com o AMPc, quando ele surge na célula ele se liga a essa 
subunidade regulatória e essa libera a subunidade catalítica e essa vai fosforilar a proteína alvo final. 
Se a resposta da célula for síntese de proteínas, a PKA terá que entrar no núcleo que ativa uma proteína regulatória 
gênica chamada CREB, que vai no gene para promover a síntese de proteínas, primeiro o RNA e depois no citosol 
a produção da proteína, então demora mais tempo. 
Respostas geradas por AMPc 
 
 
Beta bloqueador 
O receptor beta ativa Gs. Dessa forma vai ocorrer um aumento de AMPc e PKA. O alfa 2 é inibidor da Adenil 
ciclase se ele for ativado vai inibir o que o beta faz. O alfa 1 é com outra proteína G que é a Gq, que vai gerar DAG 
→ IP3 → Cálcio. Esse receptor está relacionado com contração. 
Bloqueador de canal de cálcio vai bloquear a contração, vai acabar bloqueando a contração de outras coisas. Por 
isso que existem os efeitos colaterais. Claramente que o benefício é maior do que o custo. 
VIA DA Gq 
Ativa PKC e coloca Cálcio no citosol. 
Molécula sinalizadora se liga ao receptor e ativa a Gq, trocando GTP por GDP, e vai ativar a enzima a subunidade 
alfa ativa a fosfolipase C. Ela pega o Fosfatidilinositol e quebra ele em duas subunidades DAG e em IP3. 
O DAG se liga a PKC. Para ela se ligar ela precisa ter dois sítios ocupados, um sítio se liga ao DAG eo outro 
receptor tem que estar ligado ao cálcio,que entrou na célula através da IP3, que abriu os canais de cálcio no 
retículo endoplasmático. 
A fosfolipase c quebra a fosfatidilnositol, em DAG e ip3, a PKC se liga ao DAG (que está acoplado na membrana), 
enquanto o ip3 vai até o retículo sarcoplasmático e abre os canais de cálcio, e esse cálcio também tem que se 
ligar a PKC. O cálcio pode promover a contração ou também pode se ligar a calmodulina. Essa via tem mais 
possibilidades por conta do cálcio. 
A PKC no fígado a epinefrina degrada glicogênio; no pâncreas, a acetilcolina promove a secreção de amilase. 
A angiotensina II se liga a AT1, faz a Gq, fosfolipase c, fosfatidilnositol, DAG e ip3 aumenta o cálcio na célula e 
promove a vasoconstrição. O ip3 também promove a abertura de canais lentos de cálcio. 
É interessante usar um IECA porque ao inibir a conversão em angiotensina II o receptor AT1 não vai ter com quem 
se ligar e essa via de sinalização não vai ter cálcio e não vai ter vasoconstricção. Outra coisa que pode ser feita e 
você usar um bloqueador do receptor da angiotensina que é o AT1, pois mesmo que você tenha angiotensina 
você não vai ter o sinal. 
A fosfodiesterase desliga esse mecanismo enquanto a bomba de cálcio retira o cálcio do citosol no desligamento 
desse mecanismo. 
Sintetizados por fosfolipases 
- Fosfolipase C – converte fosfatidilinositol em IP3 e DAG 
- Fosfolipase D – converte fosfatidilcolina e fosfoetanolamina em DAG 
- Fosfolipase A2 – produz o ácido araquidônico (eicosanoides) 
TSH – atua tanto na via PKA tanto na via PKC, por conta de diferentes receptores. 
O Ca2+ na sinalização celular 
As células mantêm um baixo nível de Ca2+ no citosol bombeando-o para fora da Célula, para dentro do ER e 
mitocôndria e ligando-se a proteínas intracelulares. 
Temos a liberação do cálcio pela abertura dos canais de cálcio, mas temos as bombas de cálcio que vão tirar para 
manter a homeostase do cálcio. 
Homeostase do cálcio 
A concentração extracelular é 10.000 maior 
Liga-se a calmodulina e ativa série de enzimas 
Na célula endotelial tem o receptor m3, esse receptor da acetilcolina ativa uma Gq, promovendo a presença de 
cálcio no citosol, porque vai ativar a fosfolipase C que vai quebrar fosfolipideoinositol em DAG e IP3, que vai abrir 
os canais de cálcio que vão deixar o cálcio no citosol. na célula endotelial esse cálcio se liga a calmodulina que 
ativa a no-sintase que produz óxido nítrico ao fazer a conversão em óxido nitrico, que sai por difusão simples e 
promove a vasodilatação. Se fosse em uma célula muscular o cálcio faria contração.