Mecanismos de Ação das Drogas Antimicrobianas

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Mecanismos de Ação das Drogas Antimicrobianas/ Resistência Bacteriana
Se tem uma placa, a diluição de uma bactéria para fazer o semeio nessa placa de Agar Mueller hinton e se for pelo método da difusão de disco vai colocar os discos impregnados com a droga, onde cada disco é uma droga. Vai para estufa e após 24 h vai identificar se foi sensível ou resistente.
E por isso se tem que saber o representante de cada classe e o mecanismo de ação das drogas. Para entender as formas de resistência bacteriana.
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Definição: Antimicrobianos são substâncias químicas produzidas por microrganismos de forma natural ou sintética, com capacidade de inibir ou matar microrganismo. 
Por isso eles podem ser:
Bacteriostaticos: Que são aqueles que apenas inibem o crescimento das bactérias.
Bactericidas: Que são aquele que matam as bactérias. 
Os antimicrobianos são agrupados em classes, de acordo com a sua estrutura química e mecanismos de ação. 
Principais agentes antimicrobianos:
B lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenens, monobactans)
Quinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina...)
Glicopeptídeos (vancomicina e teocoplanina)
Aminoglicosídeos (gentamicina, estreptomicina,amicacina...) 
Macrolídeos (azitromicina, claritromicina, eritromicina...)
B lactâmicos (Penicilinas, Cefalosporinas, Monobactans e Carbapenêmicos)
São aqueles que possui em comum no seu núcleo estrutural o anel ß-lactâmico, o qual confere atividade bactericida.
Mecanismo de ação: Os antimicrobianos ß-lactâmicos resulta em parte da sua habilidade de interferir com a síntese do peptideoglicano (responsável pela integridade da parede bacteriana). Ou seja todos os ß-lactâmicos vão atuar na parede celular.
Glicopeptideos (Vancomicina, Teicoplanina)
Mecanismos de ação: Apresentam um múltiplo mecanismo de ação, inibindo a síntese do peptideoglicano, além de alterar a permeabilidade da membrana citoplasmática e interferir na síntese de RNA citoplasmático. Desta forma, inibem a síntese da parede celular bacteriana. 
Efeitos sobre a síntese da parede celular: Beta lactâmicos, carbapenêmicos (ertapenem,imipenem, meropenem) e glicopeptidideos (vancomicina, teicoplamina).
Eles vão atuar na integridade da parede celular, para o antibiótico entrar na parede celular ele vai entrar por um receptor especifico e aí existem estruturas, sobretudo proteínas que funcionam como um canal por onde esse antibiótico vai penetrar e essas estruturas recebem o nome de PBP’s (proteínas ligadoras de penicilina), então esses antibióticos vão entrar nas bactérias via PBP’s.
Qualquer droga que tenha como função atuar na parede celular de bactérias ela vai penetrar via algo especifico que são as PBP’s.
Nesse processo participam enzimas reguladoras, chamadas de proteínas ligadoras de penicilinas (PBP´s) que são os alvo dos antibióticos B lactamicos. 
A rígida estrutura da parede celular permite que a bactéria mantenha a pressão osmótica interna. Quando a bactéria é exposta ao antibiótico, este se liga as PBP´s da parede celular bacteriana, ao se ligar vai começar uma serie de mecanismos onde enzimas autolíticas são liberadas, degradando a parede celular, ocorrendo assim a morte bacteriana. Rompendo a estrutura da parede celular e por isso essas drogas tem um efeito bactericida.
Quinolonas/ Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina, Levofloxacina...)
As primeiras quinolonas (ácido nalidíxico)
No início dos anos 80, com o acréscimo de um átomo de flúor nessas drogas, o nome dessa classe mudou ficou chamada de Fluorquinolonas onde o principal representante é o Ciprofloxacina.
Se tiver fazendo uma quinolona em um teste antibiograma só faz um de cada droga, então pega um representante de cada classe então dessa classe geralmente se escolhe a Ciprofloxacina e o resultado dela é reportado aos demais da mesma classe.
Mecanismos de ação: Inibem a atividade da DNA girase ou RNA polimerase, enzima essencial à sobrevivência bacteriana.
A bactéria precisa que o DNA dela fique empacotado e a DNA girase faz isso. Então DNA girase tem como função torna a molécula de DNA compacta/empacotada porque uma vez que a molécula de DNA fica solta ou livre ela vai realizar de forma acelarada a síntese de proteínas e a bactéria não vai agüentar uma síntese protéica descontrolada e como conseqüência ela vai morrer, então com essa enzima funcionando o DNA é empacotado e a síntese protéica é controlada e a bactéria não morre.
Então as Quinolonas atuam inibindo essa enzima (DNA girase), a molécula de DNA passa a ocupar grande espaço no interior da bactéria e suas extremidades livres determinam síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas, determinando a morte das bactérias. E por isso as Quinolonas tem ação bactericida.
Interferência na síntese de ácidos nucleicos: Quinolonas (Ciprofloxacina, Levofloxacina...)
Inibem a síntese de ácidos nucleicos por ligação ao RNA polimerase ou inibição do DNA girase, provocando efeito bactericida.
Aminoglicosideos (Gentamicina, tobramicina, amicacina...)
Mecanismo de ação: Ligam-se à fração 30S dos ribossomos inibindo a síntese protéica ou produzindo proteínas defeituosas. Para atuar, o aminoglicosídeo deve primeiramente ligar-se à superfície da célula bacteriana e posteriormente deve ser transportado através da parede por um processo dependente de energia oxidativa.
Atuam na síntese de proteínas e as organelas responsáveis pela síntese de proteínas são os ribossomos que possuem duas porções uma maior chamada de 50 S e uma menor chamada de 30S, onde os Aminoglicosideos se ligam de forma especifica a fração 30S do ribossomo, inibindo a síntese de proteínas. Tendo ação bacteriostática, porque não vai acelerar a síntese de proteínas e sim inibir essa síntese.
Macrolideos (Eritromicina, Azitromicina...) 
São um grupo de antimicrobianos quimicamente constituídos por um anel macrocíclico de lactona, ao qual ligam-se um ou mais açúcares. 
Mecanismo de ação: Sua ação ocorre através da inibição da síntese protéica dependente de RNA, através da ligação em receptores localizados na porção 50S do ribossomo. 
Atuam na síntese de proteínas e as organelas responsáveis pela síntese de proteínas são os ribossomos que possuem duas porções uma maior chamada de 50 S e uma menor chamada de 30S, onde os Macrolideos se ligam de forma especifica a fração 50S do ribossomo, inibindo a síntese de proteínas. Tendo ação bacteriostática, porque não vai acelerar a síntese de proteínas e sim inibir essa síntese.
Inibição da síntese proteíca: Macrolídeos (Eritromicina, Azitromicina...), Aminoglicosideos (Gentamicina, Amicacina, Estreptomicina...), Lincosamidas, Tetraciclinas, Oxazolidinona, Estreotogrammina.
Essas drogas penetram a membrana bacteriana através dos canais proteicos (porinas), interagem com alvos específicos localizados nos ribossomos, interferindo diretamente na síntese proteica, provocando efeito bacteriostático.
Para uma droga penetrar na membrana plasmática ela vai penetrar mas vai ter que se ligar a alguma coisa ela vai se ligar a uma porina.
Efeito sobre a estrutura e função da membrana celular: Polimixinas (Colistina, Polimixina B).
As polimixinas que são drogas que nem testa elas , por que a anvisa nem diz quem é sensível e resistente, é uma droga extremamente tóxica. Sendo a droga de escolha quando o paciente esta resistente a tudo porque ela é uma droga de amplo espectro.
Mecanismo de Ação: Vai atuar via membrana plasmática vai romper a integridade da membrana plasmática e vai se ligar via porina. 
 
Possuem atividade detergente e penetram da membrana externa para a membrana interna da bactéria. A consequente diminuição da integridade da membrana, por lise de lipoproteínas, leva a morte bacteriana. Ação bactericida.
Atividade Antimetabólica ou Competitividade Antagônica: Inibidores de Ácido Fólico.
As Sulfas que tem como mecanismo de ação competitividade antagônica porque existe uma substancia muito importante para bactériaque é o acido fólico então a sulfa vai atuar competindo com o acido p aminobenzolico vai como conseqüência impedir a síntese do acido fólico na bateria, então se a bactéria não tem como sintetizar o acido fólico ela não vai morrer mas vai ter seu crescimento inibido, assim a sulfa apresenta ação bacteriostático. 
As sulfonamidas competem com o ácido p aminobenzólico, impedindo a síntese do ácido fólico necessário a certos microrganismos, provocando um efeito bacteriostático.
Resistência Bacteriana
A bactéria fica resistente a uma classe de antibióticos aqueles antibióticos não vão fazer efeito nenhum sobre ela.
Existem 2 formas de resistência:
Resistência Intríseca 
A bactéria já nasce com uma informação genética para ser resistente a um determinado grupo de droga.
É uma característica natural de determinados grupos de bactérias, sendo espécie ou gênero-especifica e delimita o espectro de atividade dos antimicrobianos. 
Enterococcus resistente a cefalosporina, 
Klebsiella sempre é resistente ao ampicilina. 
Resistência Adquirida
Onde a pessoa faz uso de antibióticos sempre com freqüência e como conseqüência aquel microorganismo já conhece a droga e já tem uma forma de ter resistência.
As bactérias adquirem resistência por diferentes mecanismos genéticos: 
1- Mutação: Que é quando a bactéria sempre entrou em contato com o antibiótico, então ela já conhece aquele antibiótico, mas por algum motivo um gene mutou e ela já têm a informação de como aquele antibiótico vai agir. Replicação podem ocorrer erros que modificam a sequencia da codificação do DNA e consequentemente alteração da informação contida no DNA.
2- Transferência de DNA: Onde a bactéria por algum motivo vai entrar em contato com o DNA de outra que vai passar toda informação de resistência a uma droga, que pode ser de 3 formas:
Conjugação: contato entre as células, transferência de plasmídeo.
Transdução: bacteriófago
Transformação: sem contato entre as células, por moléculas sinalizadoras.
Mecanismos de Resistência
Inativação enzimática
Alteração da permeabilidade da membrana
Efluxo ativo de antibióticos
Alteração do sítio de ligação do antibiótico
Inativação Enzimática
Certas bactérias tem a capacidade de produzir enzimas que neutralizam a droga ou seus efeitos antimicrobianos. As enzimas podem ser: 
Constitutivas: Produzidas independente da presença do antibiótico, ela já vai produzir a enzima que vai inativar a droga.
Induzíveis: So produz a enzima quando entra em contato com a droga, tem um estimulo.
Enzimas que vão inativar a droga e a bactéria vai ficar resistente.
Alteração da Permeabilidade da Membrana
Alteração na expressão dos canais de porina modifica a penetração e consequentemente ação de diferentes antibióticos. Como vai alterar a porina quando a droga for tentar passar pela porina, essa porina pode estar fechada ou pode ter mudado de local e ai a droga não vai conseguir fazer efeito.
Pseudomonas resistente ao imipenem 
Efluxo ativo de Antibióticos
Propriedade de expulsar ativamente os antibióticos para fora da célula, contribuindo para uma concentração inadequada da droga e, consequentemente, ação não efetiva (bomba de efluxo).
Quando a bacteria entra em contato com a droga ela já sabe, então ela tiva a bomba de efluxo que vai expulsar o antibiotico, as vezes ate fica antibiótico mas fica em uma quantidade tão pequena que não vai fazer efeito.
	Classe 
	Droga 
	Alvo 
	Mecanismo de Resistência 
	Antiobioticos B-lactâmicos 
	Penicilina, cefalosporina 
	Proteínas ligadoras de PBP´s 
	1)A produção de B lactamase inativa a droga (amoxicilina+acido clavulanico inibe as B lactamases)
2) Alteração da PBP´s impede a ligação da droga 
	Glicopeptídeos 
	Vancomicina, teicoplanina 
	Precursores da parede celular 
	A modificação dos precursores impede a ligação da droga 
	Macrolídeos 
	Eritromicina,
azitromicina 
	Ribossomos 
	Alteração do sítio de ligação do ribossomos impede a ligação da droga.
	Aminoglicosídeos 
	Gentamicina, amicacina, tobramicina... 
	Ribossomos 
	Produção de enzimas modificadoras de aminoglicosídeos inativa a droga
Alteração no sítio de ligação
Redução da permeabilidade da membrana previne a entrada da droga 
	Quinolonas 
	Ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina.. 
	DNA 
	A redução do número e tamanho das porinas impede a entrada da droga na célula
 A alteração do DNA girase previne que a droga se ligue a fita de replicação do DNA 
Principais Mecanismos de Resistência Bacteriana
Cocos gram +: Staphylococcus aureus 
O aumento das infecções por patógenos Gram positivos tem sido um destaque em diferentes publicações nos últimos anos com destaque para a resistência.
Dados do National Nosocomial Infectious Surveillance mostraram que desde 1999, a proporção de Staphylococcus aureaus resistente à meticilina (MRSA) ultrapassa 50% entre os pacientes internados.
O mecanismo de resistência das cepas MRSA está relacionado á alteração de proteínas ligadoras de penicilinas (PBP) codificada pelo gene MecA e sem relação com a produção de beta lactamase 
Os glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina) são as drogas clássicas de escolha para o tratamento de infecções causadas por MRSA. 
Cepas MRSA são sempre resistentes:
A antibióticos β-lactâmicos;
A todas as cefalosporinas, 
 Aos carbapenêmicos (*) 
GISA-Sthaphylococcus aureus com sensibilidade intermediaria aos glicopeptidios (vancomicona e teicoplanina).
 Os mecanismos de resistência:
Os glicopeptideos agem ao inibir a síntese da parede celular bacteriana (peptideoglicano).
Reconhecem-se a existência de um espessamento importante da parede celular bacteriana do S.aureus e a impossibilidade de absorção dos glicopeptideos por essa parede modificada.
B lactamase de espectro estendido (ESBLs) 
Capacidade de hidrolizar cefalosporinas de amplo espectro;
 Inibição in vitro por inibidores de β-lactamases como ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam.
As ESBLs são mais freqüentes entre amostras clínicas de enterobactérias, especialmente K. pneumoniae e E. coli.
Mutações na estrutura de β-lactamases com menor atividade hidrolítica.
Hidrolisar antimicrobianos como ceftazidima, ceftriaxona, e cefotaxima 
Produtores de B lactamase AmpC 
Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Serratia e isolados de Proteus vulgaris.
Enzimas codificadas pelo gene ampC.
Produção induzida quando estes isolados clínicos são expostos a agentes β-lactâmicos. 
A hiperprodução desta enzima pode acarretar hidrólise de cefalosporinas, como ceftazidima e ceftriaxona. 
MEDIDAS PARA EVITAR A RESISTÊNCIA A ANTIMICROBIANOS
-Evitar o uso indiscriminado de antimicrobianos, em situações onde ele seja de pouco ou nenhum valor terapêutico.
- Usar dose suficientemente alta para erradicar a infecção no menor tempo possível; sub-doses tendem a selecionar resistentes.
- Usar associação de drogas para tratamento de infecções causadas por bactérias que rapidamente desenvolvem resistência.