Os efeitos do óleo de peixe enriquecido com EPA e DHA sobre marcadores nutricionais e imunológicos de pacientes com câncer de mama sem tratamento

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Os efeitos do óleo de peixe enriquecido com EPA e DHA sobre marcadores nutricionais e imunológicos de pacientes com câncer de mama sem tratamento: um estudo controlado randomizado, duplo-cego 
Elemárcia Martins da Silva Paixão , 1 Ana Carolina de M. Oliveira , 1 Nathalia Pizato , 1 Maria Imaculada Muniz-Junqueira , 2 Kelly G. Magalhães , 3 Eduardo Yoshio Nakano , 4 e Marina K. Ito 1 
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Resumo 
fundo 
Avaliamos os efeitos do óleo de peixe enriquecido com ácidos eicosapentaenóico (EPA) e docosahexaenóico (DHA) nos parâmetros nutricionais e imunológicos de pacientes com câncer de mama que não nasceram em tratamento. 
Métodos 
Em um estudo controlado randomizado, duplo-cego, os pacientes do grupo FO (FG) foram suplementados com 2 g / dia de concentrado de FO contendo 1,8 g de ácidos graxos n-3 durante 30 dias. O grupo placebo (PG) recebeu 2 g / dia de óleo mineral. No início e após a intervenção, foram avaliados os níveis plasmáticos de ácidos graxos n-3, ingestão alimentar, peso, composição corporal, marcadores bioquímicos e imunológicos. 
Resultados 
No final do período de intervenção, não foram observadas diferenças entre os grupos em relação aos parâmetros antropométricos. Houve um aumento significativo no EPA fosfolipídico plasmático ( p = 0,004), DHA ( p = 0,007) dos pacientes com GF. Em pacientes com FG, as porcentagens de linfócitos T CD4 + no sangue periférico e os níveis séricos de proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP) foram mantidos, enquanto em pacientes com PG houve um aumento significativo na hsCRP ( p = 0,024). Também observamos uma redução significativa na porcentagem de linfócitos T CD4 + no sangue periférico ( p = 0,042) dos pacientes com PG. Não foram observadas alterações nos níveis séricos de citocina pró-inflamatória e prostaglandina E 2 . 
Conclusões 
A suplementação de pacientes com câncer de mama recém-diagnosticados com EPA e DHA levou a uma mudança significativa na composição dos ácidos graxos plasmáticos, manteve o nível de células T CD4 + e os níveis séricos de hsCRP, sugestivos de um efeito benéfico no sistema imunológico e menos ativos resposta inflamatória. 
Registro de teste 
Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos (REBEC): RBR-2b2hqh. Registrado em 29 de abril de 2013, registrado retrospectivamente. 
Palavras-chave: Câncer de mama, ácidos graxos N-3, óleo de peixe, imunonutrição, citocinas, ácido eicosapentaenóico (EPA) 
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Introdução 
A resposta imune mediada por células (IR) desempenha um papel importante na imunoeditação do câncer. As células T CD4 + e CD8 + são os principais linfócitos envolvidos na imunidade mediada por células. Está estabelecido que um IR antitumoral eficaz requer a participação de ambos os tipos de células T de linfócitos, uma vez que as células T CD4 + são críticas para a geração de células T citotóxicas específicas do tumor, bem como a expansão das células T de memória [ 1 ]. Os ácidos graxos são moduladores das funções linfocitárias. Tanto o tipo de ácidos graxos presentes na dieta quanto seus níveis séricos podem influenciar a proliferação de linfócitos, a produção de citocinas e a migração de linfócitos T [ 2 , 3 ]. 
Pacientes com câncer de mama apresentaram IR mediada por células alterada em comparação com controles saudáveis. Em pacientes recém-diagnosticados, foram observadas baixas contagens de células CD4 + no sangue periférico [ 4 , 5 ]. Além disso, resultados contrários ao acima [ 6 ] ou aqueles que não mostraram diferença entre pacientes e controles [ 7 ] também foram publicados. Além disso, mesmo nos estágios iniciais, as pacientes com câncer de mama aumentam os níveis séricos de prostaglandina E 2 (PGE 2 ) [ 8 ] e citocinas pró-inflamatórias, como fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucina (IL) -1β e IL- 6 [ 9 ]. Níveis séricos elevados de proteína C reativa (PCR) no momento do diagnóstico foram observados e associados a menor sobrevida livre de doença e sobrevida global de pacientes com câncer de mama [ 10 ]. 
O diagnóstico de câncer pode motivar os pacientes a alterar seus hábitos alimentares por conta própria. A ingestão de suplementos nutricionais, como o óleo de peixe, que é a principal fonte de ácidos graxos n-3, ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosahexaenóico (DHA), é altamente prevalente entre pacientes com câncer de mama [ 11 ]. O benefício da ingestão de ácidos graxos n-3 na incidência de câncer de mama foi relatado em uma revisão sistemática recente de estudos de coorte prospectivos, que sugeriram uma relação de resposta à dose de risco 5% menor para cada incremento de 0,1 g / dia de n-3 marinho ingestão de ácido [ 12 ]. Para aqueles que já estão com a doença, estudos específicos de intervenção humana são limitados e os resultados têm sido variáveis ​​[ 13 - 15 ]. Em pacientes com câncer de mama metastático, a suplementação oral com DHA durante a quimioterapia potencialmente melhorou a sobrevida do paciente [ 13 ] e em pacientes sob quimioterapia ou radioterapia para outros tipos de câncer, a suplementação com EPA e DHA aumentou o peso corporal [ 16 ] e reduziu a PCR sérica [ 17 ], citocinas pró-inflamatórias e níveis de PGE 2 [ 14 , 16 , 17 ]. No entanto, existe uma lacuna de conhecimento sobre o potencial benefício da ingestão de ácidos graxos n-3 em pacientes com câncer de mama nos estágios iniciais do tratamento. 
Assim, o objetivo deste estudo foi investigar se a suplementação com EPA e DHA, imediatamente após o diagnóstico de câncer de mama, mas antes do tratamento, teria um impacto positivo nos parâmetros imunológicos e nutricionais selecionados da paciente. 
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Materiais e métodos 
População do estudo 
Pacientes com câncer de mama atendidas no Hospital Universitário de Brasília e no Hospital de Base do Distrito Federal foram convidadas a participar. Os critérios de inclusão foram pacientes sem tratamento entre 18 e 70 anos, com classificação mamográfica de imagem 4C ou superior, de acordo com o Sistema de Informação e Relatórios de Imagem da Mama (BI-RADS), e com cirurgia como opção de tratamento primário. BI-RADS 4C denota “achado moderado de preocupação com câncer” e os pacientes desta categoria são aconselhados a realizar exames de biópsia. Os critérios de exclusão foram pacientes com doença metastática ou recorrente, comorbidade ou outra doença que impediu o uso de óleo de peixe ou afetou os parâmetros sanguíneos em estudo, usuários de marcapasso e aqueles incapazes de serem pesados ​​ou com edema. Todos os pacientes assinaram um termo de consentimento informado antes de entrar no estudo. 
Design de estudo 
Foi realizado um estudo randomizado, controlado e duplo-cego entre o período de fevereiro de 2012 e março de 2013. O estudo foi realizado em conformidade com as Boas Práticas Clínicas e com a declaração CONSORT (Consolidated Standards for Reporting of Trials). O protocolo do estudo foi aprovado pelos comitês de ética em pesquisa em seres humanos da Universidade de Brasília e da Secretaria de Saúde do Distrito Federal. O Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos (ReBEC) é um dos principais locais de registro dos Ensaios Clínicos Internacionais da OMS e o estudo foi registrado como RBR-2B2hqh. A randomização foi realizada previamente e realizada por sorteio manual dos blocos de dez números seqüenciais com cinco chances de sorteio para um dos dois grupos. Um técnico de laboratório não envolvido na pesquisa realizou a randomização, atribuiu grupo de óleo de peixe (FG) ou grupo placebo (PG) aos números sequenciais e manteve a sequência aleatória em segredo para os membros da equipe do projeto e pacientes até a conclusão da coleta de dados do último paciente . Os pacientes foram randomizados somente após confirmação positiva da biópsia para malignidade. O mesmo técnico forneceu o complemento cego (que foi identificado apenas com os númerossequenciais) para a equipe de pesquisa. Os suplementos foram fornecidos em frascos de plástico branco contendo 30 cápsulas (suficientes por 15 dias). Os pacientes que entraram no estudo foram atribuídos ao número de identificação sequencial. A intervenção durou 30 dias, imediatamente após o diagnóstico e antes do procedimento cirúrgico. Trinta dias foi o tempo médio necessário para que os pacientes passassem pelos exames pré-cirúrgicos. Os pacientes estavam programados para retornar no meio do período de intervenção, quando o segundo frasco de suplemento foi administrado. Na visita final, os pacientes foram solicitados a devolver as cápsulas não utilizadas. 
Foram coletadas amostras de sangue em jejum de doze horas para análises bioquímicas e imunológicas na linha de base e no final do período de intervenção. Para avaliação do estado nutricional, foram realizadas análises de peso corporal, estatura e composição corporal. A ingestão alimentar foi avaliada pelo método de recordação de 24 horas, duas no início e duas no final da intervenção. 
Suplementos de óleo de peixe 
O concentrado de óleo de peixe a granel (MaxOmega 46/38 EE®, Equateq Ltd., Reino Unido) e óleo mineral foram adquiridos e encapsulados (Relthy Laboratories Ltd., Brasil) em cápsulas de gel de 1 g. Os pacientes com FG foram solicitados a ingerir 2 g de óleo de peixe concentrado (2 cápsulas) diariamente por 30 dias, nos horários de almoço e jantar. Cada grama de concentrado de óleo de peixe continha 470 mg de EPA, 390 mg de DHA mais ácido 18: 3n3, na forma de ésteres etílicos, com um total de 1,81 g de ácidos graxos n-3 por dia, de acordo com as informações do fabricante e confirmado em nosso laboratório. As cápsulas de óleo de peixe também continham 0,32% ( p / p) de vitamina E (α-tocoferol) como antioxidante. Os pacientes do grupo placebo receberam 2 g por dia de óleo mineral da mesma cor e cheiro do suplemento de óleo de peixe, dividido em 2 cápsulas de 1 g cada. Em nosso estudo, em vez de mascarar o odor típico do óleo de peixe, as garrafas plásticas para cápsulas de óleo mineral foram previamente tratadas com cápsulas de óleo de peixe. Esse procedimento acrescentou um cheiro sutil de óleo de peixe às garrafas de óleo mineral; portanto, todos os pacientes pensaram estar recebendo cápsulas de óleo de peixe. 
A adesão foi promovida por contato telefônico regular com os pacientes e foi monitorada pela contagem das cápsulas devolvidas nas visitas de 15 e 30 dias. O perfil de ácidos graxos fosfolipídicos no plasma antes e no final da intervenção também foi analisado para avaliação da conformidade. 
Estado nutricional e ingestão alimentar 
O peso e a estatura foram medidos em uma balança digital de Toledo e um estadiômetro de metal acoplado à balança, utilizando o procedimento padrão. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado e classificado de acordo com os valores de corte da Organização Mundial de Saúde [ 18 ]. 
A análise de impedância bioelétrica foi realizada com o instrumento BIA Quantum II (RJL Systems®), de acordo com o procedimento padronizado. O ângulo de fase (PA) foi obtido a partir da relação tangente ao arco da reatância / resistência × 180 / π [ 19 ]. 
A ingestão alimentar foi avaliada por recordação de 24 horas, utilizando o método de passes múltiplos e a composição de nutrientes foi calculada com o software NutWin (versão 1.5.2.51). O NutWin usa o banco de dados de composição de alimentos do USDA para o cálculo de nutrientes. 
Análise de sangue 
Amostras de sangue foram obtidas para análise bioquímica (soro) e imunológica (plasma). A análise bioquímica incluiu glicose sérica, colesterol total, colesterol e triglicerídeos de lipoproteína de alta e baixa densidade (Labtest®), hemograma completo (sistema CELL-DYN 3500), albumina e proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP) por imunonefelometria (Siemens ®). Os parâmetros imunológicos avaliados foram: contagem de células linfocitárias CD4 + e CD8 + no sangue periférico, citocinas plasmáticas e PGE 2 . O perfil de ácidos graxos fosfolipídicos no plasma também foi analisado como um marcador de conformidade. 
Análise citométrica de fluxo 
As células mononucleares do sangue periférico (PBMC) foram obtidas por centrifugação em gradiente de densidade com Histopaque ® - 1077 (Sigma-Aldrich). Os linfócitos foram suspensos em solução salina tamponada com fosfato a uma concentração de 5 x IO5 células / poço. As células CD4 + e CD8 + foram contadas com o marcador de superfície PE anti-CD4 e CD8 humano (BD Biosciences, EUA). A análise foi realizada em um citômetro de fluxo FACSCalibur equipado com o software CellQuest (BD Biosciences, EUA). Vinte mil eventos foram adquiridos de cada amostra e os resultados foram analisados ​​usando o software FlowJo, versão 10.0 (Treestar, Inc. EUA) . 
Citocinas pró-inflamatórias e prostaglandina E 2 
As citocinas plasmáticas de IL-6, IL-1β e TNF-α foram quantificadas pelo método ELISA (Bioscience, San Diego, EUA). Os metabólitos da prostaglandina E2 foram quantificados pelo método ELISA de competição usando o kit Prostaglandin E Metabolite EIA (Cayman Chemical Company, EUA), de acordo com as instruções do fabricante. 
Perfil de ácidos graxos fosfolipídicos 
O lipídio plasmático foi extraído de acordo com Folch et al. [ 20 ] e os fosfolipídios foram separados por cromatografia em camada fina com sistema solvente hexano: éter dietílico: ácido acético (80: 20: 2 v / v / v) [ 21 ]. Os ácidos graxos fosfolipídicos foram esterificados por metilação ácida [ 21 ] e analisados ​​por cromatografia em fase gasosa (GC) (Shimadzu, modelo 17A), utilizando a coluna SP2560 (Supelco, Bellefonte, PA, EUA). Os ácidos graxos foram identificados por meio de padrões externos (Sigma®) e os resultados foram expressos em porcentagem de ácidos graxos em relação à área total dos ácidos graxos. 
Análise estatística 
Os desfechos primários deste estudo (estado nutricional / peso corporal) não foram relatados em pacientes com câncer de mama que receberam ácidos graxos n-3 antes do tratamento. O cálculo do tamanho da amostra foi realizado com base em Bougnoux et al. estudo [ 13 ], que avaliou o efeito do DHA em pacientes com câncer de mama durante a quimioterapia (esse estudo encontrou uma taxa objetiva de resposta ao tratamento em 44% das pacientes). Assumindo uma hipótese de que não mais que 5% do grupo placebo apresentaria uma resposta positiva (no parâmetro imunológico ou nutricional), estimamos que uma amostra mínima de 16 indivíduos em cada grupo permitiria a detecção de diferenças devido ao efeito de n- 3 uso, com um poder de 80% e um nível de significância de 5%. 
A estatística descritiva foi apresentada como porcentagem, média e desvio padrão ou mediana (quartis superior e inferior). Os resultados da linha de base foram analisados ​​usando o teste do qui-quadrado para variáveis ​​categóricas e o teste de Mann Whitney para variáveis ​​contínuas. Para verificar diferenças intra-grupo, foi utilizado o teste de Wilcoxon. As diferenças entre os grupos foram verificadas por uma ANOVA de medidas repetidas para dados ordinais com o grupo (óleo de peixe e placebo) entre o fator sujeito e o tempo como dentro do fator sujeito [ 22 ]. Todos os testes foram bicaudais e o nível de significância foi estabelecido em p <0,05. As análises foram realizadas no software R livre. 
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Resultados 
População do estudo 
Cento e oito pacientes foram convidados a participar do estudo (fig. 1 ). Desses, 77 (71%) aceitaram o convite, mas 32 pacientes foram excluídos devido a: perda de contato na visita inicial ( n = 6), cirurgia programada para data inferior a 30 dias ( n = 16), alteração na clínica tratamento ( n = 3) e biópsia negativa ( n = 7). Assim, 45 pacientes foram randomizados. Dos pacientes randomizados, oito deles interromperam o estudo devido à intolerância ao suplemento ( n = 2) e à mudança para quimioterapia neoadjuvante como tratamento primário (n = 6). Trinta e sete pacientes completaram o estudo, dos quais 18 foram suplementados com óleo depeixe e 19 com placebo. 
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Figura 1 
Fluxograma CONSORT 
Características base 
As características sociodemográficas e clínico-patológicas dos pacientes no início do estudo são mostradas na Tabela 1 . A maioria dos pacientes apresentou carcinoma ductal infiltrativo (62%), estadiamento clínico 0 / I / II (56%), receptor de estrogênio + (ER +) (72%), receptor de progesterona + (PR +) (59%) e negativo para humanos receptor 2 do fator de crescimento epidérmico (HER2) (56%). Não houve diferença significativa entre os grupos FG e PG em relação a essas variáveis. 
tabela 1 
Características sociodemográficas e clínico-patológicas dos pacientes randomizados de acordo com o grupo de estudo 
	
	Grupos 
	p a 
	
	Óleo de peixe 
( n = 18) 
	Placebo 
( n = 19) 
	
	Idade (anos) b 
	48,6 ± 9,0 
	53,4 ± 7,5 
	0,107 
	Nível de escolaridade (anos) b 
	7,2 ± 3,9 
	9,1 ± 4,0 
	0,227 
	Menopausa% (n) 
	Não 
	50,0 (9) 
	26,3 (5) 
	0,138 
	sim 
	50,0 (9) 
	73,7 (14) 
	
	Tipo histológico% (n) 
	Carcinoma ductal in situ (DCIS) 
	22,2 (4) 
	10,5 (2) 
	0,756 
	Carcinoma ductal infiltrante (IDC) 
	72,2 (13) 
	78,9 (15) 
	
	IDC + DCIS 
	5,6 (1) 
	5,3 (1) 
	
	Nenhuma informação 
	- 
	5,3 (1) 
	
	Classificação TNM% (n) 
	Tumor in situ 
	16,7 (3) 
	- 
	- 
	Eu 
	16,7 (3) 
	5,3 (1) 
	0,212 
	II 
	38,9 (7) 
	47,4 (9) 
	
	III 
	27,8 (5) 
	42,1 (8) 
	
	Nenhuma informação 
	- 
	5,3 (1) 
	
	Receptor de estrogênio (ER)% (n) 
	ER + 
	77,8 (14) 
	73,7 (14) 
	1.000 
	ER- 
	16,7 (3) 
	15,8 (3) 
	
	Nenhuma informação 
	5,6 (1) 
	10,8 (2) 
	
	Receptor de progesterona (PR)% (n) 
	PR + 
	66,7 (12) 
	57,9 (11) 
	1.000 
	PR- 
	27,8 (5) 
	31,6 (6) 
	
	Nenhuma informação 
	5,6 (1) 
	10,5 (2) 
	
	Receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2)% (n) 
	HER2 + 
	33,3 (6) 
	26,3 (5) 
	1.000 
	HER2- 
	61,1 (11) 
	63,2 (12) 
	
	Nenhuma informação 
	5,6 (1) 
	10,5 (2) 
	
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Tumor TNM , nó, metástase 
teste de Mann-Whitney para idade e escolaridade e qui-quadrado para as demais variáveis 
b Média ± desvio padrão 
De acordo com a classificação do IMC, a maioria dos pacientes apresentava excesso de peso, 43% sendo classificados como sobrepeso e 30% como obesos. Não houve diferenças entre os grupos nos parâmetros antropométricos e variáveis ​​de consumo. O consumo diário de EPA e DHA foi baixo nos dois grupos, com medianas de 0,005 g / dia de EPA e 0,020 g / dia de DHA, entre os pacientes com GF e 0,005 g / dia e 0,025 g / dia, respectivamente, no PG. 
A porcentagem de EPA fosfolipídico plasmático basal foi de 0,4% e 0,3% em FG e PG, respectivamente; enquanto o DHA foi de 2,5% e 3,1%, sem diferenças entre os grupos. O GF apresentou percentual significativamente menor de ácido oleico ( p = 0,027) e maior proporção de 18,0 / 18,1 ( p = 0,022) quando comparado ao GP. A porcentagem de outros ácidos graxos foi semelhante entre os grupos. 
Não houve diferença significativa entre os grupos em relação à porcentagem basal e proporção de linfócitos PBMN CD4 + e CD8 + , níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6 e IL-1β), metabólitos de PGE e hsCRP. Com exceção dos monócitos, o hemograma e os parâmetros bioquímicos séricos foram semelhantes entre FG e PG. 
Tolerabilidade e conformidade 
Entre os pacientes que completaram o estudo, 55% e 47% dos pacientes com GF e PG, respectivamente, relataram efeitos colaterais como tontura, náusea, arroto frequente, aumento da frequência intestinal, azia e plenitude gástrica. No entanto, não foram observadas diferenças entre os grupos quanto à presença de sintomas ( p = 0,616). Apesar dos efeitos colaterais relatados, 92% e 93% das cápsulas prescritas foram consumidas no GF e PG, respectivamente, o que foi considerado como uma boa adesão ao complemento. 
Efeitos de intervenção 
Os efeitos da intervenção no estado nutricional e na ingestão alimentar são mostrados na Tabela 2 . Ao final do período de intervenção, os pacientes com FG apresentaram ganho significativo de massa gorda ( p = 0,029), mas não foi observada diferença entre os grupos em relação a este e outros parâmetros antropométricos analisados. Não houve diferença intragrupo na ingestão de macronutrientes, tanto nos pacientes com PG quanto com FG. No entanto, houve uma diferença entre os grupos na ingestão de energia ( p = 0,038) e proteína ( p = 0,010), sendo maior na PG. A ingestão do grupo GF de ácidos graxos monoinsaturados, palmítico, esteárico e oleico reduziu significativamente, no entanto, sem diferenças entre os grupos. O EPA, DHA e ácidos graxos n-3 totais da dieta não apresentaram diferenças intra ou entre os grupos no final do período de intervenção (Tabela ( Tabela 2 2 ). 
mesa 2 
Estado nutricional e consumo alimentar na linha de base e no final do estudo 
	
	Grupo óleo de peixe (n = 18) 
	P a 
	Grupo placebo (n = 19) 
	P a 
	P b 
	
	Inicial 
	Final 
	
	Inicial 
	Final 
	
	
	
	Mediana 
	IQR 
	Mediana 
	IQR 
	
	Mediana 
	IQR 
	Mediana 
	IQR 
	
	
	Estado nutricional 
	Peso (kg) 
	67,3 
	62,0–74,1 
	67,5 
	62,8-77,6 
	0,078 
	66,6 
	57,7-73,2 
	67,5 
	57,5-71,7 
	0,776 
	0,079 
	IMC (kg / m 2 ) 
	27,0 
	23,7-32,0 
	27,1 
	23,6-32,5 
	0,078 
	26,6 
	24,9-30,2 
	26,3 
	24,8-29,6 
	0,723 
	0,101 
	Massa corporal magra (kg) 
	41,5 
	39,6-45,7 
	41,0 
	45,0-43,2 
	0,170 
	40,5 
	34,8-44,0 
	40,4 
	34,8-43,8 
	0,660 
	0,406 
	Massa gorda (kg) 
	26,3 
	19,5-33,0 
	26,8 
	21,9-34,6 
	0,029 
	26,5 
	21,6-30,2 
	24,3 
	22,1-29,8 
	0,977 
	0,101 
	% Corpo gordo 
	37,7 
	28,1-44,9 
	38,1 
	33,2-46,0 
	0,149 
	38,9 
	37,0-43,8 
	39,4 
	35,9-42,0 
	0.820 
	0,298 
	SPA 
	-0,6 
	−1,2 - -0,2 
	-0,7 
	−1,1 - 0,1 
	0,513 
	-1,2 
	−1,6 - -0,6 
	-1,1 
	−1,63 - -0,7 
	0,394 
	0,492 
	Ingestão alimentar 
	Energia (kcal) 
	1451 
	1052-1755 
	1226 
	1011-1629 
	0,124 
	1162 
	991-1500 
	1289 
	1186-1480 
	0,520 
	0,038 
	Kcal / kg 
	21 
	16-27 
	17 
	14-24 
	0,173 
	20 
	14-22 
	20 
	16-23 
	0.877 
	0,259 
	Carboidratos (g) 
	172 
	128-260 
	155 
	118-235 
	0,148 
	147 
	133-186 
	171 
	118–226 
	0,557 
	0,200 
	Proteína (g) 
	64 
	48-80 
	47 
	42-60 
	0,124 
	51 
	44-68 
	62 
	47-81 
	0,184 
	0,010 
	Lipídios (g) 
	45 
	34-66 
	42. 
	37-51 
	0,124 
	42. 
	33-53 
	38. 
	27-53 
	0,546 
	0,686 
	Ácidos gordos (g) 
	Saturado 
	11.1 
	7.6-15.7 
	9,4 
	8.1-13.5 
	0,163 
	8,9 
	7,5-13,4 
	9,5 
	6,7-13,5 
	0,936 
	0,536 
	Monoinsaturados 
	11,6 
	9,1-19,3 
	10,9 
	7,5-13,7 
	0,039 
	10,5 
	8,6-14,7 
	9,4 
	6,9-15,0 
	0,673 
	0,747 
	Poliinsaturado 
	9,4 
	7.4-11.5 
	8.1 
	7.2-10.6 
	0,163 
	9.0 
	7.1-10.6 
	8.0 
	6,5-10,0 
	0,376 
	0,752 
	16: 0 
	6.3. 
	4.6-9.7 
	5.3 
	3.9-7.0 
	0,013 
	5.3 
	4.5-7.6 
	5.2. 
	3,9-7,5 
	0,809 
	0,449 
	18; 0 
	2.6 
	1,9-4,6 
	2.4 
	1,5-3,4 
	0,019 
	2.1 
	1,8-3,3 
	2.2 
	1,6-3,8 
	1.000 
	0,489 
	18: 1n-9 
	10,7 
	8.4-17.8 
	10.1 
	7,0-12,7 
	0,049 
	9,5 
	7,7-13,6 
	8,5 
	6.3-14.6 
	0,629 
	0.838 
	18: 2 n-6 
	7.8 
	6,9-9,9 
	7.0 
	6.3-9.7 
	0,177 
	7,9 
	6.1-9.3 
	7.0 
	5,6-8,5 
	0,243 
	0.842 
	18: 3 n-3 
	0,9 
	0,7-1,1 
	0,8 
	0,7-1,1 
	0,981 
	0,8 
	0,6-0,8 
	0,8 
	0,5-0,9 
	0,794 
	0,776 
	20: 4n-6 
	0,10 
	0,47-0,17 
	0,07 
	0,54-0,11 
	0,163 
	0,09 
	0,05-0,12 
	0,09 
	0,06-0,19 
	0,162 
	0,165 
	20: 5n-3 (EPA) 
	0,005 
	0,000-0,007 
	0,005 
	0,000-0,010 
	0,633 
	0,005 
	0,000-0,010 
	0,005 
	0,000-0,015 
	0,395 
	0,334 
	22: 6n-3 (DHA) 
	0,020 
	0,002-0,052 
	0,020 
	0,005-0,032 
	0,162 
	0,025 
	0,010-030 
	0,015 
	0,000-0,065 
	0,139 
	0,295 
	Total n-3 
	1.0 
	0,7-1,3 
	0,8 
	0.8-11 
	0.850 
	0,8 
	0,6-1,1 
	0,8 
	0,6-1,0 
	0.8310,711 
	Total n-6 
	8.3. 
	7.1-10.2 
	7.2 
	6,4-9,7 
	0201 
	8.0 
	6.2-9.4 
	7.0 
	5.2-8.4 
	0,163 
	0.850 
	relação n-6 / n-3 
	8.3. 
	5,8-9,7 
	7.8 
	7,4-8,8 
	0,723 
	8.3. 
	7.3-10.1 
	7.2 
	6,7-10,5 
	0,381 
	0,175 
	Proporção 18: 0/18: 1 
	0,2 
	0,2-0,2 
	0,2 
	0,2-0,2 
	0,554 
	0,2 
	0,2-0,2 
	0,2 
	0,2-0,2 
	0,469 
	0,387 
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IQR Faixa interquartil, IMC Índice de massa corporal, SPA Ângulo de fase padronizado, EPA ácido eicosapentaenóico, ácido DHA docosahexaenóico 
a Diferenças intragrupo de acordo com o teste de Wilcoxon 
b Teste de interação de uma ANOVA de medidas repetidas bidirecional para dados ordinais para verificar a significância das diferenças entre os grupos óleo de peixe e óleo mineral 
Aumento significativo dos ácidos graxos n-3 totais no plasma ( p = 0,004) e diminuição da razão n-6: n-3 ( p = 0,002) foi observado em pacientes com FG, com uma diferença significativa entre as diferenças entre os grupos ( p = 0,005 ep = 0,012, respectivamente) (Tabela 3 ). 
Tabela 3 
Perfil de ácidos graxos no sangue no início e no final do estudo em ambos os grupos 
	
	Grupo óleo de peixe ( n = 18) 
	P a 
	Grupo placebo ( n = 19) 
	P a 
	P b 
	
	Inicial 
	Final 
	
	Inicial 
	Final 
	
	
	
	Mediana 
	IQR 
	Mediana 
	IQR 
	
	Mediana 
	IQR 
	Mediana 
	IQR 
	
	
	Ácidos graxos 
	Saturado 
	58,7 
	50,4-63,5 
	58,4 
	50,6-64,4 
	0.863 
	52,2 
	49,1-60,7 
	55,2 
	48,9-59,1 
	0,601 
	0.857 
	Monoinsaturados 
	10.1 
	9,0-11,3 
	9,8 
	8,5-10,9 
	0,130 
	9,8 
	9.2-12.2 
	10,6 
	8,5-11,9 
	0,809 
	0,326 
	Poliinsaturado 
	27,4 
	21,9-33,3 
	27,9 
	25,0-38,0 
	0,113 
	36.1 
	25,4-37,7 
	35,2 
	28,2-38,8 
	0,376 
	0,795 
	16: 0 
	29,9 
	24,6-35,1 
	30,4 
	23,6-34,7 
	0,356 
	25,0 
	22,1-31,3 
	25,7 
	22,7-29,6 
	0,717 
	0.824 
	18: 0 
	16,8 
	15,3-17,4 
	17,4 
	15,7-18,6 
	0,356 
	15,3 
	13,7-18,5 
	15,9 
	12,9-17,1 
	0.841 
	0,409 
	18: 1n-9 
	4.3. 
	3,5-5,2 
	4.4. 
	3,7-5,8 
	0,943 
	5.2. 
	4.5-6.5 
	5.1 
	4,4-6,5 
	0,629 
	0,525 
	20: 4n-6 
	8,8 
	7.3-10.9 
	8.2 
	6.0-10.2 
	0,124 
	10.0 
	7,9-14,0 
	11.1 
	8,5-12,6 
	0,984 
	0,284 
	20: 5n-3 (EPA) 
	0,4 
	0,1-0,8 
	1.5 
	0,9-2,1 
	0,004 
	0,3 
	0,0-0,8 
	0,5 
	0,0-1,2 
	0,293 
	0,034 
	22: 6n-3 (DHA) 
	2.5 
	1,9-3,6 
	4.6 
	3,4-6,2 
	0,007 
	3.1. 
	2.1-5.0 
	3.8 
	2.0-4.9 
	0,904 
	0,000 
	Total n-3 
	3.3. 
	2.4-4.9 
	6.5 
	4,3-8,7 
	0,004 
	3.7 
	2,6-5,9 
	4.1 
	2,9-5,9 
	0,952 
	0,005 
	Total n-6 
	25,0 
	19,1-30,2 
	23,0 
	19,1-29,5 
	0,554 
	31,6 
	22,6-32,4 
	30,0 
	24,1-33,9 
	0,702 
	0,246 
	relação n-6: n-3 
	7,7 
	5.3-9.7 
	3.8 
	3.0-4.7 
	0,002 
	7.0 
	4.5-11.1 
	6,8 
	4.4-8.8 
	0,904 
	0,012 
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Faixa interquartil IQR , ácido Eicosapentaenóico EPA , ácido docosahexaenóico DHA 
a Diferenças intragrupo de acordo com o teste de Wilcoxon 
b Teste de interação de uma ANOVA de medidas repetidas bidirecional para dados ordinais para verificar a significância das diferenças entre os grupos óleo de peixe e óleo mineral 
Em relação à resposta imunológica da fase aguda, nenhuma alteração significativa foi observada no FG (mediana inicial 0,1 [IQR 0,1–0,5], mediana final 0,3 [IQR 0,0–0,7], p = 0,510) enquanto nos pacientes com PG houve um aumento significativo hsCRP (mediana inicial 0,1 [IQR 0,0-0,2], mediana final 0,2 [IQR 0,1-0,3], p = 0,024). Enquanto o hsCRP permaneceu estável em pacientes suplementados com ácidos graxos n-3, os pacientes com PG tiveram um aumento mais pronunciado nos níveis séricos de hsCRP, com uma diferença não significativa entre os grupos (FG Δ% = −5,9 [−35,4-74,12], PG Δ% = 17,2 [-0,16-91,99] p = 0,059) (Fig. 2 ). Não foram observadas alterações significativas nas citocinas séricas de TNF-α, IL-1β, IL-6. 
Figura 2 
Alterações na proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP) de acordo com os grupos de estudo. um grupo óleo de peixe (FG), n = 15 ( b ) grupo placebo (PG), n = 16; valor p para o teste de Wilcoxon ( c ) Variação após tratamento (Δ%) n = 15; Valores de p para o teste de Mann Whitney. Os dados são apresentados em mediana, quartis superior e inferior, valores máximos e mínimos. (•) Os valores externos indicados no gráfico foram excluídos das análises estatísticas 
Observamos uma redução significativa na porcentagem de linfócitos T CD4 + no sangue periférico de pacientes com PG (mediana inicial 57,2 [IQR 47,7-71,8], mediana final 52,7 [IQR 42,3-57,9], p = 0,042) e nenhuma alteração na porcentagem de células CD8 + . No GF, não houve alteração nas porcentagens de células T CD4 + e CD8 + e na razão CD4 + / CD8 + . Não foram observados efeitos entre os grupos de tratamento (Δ%) para esses parâmetros (Fig. 3 ). Os níveis séricos de metabólito de PGE nos dois grupos não se alteraram devido à intervenção. A glicose sérica, colesterol total e frações, hemograma completo e albumina sérica não apresentaram diferenças dentro ou entre os grupos (Tabela 4 ). 
Fig. 3 
Variação após tratamento (Δ%) da subpopulação de linfócitos T CD4 + , proporção CD8 + e CD4 + / CD8 + , de acordo com os grupos de estudo. Grupo óleo de peixe (FG); Grupo placebo (PG); ( a ) linfócitos T CD4 + , PG n = 12, FG n = 15; Valor de p para o teste de Wilcoxon ( b ) Linfócitos T CD8 + , PG n = 14, FG n = 13 ( c ) razão CD4 + / CD8 + , PG n = 12 e FG n = 15. Os dados são apresentados em medianas, quartis superior e inferior, valores máximos e mínimos 
Quadro 4 
Parâmetros bioquímicos na linha de base e no final do estudo em ambos os grupos 
	
	Grupo óleo de peixe (n = 18) 
	P a 
	Grupo placebo (n = 19) 
	P a 
	P b 
	
	Inicial 
	Final 
	
	Inicial 
	Final 
	
	
	
	Mediana 
	IQR 
	Mediana 
	IQR 
	
	Mediana 
	IQR 
	Mediana 
	IQR 
	
	
	Bioquímico 
	RBC (× 10 6 / mm 3 ) 
	4.7 
	4.5-5.1 
	4.7 
	4.5-4.9 
	0,254 
	4.7 
	4.4-5.2 
	4.7 
	4.4-4.9 
	0,493 
	0,941 
	Hemoglobina (g / dL) 
	14,0 
	12,8–15,2 
	13,7 
	13,0-14,70 
	0,069 
	14,0 
	13,1-14,9 
	13,8 
	13,0-14,4 
	0,623 
	0,426 
	Hematócrito (%) 
	41,7 
	38,3-45,7 
	41.1 
	39,1-43,6 
	0,139 
	42,2 
	38,6-44,0 
	41,6 
	39,0-43,6 
	0.877 
	0,785 
	Leucócitos (mm 3 ) 
	6405 
	5342-7950 
	6910 
	5105-7750 
	0,795 
	5220 
	4150-6700 
	5780 
	5265-6590 
	0,653 
	0,521 
	Plaquetas (× 10 3 / mm 3 ) 
	281,0 
	215,2–307,7 
	259,0 
	220,0–291,0 
	0,523 
	246,0 
	193,0-282,0 
	241,0 
	212,0-278,5 
	0,492 
	0,456 
	Albumina (g / dL) 
	4.4. 
	4.1-4.5 
	4.2 
	4.1-4.4 
	0,153 
	4.3. 
	4.2-4.5 
	4.3. 
	4,0-4,4 
	0,319 
	0.818 
	Glicose em jejum (ml / dL) 
	95,0 
	87,0-103,2 
	91,0 
	83,2-101,5 
	0,351 
	90,0 
	84,0-98,0 
	92,5 
	84,7-98,2 
	0,410 
	0,126 
	Colesterol total (mg / dL) 
	218,0 
	194,5–258,5 
	217,0 
	194,5–254,5 
	0,758 
	211,0 
	196,0-247,0 
	208,0 
	183,5-241,5 
	0,185 
	0,414 
	HDL (mg / dL) 
	45,0 
	39,5-50,2 
	44,0 
	38,0-48,5 
	0,476 
	46,0 
	41,0-50,0 
	47,0 
	40,5-54,7 
	0,905 
	0,669 
	LDL (mg / dL) 
	141,0 
	118,7-176,7 
	146,0 
	122,0-176,0 
	0,518 
	145,0 
	121,0-169,0 
	140,5 
	112,0–157,2 
	0,138 
	0,182 
	Triglicerídeos (mg / dL) 
	160,0 
	90,7-199,5 
	146,0 
	98,0 - 191,5 
	0,421 
	125,0 
	75,0-165,0 
	105,0 
	80,0-146,7 
	0,679 
	0,887 
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Faixa interquartil IQR , glóbulos vermelhos Reed, HDL Lipoproteína de alta densidade, LDL Lipoproteína de baixa densidade 
a Diferenças intragrupo de acordo com o teste de Wilcoxon 
b Teste de interação de uma ANOVA de medidas repetidas bidirecional para dados ordinais para verificar a significância das diferenças entre os grupos óleo de peixe e óleo mineral 
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Discussão 
Até onde sabemos, este estudo duplo-cego randomizado e controlado é o primeiro a investigar os efeitos da suplementação com ácidos graxos n-3 empacientes recém-diagnosticadas com câncer de mama, antes do tratamento. No estudo, os níveis plasmáticos de FG EPA e DHA aumentaram significativamente após 30 dias de suplementação com n-3. Em termos de parâmetros imunológicos, enquanto o hsCRP aumentou significativamente e o CD4 + reduziu no grupo placebo, nos pacientes com ácidos graxos n-3, os pacientes com sêmen suplementado com hsCRP e CD4 + séricos foram mantidos em níveis semelhantes aos valores basais. 
A PCR é uma proteína sérica de fase aguda da família pentraxina produzida principalmente por hepatócitos e é regulada no nível transcricional pela IL-6. Sua concentração plasmática aumenta durante o estado inflamatório [ 23 ]. Em nosso estudo, o grupo placebo mostrou um aumento nos níveis de PCR, sugerindo uma resposta inflamatória ao tumor, enquanto que em pacientes com câncer de mama tratados com ácidos graxos n-3, a PCR mostrou uma resposta mais regulada. Especulamos que a suplementação de ácidos graxos n-3 pode ter modulado a resposta inflamatória ao tumor, que por sua vez poderia colaborar para uma melhor evolução do paciente durante o período subsequente de tratamento. A ausência de aumento semelhante da IL-6 em nosso estudo pode estar relacionada às diferenças na cinética de sua produção, nas quais os níveis séricos de IL-6 já haviam diminuído enquanto a PCR ainda estava aumentando, quando testados no estudo [ 23 ]. 
Estes resultados são consistentes com a idéia de EPA e DHA atuando na modulação das respostas inflamatórias dependentes da PCR. Resultados semelhantes foram observados em pacientes com câncer avançado [ 17 , 24 ]. Esses resultados são relevantes, uma vez que altos níveis de PCR foram previamente associados a um pior prognóstico em pacientes com câncer de mama [ 10 ] e ao fato de que os resultados podem ser potencialmente atribuídos à suplementação de ácidos graxos n-3. Nossos resultados também são consistentes com o potencial efeito preventivo dos ácidos graxos n-3 no câncer de mama [ 12 ]. 
De acordo com Calder [ 25 ], os ácidos graxos n-3 da dieta devem ser incorporados na membrana dos leucócitos, a fim de ser um imunomodulador eficaz. Em pacientes com câncer de mama, após a suplementação oral com 3 g de ácidos graxos poliinsaturados n-3 (EPA e DHA), houve um aumento de três vezes no total de ácidos n-3 em circulação [ 26 ]. No presente estudo, os ácidos graxos fosfolipídicos plasmáticos foram utilizados como marcadores substitutos da adesão à intervenção n-3 e, após 30 dias, o aumento médio foi significativo, mas inferior aos relatados por Bagga et al. [ 26 ] Essas diferenças na incorporação podem estar relacionadas à quantidade de ácidos graxos n-3 suplementados em nosso estudo (1,8 g / dia) que poderiam ter sido insuficientes para uma maior incorporação. De notar, um estudo recente indicou que diferentes estruturas lipídicas usadas para a suplementação de EPA e DHA têm taxas semelhantes de incorporação no sangue [ 27 ]. 
Baixas contagens de CD4 no sangue periférico [ 5 , 6 ] foram observadas mesmo nos estágios iniciais das pacientes com câncer de mama. Enquanto o número de linfócitos T CD4 + circulantes diminuiu no grupo placebo, o que está de acordo com as substâncias supressoras produzidas pelas células tumorais como seus mecanismos de escape imune, a manutenção do número de linfócitos T CD4 + no grupo tratado com ácidos graxos n-3 pode ter sido devido ao efeito proliferativo de ácidos graxos nas funções linfocitárias [ 2 ]. Em pacientes do grupo placebo, embora o número de linfócitos TCD8 + não tenha mudado, a possibilidade de que o menor número de linfócitos TCD4 + possa ter capacidade proliferativa prejudicada das células TCD8 + não pode ser descartada, porque a função auxiliar dos linfócitos TCD4 + é necessário para a ativação completa das células TCD8 + [ 28 ]. Como o número de linfócitos TCD4 + e TCD8 + e sua proporção permaneceram estáveis ​​no grupo tratado com óleo de peixe, considerados em conjunto, os resultados de nosso estudo podem sugerir um efeito positivo do suplemento de óleo de peixe na imunidade adaptativa. A cirurgia é a base do tratamento desses pacientes e esse procedimento induz imunomodulação substancial, com resposta pró-inflamatória e leucocitose [ 29 ]. Assim, uma resposta imune adaptativa equilibrada pode ajudar a prevenir a imunossupressão pós-cirurgia e riscos como disseminação do tumor na circulação [ 30 ]. 
Não foram observadas alterações significativas nas citocinas pró-inflamatórias séricas devido à intervenção. Resultados semelhantes em pacientes com diferentes tipos de câncer e tratamentos antineoplásicos foram relatados [ 14 , 31 ]. Faber et al. [ 14 ] suplementaram pacientes com câncer de radioterapia com 3,6 g de ácidos graxos n-3 por 7 dias e alterações nas citocinas pró-inflamatórias séricas eram indetectáveis ​​para alguns e não eram significativas para IL-6 e IL-8. Além disso, diferentemente dos resultados do presente estudo, eles observaram uma redução nos níveis séricos de PGE 2 . Gomez-Candela et al. [ 31 ] não observaram redução de citocinas pró-inflamatórias, mas uma tendência ao aumento da IL-6 sérica após a suplementação com EPA e DHA. No entanto, deve-se considerar que as citocinas são produzidas principalmente em nível local, de modo que não se pode excluir a possibilidade de que houve modificações em seus níveis locais, mas que não foram suficientes para modificar os níveis séricos sistêmicos. Não foi possível encontrar estudos anteriores relatando os efeitos da suplementação de n-3 nas citocinas circulantes de pacientes com câncer de mama. 
Apesar da plausibilidade do efeito antineoplásico dos ácidos graxos n-3, de acordo com a cultura de células e estudos com animais, os relatos de ensaios clínicos são escassos [ 32 ] e os resultados são inconsistentes, sendo uma das razões a alta variabilidade no desenho do estudo. Até onde sabemos, nos poucos estudos com pacientes com câncer de mama, o óleo de peixe foi estudado apenas como adjuvante da quimioterapia [ 13 , 15 , 33 ]. Em nosso estudo, a falta de achados significativos em relação às citocinas pró-inflamatórias e PGE 2 pode ser em parte devido à quantidade de suplemento utilizado ou à duração da intervenção, que poderia ter sido insuficiente para ser eficaz. Nossa intervenção utilizou dose n-3 semelhante à utilizada por Bougnoux et al. [ 13 ], que relataram boa tolerância e sem efeitos colaterais. No entanto, segundo Mocelim et al. [ 34 ], quando a suplementação é realizada durante um curto período, são necessárias doses mais altas de ácidos graxos n-3 para ter um efeito anti-inflamatório. Além disso, o uso de α-tocoferol como antioxidantes em cápsulas de óleo de peixe pode ter reduzido o efeito dos ácidos graxos n-3, como demonstrado em estudos experimentais [ 35 ]. Outra limitação do estudo diz respeito à discrepância entre o número de pacientes convidados ( n = 108) e os pacientes examinados ( n = 37) que afetaram o poder do estudo. A realização do estudo com pacientes imediatamente após o diagnóstico de uma doença tão grave foi um desafio para o grupo de pesquisa e para os pacientes e contribuiu para altas taxas de recusa e abandono. Uma característica positiva do estudo foi a boa adesão ao suplemento de óleo de peixe (92%), semelhante ao estudo de Taylor et al. [ 24 ] Além disso, o uso de óleo mineral como placebo teve o mérito de evitar o efeito de confusão dos ácidos graxos n-6 no grupo controle. Como os participantes do estudo eram ingênuos ao tratamento, os resultados podem refletir melhor a resposta metabólica do paciente ao efeito dos ácidos graxos n-3. 
Vamos para:
Conclusões 
Em conclusão, a suplementação de pacientes com câncer de mama recém-diagnosticados com 1,8 g de EPA e DHA por 30 dias levou a uma mudança significativa na composição dos ácidos graxos plasmáticos, mantendo o nível de células T CD4 + e os níveis séricos de PCR, sugestivos de um efeito benéfico no sistema imunológico. Estudos considerando os subtipos moleculares e estadiamento clínico da doença confirmariam ainda maisos resultados apresentados. 
Vamos para:
Agradecimentos 
Os autores agradecem à CAPES, Ministério da Educação e Fundação Distrito Federal de Pesquisa (FAPDF), Brasil, pelo apoio a bolsas e bolsas de pesquisa, respectivamente, e à Relthy Laboratories Ltd. pelo encapsulamento de óleos utilizados no estudo. 
Financiamento 
Este trabalho foi apoiado pela Fundação de Pesquisa do Distrito Federal (FAPDF: número de processo 0193.000.557 / 2009) e Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Brasil. 
Disponibilidade de dados e materiais 
O conjunto de dados do estudo atual está disponível mediante solicitação do autor correspondente. 
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Abreviações 
	BI-RADS 
	Imagem de mama-Relatórios e Sistema de Dados 
	IMC 
	Índice de massa corporal 
	CRP 
	proteína C-reativa 
	DHA 
	Ácido docosahexaenóico 
	EPA 
	Ácido eicosapentaenóico 
	ER + 
	Receptor de estrogênio + 
	FG 
	Grupo de óleo de peixe 
	HER2 
	Receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano 
	hsCRP 
	Proteína C reativa de alta sensibilidade 
	IL-1β 
	Interleucina-1β 
	IL-6 
	Interleucina-6 
	IR 
	Resposta imune 
	PA 
	Ângulo de fase 
	PBMC 
	Células mononucleares do sangue periférico 
	PG 
	Grupo placebo 
	PGE 2 
	Prostaglandina E 2 
	PR + 
	Receptor de progesterona + 
	TNF-α 
	Fator de necrose tumoral alfa 
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Contribuição dos autores 
As contribuições dos autores são as seguintes: EMSP responsável pela aquisição dos dados, análise e redação do manuscrito; ACMO, responsável pela aquisição e análise de dados;MIMJ na interpretação geral dos dados e revisão crítica; NP, análise e interpretação de citometria celular, revisão de manuscrito; KGM, interpretação de dados imunológicos, revisão de manuscritos; Análises estatísticas de EYN; MKI: coordenou o estudo, interpretação dos dados e revisão do manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final. 
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Notas 
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Aprovação ética e consentimento em participar 
O protocolo do estudo foi aprovado por Comités de Ética humano de investigação da Universidade de Brasília (protocolo n ° 72/09) e Secretariado do Distrito Federal da Saúde (protocolo n ° 383/2011). O consentimento informado foi obtido de cada participante antes do início do estudo.
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Consentimento para publicação 
Não aplicável. 
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Interesses competitivos 
Os autores declaram que não têm interesses concorrentes. 
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Nota do Editor 
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais. 
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Informações do Colaborador 
Elemárcia Martins da Silva Paixão, telefone: 55-61-3107-1779, e-mail: rb.moc.oohay@oaxiap.e .
Ana Carolina de M. Oliveira, E-mail: rb.moc.oohay@lorac.ahnynA .
Nathalia Pizato, E-mail: rb.bnu@tanotazip .
Maria Imaculada Muniz-Junqueira, E-mail: rb.bnu@rieuqnujmim .
Kelly G. Magalhães, E-mail: rb.bnu@seahlagamyllek .
Eduardo Yoshio Nakano, E-mail: rb.bnu@onakan .
Marina K. Ito, E-mail: rb.bnu@otikaniram .
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