Módulo 2, Problema 4

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CROMOSSOMOS
ESTRUTURA E COMPOSIÇÃO 
COMPOSIÇÃO QUÍMICA: 
DNA, RNA (em pouca quantidade) e proteínas 
(histonas / básicas e não-histônicas / ácidas) 
 
ESTRUTURA: 
- duas cromátides irmãs, uma delas oriunda do 
processo de duplicação da cromatina 
- centrômero / constrição primária = ligam as 
cromátides irmãs e divide elas em dois braços 
cromossômicos 
- telômero = extremidade dos braços 
cromossômicos 
Em alguns cromossomos pode ser visualizada 
ainda uma constrição secundária, outra região 
de condensação diferenciada no cromossomo. 
O segmento seccionado pela constrição 
secundária e anterior ao telômero é conhecido 
como satélite 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Paula Storino – Módulo 2, Problema 4 
NÍVEIS DE CONDENSAÇÃO 
1º = empacotamento do DNA como uma espiral em nucleossomos 
(octâmero de moléculas de histonas → 8 histonas = 1 nucleossomo) 
estão envolvidas as histonas H2a, H2b, H3 e H4 
2º = dobramento do nucleossomo, formando a cromatina (H1) 
3º = condensação da cromatina em cromossomos metafásicos 
CLASSIFICAÇÃO 
QUANTO AO NÚMERO DE 
CENTRÔMEROS 
A maioria dos cromossomos são 
monocêntricos, ou seja, possuem um 
centrômero apenas. Na natureza podem ser 
encontrados cromossomos dicêntricos, 
tricêntricos, acêntricos, etc. 
ACÊNTRICOS (SEM CENTRÔMERO) 
Geralmente os centrômeros desse tipo de 
cromossomo são perdidos durante a divisão 
celular, uma vez que no centrômero está o 
cinetócoro, estrutura responsável pela fixação 
das fibras do fuso, as quais direcionam os 
cromossomos durante o ciclo celular. 
MAIS DE 1 CENTRÔMERO 
Estes cromossomos são passíveis de quebras, 
uma vez que as fibras do fuso mitótico podem 
direcionar as cromátides de maneira aleatória. 
 
Entretanto, estes cromossomos podem ser 
mantidos na natureza por meio de um 
mecanismo de inativação de um dos 
centrômeros ou de alguns centrômeros, 
passando a ser chamados de centrômeros 
latentes 
Quando as fibras do fuso se ligam na extensão 
da cromátide, o cromossomo é chamado 
holocêntrico, por não possuir uma única região 
centromérica. 
QUANTO À POSIÇÃO DO 
CENTRÔMERO 
 
 
 
 
 
CONCEITOS 
MOSAICISMO 
Tipo de falha genética que ocorre durante o 
desenvolvimento do embrião dentro do útero 
materno, em que a pessoa passa a ter 2 
materiais genéticos distintos. 
Assim, a pessoa irá desenvolver uma mistura de 
células, com uma porcentagem de células 
normais e outra porcentagem de células com a 
mutação. 
SÍNDROME X DOENÇA 
SÍNDROME 
Aglomerado de sintomas e sinais clínicos, 
podendo ser resultado de mais de uma causa 
Síndrome não é doença, e sim uma condição 
médica 
Pode ser chamada também de síndroma ou 
síndromo 
 
 
 
 
 
 
DOENÇA 
Distúrbio das funções de órgão, da psique ou do 
organismo como um todo que está relacionado 
a sintomas específicos 
A doença deve apresentar os seguintes 
critérios, diferentemente da síndrome: 
- etiologia reconhecida (causa); 
- grupo identificável de sinais e sintomas; 
- alterações anatômicas consistentes. 
MUTAGÊNICO X TERATOGÊNICO 
MUTAGÊNICO 
Agente mutagênico é todo tipo de agente que 
quando exposto às células apresenta 
capacidade de gerar mutação. Em outras 
palavras, um dano no material genético (DNA) 
que não sofre reparação no processo de 
replicação celular, sendo passado para os 
descendentes. 
Os agentes mutagênicos podem ser de três 
tipos: 
• Agentes químicos: 
diversas substâncias consideradas 
cancerígenas, que desempenham seu papel 
alterando as ligações químicas, ou até 
mesmo substituindo nucleotídeos normais 
por moléculas similares. Radicais 
livres também catalisam reações químicas 
prejudiciais ao DNA. 
 
• Agentes físicos: dentro desse grupo 
encontram-se a radiação ionizante e o raio 
UVC capazes de danificar as ligações químicas 
entre os nucleotídeos (neste caso, as 
mutações ocorrem raramente, pois a 
destruição da cadeia de DNA normalmente 
resulta na morte celular) e UVB (espectro 
absorvido pelo DNA). 
• Agentes biológicos: neste caso é a ação 
de vírus e bactérias, responsáveis por 
inocular parte de seu DNA na célula que estão 
hospedando, casualmente integrando-a a 
cadeia de DNA do hospedeiro. Também 
podem ocorrer mutações devido a falhas 
genéticas. 
A mutagenese é responsável por alterar alguns 
pares de base de um gene existente. 
TERATOGÊNICO 
Agente teratogênico é tudo aquilo capaz de 
produzir dano ao embrião ou feto durante a 
gravidez 
Que agentes podem ser teratogênicos? 
- medicamentos 
- drogas 
- físicos: radiações tipo raio-X 
- doenças maternas: diabetes, epilepsia, 
fenilcetonúria 
- outros agentes: vacinas, poluição ambiental, 
algumas ocupações 
determinação sexual 
 
O sexo cromossômico (genético) é 
determinado na fecundação pelo tipo de 
espermatozoide que fecunda o óvulo (X ou Y) 
O cromossomo Y contém o gene SRY (região 
determinante do sexo) em seu braço curto. Esse 
gene produz várias proteínas, entre elas a SRY, 
que é o fator determinante do testículo (FDT). 
Sob a sua influência ocorre o desenvolvimento 
masculino (genes Sox9 e Fgf9 = cordões 
seminíferos, que são primórdios dos túbulos 
seminíferos), enquanto que em sua ausência 
ocorre o desenvolvimento feminino 
Embora o sexo do embrião seja determinado 
geneticamente na fecundação, as gônadas só 
serão determinadas após a 7ª semana 
 
 
GÔNADAS INDIFERENCIADAS 
O sexo gonadal é determinado pelo 
desenvolvimento gonadal (ovário ou testículo) 
Até a 7ª semana, as gônadas dos dois sexos são 
idênticas morfologicamente 
Inicialmente, elas aparecerem como um par de 
cristas longitudinais, as cristas genitais ou 
gonadais. São formadas pela proliferação do 
epitélio e por uma condensação do 
mesênquima subjacente. 
O desenvolvimento das gônadas depende da 
chegada das células germinativas às cristas, e 
isso só vai acontecer por volta da sexta semana 
do desenvolvimento (cél. germ. migram ao 
longo do mesentério dorsal do intestino 
posterior, invadindo as cristas). 
 
 
 
 
 
 
 
 Logo, as cél. germinativas têm uma influência 
indutiva sobre o desenvolvimento gonadal 
(ovário ou testículo) 
Imediatamente antes e durante a chegada das 
cél. germinativas, o epitélio da crista genital 
prolifera e as cél. epiteliais penetram no 
mesênquima subjacente, formando os cordões 
sexuais primitivos. Em ambos embriões (masc 
e fem) esses cordões estão ligados ao epitélio 
superficial e é impossível diferenciar a gônada 
masculina da feminina. Então, ela é chamada de 
gônada indiferenciada 
 
 
 
DETERMINAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL 
 
DETERMINAÇÃO = cromossomos 
DIFERENCIAÇÃO = hormônios 
 
TESTÍCULO 
Se o embrião for geneticamente masculino (cél. germinativas com XY, sob a 
influência do gene SRY e FDT), os cordões sexuais primitivos continuam a proliferar 
e a penetrar fundo na medula da gônada que está em desenvolvimento, formando 
os cordões testiculares ou medulares. 
Os cordões se decompõem em uma rede de diminutas tranças celulares, dando 
origem aos túbulos da rede testicular. Com a continuação do desenvolvimento, 
uma camada densa de tecido conjuntivo fibroso, a túnica albugínea, separa os 
cordões testiculares do epitélio superficial. 
No quarto mês, os cordões testiculares adquirem uma forma de ferradura e suas 
extremidades são contínuas com a rede testicular. Agora, os cordões testiculares 
são compostos por cél. germinativasprimitivas e por cél. de sustentação 
denominadas células de Sertoli, derivadas do epitélio superficial da glândula. 
Entre os cordões testiculares encontram-se as células intersticiais de Leydig. Elas 
começam a se desenvolver logo após o início da diferenciação dos cordões. Por 
volta da 8ª semana de gestação, elas começam a produzir testosterona, 
influenciando a diferenciação sexual dos ductos genitais e da genitália externa. 
Os cordões testiculares permanecem sólidos até a puberdade, quando adquirem 
um lúmen, formando, assim, os túbulos seminíferos. Depois de se canalizar, eles 
unem-se aos túbulos da rede testicular que, por sua vez, entram em contato com 
os dúctulos eferentes. Esses dúctulos são as partes remanescentes dos túbulos 
excretores do sistema mesonéfrico. Eles ligam a rede testicular ao ducto 
mesonéfrico (ou de WOLFF), que se torna o ducto deferente. 
GÔNADAS DIFERENCIADAS (7ª SEMANA) 
 
OVÁRIO 
Se o embrião for geneticamente feminino (cél. germinativas com XX, sem 
nenhum Y), os cordões sexuais primitivos se dissociam em aglomerados 
celulares irregulares. Esses aglomerados, que contêm grupos de células 
germinativas primitivas, ocupam a parte medular do ovário e desaparecem 
posteriormente, sendo substituídos por um estroma vascular que forma a 
medula ovariana. 
O epitélio superficial da gônada feminina, ao contrário do que ocorre na 
masculina, continua a proliferar. Na 7ª semana, ele dá origem à segunda 
geração de cordões, os cordões corticais, que penetram no mesênquima 
subjacente, mas permanecem próximos à superfície. 
No 3º mês, os cordões corticais se dividem em grupos celulares isolados. As 
células desses grupos continuam a se proliferar e cercam cada oogônia com 
uma camada de células epiteliais chamadas de células foliculares. Juntas, a 
oogônia e as células foliculares constituem o folículo primordial 
 
RESUMINDO: 
Assim, pode-se dizer que o sexo genético de um embrião é determinado no 
momento da fertilização, dependendo se o espermatozoide carrega um 
cromossomo X ou Y. 
Até a 6ª semana, a gônada é bipotencial e indiferenciada 
Embriões XX = cordões medulares regridem e se desenvolve 
uma 2ª geração de cordões corticais 
Embriões XY = cordões medulares se desenvolvem em cordões 
testiculares e não se formam cordões corticais secundários 
DUCTOS GENITAIS 
ESTÁGIO INDIFERENCIADO 
 
 
Inicialmente ambos os embriões têm dois pares 
de ductos genitais: ductos mesonéfricos (de 
Wolff) e ductos paramesonéfricos (de Muller) 
como mostrado na figura 16.23 
 
REGULAÇÃO MOLECULAR DO 
DESENVOLVIMENTO DOS DUCTOS 
EM HOMENS 
O SRY é o gene principal para o 
desenvolvimento do testículo, mas ele atua em 
conjunto com outros genes 
SF1 (fator de esteroidogênese 1) = é ativado 
pelo SRY e, agindo por meio do SOX9, participa 
da diferenciação das células de Leydig e de 
Sertoli 
AMH (hormônio anti-mulleriano) ou MIS 
(substância inibitória mulleriana) = causa a 
regressão dos ductos de Muller e é produzido 
pelas células de Sertoli 
 
 
 
Testosterona = promove o desenvolvimento 
dos ductos de Wolff 
Diidrotestosterona = promove a diferenciação 
da genitália externa 
PAX2 = promove a diferenciação dos ductos de 
Wolff em epidídimo, vesícula seminal e ducto 
deferente 
INSL3 = junto com a testosterona, promove a 
descida testicular 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
EM MULHERES 
Com a ausência do SRY, outros genes irão se 
expressar para a diferenciação sexual feminina 
DAX1 = está presente tanto no cromossomo X 
quanto Y, em sua região pseudo-autossômica, 
mas para o ovário ser desenvolvido, esse gene 
precisa estar em dose dupla (por isso, não é 
apenas a ausência do SRY que determina o 
sexo) 
SF1 é inativado pelo DAX1, impedindo a 
diferenciação das células de Sertoli e se Leydig 
WNT4 = é um fator de crescimento que 
também contribui para a diferenciação do 
ovário 
Estrógeno = na ausência do AMH, ele atua p/ a 
diferenciação dos ductos de Muller e da 
genitália externa 
INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X 
PORQUÊ? 
A cromatina sexual é uma estrutura formada no núcleo das células de fêmeas de mamíferos que representa um cromossomo X inativado. Também conhecida 
como Corpúsculo de Barr, esta massa densa aparece como uma forma de compensação de dose da dupla carga genética do cromossomo X nas fêmeas. O 
corpúsculo de Barr pode ser mais facilmente identificado na região peri-nucleolar nas células somáticas durante a intérfase, quando os outros cromossomos 
não estão condensados. 
O significado biológico do silenciamento da atividade funcional de um dos cromossomos X em fêmeas é a compensação de dose, que torna a quantidade dos 
produtos gênicos das duas cópias do cromossomo X nas fêmeas equivalente à dose única do cromossomo X nos machos. 
Em mamíferos, é importante que a inativação do cromossomo X ocorra em estágio inicial da vida embrionária (do 13º ao 16º dia) e de forma aleatória nas 
células, podendo ser inativado tanto o cromossomo X de origem paterna quanto o de origem materna. Assim, em algumas células os genes ligados ao X herdado 
da mãe são expressos, enquanto que em outras células, os genes ligados ao X herdado do pai estão ativos. Por essa condição, os tecidos somáticos das fêmeas 
são referidos como sendo de mosaico, porque eles representam a contribuição dos genes de cromossomos X diferentes. 
COMO? 
A inativação do cromossomo X é dependente de uma região genômica chamada centro de inativação do cromossoma X (XIC), onde está localizado o gene XIST 
(Transcrito Específico para a Inativação do X) que é responsável pela inativação do cromossoma. Ele é expresso nas células onde o X é inativo e sua expressão 
determina o silenciamento dos outros genes deste cromossomo. 
Alguns genes escapam da inativação do X como é o caso daqueles que estão na região pseudoautossômica (homóloga ao cromossomo Y), a região 
pericentromérica e cerca de 30% dos genes do braço curto do X. Já as falhas neste processo podem ser letais, como ocorre quando não há a inativação do X 
em células embrionárias após o 13º-16º dia de desenvolvimento. 
Até a fase de decisão de inativação do cromossoma, ambos os cromossomas X da célula expressam o gene XIST; no entanto, quando se inicia o processo de 
inativação, o cromossoma que irá permanecer ativo cessa a expressão do gene XIST e o cromossoma a ser inativado aumenta a sua expressão. 
Este gene codifica uma grande molécula de RNA não-codificante que se acumula no cromossoma a ser inativado e o reveste, impedindo a sua transcrição. Por 
outro lado, o cromossoma ativo expressa o gene TSIX, denominado companheiro antisense do gene XIST, pois é transcrito na direção oposta ao longo de todo 
o gene XIST. Este gene também expressa uma grande molécula de RNA não-codificante que apenas atua no cromossoma a partir do qual é transcrito, no 
entanto a sua função é manter o cromossoma ativo. Sendo assim, estes dois genes, XIST e TSIX, têm ação antagônica; ou seja, num cromossoma quando a 
expressão de um aumenta, diminui a expressão do outro. 
 
Existem casos em que a inativação do X não ocorre de forma aleatória. No processo denominado Lyonização seletiva a inativação do cromossomo X acontece 
sobre aquele apresenta uma mutação. A Lyonização negativa, por sua vez, inativa o X que não tem uma mutação, mantendo ativo o cromossomo X mutado. E 
em casos de células de tecido extraembrionário, somente cromossomos X herdados do pai são inativados. 
O número de cromossomos X está diretamente relacionado ao número de corpúsculos de Barr presentes no núcleo. Este número é importante, pois através 
dele não só podem-se diferenciaras células masculinas das femininas, mas também se pode identificar a ocorrência de síndromes ou anomalias cromossômicas 
sexuais. Assim, o número de corpúsculos de Barr = número de cromossomos X por célula 
O cromossoma inativado é silenciado através da metilação do DNA e da desacetilação das histonas, o que leva ao seu empacotamento em heterocromatina 
formando uma estrutura denominada corpúsculo de Barr (encontra-se localizada na periferia do núcleo e é possível observa-lo durante a interfase da mitose). 
No entanto, este empacotamento do cromossoma não inibe a expressão da totalidade dos genes contidos no cromossoma, alguns genes continuam a ser 
expressos, como genes localizados em várias regiões do braço curto e numa região do braço longo do cromossoma. 
 
METILAÇÃO 
A metilação consiste na adição de um radical metil (CH3) no carbono 5 da base nitrogenada citosina que é seguida por uma base guanina. 
Após a adição do radical metil, a base nitrogenada metilada passa a se chamar 5-metil-citosina. Essa adição é feita por enzimas DNA-metil-transferases 
(DNMTs) que podem ser de 3 tipos: DNMT3A e DNMT3B são responsáveis por fazer novas metilações; enquanto a DNMT1 cuida da manutenção da metilação. 
 
A manutenção feita pela enzima DNMT1 é importante, uma vez que a desmetilação do DNA pode ocorrer de forma passiva, ou seja, naturalmente, ao longo 
das várias etapas da replicação. Se não houver a atividade da DNMT1, a citosina será desmetilada. 
Além do processo passivo, a desmetilação também pode ocorrer pela atividade enzimática. 
A metilação do DNA leva ao recrutamento de proteínas que causam a compactação da cromatina, impedindo que a enzima RNA-polimerase se ligue à molécula. 
Dessa forma não ocorre a expressão gênica, uma vez que a RNA-polimerase é a enzima responsável pela transcrição, ou seja, pela síntese de RNA a partir da 
informação contida na fita do DNA