Eritroblastose fetal em equinos

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Doença hemolítica do recém-nascido - Eritroblastose fetal equina
Hemolytic disease of the new born – equine fetal erythroblastosis
Ana Luiza Lopes¹, Isadora Jacobs¹, Ketlin Streck Glashorester¹, 
Leticia Iser¹, Rafaela de Souza Machado¹[1: 	 Acadêmicas do curso de Medicina Veterinária.	Departamento de Biologia e Farmácia, Universidade de Santa Cruz do Sul (UNISC), 96815-900, Rio Grande do Sul, RS, Brasil. Email: info@unisc.br.]
RESUMO
A isoeritrólise neonatal equina (INE) é uma doença causada pela incompatibilidade de tipos sanguíneos entre uma égua e seu potro. Isso ocorre no momento em que o potro ingere o colostro com anticorpos maternos, e esses fazem lise de suas hemácias. Entretanto, para que tal patologia ocorra, o potro deve herdar o tipo sanguíneo paterno, diferente do da égua; ou se a mesma foi previamente exposta ao antígeno. Pelo fato de os anticorpos não poderem atravessar a barreira placentária, o potro não será afetado durante a gravidez e aparecerá normal ao nascimento. Logo, os sinais clínicos da INE podem se desenvolver de 5 horas a 5 dias após o parto e a gravidade dos sinais clínicos depende da severidade da anemia e da quantidade de colostro ingerido. Nos casos mais leves, os sinais clínicos podem ser icterícia, aumento da frequência respiratória e aumento da frequência cardíaca, já os casos mais agudos apresentam anemia grave, podendo progredir para anorexia e pirexia.
Palavras-chave: incompatibilidade, hemácias, anticorpo.
ABSTRACT
Equine neonatal isoerythrolysis (NSI) is a disease caused by the incompatibility of blood types between a mare and her foal. This occurs at the moment when the foal eats colostrum with maternal antibodies, and these lyses their red blood cells. However, for such a condition to occur the foal must inherit the paternal blood type, different from the mare's; or if it was previously exposed to the antigen. Because antibodies cannot cross the placental barrier, the foal will not be affected during pregnancy and will appear normal at birth. Thus, clinical signs of INE may develop from five hours to five days after delivery and the severity of clinical signs depends on the severity of anemia and the amount of colostrum ingested. In milder cases the signs may be jaundice, increased respiratory rate and increased heart rate, while the more acute cases with severe anemia may progress to anorexia and pyrexia.
Key words: incompatibility, Red Cells, antibody.
INTRODUÇÃO
A isoeritrólise neonatal equina (INE) é uma enfermidade que acomete de 1 a 2% dos potros neonatos e caracteriza-se pela destruição das hemácias do feto por anticorpos específicos da mãe. O desenvolvimento de tal doença acontece se a mãe desenvolver anticorpos contra as hemácias do feto, o que ocorre somente se a mesma já foi sensibilizada anteriormente por meio de uma transfusão sanguínea incompatível ou após a primeira gestação de um potro (ANDRADE et al., 2015).
Por não ocorrer passagem de anticorpos maternos durante a gestação o potro só é afetado quando ingere o colostro materno. Após a ingestão, os anticorpos são absorvidos intactos pelo intestino e, na circulação, essa imunoglobulina se liga nas membranas das hemácias ocasionando a sua destruição e liberação da hemoglobina. Acredita-se também que a predisposição do desenvolvimento da doença em animais que apresentam anticorpos contra os fatores Aa ou Qa é mais elevado (MCKINNON & VOSS, 1993).
A isoeritrólise neonatal pode ocorrer em três níveis de gravidade: hiperaguda, aguda ou subaguda e seus sinais clínicos são evidenciados no momento em que o potro consome o colostro contendo as imunoglobulinas anti-hemácias. Dentre os sinais clínicos, o potro pode apresentar mucosas pálidas, icterícia, fraqueza, taquicardia e taquipneia, podendo apresentar também septicemia secundária (ROSSI, 2009).
O tratamento é imediato ao diagnóstico, sendo necessário impedir a ingestão do colostro por 48 horas e deve ser oferecido 10% do peso corporal de sucedâneo a cada 2 horas. Logo, o diagnóstico precoce permite e garante maior eficácia no tratamento, sendo a prevenção a melhor forma de proteger o nascituro (REED; BAYLY, 2000).
DESENVOLVIMENTO
Tipos sanguíneos dos equinos
	A fisiopatogenia da isoeritrólise neonatal em potros refere-se aos diferentes tipos de sangue que ocorrem nos equinos. Existem sete grupos sanguíneos reconhecidos internacionalmente, sendo eles; A, C, D, K, P, Q e U que incluem 32 antígenos. Devido às várias combinações antigênicas, aproximadamente 400.000 tipos sanguíneos são possíveis. Os fatores Aa e Qa são extremamente imunogênicos, o que resultam na maior parte dos casos de isoeritrólise neonatal (THRALL, 2014).
	Os equinos apresentam 32 tipos sanguíneos (A [a, b, c, d, e, f, g]; C [a]; K [a]; U [a]; D[a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, l, m, n, o, p]; P [a, b, c, d]; Q [a, b, c]). A maioria dos casos de isoeritrólise neonatal (90%) é atribuída diretamente a antígenos anti-Aa ou anti-Qa. As fêmeas susceptíveis são, principalmente, aquelas que não apresentam tipos sanguíneos Aa ou Qa. Das fêmeas onde a raça são sucessíveis aproximadamente 2% das fêmeas Puro-sangue (PS) e 17% das fêmeas Standardbred (ST) não possuem tipo sanguíneo Aa, enquanto 16% das fêmeas PS e 100% das fêmeas ST não apresentam tipo sanguíneo Qa. Apesar de poucas fêmeas de Puro-sangue não apresentarem tipo sanguíneo Aa, metade dessas desenvolve anticorpos contra esses antígenos, enquanto que, dentre as 16% que não apresentam tipo sanguíneo Qa, apenas 3% desenvolvem anticorpos. Os aloantígenos Aa e Qa são extremamente imunogênicos, e a maior parte dos casos de isoeritrólise neonatal são associados aos anticorpos anti-Aa e anti-Qa. (BAILEY, 1982; RADOSTITS et al., 2007).
Etiopatogenia
	A isoeritrólise neonatal equina é uma doença causada quando o potro herda de seu pai hemácias que, para a mãe, são agentes estranhos. Quando ocorre exposição á esses antígenos, a égua começa a produzir anticorpos contra as hemácias do potro (RADOSTITS et al., 2002). Essa enfermidade é uma reação de hipersensibilidade do tipo II, onde ocorre a sensibilização de linfócitos B (se tornam plasmócitos quando ativados) para que o organismo da mãe consiga eliminar o antígeno estranho através do sistema retículo-endotelial. Quando acontecer a eliminação do agente estranho, ocorre uma diminuição na produção de imunoglobulinas e a formação de memória imunológica celular para que, caso ocorra uma segunda exposição, exista uma grande produção de anticorpos (CANISSO et al., 2008).
	No período próximo ao parto, os anticorpos que foram produzidos são secretados no colostro e, posteriormente, o recém-nascido irá ingeri-lo e absorvê-lo, causando lise e/ou aglutinação das suas hemácias (RADOSTITS et al., 2002).
	A exposição aos antígenos de hemácias do potro ocorre quando surgir uma hemorragia transplacentária no final do período gestacional ou durante o parto. No decorrer de algumas semanas após a primeira exposição, vai existir a produção de anticorpos que vão agir contra esses antígenos. Sendo assim, o seu primeiro potro não irá sofrer com a doença, mas, se seu segundo contiver esse tipo de hemácias estranhas, será afetado quando ingerir o colostro, que irá conter os anticorpos e assim vai adquirir a doença (LEWIS, 2000). 
	Pode ocorrer também a sensibilização quando uma égua é exposta antes mesmo da gestação, em uma transfusão sanguínea, por exemplo. Assim, seu primeiro potro que conter as hemácias estranhas vai adquirir a doença quando ingerir o colostro da mãe (REED & BAYLY, 2000).
	Quando o colostro for ingerido pelo feto, os anticorpos serão absorvidos no trato gastrointestinal e chegarão à circulação sistêmica. O intestino é o local onde irá ocorrer a absorção, sendo que sua permeabilidade aos anticorpos desaparece em torno de 36 horas após o nascimento. Chegando à circulação, os anticorpos vão se ligar nas membranas das hemácias do potro e as mesmas vão sofrer lise, liberando hemoglobina. O baço e os tecidos retículos endoteliais associados conseguem remover dacirculação parte das membranas celulares que estão recobertas pelos anticorpos (RADOSTITS et al., 2002). 
	A medula óssea do filhote não vai conseguir compensar de imediato a grande perda de hemácias, pois ocorre rapidamente a reação das células do sangue com os anticorpos. Assim, pode-se perceber que o potro fica anêmico, desenvolvendo hipóxia anêmica, levando-o à óbito. Pode ocorrer a morte do animal quando ocorre destruição suficiente de hemácias ou pela coagulação intravascular disseminada (RADOSTITS et al., 2002).
Sinais clínicos
O nome da doença eritroblastose fetal se dá pela atividade hematopoética aumentada, o que significa uma presença de eritrócitos imaturos em grande quantidade (POMPEU, 2002). Devido a incompatibilidade sanguínea do feto e da mãe, ocorre destruição das hemácias, icterícia ou anemia, pela ausência de glóbulos vermelhos levando oxigênio para as células, e com isso, o corpo do feto fisiologicamente necessita produzir hemácias mais rapidamente. Por essa velocidade na produção de glóbulos vermelhos, não ocorre exocitose do núcleo, levando a concentração de eritroblastos na circulação sanguínea, que são hemácias nucleadas.
Na gestação e no parto não há visualização de sinais clínicos, sendo comum o potro apresentar-se normalmente. Depois de aproximadamente 2 a 24 horas após a ingestão do colostro, que contém os anticorpos anti-hemácias, os sinais clínicos começam a aparecer e podem continuar por 5 a 6 dias (PRESTES & ALVARENGA, 2006).
Os sinais clínicos podem ser apresentados de três maneiras: hiperagudos, agudos ou subagudos, em decorrência da isoeritrólise. Em casos hiperagudos, em apenas 8 a 36 horas do nascimento do animal, os sinais podem aparecer, sendo que a taxa de mortalidade é elevada, levando o animal ao colapso. Inicialmente, não se observa icterícia, apenas a hemoglobinúria e a palidez são evidentes (ROSSI, 2009). A explicação de não apresentar icterícia ao nascimento se dá pela placenta realizar um clearence de bilirrubina não-conjugada (POMPEU, 2002). Ou seja, a placenta consegue eliminar substâncias derivadas do metabolismo, fazendo a depuração.
Nos primeiros dias de vida do animal, a apresentação da icterícia se torna normal, pela razão dos seus sistemas excretor e de conjugação não serem suficientes para suportar o grande aumento da hemólise (POMPEU, 2002). A icterícia ocorre pelo excesso de bilirrubina no sangue, substância que é criada quando os glóbulos vermelhos se rompem.
Nos casos agudos, os sinais se manifestam até 2 a 4 dias após o nascimento do animal, levando a uma diminuição da palidez e da hemoglobinúria, mas por sua vez, há um aumento da icterícia (RADOSTITS et al., 2002).
Em casos subagudos, os sinais podem demorar mais para aparecer em relação aos outros, apresentando icterícia acentuada, mas a palidez das membranas mucosas se mostra moderado e não há presença de hemoglobinúria, o que pode levar o animal a cura até mesmo sem tratamento.
Com isso, pode-se dizer que os principais sintomas da doença consistem em fraqueza, redução do reflexo de sucção, cansaço, icterícia, taquicardia, taquipneia, depressão e mucosas pálidas. Os sinais se dão em consequência da diminuição ou ausência de oxigênio pelo corpo devido a anemia do animal, levando a taquipneia e consequentemente aos outros sintomas.
Por conta da posição de decúbito esternal, que permanece por longos períodos, o potro pode desenvolver septicemia acompanhada de convulsões e dispneias (RADOSTITS et al., 2002).
Patologia clínica
Através do exame hematológico, pode ser observada uma anemia aguda no animal pelo decréscimo do volume de sangue que é ocupado pelos eritrócitos, o hematócrito. (CANISSO et al., 2008).
Ocorre aumento na fragilidade das hemácias e conforme a gravidade da doença e a sua duração, pode haver leucocitose, ou seja, um aumento no número de glóbulos brancos no sangue e também a presença de hemácias nucleadas, conhecidas como eritroblastos. (RADOSTITS et al., 2002).
Na análise bioquímica, o soro do potro pode apresentar aumento de bilirrubina não conjugada, podendo desenvolver hipercalemia pelo aumento da destruição das células vermelhas (MCKINNON & VOSS, 1993).
Diagnóstico e diagnóstico diferencial
	 A associação de um potro fragil nos primeiros dias da vida, mesmo tendo amamentado bem logo após o nascimento, mas enquadrando-se em anemia e sinais de hemólise, é muito sugestivo de INE (FINDING; MCSLOY, 2011). O diagnóstico pode ser feito através dos sinais clínicos, mas a confirmação se dá pela demonstração de anticorpos que atacam as hemácias do potro no plasma ou no colostro da égua (MCKINNON & VOSS, 1993).
Para obter o diagnóstico definitivo, os anticorpos dirigidos contra os glóbulos vermelhos do potro devem ser demonstrados no soro ou no colostro da égua. A mistura de glóbulos vermelhos do potro lavado, soro da égua e uma fonte exógena de complemento (geralmente de coelhos), com a identificação de hemólise é o teste mais confiável para INE. No entanto, este teste é instituído para laboratórios especializados (FINDING; MCSLOY, 2011).
O teste de hemólise padrão parece ser o mais útil para demonstrar a hemaglutinação ou a lise de hemácias do potro quando expostas ao soro ou colostro da égua. O teste de Coombs, é um teste de antiglobulina direta, por propósitos práticos confirma a presença de anticorpos na superfície de células vermelhas do potro afetado fornecendo o diagnóstico mais preciso.
O teste de aglutinação, consiste em misturar em partes iguais o sangue do potro com o soro sanguíneo da mãe, ou uma gota do sangue do potro, com anticoagulante, com uma gota do colostro. Caso ocorra aglutinação, deve-se realizar diluições do colostro em solução fisiológica (1:2, 1:4, 1:8, 1:16, 1:32, 1 ml para cada tubo) e testar o sangue do potro para cada uma das diluições. Títulos a partir de 1:16 – 1:8 deve ser considerado positivo (THOMASSIAN, 2005)(Prestes & Alvarenga, 2006) . 
Outro teste indicado para o diagnóstico é a imunofluorescência, que detecta anticorpos aderidos na parede dos eritrócitos (MCCLURE, 1997; RADOSTITS et al., 2007). 
	Como diagnóstico diferencial, podemos citar: trombocitopenia, CID (coagulação intravascular disseminada), hemorragia perinatal, alterações hereditárias relacionadas à sangramentos ou coagulação, perda de sangue iatrogênica, quadro de envenenamento decorrente da inoculação de uma peçonha, reação à drogas, babesiose e sepse. Em casos de icterícia desencadeada pela doença, ocorre uma alteração no nível de bilirrubina total plasmática, o que nos outros casos não acontece (CANISSO et al., 2008).
Tratamento
	O tratamento para o distúrbio muitas vezes é tardio, pois animais em estado inicial da doença não são notados pelos produtores, o que agrava o quadro clínico. Por depender da severidade da condição e sinais clínicos, o ideal é realizar o tratamento logo nos primeiros sinais, por mínimos que sejam.
	Logo que diagnosticado com a eritroblastose, o indicado é interromper a ingestão do colostro pelo potro, num intervalo de dois dias. Para deixar a mãe e o filhote próximos e evitar o estresse de ambos, o indicado é a colocação do bocal. A alimentação do potro nesse período deve ser de ingestão de leite, que corresponda a 10% do seu peso corporal e oferecida a cada duas horas, e se necessário, feita através de uma sonda nasogástrica (REED & BAYLY, 2000).
	Animais com sinais clínicos amenos, postos à cuidados sobre o estresse nutricional e ao ambiente já é o suficiente, mas com a presença de acompanhamento, seja do proprietário ou de algum veterinário para o caso não agravar (RADOSTITS et al., 2002). Potros em um estado agravado podem precisar de uma transfusão sanguínea para que a anemia, um dos sinais clínicos, seja amenizada. Se houver falhas renais, o indicado é a fluidoterapia, e na presença de suspeitas de septicemia a terapia antimicrobiana é a mais receitada.
	Transfusões sanguíneas são recomendadas em casos onde o hematócrito esteja abaixo de 12% ou em potros taquicardíacos, taquipneicos, incapazes demamar ou de permanecerem em quatro patas. Dependendo do tipo de anemia e das condições clinicas, podem ser necessários de 1 a até 4 litros de sangue total ou 500ml de papa de hemácias (RADOSTITS et al., 2002). A meia vida de um eritrócito que foi transfundido é de 5 dias, e este tempo na maioria das vezes, é o suficiente para dar o apoio ao potro para a produção de uma resposta feita pela medula óssea. O doador considerado ideal é um equino que não apresente os fatores Aa e nem Qa, pois os anticorpos maternos que estão presentes no plasma destroem as células transfundidas, além disso, não deve haver anticorpos contra esses fatores, para que não ocorra uma hemólise no organismo do filhote.
	As hemácias ideais para a transfusão são as da mãe, pois não há reação entre elas e os anticorpos presentes no plasma do potro. Como o plasma da égua contem anticorpos contra as células vermelhas do neonato, as transfusões de sangue totais não devem ser realizadas, mas sim, somente das hemácias lavadas (MCKINNON & VOSS, 1992). O sangue da mãe é colhido em citrato de sódio (10ml de solução a 3,8% para 90ml de sangue) e assim, as hemácias são separadas a partir da remoção do plasma e as células ressuspensas na salina isotônica, e removendo na sequência, a salina. O plasma e as hemácias serão separados por centrifugação ou sedimentação (RADOSTITS et al., 2002).
Além da mãe, um doador pode ser escolhido a partir de uma prova de reação cruzada, onde se avalia o soro do potro contra as hemácias deste doador, e o plasma do doador contra as hemácias do potro. O cavalo pai do neonato não pode ser o doador, pois os antígenos que os anticorpos da égua combatem foram herdados desde. 
O uso de uma hemoglobina polimerizada bovina tem sido o tratamento mais recente usado em potros que necessitam de uma transfusão. Compreende uma substância ultrapura, com origem da solução de hemoglobina e mais 13g/dl de hemoglobina modificam em uma solução de ringer com adição de lactato. Potros tem sido tratados com 5ml/kg desta solução e tem-se obtido resultados positivos com este método (PRETES & ALVARENGA, 2006). Esta hemoglobina pode ser obtida de imediato e armazenada por até 36 meses, mas, sua meia vida é curta após a aplicação, sendo necessárias outras fontes de transporte de oxigênio como hemácias de um doador compatível, e, muitas vezes, a suplementação com oxigênio é compatível. 
Cerca de 36 horas após o nascimento do potro, é pouco provável que o leite ainda possua quantidades significativas de anticorpos e que o potro consiga absorvê-los, sendo possível o neonato voltar a mamar na mãe. Durante essa pausa de 36 a 48 horas, a égua deve ser ordenhada para a remoção do colostro. 
Animais que estejam em quadro clínico moderado ou grave, devem ter monitoração relevante ao seu estado hídrico, eletrolítico e ácido-básico. Correções não tão comuns podem ser realizadas a partir da administração intravenosa de líquidos poliônicos e bicarbonato de sódio. A administração destes assegura um fluxo urinário mais adequado e evita uma possível nefrose hemoglobinúria. Já o bicarbonato intravenoso corrige se houver a presença de uma acidose lática, devendo ser administrado como uma solução isotônica como cloreto de potássio, que possa minimizar o desvio intracelular do mesmo.
Para a prevenção de infecções secundárias, deve-se administrar antibióticos de amplo espectro e uma atenção especial deve ser tomada para evitar-se escaras de pressão em potros que estejam em decúbito para pelo menos, minimizar o estresse (LEWIS, 2000).
Prevenção
	É uma enfermidade que pode ser evitada, principalmente se for feita antes do parto. As éguas que apresentam risco de produzir a doença (negativas para os fatores Aa e/ou Qa) podem ser identificadas através de tipagem sanguínea (MCKINNON & VOSS, 1993).
	A prevenção da isoeritrólise neonatal equina pode ser dividida em duas categorias: teste pré-reprodução, se as eguas obter o teste negativo para os antígenos comumente implicados na isoeritrólise neonatal, devem ser consideradas em risco de desenvolver anticorpos de INE. Nesta fase, um garanhão compatível com quem cobrirá a égua e pode ser identificado por testes de tipagem sanguínea. Podendo evitar que o potro herde os fatores do grupo sanguíneo contra os quais a égua produzirá anticorpos. Se um garanhão já tiver sido utilizado, e subsequentemente for testado como positivo para os antígenos específicos, vai se utilizar os métodos de teste pós-reprodução (RICHARDSON, 2012). Estes testes pós-reprodução, ocorre anteriormente a ingesta de colostro pelo potro, podendo ser realizado o teste de aglutinação que consiste em coletar amostra do colostro da égua e misturar com uma amostra de sangue do potro. A presença de aglutinação na diluição 1:16 ou maior é considerada significativa e o potro não deve receber o colostro da mãe, e sim de outra égua compatível ou de um banco de colostro (ROSSI, 2009). A égua deve ser ordenhada durante 36 horas para que o colostro seja removido e a cada 2 horas por 3 a 5 dias para que, após este período, o potro volte a mamar na mãe sem que haja absorção de anticorpos (PRESTES & ALVARENGA, 2006). Vacinas desenvolvidas com sangue total ou partes celulares devem ser evitadas, mas se precisarem ser usadas devem ser administradas o mais distante possível do parto e ser restritas a uma injeção e apenas uma dose de reforço (RADOSTITS et.al, 2002).
CONCLUSÃO
	A partir do estudo realizado, podemos concluir que a eritroblatose fetal equina pode acometer todas as raças de cavalos, e, deve ser tratada de forma rápida, com o objetivo de atingir-se a cura. As efemeridades que acometem os neonatos possuem diversos fatores e podem possuir uma origem infecciosa, traumática, congênita ou ainda por incompatibilidade sanguínea. O proprietário deve ficar atento após o nascimento do animal para identificar os sinais clínicos quando os mesmos ainda estão no começo da vida e iniciar o tratamento para que uma possível anemia, nefrose hemoglobinúrica ou infecções secundárias sejam evitadas, fornecer uma nutrição adequada e ainda diminuir o estresse do animal. 
Os potros recém-nascidos adquirem sua primeira dose de imunidade a partir do colostro fornecido pela égua em suas primeiras horas de vida. O colostro possui em sua composição imunoglobulinas, fatores de crescimento e substâncias com efeitos de laxante, sendo essenciais para a saúde do filhote.
	Um possível prognóstico da doença vai ser dependente da quantidade e da atividade dos anticorpos que foram absorvidos pelo potro, sendo inversamente proporcional à velocidade do início dos sinais. Neonatos que apresentam sinais que evoluem lentamente conseguem sobreviver com os suportes adequados, mas casos que já estão em estado agravado, são passíveis de morte antes que a doença seja diagnosticada. 
	Também como em outras doenças, a prevenção possui melhores resultados em comparação ao tratamento. A prevenção realizada é em base a identificação de cruzamentos entre um macho e uma fêmea incompatíveis, anulando essas cruzas, ou ainda em potros que possuam riscos. Ainda, é relevante distinguir fêmeas previamente sensibilizadas na produção de anticorpos “anti-Rh”, com a intenção de prevenir o desenvolvimento desta doença (MCKINNON & VOSS, 1993).
REFERÊNCIAS
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