alvos farmacológicos - quimica farmaceutica

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QUÍMICA FARMACÊUTICA I 
 
• Fármaco é um composto que interagem com algum alvo farmacológico. Há dois modos de 
interação: 
 - fármacos inespecíficos: não depende de um local específico; dependem exclusivamente 
das propriedades físico-químicas. Como são inespecíficos são necessárias altas doses porque se 
espalham no organismo. 
Geralmente estes fármacos: agem em doses elevadas; dependem exclusivamente das 
propriedades físico-químicas; sua ação muitas vezes causa alterações em biomembranas; 
interações inespecíficas com sítios hidrofóbicos de proteínas; pequenas variações na estrutura 
não alteram a atividade; atividade relacionada à lipossolubilidade. 
 Ex. o manitol (laxante) oral não liga-se a nenhum receptor ou bomba, ele apenas reúne água 
porque ele é muito higroscópico. Ex. o éter etílico usado para anestésico geral diminui a 
depressão de estímulos, são altamente lipossolúveis. 
< 1 2> 
Pentobarbital (1) tem um receptor GABA, se o =O for 
trocado por =S muda para tiopental (2) e a ação é 
inespecífica. 
 
 
 - fármacos específicos: fármacos que interagem com receptores específicos. A estrutura é 
extremamente fundamental, não pode mudar grupos de posição. A dose pode ser menor porque 
é bem específico. São os fármacos (micromoléculas) que interagem com receptores 
(biomacromoléculas) específicas. 
Geralmente esses fármacos: tem estrutura estereomolecular é extremamente essencial à sua 
atividade (inclusive a posição espacial dos substituintes); agem em doses pequenas; ação 
farmacológica é o resultado de interações específicas; estrutura do Fármaco – complementar à 
estrutura do sítio de ligação no biorreceptor; atendem ao modelo “chave – fechadura”; pequenas 
mudanças estruturais implicam em alterações nas propriedades físico-químicas e biológicas da 
molécula. 
 
Os alvos farmacológicos podem ser: receptores, canais iônicos, transportadores, enzimas, 
membrana celular (lipídeos), DNA (ácidos nucleicos). 
• 47% dos fármacos agem em enzimas, porque é muito fácil as enzimas aumentarem de nível no 
organismo, por exemplo, aumentam em processo inflamatório. Bloqueio ou ativação. 
• 30% dos fármacos agem em receptores acoplados a proteína G, normalmente são os que tem 
ação no sistema autônomo, interação em neurotransmissor. 
• 7% dos fármacos agem em canais iônicos, são respostas mais rápidas. 
 
Proteínas: são compostas de 20 aminoácidos essenciais, ligados um ao outro através de ligações 
peptídicas. Grupo R e H fiam sobrando. 
 
Arginina, histidia e lisina são carregadas positivamente. 
Asparagina, glutamina, serina e treonina são polares não carregadas. 
Cisteína – caso especial, consegue fazer ponte de sulfeto. 
Glicina – caso especial, não tem cadeia lateral. 
Prolina – caso especial, geralmente é o fim da cadeia porque tem ciclo. 
 
• Estrutura primária: A estrutura primária de uma proteína é composta pela sua sequência de 
aminoácidos. Quem define esta sequência é código genético 
• Estrutura secundária: a estrutura primária se arranja formando alfa-hélice ou beta estrutura A 
que consome menos energia é formada. 
• Estrutura terciária: cadeias laterais vão se ligando. O fármaco se liga em um “buraco” disponível 
na estrutura da proteína. Dá forma espacial. Ela é crucial para a função das enzimas e 
receptores. Forças de interação intra e intermoleculares entre as cadeias laterais (resíduos) de 
aminoácidos controlam a estrutura terciária. 
• Estrutura quaternária: ligação de grupos prostéticos, não são proteínas, mas trabalham juntos. 
Ela é importante para função de enzima, receptores e canais. Forças de interação intra e 
intermoleculares entre subunidades de proteínas e outras moléculas ou átomos. 
 
Receptores fazem transdução de sinal: receptor e ligante são específicos. Os fármacos parecem 
muito com ligantes naturais. Habilidade das células de receber e reagir a sinais vindos do outro 
lado da membrana. Estes sinais são detectados por um receptor específico e convertidos em uma 
resposta celular. 
Receptores: proteínas embebidas na membrana celular; fazem a comunicação entre os lados 
externo e interno da célula; são específicos para um determinado mensageiro; membranas 
podem ter múltiplos receptores; um grande número de nervos se comunicam com uma célula. 
 
 
 
Enzimas são proteínas globulares que atuam como catalisadores de reações no organismo. 
Catalisadores são moléculas que aumentam a velocidade das reações químicas e diminuem o 
tempo de reação (“facilitam”). As substâncias ligam se pelos aminoácidos que reconhecem o 
substrato e os aminoácidos fazem as reações químicas. 
Ex. sítio ativo da AchE, a enzima é reconhecida pelo AchE e depois é quebrada em éster. Com a 
quebra da molécula forma acetil e colina. A AchE tem aminoácidos dentro dela, ácido aspártico, 
ácido glutâmico, tirosina, histidina, serina. Às vezes o fármaco ao chegar à enzima (sítio ativo) 
promove interações e modifica o sítio. 
 
 
 
 
Encaixe induzido: esta mudança de conformação 
pode inativar um processo, pode ser que essa 
enzima não funcione mais. 
 
•AAs é um bloqueador irreversível, ao se ligar na proteína ele não se desligará. 
 
Ácido araquidônico -> COX -> Prostaglandina -> sinais de inflamação 
-bloqueando a COX não ocorre a produção de prostaglandina, diminuindo os sinais de 
inflamação. Bloqueadores da COX = antiinflamatórios, analgésicos, antitérmicos. 
Ex. a bactéria capta o PABA do meio e transforma em diifropteroato + ácido fólico. A 
sulfametoxazol-trimetoprima bloqueia a síntese de diidropteroato e ocorre a morte da bacéria 
porque ela precisa de ácido fólico junto. 
 
• inibição reversível – fármaco permanece algum tempo ocupando o sitio ativo. 
• inibição irreversível – uma vez ligado, o fármaco não se desliga da enzima, a enzima é 
degradada com o fármaco junto. 
 
 
 
 
• inibição ou ativação alostérica – quando o fármaco se liga no outro sítio ativo não ao que 
deveria, e muda a conformação do sítio ativando ou inibindo a ação. 
 
 
Proteínas transportadoras: transportam moléculas e íons e estão na membrana celular. O 
fármaco apenas ocupa o espaço, precisa ter semelhança a proteína que carrega. Dá para 
confundir esse transportador. Levodopa liga-se no lugar da tirosina para aumentar a dopamina 
em Parkinson. Não utiliza-se dopamina diretamente pois ela não passa a barreira 
hematoencefálica. 
 
 
Fármaco com ação em lipídeos 
Causam disruptura na estrutura. Fármacos que interagem com 
lipídeos interagem com a membrana celular. Ex. antibióticos 
matam bactérias. Anfoterecina B -> poliênicos deixa a estrutura 
rígida, é bem lipossolúvel. Antibiótico mergulha na membrana e 
faz a reação com lipídeos. Com 2 anfoterecina ela faz um 
buraco na membrana, ocorrendo a morte celular. Administração 
intravenosa. 
Polimixina B – também faz canal na membrana. 
 
Fármaco com ação nos ácidos nucléicos 
Impedem a reprodução celular (câncer); impedem transcrição do RNA. Ácidos nucleicos são 
bases nitrogenadas. DNA: timina e RNA: uracila. 
Essas bases estão ligadas em açúcares e são ligadas entre si por ligações de fosfato. Tem 
fármacos que podem interagir nessas bases nitrogenadas. 
Podem: 
• Interagir no processos de divisão do DNA (replicação). 
• Impedir a transcrição – formação da fita de RNA; impedir a formação das bases nitrogenadas e 
a divisão da fita. 
• Impedir a leitura da fita de RNAm (tradução – ribossomo não conseguirá ler). 
Os fármacos podem atuar como: intercalação, alquilação ou ligantes. 
Ex. fármacos com platina podem interagir com o N das bases nitrogenadas. Podem impedir a 
abertura da fita, podem fazer duas ligações na mesma fita e podemgerar um DNA mutante. 
 
Forças que governam as ligações 
• FORÇAS ELETROSTÁTICAS: 
Interação entre dipolos ou íons de cargas opostas (+ e -). Em 
geral são ligações fracas. Ligam-se geralmente a 
aminoácidos: arginina, ácido glutâmico e lisina. 
Quanto mais ligação, mais complementar ele é. É ruim o 
fármaco ter íons, mas os que tem, alteram a carga para ser 
absorvido. A maioria são básicos. 
- Anfóteros: são os mais complicados, são bases e ácidos ao mesmo tempo. 
 
• FORÇA DE DISPERSÃO/VAN DER WALLS 
Acontece entre C-C e C-H. Aproximação de moléculas apolares que apresentam dipolos 
induzidos Funciona muito bem anel aromático com anel aromático, é chamando de 
emparelhamento π/π. Apesar de envolverem baixa energia de interação, são de extrema 
importância na ligação dos fármacos aos receptores, geralmente são interações múltiplas, que 
somadas, acarretam contribuições significativas. 
 
• LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO 
Formados entre ligação de H e com átomos eletronegativos. São 
as mais importantes ligações não-covalentes existentes nos 
sistemas biológicos, sendo responsáveis pela manutenção da 
conformação espacial de várias biomacromoléculas. 
Segundo LIPINSKI, é preciso 10 aceptores (O) e 5 doadores (H) 
por exemplo. 
 
• LIGAÇÃO COVALENTE 
Irreversível – normalmente entre fármaco e enzima não competitivo. Ex. AAs e penicilina. São 
ligações de elevada energia (~77-88 Kcal/mol). Envolvem o compartilhamento de e-. Ocorre entre 
fármacos que têm alto caráter 
eletrofílico e bionucleófilos orgânicos. 
Ligações com mais de 10 kcal/mol são 
dificilmente quebradas em processo 
não enzimático.