constitucionalização do direito

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CASO: BME-8 DATA: 01/04/2004 
ADIANA, INC., E O DESENVOLVIMENTO DE 
UM DISPOSITIVO DE ESTERILIZAÇÃO FEMININA 
 
 
Em Dezembro de 1999, Paul Goeld, presidente empresa recém-inaugurada Adiana, Inc. de dispositivos médicos com base em Redwood City, Califórnia, encarou diversas decisões sobre o único produto da empresa: um novo cateter feminino de esterilização. O cateter provou ser extremamente eficiente tanto em animais quanto em testes clínicos preliminares em humanos no México. A Adiana planejava solicitar aprovação da Administração para Alimentos e Drogas dos Estados Unidos (FDA) de uma isenção para dispositivo investigativo (IDE) para iniciar a testagem em larga escala do dispositivo. Contudo, antes de continuar, Goeld tinha que tomar diversas decisões sobre como a empresa trataria as mulheres que participariam dos testes clínicos. Especificamente, ele precisava decidir o que constituiria um consentimento adequado para o estudo de esterilização e quais responsabilidades a empresa assumiria em casos em que o dispositivo falhasse na prevenção da gravidez. 
 
ADIANA, INC. 
A Adiana foi fundada em Julho de 1997 por Peter Breining, vice-presidente de operações, e Doug Harrington, vice-presidente de pesquisa e desenvolvimento. Antes de fundar a Adiana, Breining e Harrington tinham trabalhado para a Medtronic, uma empresa de dispositivos médicos. A Adiana foi lançada após as apresentações de Breining e Harrington, mostrando um conceito inicial de seu produto, um cateter, e seu mercado potencial a graduados da Escola Superior de Negócios Stanford. Após receber assistência em seu plano de negócios, chamou a atenção de investidores de capital e assim Adiana recebeu $3 milhões de dólares de fundos privados. A Universidade de Stanford também fez um pequeno investimento na companhia. Com estes fundos, Breining e Harrington começaram a pesquisar e desenvolver na tentativa de cria o que acreditavam ser uma inovação revolucionária no campo da esterilização feminina. 
O estudo de caso inicial foi preparado por Anjali Reddi e Aradhana Sarin sob a orientação e com posterior revisão de Margaret Eaton. Os dados e assistência de Paul Geold, presidente da Adiana, e de Doug Kelly, parceiro na Alloy Ventures foram muito apreciados. Agradecemos também às seguintes pessoas que forneceram informações e conselhos: Thomas Murphy da Corporação Médica Everest; Gene Segre, que trabalhou na Corporação Syntex; Tim Wells da FDA (OB/GYN Dispositivos Médicos); and Brad Marinder da FDA, Região do Pacífico. Os eventos descritos neste estudo de caso ocorreram até o final de 1999. 
 
De Margaret L. Eaton, Ética e o Negócio da Biociência, Direitos Reservados © 2004 pelo Conselho de Adm. de Fundações da UniversidadeLeland Stanford Junior. Todos os direitos reservados com a autorização da Imprensa da Universidade de Stanford, www. sup.org. Para solicitar cópias e permissão para reproduzir o material, envie um correio eletrônico para o Escritório de Redação de Caso: cwo@gsb.stanford.edu ou escreva para: Case Writing Office, Stanford Graduate School of Business, 518 Memorial Way, Stanford University, Stanford, CA 94305-5015. Nenhuma parte desta publicação pode ser reproduzida, armazenada em um sistema de recuperação, utilizada em planilha ou transmitida de nenhuma forma ou por nenhum meio—eletrônico, mecânico, fotográfico, gravador ou similar—sem a permissão da Faculdade de Administração de Empresas de Stanford. 
 
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Logo após o início da companhia, os fundadores descobriram que o Dr. Thierry Vancaille, um ginecologista obstetra e pesquisador de Sydney, Austrália, já tinha feito um trabalho no campo e de fato tinha uma cobertura de patente bem próxima á tecnologia relacionada. Ao perceber o valor de utilizar a experiência de Vancaille, beneficiando-se de sua patente, Breining e Harrington recrutaram Vancaille para seu empreendimento. Consequentemente, Vancaille também tornou-se um fundador da Adiana.
O CATETER DE ESTERILIZAÇÃO FEMININA DA ADIANA
O novo dispositivo de cateter da Adiana era a ideia original de Breining e Harrington. Os dois fundadores viram uma oportunidade de capturar o mercado de esterilização feminina com a nova ferramenta e procedimento. O procedimento Adiana oferecia diversas vantagens em relação ao método tradicional de esterilização feminina, que era uma ligadura de trompas cirúrgica. O procedimento da Adiana era muito mais curto— durante um total de aproximadamente 5 minutos—e poderia ser realizada em consultório médico. Não havia necessidade de preparação pré-cirúrgica ou anestesia, exceto um bloco paracervical (anestesia local no colo do útero). Já que a anestesia geral não era necessária e o procedimento era mais fácil de realizar do que a ligadura de trompas (apesar dos médicos terem que ser treinados para realizar o novo procedimento), os responsáveis da Adiana estavam confiantes que seu cateter iria permitir uma esterilização muito mais segura do que a abordagem cirúrgica tradicional.
O dispositivo que permitia o procedimento era um cateter descartável de aproximadamente trinta centímetros e extremamente fino, com um cabo e uma entrada que o conectavam a um gerador de energia. O cateter era colocado na vagina e entrava pela cérvice até o útero por um histeroscópio (um dispositivo de diagnóstico óptico utilizado para visualizar o útero). Para que o dispositivo pudesse ser inserido, o útero primeiramente precisava ser preenchido com fluido. Uma vez que o cateter estava dentro do útero, o cirurgião o guiava até uma das duas trompas de falópio. No início da trompa de falópio, seria dada uma pequena descarga elétrica, aumentando a temperatura da parte interna da trompa a aproximadamente 45 graus C (113 graus F) por cerca de um minuto. Esta carga seria suficiente para causar algo similar a uma queimadura de sol na pele na trompa de falópio, resultando em uma reação inflamatória aguda. O cateter então seria retirado, deixando um plugue inerte biologicamente dentro da trompa. Quando o tecido se recuperasse da reação inflamatória, iria se regenerar e crescer dentro do plugue, bloqueando efetivamente o caminho dos óvulos do ovário para o útero. Eram necessários dois cateteres, um para cada trompa de falópio.
O procedimento foi projetado para custar cerca de $1.500 dólares: uma estimativa de $750 dólares pelos dois cateteres, sendo a outra metade a remuneração do médico. A empresa tinha se certificado de que companhias de seguro e outros pagadores cobririam o custo do procedimento total. Dadas às mudanças do setor de saúde - pressão de preços crescentes assim como a mudança para cuidados não hospitalares Goeld, o presidente da Adiana, tinha esperanças de que o produto teria sucesso caso entrasse no mercado. Apesar de o dispositivo ter se mostrado 100 por cento efetivo em testes a curto prazo em coelhos, sua efetividade na prevenção de gravidez humana ainda não tinha sido estudada. Em contraste, o procedimento de ligadura de trompa cirúrgica tradicional tinha uma efetividade estabelecida de 98 por certo na prevenção e gravidez. Esta figura representou uma referência contra a qual Adiana tinha que competir, já que os custos de uma esterilização falha eram grandes.
Em 1999, Goeld liderava a equipe da Adiana de profissionais motivados. Goeld tinha um MBA das
escolas de graduação Kellogg e Pepperdine e trouxe consigo quase 25 anos de experiência na
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indústria de dispositivo médico. Ele ajudou a iniciar, fundar e gerenciar diversas empresas recém-inauguradas de dispositivos médicos. A Adiana era sua nona empresa. Sob sua liderança havia um time composto de três executivos, um cientista, quatro engenheiros, três técnicos e um gerente de escritório. O desafio de Goeld era guiar a companhia por meio dos obstáculos legais, éticos e regulamentares que teriam que enfrentar para convencer os reguladores que o cateter e o procedimento da Adiana eram superior aos métodos tradicionais de
esterilização feminina.
CONTRACEPÇÃO FEMININA POR ESTERILIZAÇÃO CIRÚRGICA: 1960-1999
A contracepção feminina passou por uma revolução desde que a tecnologia de dispositivos médicos e farmacêuticos se expandiu no início dos anos 1960 para dar às mulheres mais opções do que o preservativo "difícil de negociar" ou o notadamente desconfiável método da tabelinha. Nos Estados Unidos, onde mais da metade das gravidezes (3,5 milhões de gravidezes anuais) eram intencionadas, os benefícios da contracepção segura e efetiva eram enormes.1 Para mulheres que não podiam sustentar a gravidez por problemas médicos, a contracepção prevenia danos e morte. Para as demais usuárias femininas, a contracepção melhorava sua qualidade de vida ao permitir que os casais escolhessem se e quando queriam ter filhos, e quantos. No final da década de 1990, as opções eram abundantes para mulheres que desejavam prevenir a gravidez temporariamente. Contudo, havia apenas um método usado normalmente para esterilizar mulheres permanentemente, e era a ligadura de trompas cirúrgica.
A esterilização feminina por ligadura de trompa envolvia o bloqueio ou interrupção mecânica das trompas de falópio para prevenir que um óvulo chegasse até onde encontraria o esperma e seria fertilizado.2 O procedimento poderia ser conduzido utilizando os procedimentos de laparotomia ou laparoscopia, e as qualificações e treinamento do médico governavam qual procedimento era utilizado. A laparotomia (o procedimento mais tradicional) envolvia fazer incisões no abdômen para diretamente visualizar e acessar as trompas de falópio para a cirurgia. Na laparoscopia, um pequeno microscópio telescópico iluminado era inserido por meio de pequenas incisões abdominais (1,0 a 1,5"), permitindo ao cirurgião visualizar as trompas de falópio assistindo a uma imagem projetada em um monitor externo conectado ao microscópio. Ferramentas cirúrgicas bem pequenas eram inseridas por outra pequena incisão, e o cirurgião manipulava estas ferramentas enquanto olhava para o local pelo monitor externo.3 Uma vez que as trompas de falópio eram acessadas, uma ligadura (amarração da trompa) ou vedação das trompas de falópio era realizada de diversas maneira—amarrando uma volta da trompa e removendo a seção do meio da volta; cortando a trompa e escondendo as pontas no tecido ao redor; variações destas técnicas; ou utilizando clipes, anéis ou eletrocauterização para obstruir ou vedar a trompa.
Antes do procedimento de esterilização, a maioria das mulheres eram avaliadas para avaliar se sua decisão era apropriada e segura para tornar-se permanentemente esterilizada. Apesar de variar, o processo de consentimento informado na maioria dos padrões de cuidado requeria uma discussão sobre os benefícios e riscos do procedimento e métodos alternativos de contracepção, incluindo esterilização masculina do
1 P.R Lee, e F.H. Stewart, “A Falha na Prevenção de Gravidez Indesejada é cara” [Editorial], American Journal of
Public Health, 1995, 85:479-80.
2 As trompas de falópio são tubos que conectam os dois ovários ao útero e servem como um condutor para mover o óvulo até
o útero.
3 G.R. Newkirk, “Esterilização Feminina Permanente (ligadura de trompa),” In J.L. Pfenninger, G.C. Fowler, editores,
Procedimentos para Médicos de Cuidados Primários, 1st Edit., St. Louis, MO: Mosby-Livro Anual, 1994, pp. 678-98.
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parceiro da mulher.4 Para pacientes norte-americanos com cobertura de assistência médica de fonte federal (por exemplo, Medicaid), um processo de consentimento obrigatório informado por escrito era seguido de um período de espera de 30 dias antes da realização do procedimento.5 Muitos estados também possuíam requisitos de consentimento informado próprios, tudo com a intenção de garantir que os pacientes entenderam completamente as consequências de procedimento normalmente irreversível. Nos Estados Unidos, os procedimentos de ligadura de trompa eram normalmente realizados em ambulatório com o uso de anestesia geral. O procedimento tomava ao menos a metade de um dia, incluindo o tempo da anestesia, a cirurgia em si e a recuperação da anestesia. Após o procedimento, os pacientes eram instruídos a descansar por 24 horas em casa, tomar analgésicos caso necessário, abster-se de banho por 48 horas e evitar relações sexuais e carregar peso por uma semana para possibilitar a cicatrização da incisão. A maioria dos pacientes eram advertidos a tirar de alguns dias a uma semana de licença do trabalho. Ao menos uma incisão pós-operatória de verificação era normalmente necessária.6
No final da década de 1990, a frequência com que as mulheres escolhiam a esterilização cirúrgica era alta. Estimava-se que ao menos metade de todos os casais no mundo estava utilizando alguma forma de contracepção, e que quase metade destes tinham se submetido à esterilização, fazendo da esterilização a forma mais frequentemente utilizada de contracepção do mundo.7 Nos Estados Unidos, os números de procedimentos de ligadura de trompas começaram a crescer na década de 1970 quando os procedimentos de laparoscopia foram desenvolvidos. Em 1995, o Centro Nacional de Estatísticas da Saúde relatou que 41 por cento das mulheres americanas que já tinham sido casadas/casais com idade entre 15 e 44 anos eram esterilizados.8 Outros estudos no mesmo período mostram que entre 20 e 25 por cento das mulheres americanas em risco de gravidez (ou seja, as que não eram estéreis devido a causas cirúrgicas, médicas ou etárias) tinham sido esterilizadas.9 A incidência da esterilização feminina nos EUA era mais alta em mulheres hispânicas (21 por cento) e mulheres negras (25 por cento) do que em mulheres brancas (16 por cento) e outras (11 por cento).10 Com isso, os estudos estimaram que, no final da década de 1990, aproximadamente de 700.000 a 1 milhão de cirurgias de ligadura de trompa tinham sido realizadas anualmente nos Estados Unidos.11 Cerca de metade de todas as ligações de trompa tinham sido realizadas em hospitais, e a maioria destas tinha sido feitas com anestesia local imediatamente após parto. Os demais procedimentos, dos quais 95 por cento eram realizados com anestesia geral, eram realizados em ambulatórios.12
4 Ibid.
5 Código de Regulamentações Federais, Seção 50.210.
6 Newkirk, op. cit.
7 N.W. Hendrix, S.P. Chauhan, e J.C. Morrison, “A Esterilização e suas Consequências,” Pesquisa obstetrícia &
e ginecológica, 1999, 54:766-77. Relevante para este estudo de caso, o México foi classificado entre os dez principais países em desenvolvimento do mundo, com uma incidência de 21.4 por cento, das mulheres casadas em idade reprodutiva esterilizadas. Por comparação, a Coreia do Sul possuía a maior incidência, 47.6 por cento das mulheres sendo esterilizadas. Veja Hendrix, supra.
8 Das 15.3 milhões de mulheres representadas pelas estatísticas, 26 por cento tinham uma ligadura de trompa, 7 por cento tinham uma histerectomia,
e 12 por cento estavam atualmente vivendo com um marido ou parceiro que tinha feito vasectomia. A. Chandra, “Esterilização Cirúrgica nos Estados Unidos; Prevalência e Características, 1965-1995,” Centro Nacional de Estatísticas de Saúde, Estatísticas de Saúde Vital, 1998, Séries 23, Nº. 20, http://www.cdc.gov/reproductivehealth/WomensRH/PDF/sr23_20.pdf
9 Newkirk, op. cit.
10 Chandra, op.cit.
11 C. Westhoff, e A. Davis, “Esterilização de Trompa: Foco na Experiência dos E.U.A.,” Fertilidade & Esterilidade, 2000,
73:913-22.
12 Ibid.
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As razões mais frequentemente citadas por mulheres que escolhem ligadura de trompa como sua forma de contracepção na metade da década de 1990 era que as mulheres tendo filhos estavam completando suas famílias e queriam uma forma permanente de contracepção; mais mulheres estavam ficando alarmadas com os riscos a longo prazo associados a outras formas de contracepção
(por exemplo, hormônios ou dispositivos intrauterinos— DIUs); o estigma associado com a esterilidade era reduzido; e as mulheres queriam evitar a falha da contracepção.13 A esterilização era o meio cada vez mais preferido de contracepção para mulheres que nunca quiseram filhos, tinham completado suas famílias, ou que por outras razões tinham decidido firmemente que não queriam mais crianças. A esterilização era também benéfica já que era altamente efetiva na prevenção da gravidez, eliminando problemas de conformidade de contracepção (como com as pílulas tomadas diariamente), não exigia a interrupção das relações sexuais (como com os preservativos), e eliminava as frequentes visitas ao médico (fosse para drogas injetáveis, implantadas ou DIUs).14
EFEITOS ADVERSOS DA LIGADURA DE TROMPA CIRÚRGICA
A esterilização cirúrgica por meio da ligadura de trompa era considerado um procedimento seguro, com uma média de complicação, tanto para problemas leves como graves, variando entre 1 e 2 por cento. Os níveis mais baixos de complicação eram associados à laparoscopia (0.9 a 1.7 por cento), e níveis muito mais elevados eram associados com a laparotomia realizada em mulheres obesas ou em mulheres com problemas médicos significativos.15 A complicação mais comum ocorria em cerca de 1 por cento dos casos, quando cirurgiões não podiam concluir o procedimento de laparoscopia e tinham que reverter o procedimento para uma cirurgia de abertura tradicional que, devido à larga duração da anestesia e às incisões maiores, fazia com que a recuperação do pós-operatório fosse mais longa e mais difícil. Outras complicações incluíam dano a tecidos e órgãos próximos, ligadura inadequada da trompa de falópio e complicações anestésicas.16 Os riscos de anestesia geral, apesar de raros, não eram insignificantes—incluíam parada cardiopulmonar, dificuldades respiratórias, ataque de coração, hipertermia maligna (muito rara mas mortal), e erros de anestesia. Os efeitos colaterais após o procedimento incluíam náusea, vômito e outras complicações pós-anestésicas, bem como dor pélvica, sangramento e infecção. De um terço à metade dos pacientes reclamaram de dor intensa e/ou náusea e vômito após o procedimento.17 O único efeito colateral a longo prazo relatado consistentemente de ligadura de trompa foi um alto risco de histerectomia.18
Mortes resultantes de procedimentos cirúrgicos de ligadura de trompa eram muito raros, ocorrendo em cerca de 4 por
100.000 casos nos Estados Unidos e 6 por 100.000 casos internacionalmente.19 A morte era mais comumente relatada em complicações anestésicas, operativas ou infecções, e a incidência de morte era maior em mulheres com condições médicas pré-existentes. Nos Estados Unidos, 10 de 27
13 Chandra, op. cit.
14 Westhoff, e Davis, op. cit.
15 Hendrix, Chauhan e Morrison, op. cit.
16 Estes eventos adversos incluem o corte de veias sanguíneas ou a perfuração do útero, da bexiga ou dos intestinos, eventos
que poderiam causar sangramento ou infecção e requeriam a abertura do abdômen da paciente para realizar o reparo cirúrgico.
17 Newkirk, op. cit.
18 Hendrix, Chauhan e Morrison, op. cit.
19 Westhoff, e Davis, op. cit.
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mortes relacionadas com esterilização ocorreram em mulheres com condições médicas subjacentes. Em contraste, morte como resultado de gravidez e parto variava de 7 a 28.2 por cada 100.000 mulheres na idade entre 15 e 44 anos.20
Reações adversas não-físicas à esterilização feminina eram em sua maioria causadas por arrependimento pós-operatório. A maioria dos estudos mostrava que as mulheres que se arrependiam de ter sido esterilizadas eram as que tinham se casado de novo, estavam passando por crise matrimonial, tinham menos de trinta anos de idade, tinham sido esterilizadas a pedido do parceiro ou dificuldades emocionais.21 Estes mesmos estudos mostraram que as mulheres hispanas e as mulheres com níveis educacionais baixos eram mais propensas a relatar arrependimento do que mulheres brancas ou aquelas com um nível mais alto de educação. Em alguns estudos, o incidente de arrependimento era tão alto quanto 25 por cento.22
Estas mulheres com o nível mais alto de arrependimento (entre 1 e 2 por cento de todas a mulheres esterilizadas nos Estados Unidos) buscaram reverter a esterilização. Contudo, a reversão da esterilização não era fácil—entre 30 e 70 por cento das mulheres candidatas ao procedimento, e, daquelas que realizaram o procedimento, apenas cerca de 50 por cento ficaram grávidas posteriormente. Os procedimentos de reversão (cirurgia de recanalização ou fertilização in vitro) eram também altamente custosos e associados a níveis de complicação muito mais altos do que a esterilização inicial.23
EFETIVIDADE DA LIGADURA DE TROMPA CIRÚRGICA
A gravidez após a esterilização cirúrgica era considerada um evento raro, resultante de concepção ocorrida imediatamente antes da cirurgia ou de falha inicial para ocluir totalmente a trompa de falópio.24 Até a metade da década de 1990, o incidente de gravidez após esterilização cirúrgica era calculada entre 0 e 0.4 por cento (ou 0 a 4 por cada 1.000 pacientes). Todas as falhas cirúrgicas costumavam ocorrer dentro do primeiro ano, sob a crença de que as trompas de falópio ligadas (uma vez que estavam completamente danificadas, ocluídas ou cicatrizadas por cima) permaneceriam fechadas. Contudo, estudos recentes começam a mostrar que a incidência de falha tem sido mal relatada pois o acompanhamento tem sido limitado há um ano, ou estudos anteriores pesquisaram apenas aqueles médicos que realizaram os procedimentos e excluíram outros médicos que podem ter diagnosticado e tratado estas mesmas mulheres em gestações subsequentes. Em 1996, o Centro de Controle de Doenças (CDC) publicou um estudo que eliminava estas falhas.25 Este estudo da Revisão Colaborativa de Esterilização (CREST) foi um amplo estudo multicentro prospectivo de esterilização de trompa em 10.685 mulheres, realizado entre 1978 e 1986, em 16 hospitais dos E.U.A. As mulheres que fizeram parte do estudo eram entrevistadas em três estágios: antes
20 Howard W. Ory, Perspectivas de Planejamento Familiar, Vol. 15, Nº 2. (Mar. - Abr., 1983), pp. 57-63.
21 Newkirk, op. cit.; Chandra, op. cit.
22 Chandra, op. cit.
23 O custo total do procedimento de recanalização da trompa sozinho custava cerva de $13.000 dólares, e o custo de produzir uma
criança por meio de fertilização in vitro poderia variar entre $66.000 e $800.000 dólares. Veja P.J. Neumann, S.D. Gharib, e M.C, Weinstein, “O Custo de um Parto com Êxito com Fertilização in Vitro,” New England Journal of Medicine, 1994, 331:239-43. Veja também G.R. Newkirk, “Esterilização Feminina Permanente (ligadura de trompa),” In J.L. Pfenninger, G.C. Fowler, editors, Procedimentos para Médicos de Cuidados Primários, 1a. Ed., St. Louis, MO: Mosby- Livro Anual, 1994, pp. 678-98; Trussell, Leveque, Koenig, et. al, op. cit.
24 Westhoff, e Davis, op. cit.
25 H.B. Peterson, Z. Xia , J.M. Hughes, et al. "O Risco de Gravidez após Esterilização das Trompas Descobertas
Da Revisão Colaborativa de Esterilização Norte-Americana,” Jornal Americano de Obstetrícia e Ginecologia, 1996,
174:1161-70
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da esterilização, um mês após a cirurgia e em seguida anualmente. Os dados deste estudo mostram que as taxas de falha variam de acordo com o método cirúrgico, tempo da cirurgia, e idade e raça da mulher (mulheres mais jovens e não-brancas corriam mais risco). A taxa de falha cumulativa ao longo de dez anos para todas as formas de esterilização de trompa foi calculada em 18.5 por cada 1.000 cirurgias, com uma variação de
7.5 a 36.5 por cada 1.000 cirurgias, dependendo do procedimento. As gestações ocorridas anos após o procedimento foram consideradas resultado de reconexão da trompa de falópio ou de desenvolvimento de uma fístula uteroperitonal (uma passagem anormal que conecta a cavidade abdominal ao útero).26
Antes do estudo do CREST,
era sabido que as gestações após ligadura de trompas eram com frequência ectópicas.27 Porém, os dados do estudo do CREST permitiram que os pesquisadores calculassem a probabilidade cumulativa em dez anos deste risco como sendo 7.3 por cada 1.000 procedimentos para todos os métodos de esterilização de trompa. Novamente, a incidência de gravidez ectópica variava com o método de ligadura de trompa e a idade e etnia da mulher. Os mesmos pesquisadores descobriram que a média anual de gravidez ectópica para métodos de esterilização de trompa, combinados no quarto com dez anos após o procedimento, não era mais baixo do que nos primeiros três anos. Desta descoberta, os pesquisadores concluíram que um histórico de esterilização de trompa não eliminava a possibilidade de gravidez ectópica mesmo vários anos após a realização do procedimento.28
Uma análise de diversos estudos individuais e do estudo do CREST levou um médico revisor a recomendar que mulheres que buscavam esterilização deveriam ser informadas que as taxas de gravidez após a ligadura das trompas poderia ser similar a alguns métodos contraceptivos reversíveis, tais como o DIU e os hormônios injetáveis a longo prazo, especialmente para mulheres jovens e não-brancas.29
ALTERNATIVAS À ESTERILIZAÇÃO FEMININA
Os homens podem ser esterilizados por vasectomia, um procedimento realizado com anestesia local, que é feito com o corte do canal deferente (o canal que conduz o esperma) por meio de pequena incisão abdominal. Os estudos têm mostrado que a esterilização masculina por vasectomia era mais efetiva, segura e barata do que a ligadura de trompa feminina.30 O único benefício identificado da ligadura de trompa em relação à vasectomia foi sua
26 M.D. Pisarska, S.A. Carson, J.E. Buster, “Gravidez Ectópica,” Lancet, 1998, 351:1115-20.
27 Ibid. A gravidez ectópica é a união do óvulo e do esperma alojados fora do útero. Este tipo de gravidez aberrante
é um risco a partir do momento que as trompas de falópio são danificadas. Algumas destas gestações são interrompidas por aborto espontâneo e nunca são detectadas. Mas devido ao perigo potencial para a mãe (ex. hemorragia, infecção) e o fato de que estas gestações sempre falham, gestações ectópicas diagnosticadas geralmente requerem atenção médica de urgência para interromper a gravidez cirurgicamente ou com medicamentos. A partir de 1992, a gravidez ectópica estava associada a 9 por cento de incidência de morte materna. A gravidez ectópica continuou sendo a causa principal de morte materna no primeiro trimestre. Veja M.D. Pisarska, e S.A. Carson, “Incidência de Fatores de Risco Por Gravidez Ectópica,”Obstetrícia Clínica & Ginecologia, 1999, 42:2-8.
28 H.B. Peterson, Z. Xiz, J.M. Hughes, et al., “O Risco de Gravidez Ectópica Após Esterilização de Trompa,”
Grupo de Trabalho de Revisão Colaborativa de Esterilização dos E.U.A, New England Journal of Medicine, 1997, 336:762-
67.
29 Westhoff, e Davis, op. cit.
30 Comparado com uma vasectomia, a ligadura de trompa feminina era 20 vezes mais provável de resultar em complicações mais graves, 12
vezes mais propensa de resultar em morte (um raro acontecimento para ambos os procedimentos), e 10 a 37 vezes mais provável de falhar. A esterilização feminina custa três vezes mais que a vasectomia, mais cara para reverter, e estava associada a baixos níveis de sucesso de reversão. 15 Hendrix, Chauhan e Morrison, op. cit.
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imediata esterilidade. Um homem que tenha se submetido a vasectomia poderia permanecer sendo fértil até que o esperma fosse eliminado, o que levaria em média quinze ejaculações.31 Apesar dos benefícios da esterilização masculina, assim que a ligadura de trompa por laparoscopia tornou-se uma opção, as mulheres eram de duas a três vezes mas propensas a ser esterilizadas do que os homens nos Estados Unidos.32 As razões desta proporção são primordialmente culturais (mais homens brancos do que homens não-brancos fizeram vasectomia), ou eram devido ao fato de que as mulheres estão mais motivadas do que os homens para evitar uma criança a mais.33
Os contraceptivos reversíveis eram uma alternativa à cirurgia de esterilização para mulheres que queriam evitar a gravidez mas não queriam passar por procedimento cirúrgico ou perder a fertilidade permanentemente. O mercado dos E.U.A. para contraceptivos reversíveis era bem desenvolvido, com diversos produtos disponíveis, incluindo pílulas contraceptivas tomadas diariamente. O produto Norplant da Wyeth-Ayerst (implantes inseridos diretamente embaixo da pele que liberam lentamente hormônios contraceptivos) era substituído a cada três ou cinco anos. O Depo-Provera da Pharmacia-Upjohn (injeções de hormônio de lenta liberação) eram administrado a cada três meses.34 Dispositivos intrauterinos (DIUs—pequenos dispositivos inseridos dentro do útero) também poderiam ser utilizados. Porém, litígios de responsabilidade de produto reduziram o número disponível a apenas dois: um com cobre que durava cinco anos e o Progestasert, um dispositivo que liberava uma pequena quantidade de hormônio efetivo localmente, requerendo substituição anual. Os produtos com base em hormônio eram considerado de 96 a 99 por cento efetivos quando devidamente utilizados. Os DIUs eram de 98 a 99 por cento efetivos. Ambos os tipos de contraceptivos reversivos possuíam uma ampla margem de segurança mas causavam efeitos secundários em algumas mulheres.35
31 Hendrix, Chauhan, e Morrison, op. cit.
32 G.R. Newkirk, “Esterilização Feminina Permanente (ligadura de trompa),” In J.L. Pfenninger, G.C. Fowler, editores,
Procedimentos para Médicos de Cuidados Primários, 1a. Edit., St. Louis, MO: Mosby-Livro Anual, 1994, pp. 678-98.; Chandra, op. cit.
33 Trussell, Leveque, Koenig, et al. op cit; Chandra, op. cit.
34 Pílulas contraceptivas orais eram utilizadas diariamente por mais de 70 milhões de mulheres no mundo, e por aproximadamente 18
milhões de mulheres nos Estados Unidos. Veja R. Osathanondh, “Controle de Concepção,” In: K.J. Ryan, R.S. Berkowitz, R.L. Barbieri, et al., editors, Ginecologia Kistner & Saúde da Mulher, 7a. ed. St., Louis, MO: Mosby, 1999, pp. 287-97.
35 Efeitos colaterais raros e graves dos contraceptivos com base hormonal eram: concepção causada por não-conformidade
(maior incidência com as pílulas que devem ser tomadas diariamente), coágulos de sangue (que podem ser a causa de inchaço nas pernas, embolismo pulmonar, ataque cardíaco, derrame e perda de visão), doença na vesícula, agravação por diabetes, possíveis efeitos de agravação de diabetes, possível má-formação congênita no parto e possível aumento na incidência dependente de estrogênio de câncer de mama e órgãos reprodutivos. Efeitos colaterais menos graves e mais comuns dos contraceptivos com base hormonal eram: sangramento menstrual imprevisto, acne, aumento de peso, sensibilidade nos seios, alteração de humor, náusea, dor de cabeça e pressão alta. Os DIUs não possuíam efeitos colaterais sistêmicos mas poderiam causar graves efeitos locais: doença inflamatória, pélvica e infecção (de acordo com a gravidade, poderiam levar à infertilidade), perfuração uterina e gravidez ectópica. A gravidez inesperada com o DIU inserido poderia resultar em aborto ou parto prematuro. Morte resultante do uso destes métodos contraceptivos era um evento bastante raro, variando de
0.3 por cada 100.000 em mulheres não-fumantes, com idade entre 15 e 19 anos por contraceptivos orais, a 117 por cada 100.000 em mulheres fumantes, com idade entre 41 e 44 anos years por contraceptivos orais. Em comparação, as mortes que ocorreram de gravidez ou parto variavam de 7 a 28.2 por cada 100.000 mulheres com idade entre 15 e 19 anos, de 40 a 44 anos
de idade, respectivamente. Ibid.
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COBERTURA DE ASSISTÊNCIA MÉDICA NORTE-AMERICANA
Apesar de que um terço dos contribuintes de seguro médico serem os primeiros beneficiários de qualquer economia
de custo resultante de prevenção de gravidez, nem todas as práticas de cobertura de seguro de contracepção norte-americanas eram governadas por considerações de efetividade de custo. A maior parte dos contribuintes de seguro médico público e privado cobriam os custos do procedimento de esterilização mas existia uma grande variação nas práticas de cobertura para outras formas de contracepção.
Muitas seguradoras de saúde privadas não cobrem nenhum dos custos de contracepção reversível, e a maior parte da cobertura pública era tão baixa que o acesso à contracepção reversível era limitada a indivíduos com cobertura de baixo status econômico.36 A grande maioria dos contribuintes públicos e privados cobriam os custos de gravidez ectópica, aborto espontâneo e hospitalização de recém-nascido. A maioria dos segurados privados cobriam os custos de aborto induzido, mas muitos poucos segurados públicos o faziam. Em um estudo de modelagem econômica de ligadura de trompa, vasectomia e os métodos contraceptivos reversíveis, todos eram mais efetivos na prevenção da gravidez e menos caros do que nenhum método. Devido ao alto custo da ligadura de trompa, este não foi o método contraceptivo mais custo-efetivo nos anos iniciais que seguiram o procedimento. Mas o fato de que custos continuados eram nulos, após um ano aumentava sua efetividade de custo a longo prazo.37 Estas práticas de cobertura de plano de saúde para contracepção levou o economista medicinal que realizava o estudo de modelagem a comentar:
Para uma mulher escolher entre uma ligadura de trompa e outra alternativa a longo prazo como o T de cobre DIU ou implantes, a cobertura do seguro será provavelmente um fator na sua decisão e será provavelmente a favor da cirurgia de esterilização. Este padrão de cobertura de seguro deve explicar em grande parte porque 24.8% das mulheres em risco de gravidez nos Estados Unidos foram esterilizadas cirurgicamente, enquanto que apenas 1.8% utilizam DIUs. Apesar de sua aparente popularidade, a ligadura de trompa é muito mais cara do que T de cobre, DIU ou implantes. O uso do T de cobre DIU por 10 anos custa $528 dólares (ou $1106 por
30 anos), utilizando implantes por 10 anos, o custo é de $1516 dólares, enquanto que a ligadura de trompa custa mais de $2500 dólares.38
Assistência na gravidez foi um dos gastos mais frequentes de seguro médico nos E.U.A., com custos tão altos quanto $8.600 dólares para cobertura pré-natal, parto e hospitalização de recém-nascidos. Os pagamentos referentes a recém-nascidos problemáticos poderiam ser astronômicos e representavam a maior e única responsabilidade de reembolso das empresas de seguro médico. A contracepção cirúrgica e reversível prevenia gravidez indesejada e quaisquer complicações resultantes de gravidez ou parto, economizando assim recursos de assistência médica. Se comparada à contracepção, a gravidez era cara.39
36 J. Trussell, J.A. Leveque, J.D. Koenig, et al., “O Valor Econômico da Contracepção: Uma Comparação de 15
Métodos,” Pesquisa Obstétricl & Ginecológica, 1996, 51:61S-72S.
37 Ibid.
38 Ibid. Outros estudos deram estimativas de custo para ligadura de trompa de $1.500 a $3.500 dólares. Newkirk, op. cit.
39 Lee and Steward, op. cit.
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EXPERIMENTOS HUMANOS DA ADIANA
Após concluir os experimentos humanos do novo procedimento de esterilização por cateter em animais, a Adiana evolui para experimentos seguros em sujeitos humanos. O ponto deste experimentos era testar a segurança e perfeição das características mecânicas do dispositivo, e não testar sua eficiência. Os estudos seguros foram realizados em pacientes com peri-histerectomia para determinar se os plugues tinham sido colocados em sua posição correta nas trompas de falópio. Os pacientes nestes estudos estavam passando por uma histerectomia (remoção do útero) por alguma outra razão médica e estavam sendo testadas com o dispositivo da Adiana durante a cirurgia. Já que o útero era removido imediatamente depois do procedimento Adiana, apenas aspectos mecânicos do dispositivo e do procedimento puderam ser estudados, e não se a esterilidade havia sido atingida. Os estudos seguros eram realizados por obstetras e ginecologistas capacitados nos procedimentos histeroscópicos. Todos os cirurgiões envolvidos nos estudos seguros receberam treinamento especial no uso do dispositivo da Adiana, o que normalmente levava algumas horas. Dois cirurgiões qualificados estavam presentes em cada procedimento de pesquisa.
Os experimentos de desenvolvimento de procedimento e segurança da Adiana eram realizados em instalações médicas ginecológicas em Monterrey, no México. O local, um centro reconhecido por estudos recentes de estágios clínicos ginecológicos piloto, foi escolhido por diversas razões. Os consultores da empresa Adiana tinham desenvolvido uma boa relação de trabalho com este centro e com seu grupo de médicos associados em estudos clínicos anteriores. Dados de pesquisa anteriores coletados nestas instalações tinham sido aceitos pela FDA em submissões anteriores de outras empresas. Adicionalmente, o pessoal do local tinha a reputação de estarem aptos a educar os pacientes no que se refere às consequências dos experimentos antes de obter o consentimento para proceder com qualquer pesquisa. (O formulário de consentimento deste estudo encontra-se no Anexo 1.). Para facilitar o envolvimento das mulheres nos estudos, a Adiana pagava todos os custos dos estudos do dispositivo, bem como as cirurgias de histerectomia para as mulheres que se voluntariassem. Os cirurgiões e a equipe também eram pagos por seu trabalho. Devido ao fato de que a Adiana tinha determinado que o procedimento adicional do cateter não apresentaria risco de segurança ou qualquer sobrecarga adicional além da histerectomia, os pacientes em estudo não recebiam compensação além do custo de sua cirurgia e o cuidado do acompanhamento. Paul Goeld explicou porque a Adiana escolheu realizar os experimentos no México ao invés de nos Estados Unidos:
Nós fomos para o México porque tínhamos um dispositivo de "risco não-significativo" e regulamentações que nos permitiam realizar estudos limitados com esta configuração. No México, existem fortes requisitos éticos, operadores altamente qualificados e boas instalações, com acompanhamento clínico, recrutamento de pacientes relativamente fácil e is resultados são aceitos pela FDA.40
Os estudos mexicanos mostraram que o procedimento da Adiana não apresentava nenhum risco adicional nem complicações potenciais sobre e além dos associado com histeroscopia. Como em qualquer procedimento histeroscópico, havia o risco de perfuração do útero caso o histeroscópio fosse
40 Um dispositivo com risco insignificante era um termo da FDA sob as regulamentações de isenção de dispositivo investigacional (IDE)
21 CFR parte 812, para um dispositivo médico de baixo risco não-aprovado que não necessitava aprovação anterior da FDA antes de iniciar experimentos clínicos humanos. Contudo, um conselho de revisão de investigação local (IRB) foi solicitado a pré-aprovar o estudo e todos os sujeitos tinham que dar consentimento informado antes de entrar na experimentação clínica. O estudo seguro mexicano poderia ter sido considerado um estudo de dispositivo de risco não-significante já que a manipulação do dispositivo não adicionava riscos ao procedimento de histeroctomia. Veja “Fichas de Informação para Conselhos de Revisão Institucional e Investigadores Clínicos,” Administração de Medicamentos e Alimentação, 1 de Outubro de 1995, p.73-86.
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mal utilizado. Riscos adicionais associados ao uso do cateter Adiana poderiam incluir queima do intestino e da parede uterina caso a corrente elétrica fosse aplicada em uma porção não intencionada da anatomia local. Apesar de pequeno, também existia o risco associado à histeroscopia diagnóstica, tal como excesso de fluido devido à absorção excessiva do fluido utilizado para inflar o útero.
Nenhuma destas complicações foram observadas nos estudos de segurança mexicanos. Portanto, a Adiana poderia concluir que os estudos de segurança mostraram que seu produto cateter teve bom desempenho e que não haviam complicações resultantes do uso do novo dispositivo. Contudo, haviam alguns problemas potenciais a longo prazo que este estudo não poderia avaliar pois todo o tecido afetado pelo procedimento da Adiana (incluindo o útero e as trompas de falópio) tinha sido imediatamente removido dos pacientes. Estes problemas potenciais podiam variar desde dor pélvica persistente, dismenorreia (cólica menstrual) ou amenorreia (falta de menstruação) a doenças inflamatórias pélvicas ou infecções. Apesar da falha do dispositivo resultando em uma gravidez normal, existia também o risco de gravidez ectópica caso as trompas não fossem corretamente bloqueadas.
Com estes dados seguros nas mãos, a Adiana iniciou o plano para expandir seus experimentos clínicos nos E.U.A para avaliar a eficácia, bem como a segurança do dispositivo e do procedimento. Estes estudos tinham que ser cuidadosamente desenhados, já que seriam cruciais para o sucesso do produto. Estes experimentos levariam por volta de seis meses de recrutamento e um ano de acompanhamento, com um custo estimado de $2 milhões. Apesar de a Adiana classificar o perfil de risco do dispositivo como risco não-significante devido aos estudos de segurança iniciais, o experimento da eficácia pivotal precisaria de pré-aprovação da FDA. A empresa antecipou as complicações do procedimento para incluir infecção, sangramento, dor pélvica, períodos menstruais doloridos ou interrompidos e outras complicações normalmente associadas com histeroscopia diagnóstica. Havia também o risco de que o dispositivo seria inefetivo na prevenção de gravidez e que algumas das gravidezes resultantes seriam ectópicas.
Com base em estudos animais, a empresa acreditou que as trompas de falópio seriam completamente bloqueadas algumas semanas após o procedimento. Contudo, para estar no lado seguro, a Adiana planejou alertar as mulheres em seus experimentos clínicos para esperar um mês após o procedimento antes de descontinuar a proteção contraceptiva. A eficiência do procedimento e do dispositivo seriam testadas após aquele primeiro mês. Por causa da necessidade desta contracepção adicional, a Adiana tinha que selecionas os sujeitos do estudo cuidadosamente para prevenir que a não-conformidade de contracepção confundisse os dados de eficácia. A empresa planejou excluir do estudo qualquer mulher com histórico de inabilidade de cumprir com a contracepção. Os sujeitos também tinham que ser bem informados sobre as implicações do experimento, e seriam solicitados a fazer acompanhamento com o médico do estudo em intervalos de um, três, seis e doze meses após o procedimento. Goeld estava seguro de que, graças às visitas regulares, os médicos seriam capazes de detectar uma gravidez antes do desenvolvimento de complicações.
Assim que a empresa foi progredindo no desenvolvimento de experimentos clínicos, diversos investidores começaram a mostrar interesse: A Adiana recebeu mais de $10 milhões de dólares na segunda rodada de negócios de risco das renomadas firmas Silicon Valley firms Abingworth Management, Alloy Ventures, Charter Ventures, Delphi Ventures e Forward Ventures.
PARCERIA ESTRATÉGICA DA ADIANA
No momento em que a Adiana foi desenhando seus experimentos eficazes, a empresa estava planejando entrar em uma parceria estratégica com uma importante organização de manutenção de saúde (HMO) para realizar
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a última fase (Fase III determinada pela FDA) de experimentos humanos clínicos nos Estados Unidos. O HMO ideal seria uma instalação médica que realizasse milhares de esterilizações anualmente e que pudesse realizar pesquisa clínica. Esta competência era necessária já que os experimentos da Fase III eram experimentos expandidos intencionados a demonstrar a eficácia final do produto, bem como coletar dados adicionais de segurança. O uso investigatório dos dispositivos em grandes instalações era atrativo para a Adiana pois também estabeleceria uma entrada no mercado para o produto. A Adiana tinha a intenção de que ambas as partes se beneficiassem de tal parceria. A Adiana utilizaria os recursos de pesquisa clínica do HMO, especialista na condução de experimentos em sujeitos humanos, e a base de dados de sujeitos disponíveis.
Ao utilizar o cateter da Adiana, a Adiana pretendia que a firma de cuidado dirigida poderia reduzir o custo total das cirurgias de esterilização feminina em 50 por cento. A Adiana também planejou oferecer ao HMO um preço reduzido sobre os cateteres comercializados ao reconhecê-los como os clientes mais favorecidos da empresa.
O MERCADO DA LIGADURA DE TROMPA E A ENTRADA NO MERCADO
Com as diversas vantagens que seu cateter prometia, a gestão da Adiana acreditava que a empresa tinha o potencial de abarcar uma porção significativa do mercado de esterilização feminina, a cirurgia mais predominantemente realizada em todo o mundo uma estimativa de 7 milhões de cirurgias anualmente. A Adiana estava confiante de que se o dispositivo recebesse a aprovação regulamentar norte-americana, a empresa seria capaz de comercializar em outros países desenvolvidos. Juntos, a Europa Ocidental, Canadá, Austrália e Japão tinham um mercado potencial estimativo de mais de 3 milhões de pacientes.
No momento, apenas metade de todas as cirurgias de esterilização femininas tinham sido realizadas em nações em desenvolvimento Índia, China, Taiwan e Tailândia. Devido ao preço do cateter, contudo, Goeldi não acreditava que o dispositivo seria viável comercialmente em países de terceiro mundo. Outras desvantagens incluíam o fato de que o equipamento histeroscópio era caro e que os médicos precisariam ser treinados para realizar o novo procedimento, o que a Adiana não podia gerenciar facilmente em um contexto de terceiro mundo. Baixos níveis de instrução e conhecimento sobre contracepção entre mulheres de países de terceiro mundo eram considerados como risco adicional para a falha da contracepção pós-procedimento. Contudo, devido aos programas educacionais patrocinados pela Organização Mundial da Saúde e outras agências, as mulheres nestas regiões tinham começado a aceitar as práticas contraceptivas e a Adiana esperava que o mercado do terceiro mundo eventualmente crescesse. Para o momento, a Adiana decidiu focar em vencer os desafios de entrar no mercado nos Estados Unidos.
DISPOSITIVOS FALHOS
Para entrar no mercado norte-americano, que foi estimado em $1.5 bilhões de dólares em tamanho, a Adiana tinha que reconhecer e direcionar os problemas associados com tentativas anteriores para desenvolver um dispositivo similar. No passado, outros médicos e empresas tentaram desenvolver dispositivos de ligadura de trompa não-cirúrgica que iriam acessar as trompas de falópio pela vagina, mas todas estas tentativas
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falharam. As razões incluíam falhar em ocluir totalmente as trompas de falópio e a alta taxa de infecção causada pelos dispositivos que levam bactérias da vagina para tecidos reprodutivos mais profundos.41
CONCORRÊNCIA EMERGENTE
A Adiana também tinha certa concorrência emergente para levar em consideração. Valleylab, Inc. of Boulder, Colorado, estava no processo de testagem animal de uma nova sonda de cauterização bipolar controlada por computador. A sonda era inserida pelo colo do útero e emitia uma temperatura específica para fechar as trompas de falópio. Nos experimentos com sessenta coelhos, o dispositivo tinha se mostrado eficiente e seguro.42 Além disso, uma microbobina de platina levada até as trompas de falópio pelo colo do útero também estava sendo testada.43 A empresa pública Conceptus tinha desenvolvido um dispositivo de bobina de metal com o objetivo de inseri-lo de forma não-cirúrgica na abertura das trompas de falópio pela vagina. A firma já tinha iniciado
os experimentos clínicos humanos de Fase II em cerca de 150 mulheres, sem nenhuma gravidez relatada até o momento. Aproximadamente 94 por cento dos procedimentos foram realizados sem anestesia geral e o procedimento demorava em média apenas 21 minutos. Com base nesta informação, Goeld imaginou que Conceptus estava provavelmente seis meses à frente da Adiana no ciclo de desenvolvimento do produto.44
 PROCESSO REGULATÓRIO DA FDA 
O processo regulatório da FDA constituía outro obstáculo. Para receber a aprovação da FDA para comercializar o dispositivo nos Estados Unidos, a Adiana tinha que provar que o dispositivo era seguro e efetivo para esterilização. Isto poderia ser atingido de duas formas diferentes. Primeiro, a Adiana podia estabelecer um índice de referência para si mesma e provar que o dispositivo atingia o índice apresentando resultados de um estudo clínico. Por exemplo, a Adiana poderia apresentar uma solicitação IDE junto à FDA alegando que o dispositivo possui 97 por cento de eficácia na prevenção de gravidez.45 A empresa teria então que fornecer à FDA
41 Estes métodos e dispositivos incluíam o uso frequente de laser ou radiofrequência, ou cola metil-cianoacrilato (comumente conhecida como super cola), para vedar os tubos ou projéteis de quinacrina, anéis ou clipes inseridos nas trompas de falópio. 14 Westhoff, e Davis, op. cit.
42 B.S. Hurst, T. Ryan, S. Thomsen, et al., “Esterilização Endotubal Bipolar Controlada por Computador tem êxito em
com Coelhos,” Fertilidade & Esterilidade, 1999, 71:765-70.
43 J.H. Post, J.F. Cardella, R.P. Wilson, et al., “Esterilização Transcervical Não-Cirúrgica Experimental Com 
Microbobina de Platina Customizada,” Journal of Vascular & Interventional Radiology, 1997, 8(Pt 1):113-18.
44 “O Conceptus Divide o Foco no Êxito de Dispositivos de Contracepção Feminina,” Dow Jones Business News,
em quinta-feira, 23 de dezembro de 1999.
45 Uma isenção de dispositivo investigacional (IDE) permitia que fabricantes fizessem a remessa e utilização de dispositivos médicos desaprovados
voltados apenas para uso investigativo envolvendo sujeitos humanos. As regulamentações IDE (21 CFR parte 812) aplicou a maioria dos estudos clínicos nos Estados Unidos que eram realizados para unir dados seguros e efetivos sobre um dispositivo médico. Haviam duas categorias de dispositivos cobertos pela regulamentação IDE: (1) dispositivos com risco significativo e, (2) dispositivos sem risco significativo (21 CFR 812.3(m) e 812.2(b)). Dispositivos com risco significativo requeriam tanto a aprovação da FDA quanto do conselho revisor institucional (IRB) antes de iniciar um estudo clínico. Dispositivos sem risco significativo requeriam apenas aprovação IRB antes de iniciar um estudo clínico. Os experimentos da Adiana para eficácia em larga escala humana se encaixavam na definição de estudo de dispositivo com risco significativo, e a empresa foi então obrigada a obter aprovação tanto da FDA quanto da IRB local antes de começar os estudos. A aprovação era provável com a revelação de que o desenho do estudo garantia que os riscos aos sujeitos eram minimizados e não consideravam os benefícios antecipados aos sujeitos e a importância do conhecimento a ser adquirido.
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provas de seus experimentos clínicos. Atingir estes alvos pré-selecionados permitiria à FDA conceder a aprovação comercial para o dispositivo com o requerimento provado. Uma segunda estratégia envolveria a condução de experimentos clínicos utilizando controles de histórico. O estudo CREST tinha servido com frequência como ponto de referência pelo qual outros dispositivos/drogas de esterilização eram testados. Seguindo esta estratégia, a Adiana faria experimentos em um único grupo e então iria comparar os resultados com aqueles do estudo. Contudo, a Adiana não foi clara sobre qual ponto de referência do estudo do CREST precisaria atingir ou exceder. O estudo do CREST examinou a eficácia e segurança de diversas técnicas e dispositivos utilizados para esterilizar pacientes, tais como clipes, anéis e cauterização. Cada um deles era associado com diferentes índices contraceptivos mas nenhum era suficientemente similar ao dispositivo dA Adiana para permitir que a empresa selecionasse dados comparativos. Por esta razão, a Adiana pode escolher não utilizar nenhum controle coincidente para comparar seu dispositivo com outro método.
Devido a dificuldade de selecionar um estudo que receberia a aprovação da FDA, Goeld decidiu discutir suas opções com a agência reguladora antes de tomar a decisão sobre o desenho apropriado do estudo. Goeld também sabia que a empresa Conceptus iria se reunir com a FDA logo depois dele e esperava aprender mais sobre a visão da FDA no que se refere à forma como tratava seu concorrente.
QUESTÕES ÉTICAS E LEGAIS RELACIONADAS À EFICÁCIA DOS EXPERIMENTOS
Ao chegar no estágio em que a Adiana precisava desenhar seus primeiros experimentos de eficácia, Goeld se viu diante de algumas questões éticas e legais relacionadas. Antes de seguir para sua reunião com a FDA, ele decidiu que precisava resolver três questões principais: responsabilidade, custos e grupos de interesse. Em primeiro lugar para Goeldi estava-se a responsabilidade da empresa em relação às mulheres que engravidassem após se submeterem ao procedimento de esterilização experimental. Dos índices de sucesso vistos com o cateter em experimentos animais, Goeld esperava que a probabilidade de gravidez em grupos de teste humano não excederia 1 por cento, ou seja, não mais do que cinco dentro de um grupo de teste com um total de quinhentas mulheres ficariam grávidas durante os experimentos. Contudo, apesar das perspectiva de baixa probabilidade, Goeld estava preocupado com a responsabilidade corporativa em lidar com estas possíveis gestações.
A segunda questão relacionava-se aos custos com cuidados médicos para mulheres que ficassem grávidas após se submeterem à esterilização com um dispositivo Adiana. Em seu estudo de modelo econômico, os pesquisadores Leveque e Koenig calcularam que os custos de pagamento de cuidados geridos para grávidas resultante de falha de contracepção (incluindo de ligadura de trompa) eram os seguintes: $4.994 dólares para gravidez ectópica, $416 dólares para aborto induzido, $1.038 dólares para aborto espontâneo, $5.512 dólares para pré-natal materno e assistência em parto de gravidez para parto normal, e $3.107 dólares para hospitalização de recém-nascido.46 Estes custos seriam muito maiores para gravidez e parto com complicações. Os custos do cuidado pediátrico subsequente poderia variar dependendo das circunstâncias da mulher e também poderiam ser altos. A terceira questão que Goeld tinha que considerar era em relação às opiniões de anti-contracepção e anti-aborto de algumas religiões e outros grupos. Goeld sabia que fortes reações de
46 Os cálculos eram baseados na estimativa de índices de gravidez ectópica para cada um dos 15 métodos contraceptivos (incluindo ligadura de trompa) e então assumindo a seguinte distribuição para os demais resultados de gravidez: aborto induzido: 47.5 por cento, aborto espontâneo: 12.4 por cento, parto normal: 40.1 por cento. Os custos eram estimados como se
1991. Trussell, Leveque, Koenig, et al., op. cit.
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tais organizações eram um risco na condução destes experimentos clínicos e na gestão de gravidez subsequente.
Sentado em sua cadeira e contemplando estes problemas, Goeld desenhou uma pequena árvore de decisão e traçou uma abordagem tríptica do problema. Ele decidiu que se uma gravidez ocorresse em um sujeito de estudo a empresa iria: (1) pagar pela interrupção da gravidez se a mulher assim o decidisse; e/ou (2) pagar pelo custo de um procedimento cirúrgico de ligadura de trompa tradicional se a mulher assim o decidisse. A empresa planejou que os sujeitos iriam firmar um acordo em que a Adiana prometia, no caso de falha de esterilização, pagar por um aborto
e um procedimento cirúrgico de ligadura de trompa tradicional por um período de tempo específico (até cinco anos, por exemplo) com a solicitação do sujeito. A terceira vértice da árvore de decisão de Goeld referia-se à responsabilidade moral e financeira da Adiana pela assistência pré-natal e pós-natal, caso a mulher escolhesse seguir com a gestação normal. Sobre esta questão, ele decidiu que a Adiana não iria pagar por nenhuma despesa referente à cuidados pré-natal, perinatal ou pós-natal associados ao parto da criança. Finalmente, Goeldi considerou a obrigação da empresa no caso do bebê nascer com problema congênito. Já que o procedimento da Adiana modificava apenas uma conduta reprodutiva, os médicos consultores da empresa estavam confiantes de que seria extremamente improvável que um procedimento com cateter causaria deformidades congênitas diretamente. Mas Goeld sabia que um certo número de gravidezes resultavam no nascimento de crianças anormais, e apesar da falta de causa direta, haviam advogados que poderiam elaborar um argumento de causa e utilizar um defeito congênito como uma oportunidade para ganhos financeiros em processos judiciais.47 Com relação a este panorama, Goeld estava incerto sobre o que a Adiana deveria fazer. Goeld queria fazer a coisa certa, e considerou ser este o maior e mais desafiador dilema ético e legal.
Caso uma mulher apresentasse a Adiana como responsável legal por causar o nascimento de uma criança deficiente, um processo judicial seria difícil para a empresa. Goeld sabia que o custo de processos judiciais contra a maioria das empresas farmacêuticas tinham crescido consideravelmente nos últimos anos, e alguns juízes estavam executando sentenças cada vez maiores para pessoas que tinham desenvolvido efeitos colaterais graves e até leves de métodos contraceptivos correntes. Por exemplo, a Corporação de Produtos Domésticos Norte-Americana (AHP), o pai dos LaboratóriosNorplant maker Wyeth-Ayerst, tinha recentemente executado uma ação judicial coletiva após cinco anos de litígio. Foi relatado que a AHP teve que pagar $50 milhões de dólares a mais de 36 mil mulheres que apresentaram queixa de que um dispositivo contraceptivo implantável causou efeitos colaterias primariamente leves, tais como dor de cabeça, sangramento menstrual irregular, náusea, e depressão, todos os quais tendo sido incluídos na seção de advertências da bula do produto. A AHP tomou a decisão de estabelecer, baseada em considerações econômicas, mesmo tendo ganho três julgamentos e vinte vereditos pré-julgamento e ter obtido a dispensa de 14.000 processos judiciais. A litigação tinha sido simplesmente muito cara.48 Goeld também estava ciente do fato de que a maioria das empresas que fabricavam DIUs tinham abandonado o mercado ou ido à falência após uma avalanche de processos judiciais de responsabilidade de produto. O litígio do DIU tinha durado 10 anos e resultado em bilhões de dólares em pagamentos a demandantes.49
47 As mulheres não podiam renunciar a direitos legais de processar a favor de suas crianças, e na maioria das jurisdições norte-americanas, uma criança não pode entrar com uma ação contra a entidade que causou seus defeitos de nascença caso a criança tenha nascido viva.
48 “AHP se oferece para liquidar todos os processos da Norplant por mais de $50 milhões de dólares,” Relatório de Litígio de Dispositivos Médicos, 1999,
6:3.
49 R. Steyer, “Searle chega ao fim das ações judiciais sobre o contraceptivo Copper 7 ,” St. Louis Post Dispatch, 15 de Outubro,
1995, 15 de Out., sect. E:1.
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O aumento de tais sentenças e acordos por danos legais eram uma grande preocupação para a Adiana. Devido ao seu pequeno tamanho e dependência em fundos especulativos, uma sentença similar, mesmo que a favor de um pequeno número de mulheres, poderia facilmente derrubar a empresa.
Paul Goeld voltou sua atenção para sua árvore de decisão já que ele considerou como os tribunais e grupos religiosos iriam ver os diversos resultados dos experimentos que ele tinha esboçado. Ele tentou imaginar os resultados que ele poderia não ter previsto e como seus concorrentes decidiriam para lidar com desafios similares
DISCUSSÃO
Este estudo de caso apresenta duas questões. A primeira questão é se, e até que ponto, a Adianta tem a responsabilidade de compensar as mulheres lesadas no estudo norte-americano de seu dispositivo investigativo. As incertezas inerentes relacionadas aos resultados da pesquisa e os custos de compensação (ou defesa no litígio) tornam a análise utilitária difícil para a Adiana. Contudo, o exercício é vantajoso já que requer uma consideração das consequências positivas e negativas de diversos cursos de ação da Adiana, como objetivo de identificar o curso da ação que produza o máximo bem social. Em relação à segunda questão—direitos dos pacientes—é indiscutível que as mulheres tem direito a total informação imparcial sobre os benefícios, riscos e compensação antes de consentir em participar dos experimentos da Adiana. Mas o fornecimento de informação é o limite da responsabilidade de uma empresa? A resposta a este questionamento pode depender se os sujeitos da pesquisa humana são vistos como: (1) agentes livres igualmente capazes de fazer escolhas autônomas; (2) indivíduos vulneráveis e facilmente explorados; ou (3) voluntários corajosos que fazem sacrifícios conscientes em benefício da ciência médica. A questão da justiça envolve perguntar quais partes devem arcar com os custos de uma gravidez inesperada. Noções de justiça levam a questões como: “Quem pode melhor arcar com as consequências e quem causou o problema?” Adicionalmente, o ponto de vista de Nozick, com seu foco no processo justo, pode ser contrastado com 
com a abordagem de Rawls que foca em igualdade de liberdade, oportunidade justa e uma diminuição das
diferenças entre as partes quando a igualdade não pode ser atingida.
PERGUNTAS
1. 	Quais são as responsabilidades de uma empresa norte-americana na condução de estudos clínicos de pré-comercialização em mulheres mexicanas? A empresa conduziu estas questões apropriadamente?
2. 	Como deve ser conduzido o processo de recrutamento e consentimento para os estudos de eficácia do novo dispositivo?
3. 	Quais são as responsabilidades da Adiana em relação às mulheres que ficarem grávidas durante os estudos iminentes de eficácia?
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Anexo 1
Formulário de Consentimento para Experimento Clínico da Adiana Realizado no México
(traduzido do espanhol)
Formulário de Consentimento Voluntário para Participação em Estudo de Pesquisa
Protocolo: Sistema de Esterilização por Implante/Principal Frequência de Rádio
Pesquisador: Dr. 
Localização: 	Hospital, 	 Patrocinador: Adiana, Inc.
1. INTRODUÇÃO
Este formulário é conhecido como um formulário de consentimento. Você deve lê-lo cuidadosamente e esclarecer qualquer dúvida que venha a ter antes de consentir em participar do estudo. Você pode levar todo o tempo que julgar necessário antes de fazer uma decisão. Antes de dar seu consentimento para participar neste estudo, o Dr. , ou um de seus representantes, irá discutir com você toda a informação contida neste formulário de consentimento. Caso haja alguma terminologia médica ou científica desconhecida, por favor certifique-se de pedir uma explicação à pessoa que estiver obtendo seu consentimento.
2. OBJETIVO DO ESTUDO
O objetivo deste estudo é avaliar o novo dispositivo desenhado pela empresa Adiana para o tratamento de esterilização feminina. Este protocolo irá avaliar este novo dispositivo em relação a sua segurança e viabilidade em humanos. Este novo método desenvolvido pela Empresa Adiana poderia tornar-se um novo método de esterilização feminina não-invasivo para ser utilizado em instalações médicas/clínicas. Você está sendo solicitada a participar neste estudo porque você tem uma histerectomia
agendada. Ao menos dezesseis pacientes irão participar deste estudo.
3. PROCEDIMENTO
Visita de Seleção
Um exame físico será realizado em você e você será solicitada a fornecer-nos informações exatas e completas sobre seu histórico médico. Testes sanguíneos (biometria hemática e perfil biofísico) também serão realizados para descartar infecções, bem como um eletrocardiograma e um raio-x do tórax. Caso algum dos resultados dos testes realizados dê positivo, você não poderá participar do estudo.
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Colocação do Dispositivo da Adiana
O dispositivo será colocado imediatamente antes da sua histerectomia.	Estima-se que este procedimento irá adicionar aproximadamente uma hora ao seu procedimento de histeroctomia.
A. Antes do procedimento, você irá tomar antibióticos para prevenir infecção. Este é um procedimento de rotina feito antes da realização de uma cirurgia.
B. Você receberá uma anestesia, como é normalmente feito antes de uma histerectomia.
C. Antes da histerectomia, uma histeroscopia ´(telescópio fino) será introduzido em seu útero por meio de vagina e colo do útero para que o interior do seu útero e a entrada de suas trompas de falópio possam ser visualizadas.
D. O dispositivo da Adiana consiste em um plugue aderido a um cateter. O cateter será introduzido por meio do histeroscópio, e o plugue será colocado na entrada da trompa de falópio. Uma corrente elétrica será então administrada ao plugue. Este plugue será desconectado do cateter, e o cateter será removido. O procedimento é em seguida repetido na outra trompa de falópio.
E. A histerectomia em si é realizada de maneira usual (os plugues são removidos juntamente com o útero).
F. Após a histerectomia, o doutor irá examinar seu útero para avaliar o desempenho do dispositivo da Adiana.
4.	RISCOS
A seguir são listadas as complicações possíveis associadas ao uso do método Adiana; contudo, nem todos os riscos são reconhecidos.
A.	Anestesia; reações adversas e overdose: A anestesia e outros medicamentos podem causar reações tais como queda de pressão sanguínea e dificuldade de respirar. Equipamentos e medicamentos apropriados estarão disponíveis durante a cirurgia para neutralizar estas possíveis reações. Os médicos que participam deste estudo são experientes no uso adequado de anestesia e outros medicamentos.
B.	Perfuração uterina: A perfuração uterina é um risco associado à colocação de qualquer tipo de dispositivo dentro do útero. O dispositivo da Adiana foi desenhado e testado para minimizar o risco de perfuração. Os doutores que participam neste estudo possuem experiência em conhecimento sobre histeroscopia.
C.	Danos à órgãos adjacentes (ex. intestinos): O uso de corrente elétrica no útero e nas trompas de falópio apresentam um risco de queimaduras no intestino. Estão disponíveis no mercado diversos dispositivos médicos que utilizam calor no tecido uterino. As complicações produzidas por calor excessivo são raras, mas caso ocorram, podem produzir dano térmico aos órgãos adjacentes. O dispositivo da Adiana foi desenhado para funcionar a temperaturas mais baixas
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do que de outros dispositivos no mercado, diminuindo com isso os riscos associados. O sistema da Adiana controla automaticamente a quantidade de corrente que é transmitida para que a temperatura do tecido possa ser controlada.
D.	Excesso de fluido: É possível que um excesso de fluido possa ser absorvido através do sangue durante um procedimento de histeroscopia. Para controlar o risco de excesso de fluido, o pesquisador irá monitorar o equilíbrio do fluido (entrada versus saída) durante o procedimento. É muito improvável que isto possa ocorrer pois os vasos sanguíneos não são danificados durante este processo.
E.	Infecção: Qualquer cirurgia possui risco de infecção. O dispositivo será esterilizado e será mantido esterilizado até seu uso. Os doutores irão utilizar técnicas estéreis para minimizar o risco de infecção.
F.	Sangramento: Pode ocorrer sangramento a qualquer momento durante o procedimento; contudo, não serão feitas incisões cirúrgicas. Portanto, o risco é mínimo. No caso de qualquer complicação, o estudo será interrompido e o tratamento adequado será administrado, sem custos para o paciente.
Eu estou ciente de que é meu direito solicitar qualquer esclarecimento e obter informações em relação ao procedimento durante qualquer momento de todo este processo. Adicionalmente, eu estou ciente de que tenho a liberdade de me retirar do estudo quando achar conveniente, e que esta ação não irá afetar nenhum tratamento que eu venha a receber futuramente no Hospital.
Eu estou ciente de que a informação obtida deste estudo será mantida confidencial e que sob nenhuma circunstância minha privacidade será violada.
Adicionalmente, a Empresa Adiana irá fornecer-me tratamento médico e cirúrgico, sem custos para mim, no caso de sofrer, direta ou indiretamente, danos devido aos procedimentos deste projeto de pesquisa, e que em caso de dano permanente, eu terei o direito de ser indenizada de acordo com os danos sofridos.
Paciente	Data
Testemunha	Data
Pesquisador	Data
Fonte: Formulário de consentimento fornecido pela Adiana, Inc.
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