aula 13. cardioativos

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AULA 13:
Glicosídeos cardioativos 
Profª. Drª. Flávia Viana Moreira 
Disciplina de FARMACOGNOSIA I
O que são glicosídeos cardioativos?
	 compostos caracterizados pela ação altamente específica, homogênea e potente que exercem sobre o músculo cardíaco  medicamentos de escolha na insuficiência cardíaca.
	 glicosídeos esteroidais C23 e C24  genina derivada do núcleo fundamental tetracíclico ciclopentano-per-hidrofenantreno.
porção açucarada (glicona)
porção aglicona (genina)
anel lactona
Estrutura química:
 2 tipos de genina, conforme ligante em C 17, b (a é inativo):
	 cardenólido (C23): anel lactona com 5 membros (a, b insaturado)
	 bufadienólido (C24): anel lactona com 6 membros (duplamente insaturado)
cardenólido
bufadienólido
A
B
C
D
1
2
3
4
5
6
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8
9
1
0
1
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2
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3
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3
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0
O
O
D
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0
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1
2
2
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3
2
4
o
o
Estrutura química (contin.):
 Devem possuir :
	 OH secundária em 3 b e terciária em 14 b;
	 configuração A/B e C/D cis e C/D trans.
cis
trans
A/B , C/D cis
B/C trans
Estrutura química (contin.):
configuração cis / trans / cis = molécula ativa
configuração toda trans = molécula praticamente inativa
Estrutura química (contin.):
GENINAS
1
3
5
10
11
12
14
16
Cardenólidos
 Digitoxigenina
 
 OH
 H
 CH3
 
 OH
 Gitoxigenina
 OH
 H
 CH3
 OH
 OH
 Gitaloxigenina
 OH
 H
 CH3
 OH
 OCHO
 Digoxigenina
 OH
 H
 CH3
 OH
 OH
 Diginatigenina
 OH
 
 CH3
 OH
 OH
 OH
 Estrofantina
 OH 
 OH
 CHO
 OH
 Ouabagenina
 OH
 OH
 OH
CH2OH
 OH
 OH
Dienólidos
 
 
 
 
 Helebrigenina
 OH
 OH
 CHO
 OH
Scilaridina A (scilarenina)
OH
H
CH3
OH
Estrutura química (contin.):
 Em relação à glicona :
	 ligada à genina pelo C3, b;
	 geralmente oligossacarídeos (2 a 4 oses) unidos por ligação b (1 4);
	 açúcares muito específicos (deoxihexoses);
	 quando há glucose, se situa no extremo da molécula;
	 permite a classificação em glicosídeos primários e secundários.
Relação estrutura - atividade:
Glicona não atua diretamente, e sim modula a atividade (aumenta a solubilidade e poder de fixação no miocárdio).
Atividade cardioativa  genina. É fundamental:
	 anel lactona em C 17, b ;
	 configuração cis / trans / cis dos ciclos;
	 substituintes: OH em C 3 e C 14 b.
Propriedades físico-químicas:
	 mais ou menos solúveis em água dependendo do no de OH na parte glicídica  define a farmacocinética;
	 solúveis em álcool e pouco solúveis em clorofórmio;
	 insolúveis em solventes orgânicos apolares (benzeno,éter);
	 as agliconas livres são insolúveis em água e solúveis em álcool e clorofórmio;
	 o anel lactona confere sabor amargo e instabilidade em meio básico (se hidrolisam facilmente em meio básico e o anel se abre).
Métodos laboratoriais:
Reações por coloração 
	 identificação dos açúcares (Keller-Kiliani, xantidrol);
	 identificação do núcleo esteroidal (Liebermann-Burchard);
	 identificação do anel lactona (Kedde, Baljet);
Reações de fluorescência ao ultravioleta (Pesez)
Cromatografia em CCD.
Ações farmacológicas e uso:
Indicados no tratamento da insuficiência cardíaca crônica (congestiva), ICC:
	 doença de progressão lenta, caracterizada pela incapacidade dos ventrículos em bombear quantidades adequadas de sangue para manter as necessidades periféricas do organismo.
	 é acompanhada de sintomas de cansaço aos esforços, retenção hídrica e redução da expectativa de vida. 
	 na tentativa de aumentar o débito cardíaco surgem mecanismos compensatórios, como o aumento da freqüência cardíaca, da pressão diastólica final e da massa ventricular.
	 principal causa de hospitalização do idoso e de mortalidade cardiovascular.
Mecanismo de ação:
inibição da enzima Na+K+ ATPase
estímulo da troca Na+/Ca++
aumento da força de contração do músculo cardíaco
K+
Na+
Na+
Ca++
célula
interstício
Mecanismo de ação (contin.):
aumento no influxo de Ca++ intracelular
estímulo da ligação entre actina e miosina
aumento da força de contração do músculo cardíaco
Ca++
 miosina
 actina
troponina C
tropomiosina
Ca++
Efeitos:
	 aumento da força de contração miocárdica (efeito inotrópico positivo);
	 aumento do débito cardíaco (esvaziamento mais completo do coração);
	 diminuição do tamanho do coração;
	 diminuição da pressão venosa;
	 diminuição do volume sangüíneo;
	 diminuição da freqüência cardíaca;
	 aumento da diurese (efeito indireto)  alívio do edema. 
Intoxicação e efeitos secundários:
 A margem terapêutica é bastante pequena  intoxicações são bastante comuns (20% dos pacientes).
 Fatores que acentuam o risco: hipopotasemia, isquemia miocárdica, idade avançada, hipotireoidismo, uso de antiarrítmicos etc.
 São efeitos secundários e/ou sinais de intoxicação:
	 ritmo cardíaco anormal que produz tontura, palpitação, falta de ar, sudorese ou desmaio;
	 alucinações confusão e alterações mentais (ex. depressão);
	 cansaço ou debilidade anormais;
	 problemas de vista: visão borrada, dupla, percepção de auréolas amarelas, verdes ou brancas;
	 perda de apetite ou náuseas etc.
Interações medicamentosas:
	 medicamentos antiarrítmicos (ex. quinidina), b-bloqueadores, b-estimulantes;
	 medicamentos depletores de potássio: diuréticos de tiazida, mineralocorticóides etc.;
	 sais de cálcio ou alimentos com cálcio absorvível;
	 certos antibióticos e antifúngicos;
	 certos ansiolíticos; 
	 medicamentos para o estômago ou úlceras; antiácidos;
	 medicamentos para diarréia (que contenham difenoxilato);
	 certos medicamentos contra o câncer; 
	 medicamentos para a colite; 
	 certos redutores do colesterol, especialmente a colestiramina. 
DEDALEIRA - folhas de Digitalis purpurea L., SCROPHULARIACEAE
Principais drogas - cardenólidos:
DEDALEIRA
	 comum no continente europeu.
	 possue 3 glicosídeos primários principais que, após secagem e hidrólise, fornecem os glicosídeos secundários digitoxina, gitoxina e gitaloxina. 
	 a secagem deve ser rápida, em temperatura baixa, com ventilação intensa.
DEDALEIRA GREGA - folhas de Digitalis lanata L., SCROPHULARIACEAE
DEDALEIRA GREGA
	possui +/- 70 glicosídeos derivados de 5 geninas (lanatosídeos A a E): 3 = D. purpurea + digoxigenina ( digoxina) e diginatigenina. 
	 glicosídeos primários são acetilados.
	 digoxina é o digitálico + usado no mundo na ICC.
CILA - bulbos de Urginea maritima (L.) Baker (Drimia maritima), LILIACEAE
Principais drogas - bufadienólidos:
CILA
	 é mediterrânea; possui 2 variedades: branca (Itália) e vermelha (Espanha) . 
	 contém cerca de 12 glicosídeos cardioativos, entre eles cilareno (ou cilarina) A e B.
	 usada como expectorante e emética.
	 a variedade vermelha é raticida.
Chega por hoje?
Então... Até a próxima aula!
A
B
C
D
1
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3
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5
6
7
8
9
1
0
1
1
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O
O
D
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o
o
GENINAS
1
3
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Cardenólidos
 
Digitoxigenina
 OH
 H
 CH
3
 OH
 
Gitoxigenina
 OH
 H
 CH
3
 OH
 OH
 
Gitaloxigenina
 OH
 H
 CH
3
 OH
 OCHO
 
Digoxigenina
 OH
 H
 CH
3
 OH
 OH
 
Diginatigenina
 OH
 CH
3
 OH
 OH
 OH
 
Estrofantina
 OH
 OH
 CHO
 OH
 
Ouabagenina
 OH
 OH
 OH
CH
2
OH
 OH
 OH
Dienólidos
 
Helebrigenina
 OH
 OH
 CHO
 OH
Scilaridina A
(
scilarenina)
OH
H
CH
3
OH