Aula 15 - Heterosídeos Cardioativos

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Heterosídeos Cardioativos
Aula 15
Farmacognosia e Fitoquímica
• Glicosídeos esteroidais:
• Alguns esteróides naturais têm ↑ especificidade e 
ação poderosa sobre o músculo cardíaco
Glicosídeos Cardioativos
Ou
Glicosídeos Cardíacos
Ou Cardiotônicos
Introdução
Introdução
• Esteróides que ocorrem como glicosídeos 
esteroidais denominados glicosídeos 
cardioativos;
• Glicosídeo cardioativo ≠ glicosídeo digitálico
(empregados freqüentemente como 
sinônimos)
• Glicosídeo cardioativo é mais abrangente;
• Glicosídeo digitálico - usado para as
substâncias derivadas das espécies do
gênero Digitalis – popularmente conhecida
como Digital ou Dedaleira.
GLICOSÍDEOS CARDIOATIVOS
• Conhecidas antes da era cristã: Empregadas como
diuréticos, tônico cardíaco e emético;
•África e Ásia as utilizam como venenos de flexas na guerra e
na caça – Tem ação irritante, auxilia na difusão de toxinas;
• Substâncias de grande homogeneidade estrutural e
farmacológica;
• Classe de medicamentos de eleição para o tratamento da
insuficiência cardíaca congestiva (ICC) - Digoxina é o
fármacos mais prescritos na terapia cardiovascular.
Introdução
Ocorrência e Distribuição
• Angiospermas – Alguma característica especial
no metabolismo de flores;
• Todos os órgãos produzem heterosídeos cardioativos, porém nas
concentrações inferiores a 1%;
• Também pode ser encontrado no reino animal em sapos (Bufos spp.),
insetos da ordem Lepdóptera e besouros
• Associado a toxinas ou venenos contra predadores.
• Glicosídeos esteroidais C23 e C24
•➔ genina:
• Núcleo fundamental tetracíclico
ciclopentano-per-hidrofenantreno.
Introdução
Núcleos Esteroidais
Estrano Androstano Colano
porção açucarada 
(glicona)
porção aglicona 
(genina)
anel lactona
Estruturas Químicas
Heterosídeo Cardioativo
GENINAS
• Esqueleto tetracíclico:
• Ciclo A, B e C – 6 carbonos
• Ciclo D – 5 carbonos
•Numeração:
• 1ª.: numera ciclo A e B
• 2ª.: ciclo C
• 3ª.: ciclo D
• Ciclo lactônico insaturado C- 17;
•Açúcar C- 3.
Estruturas Químicas
19
18
17
16
1514
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1 DC
BA
CH3
CH3
O O
HO
OH
cis
trans
A/B , C/D cis
B/C trans
GENINAS
• Isomeria entre ciclos:
•A/B – cis; 
• B/C – trans
• C/D– cis
•Hidroxilas:
• C- 3; C- 14; 
•H ou OH no C-5;
• CH3 no C-13;
A B
C D
HO
Anel
OH
Estruturas Químicas
As hidroxilas podem 
estar esterificadas 
com ácidos ou
oxidadas a cetonas
ou aldeídos
ANEL LACTÔNICO
Quanto ao tamanho há dois tipos de aglicona:
• Cardenolídeo: anel lactônico com 4C e a 
genina com 23C. Mais freqüente;
• Bufadienolídeo: anel lactônico com 5 C e a 
genina possui 24 C. Menos frequente;
Bufos = gênero de anfíbio, foi isolado da pele 
do sapo.
O
O
OH
17
OH
17
O
O
Cardenolídeo
Bufadienolídeo
Estruturas Químicas
GLICONA 
• Ligada à genina pelo C-3; 
• Geralmente oligossacarídeos (1 a 4 açúcares)
• Quando há glicose, se situa no extremo da molécula, 
permite a classificação:
Estruturas Químicas
• Glicosídeos primários:
plantas frescas, com glicose
terminal;
• Glicosídeo secundários:
planta seca, sem glicose
terminal (hidrólise).
Biogênese
• Relação Estrutura-Atividade:
Glicona não atua diretamente, e sim modula a atividade (aumenta a 
solubilidade e poder de fixação no miocárdio, define a melhor 
conformação e estereoquímica da molécula).
Atividade cardioativa ➔ genina. 
É fundamental seguir as regras:
• Anel lactona em C 17,  ;
• Configuração cis / trans / cis dos ciclos;
• Substituintes: OH em C 3 e C 14 .
Heterosídeo cardioativo
geralmente é mais 
potente do que apenas a 
porção genina (aglicona)
Farmacocinética
configuração cis / 
trans / cis = 
molécula ativa
configuração toda 
trans = molécula 
praticamente 
inativa
Farmacocinética
Farmacocinética depende da polaridade das moléculas, ou seja, 
do grau de hidroxilação da genina.
Exemplo:
• Digitoxina é lipossolúvel, eliminação lenta e duração da ação
de 7 dias.
• Digoxina é hidrossolúvel, eliminação rápida e duração da ação
de 1 dia e meio.
Farmacocinética
Farmacocinética
• Principal reservatório dos agentes cardíacos é o músculo
esquelético → Calcular a massa magra;
• Neonatos e lactentes precisam de doses maiores que
crianças e adultos;
• Digoxina, digitoxina e outros cardioativos digitálicos
atravessam a placenta;
• São eliminados, principalmente, sob a forma não
modificada.
Indicados no tratamento da insuficiência cardíaca crônica 
(congestiva), ICC:
• Doença de progressão lenta, caracterizada pela incapacidade dos
ventrículos em bombear quantidades adequadas de sangue para
manter as necessidades periféricas do organismo.
• Sintomas de cansaço aos esforços, retenção hídrica e redução da
expectativa de vida.
• Aumento da frequência cardíaca, da pressão diastólica final e da
massa ventricular.
• principal causa de hospitalização do idoso e de mortalidade
cardiovascular.
Farmacologia
• Aumento da força de contração miocárdica (efeito inotrópico
positivo);
• Aumento da diurese (efeito indireto)➔ alívio do edema.
• Aumento do débito cardíaco (esvaziamento mais completo do
coração);
• Diminuição do tamanho do coração;
• Diminuição da pressão venosa;
• Diminuição do volume sanguíneo;
• Diminuição da frequência cardíaca;
Farmacologia
• A margem terapêutica é bastante pequena ➔
intoxicações são bastante comuns (20% dos pacientes).
• Concentração capaz de causar efeitos tóxicos é apenas
duas vezes superior a concentração terapêutica;
•As reações podem ser cardíacas ou não cardíacas –
sempre relacionadas dose;
•Doses elevadas podem levar a morte por parada cardíaca
A dosagem deve ser experimentalmente avaliada para 
cada paciente.
Toxicidade e Efeitos Adversos
•Polaridade ➔ depende do no. de OH na parte glicídica, a
solubilidade define a farmacocinética:
•Geralmente são solúveis em álcool e pouco solúveis em
clorofórmio; insolúveis em solventes orgânicos apolares
(benzeno,éter);
•Digoxina (2 OH) é mais polar que a Digitoxina (1 OH).
•Anel lactona torna a molécula frágil, podendo haver a abertura
em meio alcalino – Também, confere sabor amargo.
Propriedades Físico-Químicas
• As plantas têm ↓ conteúdo de heterosídeos cardioativos –
extratos devem ser purificados e concentrados;
• São utilizadas plantas frescas – A secagem ocasiona perda da
molécula de açúcar terminal;
• Técnica habitual:
• Extração à quente com misturas hidroalcóolicas;
• Ppt com acetato de Pb;
• Partição com solventes de polaridade média como CHCl3.
Obtenção e Análise
Reações de identificação: reações colorimétricas
direcionadas a cada componente isolado da molécula
Obtenção e Análise
• Caracterização de açúcares:
• Reação de Keller-Kiliani: identifica desóxi-açúcares pela formação
de um anel vermelho.
• Reação de Xantidrol ou de Pesez: reação positiva tem coloração 
vermelha;
Ambas as reações acontecem na presença de ácido acético ou
sulfúrico concentrado.
Obtenção e Análise
• Caracterização de geninas:
• Reação de Kedde: resultado positivo é uma coloração
vermelho-violáceo estável.
• Reação de Baljet: reação positiva tem coloração laranja
estável;
• Reação de Legal: reação positiva tem coloração vermelha.
As reações são positivas na presença de cardenolídeos, sendo
pouco sensíveis aos bufadienolídeos.
Obtenção e Análise
• Análises:
• UV: Heterosídeos em meio H+ desidratante → derivados
fluorescentes: a fluorescência é ↑ número de duplas ligações;
• CCD: Todos os reagentes citados para heterosídeos cardioativos
podem ser utilizados na revelação dessas cromatografias;
• Doseamento fotocolorimétrico: quantificar os heterosídeos
cardioativos, por meio das reações de Kedde e Baljet.
Obtenção e Análise
• Principais drogas que abastecem o mercado derivados do 
gênero Digitalis:
D.purpurea (digitoxina) e
D.lanata (digitoxina e digoxina)
• Estas espécies cobrem cerca de 90% da produção total dos
heterosídeos cardioativos, que são obtidos de fontes naturais;
• Outros heterosídeoscardíacos importantes são derivados por 
exemplo: das sementes de Strophanthus gratus e do bulbo de 
Urginea maritima.
Drogas Vegetais Clássicas
DIGITALIS: Digitalis purpurea L.
Conhecida como dedaleira, erva-dedo, luvas de nossa Senhora, etc.
São cerca de 20 espécies herbáceas de ocorrência européia.
• Parte usada:
• Folhas rapidamente dessecadas, em baixas temperaturas e
intensa ventilação, para evitar a destruição dos heterosídeos;
• Usos Farmacológicos:
• Utilizado no tratamento da ICC;
Drogas Vegetais Clássicas
DIGITALIS: Digitalis purpurea L.
• Componentes químicos: HETEROSÍDEOS CARDIOATIVOS
• Principalmente cardenolídeos: digitoxina, digoxina, gitoxina e
gitaloxina.
Drogas Vegetais Clássicas
ESTROFANTO: Strophantuhs gratus
Nativas da África Ocidental e Oriental.
• Parte usada:
• Sementes;
• Usos Farmacológicos:
• Uma das drogas cardíacas mais importantes, utilizadas em casos
de ICC aguda, droga de emergência, com aplicação EV;
• Sementes de estrofanto foram usadas durante muito tempo p/
preparação de venenos p/ flechas
• Componentes químicos:
HETEROSÍDEOS CARDIOATIVOS
• 3 a 7% de Estrofantidina G.
Drogas Vegetais Clássicas
CILA: Urginea maritima L. Baker
Cebola-de-albanã, cebola marítima. É uma planta bulbosa vivaz
da flora mediterrânea. Pode ser encontrada com bulbo branco e
bulbo vermelho.
• Parte usada:
• Bulbo branco;
• Usos Farmacológicos:
• Expectorante e emética;
• Variedade vermelha é raticida.
• Componentes químicos:
HETEROSÍDEOS CARDIOATIVOS
• 4% de bufadienolídeos – Cilarina A.
Drogas Vegetais Clássicas
Outras Drogas vegetais com Heterosídeos Cardioativos
• ESPIRRADEIRA:
• Secreta um latex amargo e muito tóxico;
• Produz cerca de 1,5% de cardenolídeos.
• CHAPÉU DE NAPOLEÃO
• Látex era utilizado como veneno de flexa, raticida, inseticida,
bactericida
• Produz cardenolídeos.
Drogas Vegetais Clássicas
Outras Drogas vegetais com Heterosídeos Cardioativos
• CONVALÁRIA
• Produz o heterosídeo cardioativo convalotoxina.
• HELÉBORO-NEGRO
• Utilizado para problemas mentais, mas causava
acidentes fatais.
Drogas Vegetais Clássicas
Saponinas
Aula 16
Farmacognosia e Fitoquímica