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20/02/2020 Disciplina Portal estacio.webaula.com.br/Classroom/index.html?id=2233218&courseId=12969&classId=1250917&topicId=2636205&p0=03c7c0ace395d80182db… 1/16 Fisiologia do exercício Aula 2 - Plasticidade muscular e transferência de energia INTRODUÇÃO O musculoesquelético é um órgão extremamente plástico, capaz de se adaptar às demandas metabólicas e tensionais, além de in�uenciar decisivamente o funcionamento de outros órgãos. Por meio da interação com centenas de proteínas sinalizadoras, expressas de acordo com a presença de estímulos especí�cos e mediados por hormônios, mecanotransdução ou variação da disponibilidade de nutrientes e níveis de energia intracelular, o tecido muscular esquelético é capaz de contrair para possibilitar o movimento e a locomoção humana, bem como de aumentar ou diminuir de tamanho de acordo com as necessidades impostas. As alterações no tamanho da �bra muscular, que compreendem os processos de atro�a e hipertro�a muscular, ocorrem em sintonia com ajustes metabólicos, os quais determinam a capacidade desse tecido em transformar 20/02/2020 Disciplina Portal estacio.webaula.com.br/Classroom/index.html?id=2233218&courseId=12969&classId=1250917&topicId=2636205&p0=03c7c0ace395d80182db… 2/16 energia para �nanciar o grau de contração e movimentação corporal – necessário à sobrevivência do organismo. Isso acontece em fenômeno com forte repercussão sobre o metabolismo corporal total, que determina o alto rendimento físico e o início de várias doenças degenerativas associadas ao estilo de vida sedentário das sociedades modernas. Nesta aula, compreenderemos como o nível de atividade contrátil muscular esquelética in�uencia as adaptações metabólicas, estruturais e funcionais desse tecido, que, na ausência de água, é predominantemente composto por proteínas. Discutiremos, também, sobre as possibilidades metabólicas para a transformação de energia – necessárias à síntese da molécula de ATP, que é essencial para sustentar o ritmo dos ciclos de encurtamento e relaxamento dos sarcômeros. OBJETIVOS Explicar o processo de contração nos diferentes tipos de �bra muscular. Identi�car a função das proteínas sarcoméricas. Reconhecer os mecanismos de hipertro�a e atro�a muscular e o impacto dessas alterações sobre o metabolismo humano. Listar as características metabólicas necessárias para a transformação de energia em distintas intensidades no musculoesquelético. 20/02/2020 Disciplina Portal estacio.webaula.com.br/Classroom/index.html?id=2233218&courseId=12969&classId=1250917&topicId=2636205&p0=03c7c0ace395d80182db… 3/16 MÚSCULOS DO CORPO HUMANO Se desconsiderarmos a água, uma única �bra muscular possui cerca de 80% de proteínas do citoesqueleto – milhares de mio�brilas com bilhões de mio�lamentos que constituem os sarcômeros, além de proteínas estruturais que conferem estabilidade e suporte durante o deslizamento dos mio�lamentos de actina e miosina. Associadas ao sarcolema, várias proteínas são �sicamente conectadas aos mio�lamentos (glossário), que, coletivamente, constituem os costâmeros, cuja ausência ou disfunção promovem danos, fraqueza muscular e atro�a. Podemos veri�car isso nas distro�as de Duchenne e de Becker, em que a proteína distro�na é parcial ou completamente ausente. Além disso, os costâmeros também estão envolvidos na mecanotransdução de sinais, que permitem, por meio da deformação do sarcolema – induzida pelo aumento da tensão nos sarcômeros –, a ativação de vias de síntese proteica, necessárias à regeneração e à adaptação muscular frente a sucessivos estímulos de exercício físico. A tintina é uma importante proteína estrutural que possui propriedades elásticas e que se liga, simultaneamente, à linha Z e à miosina, auxiliando no(a): Estabilização do sarcômero Alinhamento do �lamento grosso Tensão durante a contração muscular Já a proteína nebulina integra-se ao �lamento de actina e é fundamental à integridade do sarcômero em ação compartilhada pela alfa-actininina, que conecta a actina à linha Z. Outras proteínas como a desmina conectam a linha Z ao sarcolema e à matriz extracelular, criando um sistema integrado e e�ciente de estabilidade e transdução de sinais. 20/02/2020 Disciplina Portal estacio.webaula.com.br/Classroom/index.html?id=2233218&courseId=12969&classId=1250917&topicId=2636205&p0=03c7c0ace395d80182db… 4/16 Recentemente, demonstrou-se que as proteínas M (miomesina-2) e miomesina, entre outras da banda M, são indispensáveis para manter a integridade do sarcômero durante contrações excêntricas, evitando o desmantelamento (glossário). A força gerada por um músculo depende do(a): Grau de ativação do sistema nervoso; Tamanho do músculo; Espaço entre os mio�lamentos; Número de pontes cruzadas e formadas entre os �lamentos de actina e miosina; Força gerada por cada uma dessas interações. Atenção , Assim como o ângulo das �bras – quando se inserem no tendão (ângulo de penação) –, sua arquitetura também in�uencia a geração de força. Não existe correlação única entre força e tamanho muscular. Isso sugere que outros fatores contribuem para a produção da força. TIPOS DE FIBRA MUSCULAR Em mamíferos, a presença de tipos de �bra com diferentes propriedades em um mesmo músculo revela a adaptação imposta a distintos padrões de atividade neuronal, e permite a participação do animal em atividades musculares com demandas metabólicas e mecânicas variadas. Embora �bras musculares possam ser classi�cadas por diferentes metodologias, tradicionalmente, em seres humanos, costumam ser subdivididas de acordo com a atividade da ATPase após reação de marcação imuno-histoquímica. Nesse sentido, são descritas as seguintes �bras: Tipo I • Contração Lenta (ST); • Oxidativas; • Resistentes à fadiga. Tipo IIa • Contração Rápida (FT); • Metabolismo glicolítico-oxidativo. Tipo IIx 20/02/2020 Disciplina Portal estacio.webaula.com.br/Classroom/index.html?id=2233218&courseId=12969&classId=1250917&topicId=2636205&p0=03c7c0ace395d80182db… 5/16 • Contração Rápida (FT); • Glicolíticas; • Rapidamente fatigáveis. ▶ Apesar da baixa capacidade de geração de força, as �bras ST do tipo I apresentam as maiores densidades mitocondriais, de enzimas oxidativas e de capilares. ▶ Como o volume e a densidade mitocondrial estão correlacionados com o coe�ciente de difusão de oxigênio na �bra muscular, as �bras do tipo I possuem maior capacidade aeróbica. Leitura , Estudos sobre �bras do tipo I, Iia e IIx (galeria/aula2/docs/aula02_01.pdf) CONHECENDO AS CÉLULAS-SATÉLITE As �bras musculares são estruturas multinucleadas que apresentam células-tronco periféricas – denominadas satélites –, localizadas entre sua membrana basal e o sarcolema. As células-satélite podem ser reconhecidas por meio de microscopia eletrônica ou de Fatores Miogênicos (MRFs) – como MyoD, Myf-5, miogenina e PAX7 –, que controlam, após sua ativação, o processo de proliferação e diferenciação – indispensáveis à regeneração tecidual e relevantes à hipertro�a muscular. Essas células são ativadas pela exposição à testosterona, ao óxido nítrico, a fatores de crescimento, à in�amação ou pelo simples aumento da tensão do sarcolema, que pode ser induzido pela conexão entre costâmeros e sarcômeros durante o processo contrátil. A �gura a seguir demonstra esse processo: Dinâmica de ativação de células-satélite Há grande variabilidade da quantidade e da distribuição celular espacial de células-satélite entre os indivíduos. Apesar disso, quando o musculoesquelético contrai durante o exercício ou é lesionado nesta e em outras situações, as células-tronco abandonam seu estado de repouso e se ativam para, depois, proliferarem e se diferenciarem, bem como se fundirem a mio�bras preexistentes. A ideia é promover reparo ou substituição celular, formar novos mionúcleos ou retornar a seu estado inicial. A ativação, a proliferação e a diferenciação de células-satélite são in�uenciadas pela presença de: Citocinas in�amatórias associadas à lesão muscular – como IL-1 e TNF-α; Interleucina-6 (IL-6) – produzidapelo músculo contrátil mesmo na ausência de lesão; Óxido Nítrico (NO), fatores de crescimento e hormônios anabólicos – que, coletivamente, podem ter sua disponibilidade reduzida diante de elevado estresse oxidativo (glossário). http://estacio.webaula.com.br/cursos/gon903/galeria/aula2/docs/aula02_01.pdf 20/02/2020 Disciplina Portal estacio.webaula.com.br/Classroom/index.html?id=2233218&courseId=12969&classId=1250917&topicId=2636205&p0=03c7c0ace395d80182db… 6/16 Uma vez ativadas, as células-satélite se autorrenovam, proliferam-se e diferenciam-se em múltiplos constituintes celulares, a �m de permitir a regeneração ou a adaptação muscular. Mediante a presença de estímulos adequados, novos núcleos podem ser originados a partir dessas células, ampliando a taxa de síntese proteica da �bra, em processo diretamente relacionado com o fenômeno de hipertro�a muscular. Apesar de já ter sido evidenciada expressão proteica não uniforme em diferentes segmentos de uma mesma �bra muscular, cada núcleo se sincroniza com os demais e possui domínio próprio, responsável pela síntese dessas proteínas. De acordo com a teoria do domínio mionuclear, o aumento de mionúcleos é obrigatório para o incremento substancial da área de seção transversa da �bra muscular, já que cada uma dessas estruturas somente é capaz de sustentar um domínio máximo de síntese proteica de, aproximadamente, 2.000 μm2. De forma inversa, alguns processos de atro�a muscular podem ocorrer pela subtração por apoptose desses mesmos núcleos. Apesar de indivíduos jovens e idosos apresentarem respostas similares frente ao treinamento de força, assim como a massa muscular, o conteúdo de células-satélite tende a declinar com o envelhecimento em fenômeno mais intenso em mulheres, que possuem menores níveis circulantes de testosterona e de atividades físicas diárias. Embora isso aconteça, indivíduos treinados – que interromperam o treinamento por décadas – podem apresentar maior densidade de mionúcleos provenientes de células-satélite antes ativadas durante o período de treinamento (memória muscular). Uma vez novamente expostos a estímulos associados ao treinamento muscular, essas pessoas seriam capazes de recuperar mais rapidamente a força e a massa muscular em relação àqueles que tiveram comportamento sedentário por toda a vida. A presença de testosterona, de óxido nítrico, de citocinas pró-in�amatórias, de estímulos mecânicos, bem como de fatores angiogênicos e de crescimento (glossário) são capazes de ativar as células satélite, estando diretamente envolvidos nas fases de reparo e remodelagem, necessárias a regeneração muscular após lesão tecidual. Atenção , Evidências con�rmam que a presença de fatores de crescimento produzidos pelo músculo – como MGF, LIF, HGF e FGF – aceleram a regeneração muscular em humanos e animais, e a in�amação, apesar de importante, não é indispensável à ativação de células-satélite. Existem indícios de que a desenervação, o envelhecimento, a sarcopenia e até a restrição calórica sejam estímulos aptos de ativar essas células. Mas o exercício físico é o fator mais relevante, pois é capaz de tal ativação em processo que depende da carga de volume e da intensidade de cada sessão, bem como do tempo de treinamento. O simples estiramento mecânico de �bras musculares afeta a tranquilidade das células-satélite, assim como seu número e estado de diferenciação. Os fatores de crescimento locais e sistêmicos – como IGF-1 e HGF – desempenham importante papel na ativação e na orientação do caminho dessas células ativadas, em processo que também conta com a participação do NO. O treinamento aeróbico é su�ciente para induzir ativação de células-satélite e hipertro�a muscular seletiva. À semelhança do tradicionalmente proposto para o treinamento de força, metodologias de baixa intensidade e de alto volume representam estímulo superior àquelas de baixo volume e de alta intensidade para a ampliação do potencial de crescimento muscular. Apesar disso, o treinamento aeróbico não altera o conteúdo de células-satélite e aumenta a densidade de mionúcleos, ativando-as, predominantemente, para os processos regenerativos. O antagonismo do treinamento aeróbico sobre o processo adaptativo associado ao treinamento de força (concorrente) está vinculado ao impedimento da formação de novos mionúcleos referentes à primeira metodologia. As �bras do tipo I possuem mais células-satélite do que aquelas do tipo II e, portanto, menor potencial adaptativo para aumentos na força muscular. Contudo, elas são mais facilmente regeneradas após a lesão. 20/02/2020 Disciplina Portal estacio.webaula.com.br/Classroom/index.html?id=2233218&courseId=12969&classId=1250917&topicId=2636205&p0=03c7c0ace395d80182db… 7/16 Enquanto a atividade contrátil eleva a proliferação de células-satélite (glossário), de forma diretamente proporcional a aumentos da intensidade e ao componente excêntrico da contração, a inatividade física a reduz. Comentário , Recentemente, propôs-se que, apesar da baixa taxa de renovação, as células-tronco conhecidas como Sca-1 são capazes de regenerar �bras cardíacas envelhecidas de mamíferos., , Mais estudos precisam ser realizados para compreender o processo de ativação de células-satélite e elaborar estratégias de ativação em pacientes portadores de sarcopenia, caquexia ou doenças musculares que se caracterizam por atro�a e, por isso mesmo, geram severo impacto metabólico no organismo humano., , Da mesma forma, a participação da via de sinalização Hippo e dos microRNAs vem se mostrando igualmente capaz de in�uenciar a ativação de células-satélite em resposta ao exercício físico., , Também devemos avaliar o impacto de drogas que atenuam o processo in�amatório, já que sua ausência pode comprometer o curso normal do processo de regeneração muscular e de diferenciação de células-satélite. SINALIZAÇÃO PARA HIPERTROFIA MUSCULAR Em animais, o crescimento do musculoesquelético é controlado por, pelo menos, duas vias de sinalização celular. A primeira regula positivamente o crescimento e compreende: Cascata Cuja ativação depende da interação da insulina ou do fator de crescimento IGF-1 com seus respectivos receptores localizados no sarcolema; Ativação sequencial das proteínas fosfoinositídeo 3-kinase (PI3K) e kinase B (AkT) Alvos da rapamicina de mamíferos (mTOR). De forma experimental, já se demonstrou em animais que, enquanto a inativação do IGF-1 prejudica o crescimento, bem como reduz o número e o tamanho de suas �bras musculares esqueléticas, sua expressão promove acentuada hipertro�a muscular em processo que depende da ativação da cascata PI3K-AkT-mTor. A fosforilação da AkT – que também pode ocorrer pelo aumento de AMP cíclico – eleva a síntese de proteínas na �bra muscular por meio da ativação do mTOR, o qual interage com as seguintes subunidades: Rictor Para formar o complexo mTORC2 Raptor Para compor o complexo mTORC1 20/02/2020 Disciplina Portal estacio.webaula.com.br/Classroom/index.html?id=2233218&courseId=12969&classId=1250917&topicId=2636205&p0=03c7c0ace395d80182db… 8/16 O mTORC1 apresenta maior relevância sobre a regulação da síntese proteica e pode ser inibido pela rapamicina, cuja exposição di�culta o desenvolvimento, a regeneração muscular e a hipertro�a compensatória, provocada em modelos experimentais pela eliminação dos sinergistas. A �gura a seguir demonstra esse processo: Via de sinalização para hipertro�a muscular Além da AkT, aminoácidos de cadeia rami�cada também ativam a mTOR, cuja deleção compromete o crescimento muscular pós-natal e reduz, seletivamente, o tamanho das �bras de contração rápida. O mTORC1 é capaz de ativar a proteína S-6 Kinase 1 (S6K1) – imprescindível para hipertro�a muscular –, já que sua eliminação resulta em atro�a e previne o efeito anabólico da ativação constitutiva da AkT. Ativada quando os níveis de energia intracelulares diminuem, a proteína AMP Kinase (AMPK) é capaz de bloquear o efeito indutor do mTORC1 sobre a hipertro�a muscular. Camundongos de�cientes de AMPK demonstrampredomínio dos processos de síntese e crescimento muscular. A segunda via envolvida no controle do crescimento muscular exerce efeito inibitório sobre esse processo e envolve a miostatina (glossário). Mutações no gene da miostatina – que a tornam disfuncional – induzem severa hipertro�a em animais, e a exposição localizada de sua forma puri�cada inibe a síntese proteica de células do musculares em cultura, enquanto a administração sistêmica promove atro�a muscular generalizada. Igualmente produzida pelo musculoesquelético, a proteína folistatina é capaz de di�cultar a ação da miostatina, além de se ligar e neutralizar a atividade da activina-A (glossário). O sinal mediado pelo complexo miostatina/activina-A promove antagonismo da síntese proteica e da hipertro�a muscular por meio da fosforilação e da translocação nuclear dos fatores de transcrição SMAD, que interferem negativamente na via AkT-mTOR e podem ser inibidos pela folistatina, como mostra a �gura a seguir: 20/02/2020 Disciplina Portal estacio.webaula.com.br/Classroom/index.html?id=2233218&courseId=12969&classId=1250917&topicId=2636205&p0=03c7c0ace395d80182db… 9/16 Controle da hipertro�a muscular A expressão de folistatina aumenta a fosforilação da AkT e sinaliza para a ativação da síntese proteica, em processo que depende da ativação do mTOR e que é suprimido pela exposição à rapamicina. Apesar da comunicação entre o complexo miostatina/activina-A e a via de sinalização IGF-1/insulina, outras vias também estão envolvidas nesse processo, como é o caso das citocinas pró-in�amatórias. Além de ativarem as células-satélite, elas in�uenciam positivamente a atividade da AkT por meio do microRNA e do miR-486, que di�cultam a fosfatase PTEN (glossário). Androgênios e agonistas beta-2 adrenérgicos são igualmente capazes de ativar essa via. A redução da expressão do RNAm do IGF-1, da fosforilação do AkT e da taxa de síntese proteica em animais com carência de testosterona é revertida com nandrolona. Já agonistas beta-2 adrenérgicos fosforilam e ativam a AkT, em processo que depende do aumento de AMPc e que pode ser bloqueado pela rapamicina. Outra proteína extracelular – conhecida como Wnt7a – é capaz de contribuir para a hipertro�a mediante a ativação das células-satélite e a ligação com o receptor Fzd7, que também está envolvido na ativação da via PI3K-Akt-mTOR. Esse processo é potencializado pelo impacto positivo das modi�cações tensionais dos costâmeros do sarcolema e dos cavéolos perimembranares, que contêm abundância da isoforma neuronal da enzima óxido nítrico sintetase. Promover a formação de peróxido de nitrito Que ativa receptores vaniloides Trpv1 presentes no retículo sarcoplasmático, promovendo e�uxo de íons cálcio para o sarcoplasma em processo apto a ativar reações metabólicas e o complexo mTORC1. Interagir com ânions superóxido Produzidos durante o exercício pelas mitocôndrias das �bras contráteis; Estímulos mecânicos na membrana também são su�cientes para ativar o mTOR pela via independente de AkT, que envolve a participação do ácido fosfatídico e da fosfolipase D ativada. SINALIZAÇÃO PARA ATROFIA MUSCULAR 20/02/2020 Disciplina Portal estacio.webaula.com.br/Classroom/index.html?id=2233218&courseId=12969&classId=1250917&topicId=2636205&p0=03c7c0ace395d80182d… 10/16 A atro�a muscular é a diminuição do tamanho das �bras musculares – provocada pela perda de proteínas, organelas e de volume citoplasmático –, que passam a condições �siopatológicas agudas, tais como a sarcopenia, doenças in�amatórias crônicas e câncer. Processos de degradação de proteínas e outras estruturas celulares ocorrem, de forma cíclica e constitutiva, no curso da vida celular, envolvendo a participação dos sistemas ubiquitina-proteassoma e de autofagia-lisossomal, que se modulam entre si e que estão diretamente associados às vias biossintéticas. O equilíbrio entre os processos de síntese e degradação de proteínas na �bra muscular re�ete seu estado �siológico. Por isso, a homeostasia de todo o organismo é essencial. A massa muscular representa grande contribuição tecidual sobre a massa corporal total de seres humanos. Seu tamanho está vinculado à demanda funcional e à disponibilidade de nutrientes no organismo. As vias de degradação de proteínas musculares não devem ser consideradas um processo prejudicial à integridade da �bra, e sim fenômeno necessário a seu bom funcionamento, já que permitem a remoção de proteínas dani�cadas e envelhecidas, bem como a adaptação a novas demandas. Ambos os sistemas (ubiquitina-proteassoma e autofagia-losossomal) são ativados no processo de atro�a muscular em mecanismo que depende de genes especí�cos – conhecidos como atrogenes –, cuja expressão pode ser bloqueada pela fosforilação e pela ativação da AkT. A AkT regula negativamente os fatores de transcrição FoxO diretamente relacionados à transcrição de genes quanto à degradação proteica. A ativação do sistema ubiquitina proteassoma é necessária para remover mio�brilas em resposta a modi�cações na atividade muscular. Esse processo depende das ubiquitinas ligases E3, especi�camente expressas na �bra muscular e conhecidas como Muscle Atrophy F-box (atrogin-1/MAFbx) e Muscle Ring Finger 1 (MuRF1). Em camundongos, a deleção dos genes dessas ubiquitinas ligases impede a atro�a induzida por desnervação muscular, e a manipulação genética para deletar o gene da atrogina-1 previne a perda muscular veri�cada no jejum prolongado. Da mesma forma, animais knock-out (KO) para MuRF1 resistem à atro�a induzida pelo corticoide dexametasona, em fenômeno que, entretanto, não é observado em condições KO para atrogina-1. Isso indica a presença de mecanismos distintos para a indução de atro�a, que dependem do estímulo apresentado, como mostra a �gura a seguir: 20/02/2020 Disciplina Portal estacio.webaula.com.br/Classroom/index.html?id=2233218&courseId=12969&classId=1250917&topicId=2636205&p0=03c7c0ace395d80182d… 11/16 Interação entre vias de atro�a e hipertro�a muscular Entre os substratos para a ação de degradação exercida pela atrogina-1, estão os seguintes fatores: 1. Fator de transcrição MyoD – expresso por células-satélite ativadas; 2. Fator de iniciação da translação eIF3-f – envolvido na ativação da síntese proteica. No músculo cardíaco, a atrogina-1 reduz os níveis de calcineurina e impossibilita a hipertro�a do miocárdio em resposta a aumentos na pós-carga. Em mioblastos C2C12, a atrogina-1 interage com proteínas sarcoméricas – como miosina, desmina e vimentina – e controla a expressão de enzimas mitocondriais e gliconeogênicas, em processo que envolve a ubiquitinização dessas estruturas e que modi�ca a atividade metabólica do tecido. Da mesma forma, o MuRF1 também é capaz de interagir e controlar a meia-vida de proteínas estruturais, tais como a troponina I, a Cadeia Pesada da Miosina (MHC) e a actina. Outras E3 ligases desempenham papel ainda não bem elucidado. É o caso da Tripartite Motif-containing Protein 32 (TRIM 32), que está envolvida na degradação de �lamentos �nos – como actina, troponina e tropomiosina –, bem como de alfa-actinina e desmina. A esse respeito, apesar de não estarem protegidos contra a atro�a muscular, camundongos KO para TRIM 32 recuperam-se mais lentamente após a atro�a induzida por remoção da carga sobre os membros. Igualmente, a ubiquitina ligase (glossário) TRAF6 é capaz de ubiquitinizar proteínas nos resíduos lisina (Lys) 63 e Lys 48, e de produzir, respectivamente, sinalização positiva para autofagia e degradação no proteassoma. A ubiquitinização por TRAF6 é necessária à ativação de c-JUNK, AMPK, FoxO3 e NF-kβ – todos reguladores positivos de atrogenes. Animais KO para TRAF6 são resistentes à perda de massa muscular induzida por desnervação, câncer e jejum, já que a proteína inviabiliza a indução de atrogina-1 e MuRF1, preservando a musculatura em condições catabólicas. Outras ubiquitinas ligases menos conhecidas, mas igualmente relevantes, estão envolvidas em modelos especí�cos de redução de massa muscular eem diferentes estágios do processo de atro�a. Apesar do reconhecimento de inúmeras E3 ubiquitina-ligases, pouco ainda se sabe sobre o processo de reconhecimento das proteínas marcadas para destruição, bem como sobre seu transporte e direcionamento para a degradação no proteossoma. Positivamente regulada por fatores de transcrição FoxO, a proteína ZNF-216 desempenha esse papel. Seus camundongos KO possuem poliubiquitinização de proteínas, ao mesmo tempo em que são parcialmente resistentes à perda muscular por desnervação. 20/02/2020 Disciplina Portal estacio.webaula.com.br/Classroom/index.html?id=2233218&courseId=12969&classId=1250917&topicId=2636205&p0=03c7c0ace395d80182d… 12/16 Da mesma forma, os cofatores ufd1 e p47 da proteína p97/valosin ATPase (VCP) são capazes de se ligar a proteínas mio�brilares ubiquitinizadas e de extraí-las dos sarcômeros. A macroautofagia – também conhecida como autofagia – é outro sistema proteolítico ativado ao lado do sistema ubiquitina-proteossoma em condições catabólicas e sob o controle dos fatores FoxO. Trata-se de mecanismo altamente conservado entre as espécies, utilizado para a degração e a reciclagem de proteínas, organelas e de citoplasma intracelular, por meio de maquinário lisossomal altamente seletivo. Exemplo , As mitocôndrias disfuncionais podem ser especi�camente removidas mediante processo denominado mitofagia, que envolve as proteínas Parkin, PINK1 e Bnip3 e Bnip3L. Em mitocôndrias saudáveis, não há PINK1 – constitutivamente degradado por proteases. Entretanto, na presença de danos mitocondriais, as fosfatases não desempenham seu papel. Assim, a PINK1 não degradada se acumula na célula, ubiquitinizando proteínas na membrana externa mitocondrial. Nessa condição, tais proteínas são reconhecidas e se ligam a vesículas autofágicas para propiciar a mitofagia. As proteínas Bnip3 e Bnip3L são expressas na membrana externa mitocondrial após estresse celular e recrutam autofagossomos para remover a mitocondria dani�cada – processo igualmente importante na remodelagem do retículo mitocondrial após jejum e desnervação. , Inativar a mitofagia ou atrogenes resulta em fraqueza e miopatia, pois envolve o acúmulo de organelas respiratórias disfuncionais no interior da célula, con�rmando as suspeitas de que a autofagia é absolutamente necessária para promover hipertro�a e aumentar a qualidade muscular. A ativação da via IGF-1/insulina suprime a degradação de proteínas e promove crescimento muscular, da mesma forma que a fosforilação constitutiva da AkT bloqueia a atro�a por desnervação. Camundongos transgênicos que expressam AkT apresentam fenótipo de hipertro�a e proteção contra atro�a. A ativação da AkT não apenas promove o crescimento muscular mas também bloqueia a degradação de proteínas, pois regula negativamente os sistemas ubiquitina-proteossoma e de autofagia lisossomal. Isso ocorre por meio da fosforilação e da inativação de todos os fatores de transcrição FoxO (FoxO1, FoxO3 e FoxO4). O resultado é a exportação desses fatores desde o núcleo em direção ao citoplasma. Já a ativação de FoxO reduz a massa muscular e contribui para a indução de atro�a, além de reprimir a atividade do complexo mTORC1, envolvido na ativação da síntese proteica. Também há conexão entre AMPK – ativada em situações de crise energética intracelular – e FoxO3. A primeira é capaz de fosforilar e ativar a segunda, bem como de aumentar a degradação de proteínas musculares, em fenômeno que já foi reproduzido por drogas como AICAR. Assim como a desnervação, a remoção de carga dos membros inferiores aumenta o estresse oxidativo das �bras musculares, em processo que depende da migração da enzima Óxido Nítrico Sintetase Neuronal (nNOS) – normalmente localizada no sarcolema e ligada ao complexo distro�na glicoproteico – em direção ao citosol. Por meio do aumento da produção de óxido nítrico, induz-se a transcrição de FoxO3 e de seus genes-alvo (atrogina-1 e MuRF1), o que determina perda de massa muscular sem in�amação. Apesar de o aumento dos níveis de AMPK elevar a expressão do PGC1-α, esse fator – envolvido na biogênese mitocondrial – é capaz de inibir as vias de degradação mediadas por ubiquitinização ou autofagia. Existem evidências de que a ativação de FoxO preserva os níveis de PGC1-α, a �m de prevenir ativação excessiva do processo proteolítico. Finalmente, devemos enfatizar o papel do processo in�amatório na ativação dos fatores de transcriação FoxO e na indução de atrogenes. As citocinas pró-in�amatórias – tais como interleucina 1, interleucina 6 e, principalmente, Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α) – são capazes de ativar o fator de transcrição NF-kβ, expresso no musculoesquelético, e de disparar processo de perda muscular e caquexia. O NF-kβ é mantido em estado inativo quando ligado à família de proteínas inibitórias – chamadas de Ikβ. 20/02/2020 Disciplina Portal estacio.webaula.com.br/Classroom/index.html?id=2233218&courseId=12969&classId=1250917&topicId=2636205&p0=03c7c0ace395d80182d… 13/16 Quando os níveis de TNF-α produzidos por macrófagos e outras células imunes aumentam no interior da célula, induz- se a ativação da Ikβ kinase (Ikkβ), que fosforila a Ikβ, resultando em sua ubiquitinização e em sua degradação. Isso permite que o NF-kβ livre seja translocado para regiões promotoras dos genes nucleares. Camundongos que expressam Ikkβ no musculoesquelético apresentam severa perda de massa muscular em processo predominantemente mediado pela maior expressão de MuRF1, mas não de atrogina-1. Um dos efeitos do TNF-α é induzir resistência à insulina mediante a supressão da via IGF-1-Akt. A síntese e a degradação de proteínas representam dois processos intimamente interconectados. Quando a síntese é induzida, a degradação é suprimida, e vice-versa. Essa interação é um mecanismo compensatório para limitar o gasto de energia quanto à produção de novas proteínas em condições catabólicas. As evidências de que a síntese proteica aumenta – em vez de diminuir – no músculo desnervado, quando comparada com o mesmo processo em �bras inervadas, podem ser explicadas pela maior disponibilidade de aminoácidos resultantes de processos catabólicos e direcionados para a ativação da mTOR. Tal situação revela uma importante ação direta dos aminoácidos para direcionar os processos de síntese mesmo em condições catabólicas, modi�cando o metabolismo e a expressão de proteínas sarcoméricas, a �m de otimizar a homeostase e o rendimento muscular. O complexo mTORC1 é sensível a aminoácidos, que, mesmo presentes no interior de lisossomas como resultado da degradação de outras proteínas, são capazes de recrutá-lo para suas imediações. A ideia é aumentar a síntese proteica e reduzir a de lisossomos. Isso indica que os processos de anabolismo e catabolismo cooperam para manter a homeostasia celular. EXERCÍCIOS 1. Apesar de a inervação ser bastante distinta nas �bras dos tipos I e II, a inatividade e o treinamento físico são capazes de promover transformações metabólicas e da atividade da ATPase diferentes nessas células. A esse respeito, assinale a opção que representa, respectivamente, os principais sinalizadores para aumento dos tipos IIx e I em �bras musculares de seres humanos: a) MEF2-NFAT e FAK - mTOR b) AMPK-PPARϒ e ULK-1/Beclin c) FOXO-Murf e PI3K-Akt-mTOR d) PGC1-α - NRF e MAPK-ERK 1/2 e) Six 1/Eya - HIF-1α, e calcineurina-NFAT e AMPK-PGC1-α Justi�cativa EXERCÍCIOS 2. Quando o musculoesquelético contrai durante o exercício ou é lesionado nesta e em outras situações, células- satélite abandonam seu estado de repouso e se ativam para, depois, proliferarem, bem como se diferenciarem e se fundirem a mio�bras preexistentes, criando novos mionúcleos ou retornando a seu estado inicial. Após o exercício, a ativação de células-satélite é importante para: a) Regeneração tecidual e hipertro�a adaptativa. b) In�amação e síntese de lipídios de membrana. c) Biogênese mitocondrial e catabolismo proteico. d) Ativação da miostatina e formação de tecido �broso. e) Hiperplasiae sinalização para início da síntese proteica. 20/02/2020 Disciplina Portal estacio.webaula.com.br/Classroom/index.html?id=2233218&courseId=12969&classId=1250917&topicId=2636205&p0=03c7c0ace395d80182d… 14/16 Justi�cativa 3. Os ativadores da síntese proteica realizam seu papel por meio da ação direta ou indireta sobre o complexo mTORC1. Assinale a opção com os principais ativadores dessa via de sinalização, que contribui para a hipertro�a muscular esquelética adaptativa em resposta ao treinamento de força: a) Hipóxia e redução dos níveis de energia corporal. b) Eritropoitina e renina, fosfolipídios e relaxamento do sarcômero. c) Glucagon e angiotensina II, lipídios e estiramento da �bra muscular. d) Cortisol e aldosterona, carboidratos e encurtamento dos sarcômeros. e) Insulina e fatores de crescimento, aminoácidos e tensão mecânica na �bra muscular. Justi�cativa 4. A rotina de exercícios físicos com longa duração e restrição calórica contribui para impedir a ativação das vias de hipertro�a muscular. Os fatores que colaboram para estimular as vias de atro�a muscular são: a) Insulina e PI3K. b) Androgênio e reserva de glicogênio intramuscular completa. c) In�amação crônica e redução dos níveis de energia corporal. d) Aumento da temperatura corporal e das reservas antioxidantes. e) Treinamento de força sem suplementação com carboidratos e aminoácidos durante o exercício. Justi�cativa 5. Fusão e �ssão mitocondrial são processos que ocorrem em resposta ao treinamento aeróbico e que estão relacionados à (ao): a) Biogênese mitocondrial e mitofagia. b) Destruição mitocondrial e morte celular. c) Aumento da síntese de proteínas e hipertro�a muscular. d) Aumento da atividade glicolítica e do tipo II de �bras musculares. e) Redução da densidade celular mitocondrial e aumento do estresse oxidativo. Justi�cativa 20/02/2020 Disciplina Portal estacio.webaula.com.br/Classroom/index.html?id=2233218&courseId=12969&classId=1250917&topicId=2636205&p0=03c7c0ace395d80182d… 15/16 Glossário MIOFILAMENTOS Espectrina; Distro�na; Vinculina; Lamilina. DESMANTELAMENTO Um dos principais fatores responsáveis pela lesão do sarcolema durante exercícios com movimentos novos e ênfase na fase excêntrica. ESTRESSE OXIDATIVO Condição que caracteriza a prática excessiva de exercícios físicos. FATORES ANGIOGÊNICOS E DE CRESCIMENTO Fator de Crescimento Semelhante à Insulina (IGF-1); Fator de Crescimento do Hepatócito (HGF); Fator de Crescimento Muscular (MGF). 20/02/2020 Disciplina Portal estacio.webaula.com.br/Classroom/index.html?id=2233218&courseId=12969&classId=1250917&topicId=2636205&p0=03c7c0ace395d80182d… 16/16 PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS-SATÉLITE Processo in�uenciado pelo estado nutricional do indivíduo. MIOSTATINA Membro da superfamília de Fatores de Transformação do Crescimento (TGF-β) produzidos pelo próprio musculoesquelético, que regula negativamente o crescimento. ACTIVINA-A Outro membro da família TGF- β que também atua como regulador negativo do crescimento do músculo. PTEN Conhecido inibidor da via PI3K-AkT-mTOR. UBIQUITINA LIGASE TRAF6 Proteína associada à família de Fatores de Necrose Tumoral (TNF).
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