Drogas na Era da Medicina Personalizada

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HARVARD BUSINESS SCHOOL 
9-811-001 
REV.: 1º de novembro de 2010 
 
 
 
 
RICHARD G. HAMERMESH 
MARA G. ASPINALL 
RACHEL GORDON 
 
Plavix: Drogas na Era da Medicina Personalizada 
 
Em outubro de 1997, a Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) federal dos 
EUA aprovou o clopidogrel, um medicamento antiagregante plaquetário que reduzia o 
risco de ataque cardíaco e derrame. Co-desenvolvido por Bristol-Myers Squibb (BMS) 
e Sanofi-Aventis (Sanofi), a nova droga seria comercializada conjuntamente nos EUA 
por ambas as empresas sob o nome comercial de Plavix. O BMS detinha a patente 
enquanto Sanofi tinha registrado o pedido de registro da droga na FDA. Os custos de 
desenvolvimento variaram entre $250 e $400 milhões.1 As duas empresas receberam 
aprovação da FDA para o Plavix após conduzirem testes em 19.000 pacientes em 16 
países que, de acordo com um artigo do Associated Press na época, era “o maior 
estudo de uma nova droga já realizado”.2 
 
A FDA achou que clopidogrel era 8,7% melhor do que aspirina, o tratamento padrão 
para reduzir coágulos de sangue após um ataque cardíaco prévio. No entanto, a 
agência não considerou essa como sendo uma diferença suficiente para fazer dele 
uma alternativa superior a aspirina e como resultado, as empresas não puderam 
comercializar a droga como melhor do que aspirina.3 A aspirina sozinha reduziu a taxa 
de ataques cardíacos posteriores de 8,2% para 6,7%, uma redução de 29%, mas 
alguns pacientes sofreram efeitos colaterais que impediam seu uso.4 Um ex-presidente 
da Associação Americana do Coração que não tinha decidido se prescreveria Plavix 
para seus pacientes, comentou na época, “Ele provavelmente reduzirá o modo como 
vários médicos e prestadores de serviço a saúde pesam o custo”.5 Porque clopidogrel 
funcionava através de um método de ação diferente, mas complementar, da aspirina 
suprimindo a atividade plaquetária, na prática, cardiologistas achavam que prescrever 
aspirina e clopidogrel juntos tinha benefícios substanciais para os pacientes. Este se 
tornou gradativamente o padrão de tratamento, particularmente após a colocação de 
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stents e outros procedimentos cardíacos quando o risco da formação de coágulos era 
alto. Como o uso desses procedimentos cresceu substancialmente, também 
cresceram as vendas de clopidogrel. 
 
Em 2009, as vendas de Plavix tinham chegado a $9,8 bilhões por ano, dos quais $5,6 
bilhões eram nos EUA fazendo dele a segunda droga mais vendida nos EUA e em 
todo o mundo por vários anos.6 (Vide Anexo 1 para obter o histórico de vendas de 
Plavix de 2003 a 2009). Gastos com propaganda para Plavix estavam entre os mais 
altos no segmento direto ao consumidor – segundo em 2006 e 2007, sétimo em 2009.7 
(Vide Anexo 2 para obter a discriminação de gastos com publicidade de Plavis de 
2007 a 2009). Em julho de 2010, de acordo com os fabricantes de Plavix, 100 milhões 
de receitas tinham sido escritas para a droga ao longo de 11 anos.8 Plavix se tornou a 
segunda droga mais receitada do mundo, após Lipitor.9 Também foi uma parte crítica 
da carteira da BMS e da Sanofi em uma extensão menor. Para a BMS, com total de 
vendas de medicamentos de $18,8 bilhões em 2009, Plavix foi responsável por 
aproximadamente um terço ($6,1 bilhões) das vendas da BMS.10 Embora Plavix tenha 
sido apenas responsável por aproximadamente 9% das suas vendas, a Sanofi 
caracterizou Plavix como um dos seus “carros-chefes”.11 
____________ 
Professor Richard G. Hamermesh, Mara G. Aspinall, Presidente e CEO da On-Q-ity e Associada de Pesquisa Rachel 
Gordon, do Global Research Group, prepararam esta nota como a base para a discussão em aula. 
 
 
Mas, o futuro para o Plavix foi ameaçado em várias direções. O primeiro desafio foi da 
indústria de genéricos. Plavix sobreviveu a um ataque em 2006 pela empresa 
farmacêutica canadense, Apotex Inc., quando o julgamento de um tribunal confirmou 
que a patente primária de Plavix não expiraria até maio de 2012. No entanto, 
equivalentes genéricos já estavam presentes na Europa e na Ásia nas regiões onde a 
Sanofi operava.12 O segundo desafio envolvia evidência emergente de que Plavix não 
respondia tão bem em pacientes com uma variante de genótipo relativamente comum. 
Um grande estudo publicado no New England Journal of Medicine (NEJM) em janeiro 
de 200913 descobriu que Plavix era ineficiente se pacientes tivessem até mesmo uma 
única cópia de uma mutação genética de “perda de função” particular (a variante do 
alelo CYP2C19*2) do seu gene CYP450. Finalmente, Plavix enfrentou a concorrência 
de duas novas drogas com diferentes mecanismos de ação do Plavix: o Effient de Eli 
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Lilly (Lilly) foi aprovado no verão de 2009 e o AstraZeneca recebeu aprovação da sua 
droga anti-coagulante, Brilinta, na Europa no outono de 2010 e previu a aprovação 
americana antes do final de 2010. 
 
Este caso analisa a recente história de Plavix em maiores detalhes para encorajar uma 
discussão das seguintes questões: 
 
● Como a BMS e Sanofi poderiam tratar dessas ameaças emergentes ao seu principal 
sucesso de vendas? 
● Como a Lilly e AstraZeneca poderiam utilizar a história mista do Plavix para a sua 
vantagem? 
● Qual papel a medicina personalizada pode desempenhar nessas estratégias? 
● Como os genótipos podem ser integrados ao tratamento clínico de pacientes 
coronarianos agudos em consideração ao conhecimento emergente? 
 
Histórico do Plavix 
 
Médicos tipicamente receitavam Plavix para pacientes que tinham risco para sofrer, ou 
que tinha recentemente sofrido um ataque cardíaco ou derrame ou que foram 
diagnosticados com má circulação nas pernas. Plavix funcionava impedindo que 
plaquetas sanguíneas se aglutinassem para formar coágulos – uma causa principal de 
ataques cardíacos e derrames. 
 
Plavix era um ‘profármaco’. O fígado tinha que metabolizar Plavix na sua forma ativa 
usando o gene CYP2C19 do paciente. Descobriu-se que aqueles com mesmo uma 
cópia variante desse gene em particular produziam 32,4% menos da droga ativa, 
resultando em uma dose muito baixa para ter o efeito anticoagulante necessário. As 
conseqüências desse sub-tratamento seriam um novo ataque cardíaco ou derrame 
aparentemente inexplicável. Na melhor das hipóteses, isso resultaria em uma cara 
hospitalização; na pior das hipóteses, pacientes morreriam. No estudo do NEJM de 
2009, 50% mas pacientes com a variante (12,1% versus 8,0%) morreram nos 15 
meses após o tratamento, e quase quatro vezes essa quantidade de pacientes com 
um stent (2,6% verus 0,8%) tiveram um coágulo posteriormente. O estudo declarou 
que “esta mutação está presente em até 30% dos brancos, 40% dos Afro-americanos 
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e 55% dos asiáticos do leste”, tornando isso um grande problema para Plavix. Como 
resultando, a FDA atualizou o rótulo de Plavix três vezes em 2009, culminando em um 
rótulo de caixa preta – a advertência mais severa da FDA – em março de 2010. 
Estudos posteriores confirmaram que 25% a 40% da população tinha apenas uma 
única cópia ativa do gene CYP2C19 necessário e que 2% a 14% da população não 
tinham cópias ativas e, portanto, não poderiam efetivamente metabolizar Plavix.14 
 
Plavix: Mitos ou Realidades? 
Análise de Segurança da FDA 
 
Em janeiro de 2009, a FDA emitiu um Comunicado Inicial sobre uma análise de 
segurança em andamento de Plavix. a (Uma análise de segurança em andamento 
refletia a análise pela FDA de dados disponíveis referentes a uma droga específica 
para determinar se novos dados garantiriam uma mudança de rótulo. Durante esse 
período de análise, a FDA não recomendou que médicos parassem de escrever 
receitas para uma droga sob análise.) Ao fim da análise de Plavix, a FDA anunciou 
que váriosestudos recentes questionaram a eficiência de Plavix. Há duas situações 
onde efeitos cardíacos foram substancialmente reduzidas. Primeiro, se os pacientes 
não tinham o gene CYP2C19 necessário para mobilizar Plavix substancialmente não 
haveria efeito cárdio-protetor. b Segundo, um estudo observacional 15 amplamente 
aceito na época, mostrou que pacientes que tomaram Prilosec junto com Plavix 
também falharam para receber benefício cardíaco total. Como parte desse processo 
de análise, a FDA buscou e recebeu compromissos da BMS e Sanofi para conduzir 
estudos adicionais sobre como a eficiência de Plavi foi afetada por determinados 
fatores genéticos e por tomar Inibidores da Bomba de Prótons (PPIs). 
 
A FDA fez três recomendações enquanto continuava a analisar as descobertas de 
Plavix. Primeiro, médicos devem continuar a prescrever Plavix e pacientes deveriam 
 
a
 Para obter o texto completo do Comunicado Inicial da FDA com relação a Plavix, vide, 
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationf
orHealthcareProfessionals/ucm07950.htm, acessado em julho de 2010. 
b
 Os estudos que a FDA consultou foram: Fere C et al, Effect i cytochrome P450 polymorphism on platelet reactivity 
after treament with clopidogrel in acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2008; 101:1088-93 e Trenk et al. Cytochrome 
P450 2C19 681G A polymorphism and hing on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical 
outcome of elective percutaneous cornonary intervention with drug eluting or bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2008; 
51:1925-34 para diferenças genéticas. Para combinações ruins de drogas, a FDA consultou Gilard M et al. Influence of 
omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: a randomized, double-blind OCLA 
(Ompeprazole Clopidogrel Aspirin) Sutdy. J Am Coll Cardiol 2008: 51:256-60. Gilard M etal. Influence of omeprazole on 
the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin. J Thromb Haemost 2006; 4:2508-9. 
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continuar a tomar Plavix “porque o clopidogrel demonstrou benefícios na prevenção de 
coágulos sanguíneos que poderiam levar a ataque cardíaco ou derrame.”16 Segundo, 
a FDA encorajaram médicos a considerarem se iniciar ou mesmo continuar tratamento 
com um PPI era necessário para pacientes tomando Plavix. Finalmente, quaisquer 
pacientes tomando Plavix e um PPI deveriam falar com seu médico. 
 
Plavix e Prilosec 
 
Na Conferência de Terapêuticas Cardiovasculares com Transcatéter (TCT) de São 
Francisco em setembro de 2009, a teoria que PPIs diminuíam o benefício cardíaco de 
Plavix foi seriamente questionado a partir de dados coletados em um teste clínico 
aleatório prospectivo, COGENT. Este grande teste com 3600 pacientes não mostrou 
diferença na eficiência de Plavix, com ou sem Prilosec. (Vide Anexo 3 para obter os 
resultados do teste COGENT.) O Dr. Christopher Cannon do Hospital de Brigham e 
das Mulheres em Boston, Massachusetts, um dos investigadores do teste COGENT, 
disse: “O mundo equivocou-se e entrou muito rápido neste alerta de segurança, e está 
exatamente retrógrado. Nós deveríamos estar encorajando o uso, em oposição a 
desencorajar o uso. Isso é uma reversão total do tratamento clínico.”17 (Os resultados 
do teste COGENT foram analisados por colegas e depois publicados no NEJM em 
outubro de 2010.18) 
 
No entanto, apesar dessa evidência emergente com relação a Plavix e Prilosec, em 17 
de novembro de 2009, a FDA adicionou uma nova advertência ao rótulo de Plavix com 
relação a Prilosec. Vide Anexo 4 para obter a advertência da droga. A FDA 
recomendou que pacientes tomando Plavix não deveriam receber Prilosec porque ele 
reduzia a eficiência de Plavix em quase a metade. As recomendações eram baseadas 
em estudos apresentados por Sanofi e BMS e eram compostas do tipo de informação 
que a FDA tipicamente pedia uma empresa para gerar. (Em relação à redação desse 
caso, 1º de novembro de 2010, a FDA não respondeu ao artigo ou indicou se haveria 
alguma alteração no rótulo.) 
 
Em resposta à nova orientação da FDA, BMS e Sanofi atualizaram o website do Plavix 
com as novas informações da FDA. Além disso, uma pergunta postada na seção de 
Perguntas Mais Frequentes (FAQ) do siet, “No momento estou tomando Prilosec, isso 
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pode afetar o modo como PLAVIX funciona?” tratou da questão. O site avisava os 
consumidores que determinadas medicações, como Prilosec ou PPIs, reduziam a 
eficiência do Plavix. O site encorajava os consumidores, “Se você tiver dúvidas sobre 
como o PLAVIX funciona no seu corpo, converse com seu médico sobre suas 
preocupações. Conte ao seu médico sobre quaisquer outras medicações que você 
está tomando, incluindo Prilosec ou outros PPIs receitados ou comprados no 
balcão.”19 Nenhuma das empresas emitiram um comunicado à imprensa sobre a nova 
Orientação da FDA. 
 
A FDA tinha cinco recomendações devido a potencial interação entre Plavix e 
Prilosec.20 A primeira recomendação era parar completamente o uso de clopidogrel e 
Prilosec juntos. A segunda recomendação era evitar usar outros inibidores de 
CYP2C19 conhecidos. A terceira recomendação prevenia que a FDA ainda não tinha 
informação suficiente sobre a interação medicamentosa entre clopidogrel e outros 
PPIs “para aconselhar sobre seu uso juntos”.21 A quarta recomendação sugeria que 
usuários de clopidogrel tomem anti-ácidos e outros bloqueadores de H2 como Zantac 
(ranitidina), Pepcid (famotidina) e Axid (nizatidina) para evitar Prilosec. Finalmente, a 
FDA encorajava aqueles que estavam tomando clopidogrel a conversarem com seus 
médicos se eles iriam continuar a tomar Prilosec. 
 
Reações à advertência sobre Plavix da FDA referente a Prilosec variaram dentro da 
comunidade médica. Muitos discordaram da FDA, mas ao mesmo tempo reconheciam 
que médicos “frequentemente devem tomar decisões para seus pacientes mesmo 
mediante evidência conflitante.”22 Particularmente, críticos sentiam que a advertência 
da FDA dependia muito de estudos observacionais ao invés de estudos de testes 
aleatórios. Um documento escrito por um gastroenterologista e um cardiologista que 
analisaram vários estudos diferentes declarou, “Um teste aleatório de omeprazol 
versus placebo não mostrou diferença em eventos CV [cardiovasculares] entre 
usuários de clopidogrel (taxa de perigo = 1,02, 0,70-1,51). Dessa forma, a evidência 
atual não justifica uma conclusão de que há uma associação estatística valida de PPIs 
com eventos CV entre usuários de clopidogrel.” 23 Outro documento de análise de 
estudo, cujo autor era um farmacologista residente e clínico, indicou: “A grande 
limitação de estudos observacionais é sua habilidade limitada para explicar de forma 
clara uma confunsão, uma preocupação particularmente saliente no contexto da 
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interação PPI-clopidogrel.” 24 Mas, o autor desse documento reconheceu: “Não há 
dúvida que um interação farmacodinâmica existe; em questão está sua relevância 
clínica. Para a maioria dos pacientes, a interação provavelmente não impõe ameaça 
grave. No entanto, para um sub-conjunto não identificável de pacientes portando o mix 
errado de drogas, doses, co-morbidades e genética, uma interação medicamentosa 
clinicamente importante continua a ser uma possibilidade real.”25 
 
Plavix e Metabolismo de CYP2C19 
 
Em 12 de março de 2012, a FDA adicionou uma advertência ao rótulo de Plavix como 
mostrado no Anexo 5. O texto da advertência na caixa especificamente distinguia os 
2% a 14% dos pacientes sem o gene útil (tipo selvagem) como sendo considerados 
“metabolizadores ruins” – aqueles que não poderiamconverter ou metabolizar Plavix 
para sua forma ativa. Metabolizadores ruins constituíam aproximadamente 3% da 
população e estavam em risco muito mais alto de derrame, ataque cardíaco ou mesmo 
morte do que aqueles que poderiam metabolizar Plavix.26 Aproximadamente dois por 
cento de brancos, quatro por cento de negros e 14% de chineses estavam em risco de 
serem “metabolizadores ruins” de acordo com estudos publicados.27 Embora a FDA 
tenha incluído algumas informações no rótulo desde maio de 2009, ela atualizou a 
gravidade da sua advertência com base em “outras evidências [que] se acumularam 
para suportar evidência de uma associação entre o tipo CYP2C19, exposição ao 
Plavix e resultados de tratamentos ruins”, de acordo com Mary Ross Southworth, 
diretor substituto para segurança na Divisão de Produtos Cardiovasculares e Renais 
da FDA, em uma conferência da imprensa de 2010 28 . Ela continuou, “O rótulo 
aprovado mais recentemente, aquele que foi aprovado hoje inclui informações sobre 
um estudo patrocinado que revelou níveis da droga Plavix significantemente reduzidos 
e efeitos anti-plaquetas no grupo de pacientes chamados de metabolizadores ruins, 
em comparação com outros metabolizadores.” 29 Southworth indicou, “não houve 
publicação contínua sobre essa questão... após analisar todos os dados nós 
sentimos... nós necessitávamos de fortalecer a advertência para incluir o fato que o 
profissional que prescrever deve considerar as estratégias de tratamentos alternativos 
em pacientes que são identificados como metabolizadores ruins. Por que estamos 
colocando isso em uma caixa? Porque pensamos que é uma informação muito 
importante que o profissional deve estar ciente de quando escolher usar Plavix.”30 
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Embora a advertência na caixa de Plavix não fosse o primeiro a mencionar teste 
genético, ainda era relativamente novo para a FDA incluir informações sobre testes 
genéticos em um rótulo. (Outras drogas que têm essas informações em rótulo incluíam 
carbamazepina vendida sob os nomes comerciais de Carbatrol, Epitol, Equetro, 
Tegretol, Tegretol-XR e abacavir vendido sob o nome comercial de Ziagen.)31 Oficiais 
da FDA previam que consumidores poderiam realizar um teste genético por menos de 
$500 para saber se eles caíam na categoria de metabolizadores ruins. Discutindo 
como prestadores de serviços poderiam determinar qual teste genético seria 
apropriado, Courtney Haroer, diretor de química e dispositivos de toxicologia da FAD, 
declarou “Nós encorajamos os prestadores de serviços a saúde a entrarem em contato 
com os diretores dos seus laboratórios locais para determinar o teste que é oferecido e 
observar a qualidade do teste que oferecem para certificar-se de que é preciso o 
suficiente. Nós realmente recomendamos que o teste fosse pelo menos 98% preciso 
em fazer chamadas de genótipos para [CYP]2C19.”32 
 
Um teste aprovado pela FDA para classificação de genótipo de CYP2C19 existia – o 
Teste AmpliChip CYP450, fabricado pela Roche Diagnostics (Roche) e oferecido por 
várias empresas laboratoriais. No entanto, o teste não foi aprovado pela FDA para 
este fim em particular, determinar a dosagem de Plavix. Dessa forma, qualquer 
prestador de serviço prescrevendo-o seria considerado como fazendo isso fora da 
indicação terapêuticac impedindo que a Roche comercializasse o teste para médicos 
neste contexto. Quando perguntado por jornalistas o que prestadores de serviço 
deveriam fazer nessa situação, Harper respondeu, “...há vários testes usados fora da 
indicação terapêutica e nesse ponto nós poderíamos deixar isso a critério dos 
médicos. Se eles quisessem pedir esse teste para esse fim, então seria um uso fora 
da indicação terapêutica do teste, mas seriam um uso com indicação terapêutica da 
droga.”33 Quando pressionado por jornalistas em relação se a FDA facilitaria a regra 
para permitir que a Roche conversasse com médicos sobre o teste para o fim 
específico de se um individuo deveria tomar Plavix, Harper disse, “Se uma empresa – 
Roche ou outra empresa quisesse chegar para reivindicar a dose de Plavix, então nós 
 
c
 Fora da indicação terapêutica refere-se a “uma droga que é prescrita para usos, períodos de tempo ou em dosagens 
que não são aprovados pela FDA.” The Free Dictionary, http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/off-label+use, 
acessado em julho de 2010. 
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analisaríamos os dados nesse contexto e talvez conceder esse tipo de aprovação, 
mas desde que não tivéssemos uma aprovação desse tipo.”34 
 
BMS e Sanofi responderam ao anúncio da FDA de duas formas. As empresas 
emitiram um comunicado conjunto à imprensa em 12 de março de 2010 que anunciou 
as revisões de informações de prescrição dos EUA, mencionou a nova advertência na 
caixa e descreveu o conteúdo da advertência observando que pacientes com “uma 
variação genética levando a formação reduzida do metabólito ativo” terão “eficiência 
reduzida” ao tomar Plavix. No entanto, o comunicado a imprensa declarou que 
“Pacientes deveriam continuar a tomar Plavix, salvo se forem avisados para fazer de 
outra forma por seu profissional de cuidados a saúde. Eles deveriam conversar com 
seu profissional de cuidados a saúde se tivessem quaisquer preocupações sobre 
Plavix.”35 BMS e Sanofi também atualizaram o website de Plavix.d Informações de 
segurança na parte inferior de cada página descreviam como determinados fatores 
genéticos poderiam colocar indivíduos em um risco mais elevado para um derrame ou 
ataque cardíaco. Consumidores também poderiam encontrar uma resposta para a 
pergunta, “Determinados fatores genéticos afetam PLAVIX?” na seção FAQ do site: 
“Determinados fatores genéticos reduzem o efeito de PLAVIX deixando você em maior 
risco para ataque cardíaco e derrame. Seu médico pode usar testes genéticos para 
determinar tratamento. Não pare de tomar PLAVIX sem conversar com seu médico 
porque o seu risco de ataque cardíaco ou derrame pode aumentar.”36 
 
Em junho de 2010, a American College of Cardiology Foundation e a American Heart 
Association emitiram um alerta clínico conjunto em resposta à advertência na caixa de 
Plavix. David Holmes, Jr., M.D. e presidente do grupo de escritores associados das 
associações, afirmou, “A maioria dos pacientes se dão muito bem com clopidogrel 
baseado em diretrizes padrões, mas para o pequeno número de pacientes que têm 
problemas, esses são grandes problemas.”37 Holmes também reconheceu que não 
havia respostas claras, “Nós temos informações, mas precisamos conectar os pontos. 
...Embora fosse bom conectar uma droga específica para cada paciente, a ciência 
para medicina personalizada ainda não está lá. O que fica para nós são diferentes 
grupos de pacientes, diferentes medicamentos e uma tentativa pelos clínicos de 
equilibrar cuidadosamente os riscos e benefícios de todas as diferentes estratégias 
 
d
 Em julho de 2010, o website era http://www.plavix.com/Index.aspx. 
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terapêuticas para otimizar resultados.”38 O alerta ofereceu aos prestadores de serviços 
a saúde seis recomendações referentes a tratamento de pacientes relacionados com 
clopidogrel: prestadores de serviços a saúde devem seguir as normas de tratamento 
para clopidogrel; médicos devem perceber que alguns pacientes podem ter uma 
variabilidade genética que afetavam sua resposta a clopidogrel; médicos devem 
reconhecer que “se houver falta de eficácia, as consequências podem resultar 
potencialmente em resultados fatais;” testes clínicos contínuos forneceriam aos 
médicos maiores informações principalmente “o valor preditivo do teste genético e 
melhor informaro papel que os genótipos podem interpretar na personalização da 
medicina e otimizar resultados;” para considerar testes genéticos para pacientes de 
clopidogrel em potencial se eles estiverem em risco moderado a alta para resultados 
ruins; e médicos devem considerar terapias alternativas ou dosagem de clopidogrel 
“em pacientes que experimentam um evento adverso enquanto tomam clopidogrel e 
estavam tomando a droga como prescrito.”39 
Em agosto de 2010, o NEJM publicou os resultados de pesquisa posterior patrocinada 
por BMS e Sanofi, que pareciam demonstrar que o status do gene CYP2C19 não tinha 
impacto negativo sobre a eficiência do clopidogrel, pelo menos para aqueles pacientes 
sofrendo de síndromes coronarianas agudas ou uma fibrilação de teste.40 O mesmo 
estudo descobriu um efeito ampliado entre os pacientes com a variant CYP2C19 que 
aumentava o metabolismo de clopidogrel no fígado. Nenhuma explicação foi oferecida 
para esse efeito aparentemente perverso. Médicos foram deixados para chegarem às 
suas próprias conclusões a partir de dados contraditórios, sendo a publicação de 
pesquisa mais definitiva pendente. 
 
Em outubro de 2010, o Journal of the American Medical Association (JAMA) publicou 
“Genótipo CYP2C19 de Função Reduzida e Risco de Resultados Clínicos Adversos 
Entre Pacientes Tratados Com Clopidogrel Predominantemente para PCI: Uma Meta-
análise” e o NEJM publicou “Efeitos do Genótipo CYP2C19 sobre Resultados de 
Clopidogrel.” 41 No artigo de NEJM, baseado em estudos financiados por BMS e 
Sanofi, os autores concluíram que “Nosso estudo mostra que as variantes de perda de 
função de CYP2C19 não modificam a eficácia e segurança de clopidogrel. Portanto, o 
status do portador do alelo de perda de função não deveria impedir o uso de 
clopidogrel em doses recomendadas atualmente em pacientes com síndromes 
coronárias agudas cuja condição está sendo gerenciada de modo conservador.”42 De 
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acordo com a investigadora líder do artigo JAMA – o qual foi publicado dois dias antes 
do artigo do NEJM – Dra. Jessica Mega do Hospital de Brigham e das Mulheres em 
Boston, Massachusetts declarou em uma entrevista, “Nós descobrimos que os 
indivíduos portando duas cópias e aqueles portando apenas uma cópia de um alelo 
com função reduzida de CYP2C19 estavam em um risco significantemente maior de 
morte, MI, derrame, e particularmente trombose do stent. Portanto, quando 
consideramos o impacto da genética na resposta ao clopidogrel, nós não podemos 
apenas considerar os 2% a 4% da população com dois alelos CYP2C19 de função 
reduzida, nós também devemos considerar os adicionais 26% com um alelo com 
função reduzida.”43 Mas a FDA ainda não tinha comentado sobre se mudaria sua 
orientação com relação a clopidogrel para incluir aqueles pacientes com um alelo com 
função reduzida CYP2C19.44 
 
Na mesma edição de JAMA, um editorial relacionado concluiu, “... clopidogrel e teste 
genético de CYP2C19 parecem ser apenas uma peça limitada do quebra-cabeça 
terapêutico geral de terapia com clopidogrel e medicina personalizada.”45 Além disso, 
durante a mesma semana em que o artigo do JAMA foi lançado, a FDA aprovou um 
teste desenvolvido pela AutoGenomics em 26 de outubro que detectou três variantes 
genéticas do gene CYP2C19 (*2, *3 e *17). De acordo com o Diretor Clínico da 
AutoGenomics “O teste INFINITI® CYP 450 2C19 é exclusivo na avaliação de *17 que 
pode ajudar clínicos a identificarem ultra metabolizadores.”46 No entanto, como o Teste 
AmpliChip CYP450 da Roche, a AutoGenomics não podia mencionar especificamente 
o Plavix no seu rótulo. Um porta-voz da FDA explicou em uma entrevista, “Os dados 
fornecidos suportaram o uso pretendido esclarecido. Se o patrocinador quiser 
reivindicar este teste como um Plavix PGx [ensaio] o patrocinador precisará apresentar 
essa reivindicação para análise com dados suficientes para a agência para determinar 
sua segurança e eficácia.”47 
 
Concorrência do Mercado Americano 
 
Recomendações variavam se o uso combinado de clopidogrel juntamente com 
aspirina foi mais eficiente do que aspirina sozinha. Um artigo de janeiro de 2008 no 
The Journal of Family Practice, recomedava aos médicos três cursos de tratamento 
diferentes dependendo da situação do paciente. 48 O artigo recomendava que para 
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pacientes com stents eluindo drogras, aspirina mais clopidogrel deveriam ser dados 
por pelo menos 12 meses. No entanto, para pacientes que tiveram um derrame 
causado por um coágulo ou um “mini derrame”, tomar aspirina além de clopidogrel 
aumentava o risco de maior sangramento. Finalmente, para pacientes com múltiplos 
fatores de risco, adicionar clopidogrel a aspirina não era mais eficiente do que aspirina 
para prevenir doença cardíaca e poderia ainda causar dano em pacientes sem doença 
cardíaca existente. 
 
Em junho de 2009, a FDA aprovou o prasugrel, uma droga desenvolvida por Lilly e 
Daiichi Sankyo que estava na mesma classe de clopidogrel, mas não tinha o risco de 
não-metabolismo de CYP2C19 do clopidogrel. Prasugrel seria comercializado sob o 
nome comercial de Effient nos EUA. Muitos analistas esperaram que quando a FDA 
aprovasse o Effient, ele se tornaria um significante concorrente de Plavix. Analistas 
previram que vendas em potencial atingiriam $1 bilhão anualmente. 49 De fato, as 
crescentes más notícias sobre Plavix representaram notícias potencialmente muito 
boas para Effient; no entanto, nos primeiros nove meses no mercado, as vendas 
apenas chegaram a $35 milhões e não mostrou sinais de crescimento a uma taxa que 
poderia torná-la uma droga sucesso de vendas.50 Adicionalmente, Effient enfrentou 
seus próprios obstáculos porque tinha uma advertência em tarja preta sobre o possível 
efeito colateral de sangramento mortal. (Vide Anexo 6 para obter a advertência em 
tarja preta do Effient.) 
 
Outro possível concorrente para o Plavix foi a nova droga anti-plaquetas da 
AstraZeneca, o ticagrelor, a ser vendido sob o nome comercial de Brilinta. Em julho de 
2010, a Assessoria de Drogas Cardiovasculares e Renais da FDA votou para 
recomendar a aprovação de Brilinta. Um estudo internacional – os Resultados de 
Inibição de Plaquetas e Pacientes “PLATO” – publicado no NEJM de agosto de 2009 
mostrou que “um composto de morte por causas vasculares, infarto do miocárdio ou 
derrame – ocorreu em 9,8% dos pacientes recebendo ticagrelor em comparação com 
11,7% daqueles recebendo clopidogrel (taxa de perigo, 0,84; 95% de intervalo de 
confiança [CI], 0,77 a 0,92; P<0,001).”51 O estudo aconteceu de outubro de 2006 a 
julho de 2008 e incluiu mais de 18.000 pacientes de 43 países. Analistas especularam 
que as vendas de Brilinta poderiam chegar a $2 bilhões anualmente em todo o 
mundo.52 
Plavix: Drogas na Era da Medicina Personalizada 
811-001 
 
 
 
13 
 
 
Embora o grupo da FDA recomendasse a aprovação de ticagrelor, seu benefício não 
foi visto nos americanos que participaram do teste; ao invés disso, eles tiveram um 
risco 27% maior de um evento clínico sobre aqueles tomando clopidogrel (95% CI 0,92 
a 1,75).53 AstraZeneca atribuiu essa discrepância para americanos recebendo doses 
de aspirina mais altas do que pacientes com síndrome coronariana aguda em outros 
países. O rótulo do ticagrelor declarou que deveria ser administrado com baixas doses 
de aspirina.54 Dr. Robert Temple, diretor de Política Médica da FDA comentou, “É uma 
descoberta muito problemática que essa droga não parece fazer o que é suposta a 
fazer no país no qual ele é suposta a ser aprovada.”55 Se a FDA aprovou ticagrelor, 
não estava claro como a agência trataria da recomendação da AstraZeneca de que 
fosse dado com uma dose baixa de aspirina.56 
 
 
 
 
 
 
 
 
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14 
 
Anexo 1 Vendas nos EUA e Globais de Plavix, 2003-2009 (US$ bilhões) 
 Vendas Globais Vendas nos EUA 
2009 9,10 5,60 
2008 8,63 4,90 
2007 7,30 3,90 
2006 5,80 3,00 
2005 5,90 3,50 
2004 3,32 3,10 
2003 2,30 
2002 1,60 
 
Fonte: IMS Health, de “Shifting fortunes in API market growth”, Pharmaceutical Technology, dezembro de 2009, IMS Health, de “Charting API market growth”, Pharmaceutical Technology, julho de 
2008, IMS Health, de “Branded eyes biologics as patent expirations loom”, Drug Store News, 18 de agosto de 2008, IMS Health, de “Pharmaceutical Technology’s manufacturers’ rankings”, 
Pharmaceutical Technology, junho de 2007. “No time to delay”, Pharmaceutical Executive, março de 2007, “Market analysis: bearing the blockbuster blues”, Pharmaceutical Technology Europe, 
janeiro de 2006, IMS Health, de “New-drug pipeline slows”, Drug Store News, 18 de agosto de 2003. IMS Health, de “In splintered drug market, industry seeks solutions” Drug Store News, janeiro de 
2010, IMS Health, de “Shifting fortunes in API market growth”, Pharmaceutical Technology, dezembro de 2009 IMS Health, de “US Patent Office Denies Request for Rexam of Plavix Patent”, Dow 
Jones Newswires, 30 de junho de 2010, todos acessados via TableBase, junho de 2010. 
 
Anexo 2 Gastos com Propaganda de Plavix por Tipo, 2007-2009 (US $000) 
PERÍODO DE TEMPO TOTAL 
ANUAL 
TV EM 
REDE 
TV A CABO DISTRIBUIÇÃO TV LOCAL REVISTAS REVISTAS 
DOMINICAIS 
JORNAL 
NACIONAL 
JORNAL INTERNET 
EUA 
1º de janeiro de 2007 a 31 de 
dezembro de 2007 
176.743,4 98.717,0 6448,4 10.900,1 239,1 51.662,5 5152,4 1471,3 2121,0 31,6 
1º de janeiro de 2008 a 31 de 
dezembro de 2008 
171.591,3 102.943,3 6489,2 9783,2 3939,3 47.890,9 365,6 179,8 
1º de janeiro de 2009 a 31 de 
dezembro de 2009 
149,929,9 89.071,9 15.746,4 7304,9 2255,6 34.080,6 1470,5 
 
Fonte: Kantar Media acessado em outubro de 2010. 
 
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15 
 
 
 
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16 
 
Anexo 3 Taxas de Eventos COGENT do Teste COGENT 
 
Ponto final Placebo, n PPI, n p 
Todos os eventos CV 67 69 NS 
MI 37 36 NS 
Revascularização 67 69 NS 
Eventos GI 67 38 0,007 
 
Fonte: Reimpresso com permissão de www.theheart.org. Shelley Wood; 24 de setembro de 2009, acessado em 
http://www.thehert.org/article/1007145.do em 22 de outubro de 2010. 
 
Anexo 4 Rótulo de Advertência em Plavix com Relação a Prilosec (Omeprazol) 
 
7 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
 
7.1 Inibidores CYP2C19 
 
Clopidogrel é metabilizado para seu metabólito ativo em parte por CYP2C19. O uso 
concomitante de drogas que inibem a atividade desta enzima resulta em 
concentrações reduzidas de plasma do metabólito ativo de clopidogrel e uma redução 
na inibição plaquetária. Evite o uso concomitante de drogas que inibem CYP2C19, por 
exemplo, omeprazol [vide Advertências e Precauções (5.1) e Farmacologia Clínica 
(12.5)]. 
 
Omeprazol 
 
Em um estudo clínico cruzado, 72 sujeitos saudáveis receberam a administração de 
Plavix (dose de carga de 300 mg seguida por 75 mg por dia) sozinho e com omeprazol 
(80 mg ao mesmo tempo de Plavix) por 5 dias. A exposição ao metabólito ativo de 
clopidogrel foi reduzida em 46% (Dia 1) e 42% (Dia 5) quando Plavix e omeprazol 
foram administrados juntos. Inibição média da agregação de plaquetas foi diminuída 
em 47% (24 horas) e 30% (Dia 5) quando Plavix e omeprazol foram administrados 
juntos. 
 
Em outro estudo, 72 sujeitos saudáveis receberam as mesmas doses de Plavix e 
omeprazol, mas as drogas foram administradas com 12 horas de diferença; os 
resultados foram semelhantes, indicando que administrar Plavix e omeprazol em 
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17 
 
momentos diferentes não impede sua interação [vide Advertências e Precauções 
(5.1)]. 
Fonte: Website Plavix Products, http://products.sanofi-aventis.us/PLAVIX/PLAVIX.html#section-9.1 acessado em julho 
de 2010. 
 
Anexo 5 Advertência na Caixa de Plavix 
 
 
ADVERTÊNCIA: EFICIÊNCIA REDUZIDA EM METABOLIZADORES RUINS 
Vide informações de prescrição completas para obter a advertência na caixa completa. 
• A eficiência de Plavix depende da ativação para um metabólito ativo pelo sistema do 
citocromo P450 (CYP), principalmente CYP2C19. (5.1) 
• Metabolizadores ruins tratados com Plavix em doses recomendadas exibem taxas de 
eventos cardiovasculares mais altas após síndrome coronariana aguda (ACS) ou 
intervenção coronariana percutânea (PCI) do que pacientes com função CYP2C19 
normal. (12.5) 
• Testes estão disponíveis para identificar o genótipo CYP2C19 de um pacientee podem 
ser usado como um auxílio na determinação da estratégia terapêutica. (12.5) 
• Considere tratamento alternativo ou estratégias de tratamento em pacientes 
identificados como metabolizadores ruins de CYP2C19. (2.3, 5.1) 
 
Fonte: Website da FDA, http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/020839s0421lbl.pdf, acessado em 
agosto de 2010. 
 
Anexo 6 Advertência na Caixa Preta de Effient 
 
 
ADVERTÊNCIA: RISCO DE HEMORRAGIA 
Vide informações de prescrição completas para obter a advertência na caixa completa 
Effient pode causar hemorragia significativa, às vezes fatal (5.1, 5.2 e 6.1). 
Não use Effient em pacientes com hemorragia patológica ativa ou histórico de ataque 
isquêmico transiente ou derrame (4.1 e 4.2). 
Em pacientes ≥ 75 anos de idade, Effient geralmente não é recomendado por causa do 
risco maior de hemorragia fatal e intracraniana e benefício incerto, exceto em pacientes 
de alto risco (diabetes ou MI anterior), onde seu efeito parece ser melhor e seu uso pode 
ser considerado (8.5). 
Não inicie Effient em pacientes que passarão por cirurgia de enxerto de bypass da 
artéria coronariana urgente (CABG). Quando possível, interrompa Effient pelo menos 7 
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18 
 
dias antes de qualquer cirurgia. 
Fatores de risco adicionais para hemorragia incluem: 
• peso corporal < 60 kg 
• propensão a sangramento 
• uso concomitante de medicações que aumentam o risco de sangramento 
 
Suspeita de hemorragia em qualquer paciente que é hipotenso e que recentemente 
tenha passado por angiografia coronariana, intervenção coronariana percutânea (PCI), 
CABG ou outros procedimentos cirúrgicos no uso de Effient. 
 
Fonte: Website da FDA, http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022307s001lbl.pdf, acessado em 
agosto de 2010. 
 
Notas de Fim 
 
1
 “Plavix gets US approval”, Dow Jones Factiva, 28 de novembro de 1997, acessado via Factiva, julho de 2010. 
 
2
 Laruen Neergaard, “FDA approves new blood thinner to lower heart attack, stroke risk”, Associated Press, 18 de 
novembro de 1997, acessado via Factiva, julho de 2010. 
 
3
 Laruen Neergaard, “FDA approves new blood thinner to lower heart attack, stroke risk”, Associated Press, 18 de 
novembro de 1997, acessado via Factiva, julho de 2010. 
 
4
 Colaboração da Antithrombotic Trialists (ATT), “Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: 
collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials”, The Lancet Volume 373, Edição 9678, 
30 de maio de 2009 a 5 de junho de 2009, páginas 1849-1860 e Colaboração da Antithrombotic Trialists (ATT) “Aspirin 
in the Primary and Secondary Prevention of Vascular Disease: Collaborative Meta-Analysis of Individual Participant 
Data from Randomised Trials”, Journal of Vascular Surgery Vol. 51 Edição 1 janeiro de 2010, p. 281. 
 
5
 Dr. Sidney, Allen Smith como citado em, Laruen Neergaard, “FDA approves new blood thinner to lower heart attack, 
stroke risk”, Associated Press, 18 de novembro de 1997, acessado via Factiva, julho de 2010. 
 
6
 Website do Plavix, http://www.plavi.com/clopidogrel/blood-clots.aspx?TC=32866&utm_source=google&utm_medium=cpc&utm_campaign=2009decision&utm_term=plavix&utm_c
ontent=brandedplavix_textad_information_text_tc32866, acessado em agosto de 2010; IMS Health, de “Shifting 
fortunes in API market growth”, Pharmaceutical Technology, dezembro de 2009 acessado através da TableSource 
junho de 2010; e Lisa Richwine e JoAnne Allen, “Plavix gets new FDA Warning”, Reuters, 12 de março de 2010, 
http://www.reuters.com/article/idUSTRE62B43B20100312, acessado em julho de 2010. 
 
7
 Matthew Arnold, “Flat is the new up: after a sharp downturn, consumer ad outlays have stabilized...” Medical Marketing 
& Media, 45 (4): 38, abril de 2010 e “Ad(ventures) in pharmaland; despite the downside in ad spend, na upside remains 
in the digital space that is wide open for exploration”, Pharmaceutical Executive, 29 (5): 80, maio de 2009, ambos 
acessados via TableBase, agosto de 2010. 
 
8
 Website do Plavix, http://www.plavix.com/clopidogrel.aspx, acessado em julho de 2010. 
 
9
 Website do Plavix, http://www.plavi.com/clopidogrel/blood-
clots.aspx?TC=32866&utm_source=google&utm_medium=cpc&utm_campaign=2009decision&utm_term=plavix&utm_c
ontent=brandedplavix_textad_information_text_tc32866, acessado em agosto de 2010; IMS Health, de “Shifting 
fortunes in API market growth”, Pharmaceutical Technology, dezembro de 2009 acessado através da TableSource 
junho de 2010; e Lisa Richwine e JoAnne Allen, “Plavix gets new FDA Warning”, Reuters, 12 de março de 2010, 
http://www.reuters.com/article/idUSTRE62B43B20100312, acessado em julho de 2010; Website Liptor, 
http://www.lipitor.com/aboutLipitor/benefitsofLipitor.aspx?source=google&HBX_PK=s_liptor&HBX_OU=50&o=23127370
|166376222|0, acessado em outubro de 2010. 
 
10
 “Key Facts”, website da Bristol-Myer Squibb, http://www.bms.com/ourcompany/Pages/keyfacts.aspx, acessado em 
agosto de 2010. 
Plavix: Drogas na Era da Medicina Personalizada 
811-001 
 
 
 
19 
 
 
 
11
 Comissão de Valores Mobiliários dos Estados Unidos, Formulário 20F, Sanofi-Aventis, http://en.sanofi-
aventis.com/binaries/20F_2009_tcm28-27683.pdf acessado em outubro de 2010. Porcentagem de vendas baseado em 
cálculo do autor do caso das vendas de Plavix em 2009 de 2,623 milhões de euros e vendas gerais da Sanofi-Aventis 
de 29,306 milhões de euros 
 
12
 Comissão de Valores Mobiliários dos Estados Unidos, Formulário 20F, Sanofi-Aventis, http://en.sanofi-
aventis.com/binaries/20F_2009_tcm28-27683.pdf acessado em outubro de 2010. 
 
13
 Jessica L. Mega, M.D., M.P.H. et al, “Cytochrome P-450 polymorphisms and response to Clopidogrel”, New England 
Journal of Medicine, 2 de janeiro de 2009; 360-354-62. 
 
14
 “Reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug”, Comunicado de 
Segurança de Drogas da FDA, 12 de março de 2010, 
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm203888.htm. 
acessado em julho de 2010. 
 
15
 Jessica L. Mega et al, “Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel” New England Journal of 
Medicine, 2009;360:354-62. 
 
16
 “Early Communication About an Ongoing Safety Review of clopidogrel bisulfate (marketed as Plavix)”, Segurança e 
Disponibilidade de Drogas da FDA, 26 de janeiro de 2009, 
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformation
HealtchareProfessionals/ucm079520.htm, acessado em agosto de 2010. 
 
17
 Shelley Wood, “COGENT: No CV events but significant GI benefits of PPI omeprazole”, Clinical Cardiology, 24 de 
setembro de 2009, http://www.theheart.org/article/1007145.do, acessado em outubro de 2010. 
 
18
 Clopidogrel com ou sem Omeprazol em Doença da Artéria Coronariana; Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H., Byron L. 
Cryer, M.D., Charles F. Contant, Ph.D., Marc Cohen, M.D., Angel Lanas, M.D., D.Sc., Thomas J. Schnitzer, M.D., 
Ph.D., Thomas L. Shook, M.D., Pablo Lapuerta, M.D., Mark A. Goldsmith, M.D., Ph.D., Loren Laine, M.D., Benjamin M. 
Scirica, M.D., M.P.H., Sabina A. Murphy, M.P.H. e Christopher P. Cannon, M.D. para os Investigadores COGENT; 6 de 
outubro de 2010 (10.1056/NEJMoa1007964) 
 
19
 Perguntas Mais Frequentes, website do Plavix, http://www.plavix.com/plavix-information-general.aspx#faq10, 
acessado em julho de 2010. 
 
20
 Todas as recomendações de: “Follow-Up to the January 26, 2009, Early Communication about na Ongoing Safety 
Review of Clopidogrel Bisulfate (marketed as Plavix) and Omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC)”, 
Administração de Alimentos e Medicamentos, 17 de novembro de 2009, 
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationf
orHealthcareProfessionals/ucm190784.htm, acessado em julho de 2010. 
 
21
 “Follow-Up to the January 26, 2009, Early Communication about na Ongoing Safety Review of Clopidogrel Bisulfate 
(marketed as Plavix) and Omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC)”, Administração de Alimentos e 
Medicamentos, 17 de novembro de 2009, 
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationf
orHealthcareProfessionals/ucm190784.htm, acessado em julho de 2010. 
 
22
 Loren Laine, MD e Charles Hennekens, MD, DrPH, “Proton Pump Inhibitor and Clopidogrel Interaction: Fact or 
Fiction”, The American Journal of Gastroenterology, janeiro de 2010, Volume 205. 
 
23
 Loren Laine, MD e Charles Hennekens, MD, DrPH, “Proton Pump Inh ibitor and Clopidogrel Interaction: Fact or 
Fiction”, The American Journal of Gastroenterology, janeiro de 2010, Volume 205. 
 
24
 David N. Juurlink, “Proton Pump Inhibitors and Clopidogrel: Putting the Interaction in Perspective”, Circulation, 
Journal of the American Heart Association, 23 de novembro de 2009, 120;2310-2312. 
 
25
 David N. Juurlink, “Proton Pump Inhibitors and Clopidogrel: Putting the Interaction in Perspective”, Circulation, 
Journal of the American Heart Association, 23 de novembro de 2009, 120;2310-2312. 
 
26
 “Sanofi-Aventis and Bristol-Myers Squibb Announce Important Updates to Plavix U.S. Prescribing Information”, 
Comunicado a Imprensa, 12 de março de 2010 http://www.sanofi-aventis.us/live/us/medias/B1020399-1D3E-4F96-
828E-DCAAB364E76F.pdf, acessado em agosto de 2010. 
 
27
 “Sanofi-Aventis and Bristol-Myers Squibb Announce Important Updates to Plavix U.S. Prescribing Information”, 
Comunicado a Imprensa, 12 de março de 2010 http://www.sanofi-aventis.us/live/us/medias/B1020399-1D3E-4F96-
828E-DCAAB364E76F.pdf, acessado em agosto de 2010. 
Plavix: Drogas na Era da Medicina Personalizada 
811-001 
 
 
 
20 
 
 
 
28
 Mary Ross Southworth, Diretora Substituta para Segurança na Divisão de Produtos Cardiovasculares e Renais da 
FDA, Divisão no Centro para Avaliação e Pesquisa de Drocas como citado em, “Transcript for the FDA Media Br iefing 
on New Safety Information for Plavix”, Transcrições de Mídia de 2010 da FDA, 12 de março de 2010, 
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/MediaTranscripts/ucm198091.htm, acessado em junho de 2010. 
 
29
 Mary Ross Southworth, Diretora Substituta para Segurança na Divisão de Produtos Cardiovasculares e Renais da 
FDA, Divisão no Centro para Avaliação e Pesquisa de Drocas como citado em, “Transcript for the FDA Media Briefing 
on New Safety Information for Plavix”, Transcrições de Mídia de 2010 da FDA, 12 de março de 2010, 
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/MediaTranscripts/ucm198091.htm, acessado em junho de 2010. 
 
30
 Mary Ross Southworth, Diretora Substituta para Segurança na Divisão de ProdutosCardiovasculares e Renais da 
FDA, Divisão no Centro para Avaliação e Pesquisa de Drocas como citado em, “Transcript for the FDA Media Briefing 
on New Safety Information for Plavix”, Transcrições de Mídia de 2010 da FDA, 12 de março de 2010, 
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/MediaTranscripts/ucm198091.htm, acessado em junho de 2010. 
 
31
 “Transcript for the FDA Media Briefing on New Safety Information for Plavix”, Transcrições de Mídia de 2010 da 
FDA,12 de março de 2010, http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/MediaTranscripts/ucm198091.htm, acessado 
em junho de 2010. 
 
32
 Courtney Harper, Diretora da Divisão de Química e Dispositivos de Toxicologia, Centro para Dispositivos e Saúde 
Radiológica, como cotado em “Transcript for the FDA Media Briefing on New Safety Information for Plavix”, 
Transcrições de Mídia de 2010 da FDA, 12 de março de 2010, 
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/MediaTranscripts/ucm198091.htm, acessado em junho de 2010. 
 
33
 Courtney Harper, Diretora da Divisão de Química e Dispositivos de Toxicologia, Centro para Dispositivos e Saúde 
Radiológica, como cotado em “Transcript for the FDA Media Briefing on New Safety Information for Plavix”, 
Transcrições de Mídia de 2010 da FDA, 12 de março de 2010, 
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/MediaTranscripts/ucm198091.htm, acessado em junho de 2010. 
 
34
 Courtney Harper, Diretora da Divisão de Química e Dispositivos de Toxicologia, Centro para Dispositivos e Saúde 
Radiológica, como cotado em “Transcript for the FDA Media Briefing on New Safety Information for Plavix”, 
Transcrições de Mídia de 2010 da FDA, 12 de março de 2010, 
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/MediaTranscripts/ucm198091.htm, acessado em junho de 2010. 
 
35
 “Sanofi-Aventis and Bristol-Myers Squibb Announce Important Updates to Plavix U.S. Prescribing Information”, 
Comunicado a Imprensa, 12 de março de 2010 acessado em http://www.sanofi-aventis.us/live/us/medias/B1020399-
1D3E-4F96-828E-DCAAB364E76F.pdf, julho de 2010. 
 
36
 “Perguntas mais frequentes”, website do Plavix, http://www.plavix.com/plavix-information-general.aspx#faq10, 
acessado em julho de 2010. 
 
37
 Dr. David Holmes Jr. como cotado em, “ACC/AHA Release Clinical Alert in Response to FDA Boxed Warning About 
Anti-Platelet Agent, Clopidogrel”, Cardiobrief, 28 de junho de 2010, “http://cardiobrief.org/2010/06/28/acc-and-aha-
respond-to-boxed-warning-on-clopidogrel, acessado em julho de 2010. 
 
38
 Dr. David Holmes Jr. como cotado em, “ACC/AHA Release Clinical Alert in Response to FDA Boxed Warning About 
Anti-Platelet Agent, Clopidogrel”, Cardiobrief, 28 de junho de 2010, “http://cardiobrief.org/2010/06/28/acc-and-aha-
respond-to-boxed-warning-on-clopidogrel, acessado em julho de 2010. 
 
39
 “ACC/AHA Release Clinical Alert in Responde to FDA Boxed Warning About Anti-Platelet Agent, Clopidogrel”, 
Cardiobrief, 28 de junho de 2010, “http://cardiobrief.org/2010/06/28/acc-and-aha-respond-to-boxed-warning-on-
clopidogrel, acessado em julho de 2010. 
 
40
 Guillaume Pare, M.D., et al “Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment, New England 
Journal of Medicine, 29 de agosto de 2010 em NEJM.org acessado em 11 de outubro de 2010 
 
41
 Para obter estudos completos, vide Jessica L. Mega; Tabassome Simon; Jean-Philippe Collet; et al., JAMA, 27 de 
outubro de 2010; 304(16):1821-1830, http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/304/16/821 e Guillaume Paré, M.D., 
Shamir R. Mehta, M.D., Salim Yusuf, D.Phil., F.R.C.P.C., Sonia S. Anand, M.D., Ph.D., Stuart J. Connolly, M.D., Jack 
Hirsh, M.D., Katy Simonsen, Ph.D., Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H., Keith A.A. Fox, M.D. e John W. Eikelboom, M.D., 
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363:1704-1714, 28 de outubro de 2010, ambos acessados em outubro de 2010. 
 
42
 Guillaume Paré, M.D., Shamir R. Mehta, M.D., Salim Yusuf, D.Phil., F.R.C.P.C., Sonia S. Anand, M.D., Ph.D., Stuart 
J. Connolly, M.D., Jack Hirsh, M.D., Katy Simonsen, Ph.D., Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H., Keith A.A. Fox, M.D. e John 
W. Eikelboom, M.D., “Effects on CYP2C19 Genotype on Outcomes of Clopidogrel Treatment”, New England Journal of 
Medicine, 2010; 363:1704-1714, 28 de outubro de 2010 acessado em outubro de 2010 
Plavix: Drogas na Era da Medicina Personalizada 
811-001 
 
 
 
21 
 
 
 
43
 Dr., Jessica Mega como cotado em, Sue Hughes, “CYP2C19 loss-of-function gene ups risk of events post-PCI: New 
Meta-analysis”, Heartwire, 26 de outubro de 2010, http://www.theheart.org/article/1140989.do acessado em outubro de 
2010. 
 
44
 Sue Hughes, “CYP1C19 loss-of-function gene ups risk of events pos-PCI: New Meta-analysis”, Hearwire, 26 de 
outubro de 2010, http://www.theheart.org/article/1140989.do acessado em outubro de 2010. 
 
45
 Valentin Fuster e Joseph M. Sweeny, “Clopidogrel and the Reduced-Function CYP2C19 Genetic Variant: A Limited 
Piece of the Overall Therapeutic Puzzle”, JAMA, 7 de outubro de 2010; 304(16):1839-1840, 
http://jama.ama.assn.org/cgi/content/full/304/16/1839 acessado em outubro de 2010. 
 
46
 Robert Cole, Diretor Médico da AutoGenomics como cotado em, “AutoGenomics Receives FDA Clearance for its 
INFINITI® CYP2C19 Assay” PRNewswire, 26 de outubro de 2010, http://www.prnewswire.com/news-
releases/autogenomics-receives-fda-clearance-for-its-infiniti-cyp2c19-assay-105797993.html acessado em outubro de 
2010. 
 
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 Erica Jefferson, Porta-Voz da FDA como cotado em Turna Ray, “AutoGenomics Gets FDA Clearance for CYP2C19 
Test, But Cannot Mention Plavix PGx”, Pharmacogenomics Reporter, 27 de outubro de 2010, 
http://www.genomeweb.com/dxpgx/autogenomics-gets-fda-clearance-cyp2c19-test-cannot-mention-plavix-
pgx?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+genomeweb%2Fpgxreporter+%28PGx+R
eporter%29, acessado em outubro de 2010. 
 
48
 Este parágrafo incluindo recomendações é todo baseado em: B. Brent Simmons, MD e Brooke E. Salzman, MD, 
“Aspirin + clopidogrel therapy: How does your care compare to the evidence?” The Journal of Family Practice, Vol. 57, 
Nº 1 janeiro de 2008, http://stg.jfponline.com/Pages.asp?AID=5819&issue=January_2008&UID=, acessado em agosto 
de 2010. 
 
49
 Matthew Perone, “FDA clears Eli Lilly’s blood thinner Effient”, Associated Press, 10 de julho de 2009, 
http://www.physorg.com/news166470860.html, acessado em julho de 2010. 
 
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 J.K. Wall, “Lilly’s Effient steps forward, then back”, Indianapolis Business News, 30 de junho de 2010, 
http://www.ibj.com/lillys-effient-steps-forward-then-back/PARAMS/article/20827, acessado em julho de 2010. 
 
51
 Lars Wallentin, MD, PhD, et. Al., “Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes”, The 
New England Journal of Medicine, 30 de agosto de 2009;361. 
 
52
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2010 http://www.stockmarketsreview.com/news/25287/, acessado em agosto de 2010. 
 
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 Emily P. Walker, “Federal Panel Endorses Ticagrelor for ACS”, MedPage Today, 28 de julho de 2010, 
www.stockmarketsreview.com/news/25287/, acessado em agosto de 2010. 
 
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 Emily P. Walker, “Federal Panel Endorses Ticagrelor for ACS”, MedPage Today, 28 de julho de 2010, 
www.stockmarketsreview.com/news/25287/, acessado em agosto de 2010. 
 
55
 Robert Temple, Diretor de Política Médica da FDA, como cotado em Emily P. Walker, “Federal Panel Endorses 
Ticagrelor for ACS”, MedPage Today, 28 de julho de 2010, http://www.MedPageToday.com, acessado em agosto de 
2010. 
 
56
 Emily P. Walker, “Federal Panel Endorses Ticagrelor for ACS”, MedPage Today, 28 de julho de 2010, 
www.stockmarketsreview.com/news/25287/, acessado em agosto de 2010.