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Manual de Condutas 2011 Dr. ENALDO MELO DE LIMA Presidente Dr. ANDERSON ARANTES SILVESTRINI Vice- Presidente de Organização, Planejamento e Administração Dr. AUGUSTO CÉSAR DE ANDRADE MOTA Vice-Presidente de Assistência Médica e Defesa Profissional Dra. ANA LUIZA GOMES DE MORAIS WIERMANN Vice-Presidente para Pesquisa Clínica e Estudos Cooperativos Dra. CRISTIANA DE LIMA TAVARES DE QUEIROZ MARQUES Secretaria Geral Dr. CARLOS AUGUSTO DE MENDONÇA BEATO Secretaria de Comunicação Social Dr. AMÂNDIO SOARES FERNANDES JUNIOR Tesouraria Dra. CARLA ISMAEL Vice-Tesouraria Dr. LUIZ ALBERTO SILVEIRA Conselho de Ética Dra. RENATA PAIVA QUEIROZ Conselho de Ética Dra. RUTE DOLORES RAPOSO DA CÂMARA Conselho de Ética Dr. LUCIANO DE SOUZA VIANA Conselho Fiscal Dr. ADALBERTO BROECKER NETO Conselho Fiscal Dr. WALDIR VEIGA PEREIRA Conselho Fiscal SBOC AVISO LEGAL A adesão às condutas descritas nestes manuais é volun- tária e o tratamento oncológico deve ser individualizado para cada paciente. A SBOC não endossa o uso desses manuais como critério de aprovação de procedimentos por parte do SUS ou das empresas de medicina suplementar. ONCOLOGIA CLÍNICA Outubro de 2011 REVISTA DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE ONCOLOGIA CLÍNICA Manuais de Condutas ISSN 1806-6054 Editor Chefe Evanius Garcia Wiermann Editores Alexandre Andrade dos Anjos Jácome Alexandre José da Silva Fenelon Alexandre Pieri Chiari Aline Lauda Freitas Chaves Ana Luiza Gomes de Morais Wiermann Anelisa Kruschewsky Coutinho Artur Katz Carlos Augusto de Mendonça Beato Carlos Gil Moreira Ferreira Cristiana de Lima Tavares de Queiroz Marques Daniel Goldberg Tabak Gilberto Luiz da Silva Amorim João Nunes de Matos Neto Maria de Fátima Dias Gaui Óren Smaletz Paulo Marcelo Gehm Hoff Rachel Simões Pimenta Riechelmann Rafael Aron Schmerling Ricardo Caponero Roberto de Almeida Gil Sérgio Lunardon Padilha Wagner Brant Moreira Diagramação / Editoração / Capa Rachel Gomes Magalhães www.communicatio.com.br Fotolitos / Impressão Gráfica e Editora O Lutador EDITOrIAL CAPÍTULO 1 - Câncer de Mama Inicial Introdução 1.1. Considerações Gerais Relativas ao Tratamento Adjuvante 1.2. Conteúdo Mínimo do Relatório Anátomo-patológico. 1.3. Avaliação Prognóstica e Preditiva 1.4. Recomendações Terapêuticas 1.4.1. Pacientes de Baixo Risco 1.4.2. Pacientes de Risco Intermediário 1.4.3. Pacientes de Alto Risco 1.5. Considerações Relativas a Hormonioterapia 1.5.1. Supressão da Função Ovariana em Mulheres Pré-menopáusicas 1.6. Considerações Relativas à Quimioterapia 1.6.1. Pacientes com mais de 70 anos 1.7. Considerações Relativas a Tratamento com Drogas Biológicas 1.7.1. Trastuzumabe associado à quimioterapia 1.8. Rotina de Acompanhamento após o Tratamento Adjuvante 1.9. Situações Especiais: Câncer de Mama na Gravidez e em Homens 1.9.1. Pacientes gestantes 1.9.2. Homens 1.10. Considerações sobre o Tratamento Neoadjuvante 1.10.1. Introdução 1.10.2. Vantagens de se fazer quimioterapia Neoadjuvante 1.10.3. Desvantagens de se fazer quimioterapia Neoadjuvante 1.10.4. Avaliação patológica do tumor primário antes da QT Neoadjuvante 27 31 33 33 34 35 37 37 37 38 38 40 41 42 43 43 44 45 45 45 46 46 46 47 47 Sumário 1.10.5. Marcação do tumor 1.10.6. Avaliação de doença sistêmica antes do tratamento neoadjuvante 1.10.7. Qual o melhor regime? 1.10.8. Hormonioterapia Neoadjuvante 1.11. Apêndice 1: Estadiamento 1.12. Apêndice 2: Esquemas de QT mais Utilizados CAPÍTULO 2 - Câncer de Mama Metastático Introdução 2.1. Introdução: Diagnóstico da Doença Metastática / Fatores Prognósticos e Fatores Preditivos 2.1.1. Introdução 2.1.2. Avaliação Diagnóstica 2.1.3. Fatores prognósticos 2.1.4. Fatores preditivos para a resposta aos tratamentos 2.2. Terapia Endócrina 2.2.1. Tratamento hormonal para paciente na pós-menopausa 2.2.2. Hormonioterapia de Primeira Linha 2.2.3. Hormonioterapia de Segunda Linha 2.2.4. Tratamento Hormonal na pré-menopáusica 2.3. Quimioterapia 2.3.1. Câncer de mama metastático: agentes isolados versuspoliquimioterapia 2.3.2. Pacientes previamente tratadas com antracíclicos e taxanos 2.3.3. Novas alternativas de tratamento sistêmico 2.4. Tratamento de Pacientes Com Câncer de Mama HER2 Positivo; 2.5. Duração do Tratamento 2.6. Manejo da Doença Mestatática Óssea com Bisfosfonatos 2.7. Considerações em Pacientes Geriátricas 2.8. Metastasectomia / Tratamento Local do Câncer de Mama Avançado CAPÍTULO 3 - Câncer de Colo de Útero 3.1. Considerações sobre HPV e Vacinas 47 47 48 48 48 50 59 61 61 61 62 62 63 63 64 64 64 64 65 65 66 67 67 68 69 69 70 73 75 3.2. Subtipos Histológicos 3.3. Estadiamento (FIGO) / TNM (AJCC, 2010) 3.4. Exames de Estadiamento 3.5. Tratamento 3.5.1 Estágio IA1: tumores microinvasivos 3.5.2 Estágio IA2, IB1 e IIA1 3.6. Estágio IB2, IIA2: tumores invasivos iniciais volumosos 3.7. Estágio IIB, III e IVA: tumores localmente avançados 3.7.1. Cirurgia 3.7.2. Radioterapia e Quimioterapia 3.8. Recidiva Local 3.9. Doença Metastática 3.10. Cuidados Paliativos 3.11. Considerações do Câncer Cervical na Paciente HIV + 3.12. Seguimento CAPÍTULO 4 - Câncer Epitelial de Ovário 4.1. Introdução 4.2. Estadiamento 4.3. Fatores Prognósticos 4.3.1. Estágio I 4.3.2. Estádios II a IV 4.4. Abordagem Cirúrgica 4.4.1. Introdução 4.4.2. Cirurgia para os estádios iniciais 4.4.3. Cirurgias para os estádios avançados (ECIII–IV) – Citorredução Cirúrgica Primária 4.4.4. Situações especiais 4.5. Abordagem no Carcinoma Limítrofe (Borderline) 4.6. Tratamento Oncológico no Estádio I 4.6.1. Tratamento 76 76 76 77 77 77 79 80 80 80 82 82 84 84 84 91 93 93 94 95 95 96 96 96 98 98 99 100 101 4.7. Tratamento Oncológico nos Estádios Avançados (II a IV) 4.7.1. Pacientes operadas adequadamente 4.7.2. Pacientes com abordagem cirúrgica inadequada 4.7.3. Paciente não operada, com doença volumosa 4.8. Procedimentos especiais 4.8.1. Quimioterapia intraperitoneal 4.8.2. Manejo da doença sensível a platina 4.8.3. Combinação x agente único 4.8.4. Manejo da doença resistente a platina 4.9. Papel da Radioterapia 4.9.1. Radioterapia adjuvante 4.9.2. Radioterapia de consolidação 4.9.3. Radioterapia paliativa 4.9.4. Técnica e complicações da radioterapia 4.10. Critérios para Acompanhamento após o Tratamento 4.10.1. Dosagem do CA-125 sérico 4.10.2. Exame físico 4.10.3. Ultrassonografia 4.10.4. Tomografia computadorizada 4.10.5. PET-CT 4.10.6. Situações especiais CAPÍTULO 5 - Câncer de Endométrio 5.1. Introdução 5.2. Fatores de Risco 5.3. Diagnóstico 5.4. Classificação 5.5. Estadiamento 5.6. Tratamento 5.6.1. Tratamento Cirúrgico 5.6.2. Tratamento Radioterápico Adjuvante 102 102 102 103 105 105 106 106 106 108 108 109 109 109 110 110 110 111 111 111 111 117 119 119 119 120 120 121 121 122 5.6.3. Quimioterapia Adjuvante 5.6.4. Doença avançada ou recorrente 5.7. Situações Especiais 5.7.1. Paciente que não pode ser submetida ao tratamento cirúrgico 5.8. Seguimento CAPÍTULO 6 - Câncer Testicular Germinativo 6.1. Introdução e Epidemiologia 6.1.1 Histologia e Patofisiologia 6.1.2. Apresentação Clínica e Formas de Disseminação 6.1.3. Diagnóstico e Estadiamento 6.2. Tratamento no Estádio I 6.2.1. Tumores Seminomatosos 6.2.2. Tumores não Seminomatosos 6.3. Tratamento dos Pacientes Estádio II 6.3.1. Tumores Seminomatosos Estádio II 6.3.2. Tumores Não Seminomatosos Estádio II 6.3.3. Demais pacientes 6.4. Doença avançada (Estádio III) 6.4.1. Tumores Estádio III, Abordagem Baseada no Risco (Modelo Prognostico do IGCCCG) 6.5. Situações Especiais 6.5.1. Avaliação de Cirurgia Após Quimioterapia 6.5.2. Quimioterapia de Resgate 6.6. Critérios de Seguimento após Tratamento 6.7. Manejo das Toxicidades 6.7.1. Toxicidades agudas 6.7.2. Toxicidades crônicas CAPÍTULO 7 - Câncer de Próstata 7.1. Introdução 7.2. Doença Clinicamente Localizada- avaliação inicial e estadiamento 124 125 127 127 127 131 133 134 136 136 139 139 141 142 142 142 143 143 144 146 146 147 148 148 148 149 155 157 157 7.3. Doença Clinicamente Localizada – tratamento 7.3.1. Doença Clinicamente Localizada – Risco Baixo 7.3.2. Doença Clinicamente Localizada – Risco Intermediário 7.3.3. Doença Clinicamente Localizada – Risco Alto 7.4. Seguimento pós-tratamento da doença localizada 7.5. Recidiva Bioquímica pós-prostatectomia e pós-radioterapia – avaliação, estadiamento/risco e tratamento 7.6. Doença metastática androgênio-dependente 7.7. Doença metastática resistente a castração – hormonioterapia 7.8. Doença metastática resistente à castração– quimioterapia CAPÍTULO 8 - Câncer da Bexiga 8.1. Introdução e Epidemiologia 8.2. Patologia 8.3. Características Clínicas 8.4. Investigação e Estadiamento 8.5. Prognóstico 8.6. Tratamento de Câncer de Bexiga 8.6.1. Câncer da bexiga não-invasivo 8.6.2. Recorrência pós-tratamento ou doença persistente 8.6.3. Câncer de bexiga invasivo 8.6.4. Radioterapia 8.6.5. Quimioterapia Neoadjuvante 8.6.6. Quimioterapia Adjuvante 8.6.7. Câncer de bexiga metastático 8.6.8. Outros tumores da bexiga CAPÍTULO 9 - Câncer de rim 9.1. Introdução 9.2. Avaliação da doença inicial e estadiamento 9.3. Princípos de Cirurgia - nefrectomia radical e nefrectomia citorredutora 158 158 159 160 161 161 164 165 166 173 175 175 176 176 177 177 177 179 180 181 182 182 183 184 191 193 193 194 9.4. Seguimento dos pacientes pós-nefrectomia nos estágios I-III 9.5. Doença metastática - estadiamento/avaliação de risco 9.6. Doença metastática - tratamento sistêmico CAPÍTULO 10 - Câncer de reto 10.1. Definição anatômica 10.2. Estadiamento 10.3. Métodos diagnósticos para estadiamento 10.4. Prognóstico e sobrevida em 5 anos 10.5. Tratamento 10.5.1. Tratamento cirúrgico primário 10.5.2. Tratamento neoadjuvante primário 10.5.3. Tratamento sistêmico paliativo 10.5.4. Tratamento da recidiva local 10.6. Seguimento CAPÍTULO 11 - Câncer de Cólon 11.1. Introdução 11.2. Estadiamento 11.3. Como Estadiar 11.4. Tratamento 11.4.1. Regimes quimioterápicos de resgate 11.5. Situações Especiais 11.5.1. Peculiaridades e observações em relação às drogas 11.5.2. Toxicidade dermatológica relacionada aos anti-EGFR 11.5.3. Interação medicamentosa com warfarina 11.5.4. Deficiência de Di-hidropirimidina Desidrogenase (DPD) 11.5.5. Metástases hepáticas exclusivas 11.5.6. Metástases pulmonares exclusivas 11.5.7. Metástases hepáticas e pulmonares 11.5.8. Recidiva locorregional 196 196 197 203 205 205 205 206 206 206 206 208 208 209 211 213 213 214 214 220 220 220 221 221 221 221 222 222 222 11.5.9. Seguimento durante a quimioterapia 11.5.10. CEA em elevação, sem doença detectável por métodos convencionais 11.5.11. Carcinomatose exclusiva 11.6. Acompanhamento Sugerido CAPÍTULO 12 - Câncer de Estômago 12.1. Introdução 12.2. Diagnóstico do Câncer Gástrico 12.3. Avaliação pré-tratamento 12.4. Estadiamento 12.5. Patologia 12.6. Cirurgia 12.6.1. Princípios da cirurgia 12.6.2. Extensão da ressecção 12.6.3. Extensão da linfadenectomia 12.6.4. Videolaparoscopia 12.6.5. Ressecção endoscópica 12.6.6. Câncer gástrico difuso hereditário 12.6.7. Tratamento cirúrgico paliativo 12.7. Tratamento Adjuvante do Câncer Gástrico 12.7.1. Quimioterapia Adjuvante 12.7.2. Quimioradioterapia Adjuvante 12.7.3. Tratamento Neoadjuvante 12.7.4. Conclusão 12.8. Tratamento do câncer gástrico avançado 12.8.1. Estudo V325 12.8.2. Estudo REAL-2 12.8.3. Estudo AVAGAST 12.8.4. Estudo ToGA 12.8.5. Outras alternativas de 1ª linha 12.8.6. Tratamento de segunda linha 222 223 223 223 229 231 232 233 235 236 238 238 238 239 239 240 240 240 241 241 242 242 243 244 244 245 246 247 247 248 12.8.7. Tratamento com quimioterapia intraperitoneal 12.9. Perspectivas futuras CAPÍTULO 13 - Câncer de Canal Anal 13.1. Introdução 13.1.1. Histologia 13.2. Estadiamento 13.2.1. Como Estadiar 13.2.2. Estadiamento AJCC 13.3. Tratamento da Doença inicial 13.3.1. Neoplasia intraepitelial 13.3.2. Tratamento da doença localizada 13.3.3. Esquema de Nigro 13.3.4. Papel da Cisplatina 13.3.5. Tratamento da doença alto risco - localmente avançada (T3-4 N2-3) 13.4. Tratamento da Doença avançada 13.4.1. Tratamento da doença recorrente e da doença persistente 13.4.2. Tratamento da doença metastática 13.5. Seguimento clínico CAPÍTULO 14 - Câncer de Esôfago e Junção Esofagogástrica 14.1. Introdução 14.2. Exames de Estadiamento e Avaliação Inicial 14.3. Estadiamento TNM 14.4. Abordagem Terapêutica 14.4.1. Estádio 0 14.4.2. Estádio I 14.4.3. Estádios II e III com doença ressecável 14.4.4. Estádios II e III com doença irressecável 14.4.5. Avaliação de resposta pós-quimiorradioterapia 14.4.6. Estádio IV 14.5. Situações Especiais 248 248 253 255 255 255 255 256 257 257 257 257 257 258 258 258 258 259 261 263 263 263 265 265 265 266 267 268 268 271 14.5.1. Abordagem do câncer de esôfago cervical 14.5.2. Abordagem da recidiva local 14.5.3. Tratamento cirúrgico da doença residual pós-quimiorradioterapia 14.5.4. Paliação da disfagia 14.5.5. Abordagem do paciente com fístula traqueo-esofágica 14.5.6. Avaliação e estadiamento inicial na ausência da ecografia endoscópica 14.5.7. As evidências atuais permitem abordagens terapêuticas distintas conforme a histologia? 14.6. Seguimento 14.7. Recomendações Finais CAPÍTULO 15 - Câncer de Fígado (Carcinoma Hepatocelular) 15.1. Introdução 15.2. Classificações e sistemas de estadiamento 15.3. Estadiamento 15.4. Prognóstico 15.5. Tratamento Cirúrgico 15.6. Terapias ablativas percutâneas 15.6.1. Ablação percutânea por radiofrequência 15.6.2. Injeção percutânea de etanol 15.6.3. Quimioembolização arterial hepática 15.7. Tratamento sistêmico 15.8. Seguimento 15.9. Prevenção CAPÍTULO 16 - Câncer de Pâncreas Exócrino 16.1. Epidemiologia 16.2. Estadiamento TNM - AJCC, 2010 Agrupamento por estádios, simplificado 16.2.1. Como estadiar 16.3. Tratamento 271 271 271 271 271 272 272 272 273 279 281 281 283 284 285 287 287 289 289 290 294 296 299 301 301 301 301 302 16.3.1. Considerações Gerais 16.3.2. Doença Clinicamente Ressecável (T1-3 N0-1 M0) 16.3.3. Doença Clinicamente Irressecável (T3-4 N1 M0) 16.3.4. Doença Metastática (qqT qqN M1) 16.4. Identificação de pacientes de alto risco para recorrência 16.5. Seguimento CAPÍTULO 17 - Câncer de pulmão de pequenas células 17.1. Introdução 17.2. Fatores de Decisão Terapêutica 17.3. Fatores Prognósticos 17.4. Avaliação Pré-Tratamento 17.5. Tratamentos Recomendados 17.5.1. Doença Limitada 17.5.2. Doença extensa 17.5.3. Duração e Manutenção do Tratamento 17.5.4. Tratamento de Segunda Linha 17.5.5. Pacientes Idosos e/ou com Baixa Performance CAPÍTULO 18 - Câncer de pulmão não pequenas células 18.1. Introdução 18.2. Avaliação Pré-Tratamento 18.3. Recomendações Terapêuticas 18.3.1. Estádio I 18.3.2. Estádio Cirúrgico II 18.3.3. Estádio III 18.3.4. Estádio IV - Primeira Linha 18.3.5. Estádio IV - Segunda e Terceira Linhas CAPÍTULO 19 - Câncer de Cabeça e Pescoço 19.1. Abordagem Geral do paciente portador de Câncer de cabeça e pescoço 19.1.1. Introdução 302 302 303 303 304 304 307 309 309 310 311 311 311 312 314 314 314 317 319 319 321 321 322 322 324 326 331 333 333 19.2. Diagnóstico e Estadiamento 19.2.1. Recomendações gerais para abordagem do paciente com CCP 19.3. Câncer de cavidade oral 19.3.1. Introdução 19.3.2. Diagnóstico 19.3.3. Estadiamento 19.3.4. Tratamento 19.3.5. Tumores de cavidade oral: recomendações 19.4. Câncer de Laringe 19.4.1. Introdução 19.4.2. Diagnóstico19.4.3. Estadiamento 19.4.4. Tratamento 19.4.5. Tumor de laringe: recomendações 19.5. Câncer de Hipofaringe 19.5.1. Introdução 19.5.2. Estadiamento 19.5.3. Tratamento 19.5.4. Tumores de Hipofaringe: recomendações 19.6. Câncer de Orofaringe 19.6.1. Introdução 19.6.2. Diagnóstico 19.6.3. Estadiamento 19.6.4. Tratamento da doença locorregional avançada 19.6.5. Tumores de Orofaringe: recomendações 19.7. Câncer de Nasofaringe 19.7.1. Introdução 19.7.2. Diagnóstico 19.7.3. Estadiamento 19.7.4. Tratamento 19.7.5. Tumores de Nasofaringe: recomendações 334 336 336 336 337 337 337 339 339 339 339 340 340 343 343 343 343 344 344 344 344 345 346 346 348 349 349 349 350 350 352 19.8. Tratamento da Doença Metastática ou Recidivada Locorregionalmente 19.8.1. Recidiva local ou regional 19.8.2. Doença metastática 19.8.3. Doença Metastática ou recidivada: recomendações 19.9. Esquemas de Tratamento CAPÍTULO 20 - Câncer do Sistema Nervoso Central (Gliomas em adultos) 20.1. Introdução 20.2. Gliomas de Alto Grau 20.2.1. Tratamento primário 20.2.2. Tratamento de recidiva 20.3. Gliomas de Baixo Grau CAPÍTULO 21 - Tumores Neuroendócrinos 21.1. Introdução 21.2. Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos 21.2.1. Diagnóstico 21.2.2. Estadiamento e prognóstico 21.2.3. Abordagem terapêutica 21.2.4. Situações Especiais 21.2.5. Orientações para seguimento 21.3. Tumores Carcinoides 21.3.1. Introdução 21.3.2. Epidemiologia 21.3.3. Clínica e Diagnóstico 21.3.4. Tratamento 21.3.5. Seguimento 21.4. Carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados extrapulmonares 21.4.1. Introdução 21.4.2. Diagnóstico 21.4.3. Estadiamento 21.4.4. Abordagem terapêutica 352 352 353 355 355 359 361 362 362 367 369 375 377 378 378 380 380 381 382 382 382 383 383 384 388 389 389 389 390 390 21.4.5. Orientações para seguimento 21.5. Carcinoma Medular de Tireoide Esporádico 21.5.1. Introdução 21.5.2. Estadiamento 21.5.3. Abordagem terapêutica 21.5.4. Situações Especiais 21.5.5. Orientações para seguimento 21.6. Carcinoma da Adrenal, Feocromocitoma e Paraganglioma 21.6.1. Carcinoma do Córtex da Adrenal 21.6.2. Feocromocitoma e Paraganglioma CAPÍTULO 22 - Sarcoma de Partes Moles e GIST 22.1. Introdução 22.2.Conceitos diagnósticos 22.3. Estadiamento 22.4. Princípios técnicos em cirurgia de sarcomas de partes moles 22.4.1. Biópsias 22.4.2. Aspectos técnicos das operações em sarcomas de partes moles 22.5. Radioterapia Adjuvante 22.6. Tratamento Adjuvante Sistêmico 22.7. Tratamento da doença recorrente/metastática 22.7.1. Ressecção de Metástases 22.8. Sarcomas especiais 22.9. Tumor Estromal Gastrointestinal - GIST 22.9.1. Introdução 22.9.2. Tratamento cirúrgico 22.9.3. Tratamento Adjuvante 22.9.4. Doença Avançada CAPÍTULO 23 - Melanoma e Câncer de Pele 23.1. Melanoma 23.1.1. Introdução 390 391 391 392 392 393 393 394 394 396 399 401 401 403 404 404 404 405 405 406 407 407 408 408 409 410 410 417 419 419 23.1.2. Considerações diagnósticas 23.1.3. Estadiamento 23.1.4. Cirurgia 23.1.5. Tratamento adjuvante 23.1.6. Doença Metastática 23.2. Carcinomas de Pele 23.2.1. Introdução 23.2.2. Carcinoma Baso Celular 23.2.3. Carcinoma Espino Celular 23.2.4. Carcinoma de Merkel 23.2.5. Tratamento adjuvante 23.2.6. Doença Metastática CAPÍTULO 24 - Linfoma Não-Hodgkin 24.1. Introdução 24.2. Diagnóstico 24.3. Classificação dos Linfomas Não Hodgkin 24.4. Conceitos Gerais sobre o Estadiamento dos LNH 24.5. Linfomas Foliculares 24.5.1. Introdução 24.5.2. Diagnóstico 24.5.3. Estadiamento 24.5.4.Tratamento 24.6. Linfoma Não Hodgkin Difuso de Grandes Células B (LDGCB) 24.6.1. Introdução 24.6.2. Índice Prognóstico Internacional (IPI) 24.6.3. Tratamento 24.7. Linfomas da Zona Marginal 24.8. Linfomas MALT 24.9. Linfomas da Zona Marginal Não-MALT 24.10. Linfoma de Células do Manto 24.10.1. Introdução 419 419 421 422 424 426 426 426 427 428 428 429 435 437 437 438 439 440 440 440 441 442 444 444 444 444 447 447 448 448 448 24.10.2. Estadiamento 24.10.3. Fatores prognósticos 24.10.4. Abordagem terapêutica 24.10.5. Avaliação de resposta 24.10.6. Seguimento 24.11. Linfoma Primário do Sistema Nervoso Central 24.11.1. Introdução 24.11.2. Classificação 24.11.3. Diagnóstico e Estadiamento 24.11.4. Fatores Prognósticos 24.11.5. Tratamento 24.12. Linfomas T Periféricos 24.12.1. Classificação 24.12.2. Diagnóstico e Estadiamento 24.12.3. Fatores Prognósticos 24.12.4. Tratamento 24.13. Linfomas de Altíssimo Risco 24.13.1. Linfoma de Burkitt 24.13.2. Linfoma de Células B com características intermediárias entre Linfoma de Grandes Células B e Linfoma de Burkitt 24.13.3. Linfoma Linfoblástico CAPÍTULO 25 - Linfoma de Hodgkin 25.1. Introdução e Classificação 25.2. Avaliação inicial e estadiamento 25.2.1. Sintomatologia 25.2.2. Diagnóstico 25.2.3. Avaliação Inicial 25.2.4. Estadiamento Costwold para LH 25.2.5. Fatores prognósticos 25.3. Avaliação de resposta ao tratamento 25.4. Tratamento da doença inicial (Estádios I e II) 449 449 449 450 450 450 450 451 451 452 452 453 453 453 454 454 457 457 459 459 465 467 467 467 468 468 468 469 470 472 25.4.1. Linfoma de Hodgkin Clássico 25.4.2. Linfoma de Hodgkin Nodular com Predominância Linfocitária 25.5. Tratamento da doença avançada (Estádios III e IV) 25.6. Tratamento de crianças e adolescentes 25.6.1. Introdução 25.6.2.Tratamento da Doença inicial 25.6.3. Tratamento da doença avançada 25.6.4. Tratamento das recidivas 25.6.5. Recaída 25.7. Tratamento da doença recorrente ou Refratária 25.7.1. Introdução 25.7.2. Quimioterapia em Doses Convencionais no Tratamento das Recidivas 25.7.3. Altas Doses de Quimioterapia e Transplante de Precursores Hematopoéticos 25.7.4. Avaliação da Resposta Terapêutica com o PET-CT antes do TMO 25.7.5. Radioterapia Isolada como Forma de Resgate em Doença de Hodgkin em Recidiva ou Refratária 25.7.6. Transplante Alogênico em Doença de Hodgkin Refratária 25.8. Tratamento do paciente HIV positivo 25.9. Seguimento pós-tratamento e complicações tardias 25.9.1. Rastreamento de recidiva 25.9.2. Rastreamento de complicações tardias do tratamento CAPÍTULO 26 - Leucemia Mielóide Crônica 26.1. Conceito de LMC 26.2. Fases da LMC 26.2.1. Fase crônica 26.2.2. Fase Acelerada 26.2.3. Fase Blástica 26.3. Avaliação inicial do paciente com LMC 26.3.1. Critérios Prognósticos 472 473 474 476 476 476 476 477 477 477 477 478 478 479 479 479 480 481 481 482 487 489 489 489 490 490 490 491 26.4. Tratamento de primeira linha da fase crônica 26.4.1. Introdução 26.4.2. Tratamento de primeira linha 26.4.3. Monitorização do tratamento 26.4.4. Recomendações 26.5. Tratamento de segunda linha da fase crônica 26.5.1. Definição e abordagem do problema 26.5.2. Recomendações 26.6. Tratamento da fase acelerada 26.6.1. Introdução 26.6.2. Critérios para o diagnóstico de Fase acelerada 26.6.3.Tratamento de pacientes sem exposição prévia ao imatinibe 26.6.4. Recomendações 26.6.5. Tratamento de pacientes previamente expostos ao imatinibe 26.7. Leucemia Mielóide Crônica em crise blástica 26.7.1. Introdução 26.7.2. Diagnóstico 26.7.3. Tratamento 26.7.4. Transplante alogênico de célula tronco 26.7.5. Recomendações 26.8. Tratamento da LMC na infância e adolescência 26.8.1. Definição do problema 26.8.2. Recomendações 26.9. Papel do transplante alogênico na LMC 26.9.1. Introdução 26.9.2. Recomendações CAPÍTULO 27 - Leucemia Linfática Crônica 27.1. Introdução e diagnóstico 27.2. Avaliação inicial do paciente 27.2.1. Procedimentos a serem realizadosà suspeita diagnóstica de LLC 27.2.2. Exames para avaliação de prognóstico 492 492 492 492 494 495 495 496 496 496 497 497 498 498 499 499 499 499 501 501 501 501 502 503 503 504 509 511 511 511 512 27.2.3. Sistemas de estadiamento 27.3. Indicações de tratamento 27.3.1. Sintomas relacionados à LLC 27.3.2. Evidência de progressão de doença 27.3.3. Outras complicações relacionadas à LLC 27.4. Leucemia Linfocítica Crônica: tratamento de primeira linha 27.4.1. Tratamento do paciente com boas condições clínicas 27.4.2. Tratamento dos pacientes com anormalidade genética 17p- 27.4.3. Tratamento dos pacientes sem boas condições clínicas 27.5. Tratamento da doença recorrente ou refratária 27.6. Manejo das complicações clínicas 27.7. Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas (TCTH) CAPÍTULO 28 - Biomarcadores em oncologia 28.1. Tumores de mama 28.1.1. Testes não validados 28.1.2. Testes validados 28.2. Tumores de Pulmão 28.3. Tumores do Sistema Nervos Central 28.3.1. Deleção do cromossomo 1p±19q 28.3.2. Hipermetilação do promotor de O6-Metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) 28.3.3. Outros biomarcadores em fase de validação 28.4. Tumores gastrointestinais 28.4.1. Biomarcadores Prognósticos 28.4.2. Biomarcadores preditivos de resposta 28.4.3. Biomarcadores preditivos de toxicidade 28.4.4. Potenciais biomarcadores 28.5. Tumores de câncer ginecológico 28.5.1. Câncer de endométrio 28.5.2. Câncer de ovário 28.5.3. Câncer de colo uterino 512 512 513 513 514 514 514 515 515 516 518 520 527 529 530 530 531 532 532 533 533 533 534 534 535 535 536 536 536 538 28.6. Tumores de cabeça e pescoço 28.6.1. Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) 28.6.2. Infecção pelo papilomavírus humano (HPV) 28.6.3. p53 28.7. Biomarcadores em Sarcoma 28.7.1. Ki-67 28.7.2. ERCC1, ERCC5 e BRCA1 28.7.3. VEGFR e FGFR 28.8. Tumores em Melanoma 28.8.1. Hsp90 28.8.2. HER3 28.8.3. BRAF 28.8.4. KIT 28.9. Tumores genitourinários 28.9.1. Câncer de Próstata 28.9.2. Câncer Renal 28.9.3. Câncer de bexiga 28.10. Conclusão CAPÍTULO 29 - Medicamentos de suporte 29.1. Bisfosfonatos e outros inibidores de osteólise 29.1.1. Uso clínico dos bisfosfonatos no tratamento de osteoporose 29.1.2. Uso clínico dos bisfosfonatos em metástases 29.1.3. Uso de bisfosfonatos no câncer de próstata 29.1.4. Uso de bisfosfonatos no câncer de mama 29.1.5. Uso de bisfosfonatos em tumores sólidos 29.1.6. Complicações com o uso de bisfosfonatos 29.1.7. Uso clínico do Denosumabe em metastases ósseas 29.2. Eritropoietina 28.2.1. Uso da eritropoetina 28.2.2. Efeitos colaterais relacionados ao uso da Eritropoetina 29.3. Fatores estimuladores de colônias de granulócitos (FEC) 538 538 538 539 539 539 539 540 540 540 540 541 541 541 541 542 543 543 549 551 551 552 553 554 554 554 555 556 556 557 558 29.3.1. Profilaxia Primária 29.3.2. Profilaxia Secundária 29.3.3. Uso Terapêutico 29.3.4. Dose e administração CAPÍTULO 30 - Cuidados Paliativos 30.1. Introdução 30.2. Manejo dos Sintomas em Cuidados Paliativos 30.2.1. Dor oncológica 30.2.2. Síndrome Anorexia-Caquexia (SAC) 30.2.3. Náuseas e vômitos 30.2.4. Constipação Intestinal 30.2.5. Obstrução Intestinal Maligna 30.2.6. Dispneia 30.3. Transtornos Psiquiátricos em Pacientes Com Câncer 30.3.1. Transtornos do humor 30.3.2. Transtorno de ansiedade 30.3.3.Transtorno Mental Orgânico (Delirium) 30.4. Aspectos Psicológicos nos Cuidados Paliativos 30.4.1. O sofrimento do paciente 30.4.2. O sofrimento da família 30.4.3. Formas de intervenção 30.5. Conclusão 558 559 559 559 565 567 568 568 571 572 575 577 579 580 580 582 584 584 585 585 586 586 MA N UA I S D E CO N D U TA S | 27 Editorial 28 | MA N UA I S D E CO N D U TA S MA N UA I S D E CO N D U TA S | 29 Caros Associados da SBOC e Congressistas do XVII Congresso Brasileiro de Oncologia Clínica, Vocês estão recebendo o 2º. Manual de Condutas da SBOC. Após trabalho exaustivo e brilhantemente conduzido pelo Editor Geral, Dr. Evanius Garcia Wiermann, onde 22 editores confeccionaram em conjunto com aproximadamente 156 autores os 30 capítulos constantes nesse Manual de Conduta. Nessa 2ª. Edição procuramos uma melhor padronização da elaboração e confecção de cada capítulo, com normatização das regras gerais. Foram realizadas discussões presenciais, assim como à distância, até definição final e consensual do texto, além da disponibilização pela SBOC, para os Editores, do Programa EndNote, a fim de facilitar a busca e organização das referências. O produto final que lhes é entregue abrange grande parte do atendimento diário da Oncologia Clínica de uma forma atualizada, concisa e sofisticada, lastreado e suportado pelos profissionais da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica. Dedicamos esse trabalho aos pacientes que usufruirão desse material. Agradeço imensamente a todos os autores, editores e ao Editor Chefe, Dr. Evanius, pela dedicação e compromisso com a SBOC. Agradeço também à Bibliotecária da SBOC, Paula Carolina de Freitas Palmeira, e à Designer Gráfico Rachel Gomes Magalhães, pela organização, compilação e diagramação de todo o material. Agradecemos aos Laboratórios AstraZeneca do Brasil LTDA, Novartis Biociências S.A, Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. e Laboratório Pfizer LTDA, pelo suporte logístico para a realização desses Manuais. Agradeço aos meus amigos pessoais Dr. Roberto Porto Fonseca (Presidente da SBC), Dr. Amândio Soares Fernandes Junior (Tesoureiro da SBOC), Dr. Anderson Arantes Silvestrini (Presidente Eleito da SBOC), Dra. Lúcia M. P. Freitas (Gerente Jurídica da SBOC) e Sra. Vanessa Renata Ribeiro Ambrósio (Secretária da SBOC) pela ajuda, amizade, carinho e compreensão em todos os momentos dos últimos dois anos em que tive a honra de ser, pela 2ª. vez, Presidente da SBOC. Por fim, agradeço ao Dr. Sebastião Cabral Filho e a todos os funcionários, residentes e médicos do Centro de Quimioterapia Antiblástica e Imunoterapia LTDA (CQAI) pela minha acolhida, instrução, formação e apoio ao longo dos últimos 19 anos e ao Hospital Mater Dei, nas pessoas dos Drs. José Salvador, Dra. Norma, Dra. Maria Norma, Dra. Márcia e Dr. Henrique pela confiança e acolhida na nova fase de minha carreira. Gramado-RS, 26 de outubro de 2011. Enaldo Melo de Lima Presidente SBOC Editorial 30 | MA N UA I S D E CO N D U TA S A Oncologia atual provê uma quantidade imensa de informações e é neste cenário que o uso de protocolos pode permitir que estas sejam otimizadas, ajudando nas tomadas de decisão e uniformizando condutas. Em 2007, a Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica editou o Manual de Condutas da SBOC, que foi um marco para a instituição e disponibilizou à classe médica nacional mais uma fonte de consulta para atualização na especialidade. Agora, em 2011, uma nova edição deste Manual foi preparada, ampliada com a inclusão de novos temas relevantes à prática diária, e atualizada com as mais recentes referências para permitir uma consulta segura e embasada em evidência científica de peso. Foram escolhidos editores que sabidamente são expoentes em suas áreas de atuação e com experiência mais que suficiente para que pudessem agregar valor inestimável a esta edição. Foi um prazer trabalhar com todos eles. Finalizando, este Manual não seria publicado sem o esforço sem precedentes do presidente da SBOC, o Dr. Enaldo Melo de Lima e à dedicação de sua equipe de apoio na sede, incluindo a Srª Andrea e a Srª Paula, bem como de todos os editores e autores associados. Além disto, não posso deixar de lembrar o suporte e a paciência de minha família, a Ana Luiza e minhas filhas, sem os quais não poderia executar esta função. Uma boa leitura a todos, Dr. Evanius Garcia Wiermann Editor-chefe do Manual de Condutas SBOC 2011 Editorial Capítulo 1 Câncerde Mama Inicial MA N UA I S D E CO N D U TA S | 31 Editor: Dr. Gilberto Luiz da Silva Amorim Autores: Dr. Antônio Carlos Buzaid, Dr. Artur Katz, Dr. Bruno Lemos Ferrari, Dr. Carlos Sampaio, Dr. Daniel Luiz Gimenes, Dr. Jacques Bines, Dra. Leticia Carvalho Neuenschwander, Dra. Maria de Fátima Dias Gaui, Dra. Rute Dolores Raposo da Câmara 32 | MA N UA I S D E CO N D U TA S MA N UA I S D E CO N D U TA S | 33 Introdução O câncer de mama é a neoplasia mais frequente em mulheres no Brasil com 49.240 casos esperados para 2010 e um risco relativo estimado em 49/100.000 mulheres, variando de 17/100.000 na região norte a 63/100.000 na região sul. Paralelamente, é a principal causa de óbitos por câncer em mulheres no nosso país com uma taxa de mortalidade em clara ascensão contrariando a tendência de diminuição progressiva que evidenciamos na última década em países desenvolvidos. Nos EUA, mais recentemente (a partir de 2003) observou-se uma redução da incidência da ordem de 7% atribuída entre outros fatores a redução da prescrição de reposição hormonal para mulheres na pós-menopausa. Existem variações importantes no manejo das pacientes com câncer de mama em diferentes regiões do Brasil. O desenvolvimento de diretrizes pode resultar em melhoria da assistência oferecida. Este documento é exclusivamente dirigido ao médico responsável pelo cuidado e aconse- lhamento de pacientes com um diagnóstico de câncer de mama. Mesmo com suas limitações, pretendemos refletir um amplo consenso das diferentes alternativas de conduta aceitáveis de acordo com as evidências científicas existentes. Reconhecemos que o manejo do câncer de mama inicial é necessariamente multidisciplinar e que não existe processo ideal que possa estabelecer um consenso definitivo ou que seja capaz de abranger a totalidade das informações existentes. Por uma questão meramente prática o conteúdo deste documento será dividido nos seguintes temas: 1. Considerações Gerais Relativas ao Tratamento Adjuvante 2. Conteúdo Mínimo do Relatório Anátomo-patológico 3. Avaliação Prognóstica e Preditiva 4. Considerações Terapêuticas a. Pacientes de Baixo Risco b. Pacientes de Alto Risco c. Pacientes de Risco Intermediário 5. Considerações Relativas a Hormonioterapia 6. Considerações Relativas a Quimioterapia 7. Considerações Relativas a Tratamento com Drogas Biológicas 8. Rotina de Acompanhamento após o Tratamento Adjuvante 9. Situações Especiais: Câncer de Mama na Gravidez e em Homens 10. Considerações sobre o Tratamento Neoadjuvante 11. Apêndice 1: Estadiamento 12. Apêndice 2: Esquemas de tratamento mais utilizados 1.1. Considerações Gerais relativas ao Tratamento Adjuvante A abordagem adjuvante tem por objetivo o tratamento de doença oculta, tratamento de micro-metástases, visando assim à redução do risco de recidiva da doença e aumento da sobrevida global. As recomendações terapêuticas adjuvantes têm sido baseadas, em estimativas de risco, Capítulo 1 Câncer de Mama Inicial 34 | MA N UA I S D E CO N D U TA S uma vez que não existe na prática, tecnologia diagnóstica que possa definir com precisão quais as são as pacientes com câncer de mama inicial que apresentam doença subclínica. Fatores de risco são fundamentados na valorização de algumas características clínicas, patológicas e biológicas do tumor, particularmente tamanho e grau do tumor, status linfonodal, expressão de receptores hormonais e da proteína cerbB2. Estudos científicos controlados demonstram que o tratamento sistêmico adjuvante pode reduzir o risco de recorrência da doença nos primeiros 5 anos, resultando numa redução substancial nas taxas de mortalidade em 15 anos de acompanhamento. Evidências recentemente apresentadas na literatura indicam claramente que apesar das diferenças relativas à recorrência da doença permanecerem estáveis após os primeiros 5 anos de acompanhamento (entre as mulheres tratadas vs. não tratadas), as diferenças de sobrevida continuam a aumentar ao longo dos primeiros 15 anos de acompanhamento. Isto provavelmente reflete a eficácia do tratamento adjuvante que é curativo numa percentagem das pacientes ao prevenir recorrências nos primeiros 5 anos depois do diagnóstico. 1.2. Conteúdo Mínimo do relatório Anátomo-patológico e Imunohistoquímica A seguir salientamos as informações mínimas que devem constar no relatório anátomo- patológico: • Dados de Identificação • Data da cirurgia • Descrição (macroscópica) do espécime cirúrgico com mensuração • Tamanho do tumor invasivo (apenas o componente de carcinoma invasivo é levado em conta para a tomada de decisão relativa à instituição de terapia adjuvante) • Avaliação de margens • Classificação Histológica • Grau Histológico/Nuclear (segundo a classificação de Nottingham) • Invasão Angiolinfática • Ki-67 (em percentual) • Linfonodo sentinela (se realizado) • Número de linfonodos totais divididos por níveis • Número de linfonodos comprometidos (especialmente no caso de linfonodo sentinela, a descrição do diâmetro da lesão: células tumorais isoladas versus micro-metástases versus macro- metástases e, sobretudo, quando for o caso, da presença de extravasamento capsular) • Receptores de Estrógeno e de Progesterona (expressão em % ou Escore tipo Alred) • Receptor cerbB2 ou HER2 Nota: incluir lateralidade da mama, topografia do tumor, indicar os anticorpos usados, inclusive clones, indicar controles internos e externos das reações imunoistoquímicas, tipo de fixação e tempo de fixação. Deve ser realizada determinação por imunoistoquímica da expressão de receptores hormonais (estrógeno e progesterona) assim como de HER2 no momento do diagnóstico inicial em pacientes portadoras de carcinoma de mama invasor. É importante destacar que a experiência do laboratório que realiza a avaliação dos receptores é crítica na valorização dos resultados. Embora não exista um padrão definido no Brasil, em 2010, a ASCO estabeleceu, junto com o Colégio Americano de Patologia, diretrizes bem detalhadas sobre esta análise, e na ausência de um padrão brasileiro a SBOC sugere que sejam adotadas estas diretrizes pelos laboratórios nacionais. MA N UA I S D E CO N D U TA S | 35 Laboratórios que realizam testes com pouca frequência apresentam resultados discrepantes numa percentagem expressiva dos casos quando comparados a um laboratório de referência. Recentemente tem sido recomendado que os resultados de imunohistoquímica sejam valorizados somente quando determinados em laboratórios com um volume adequado (>250 testes ao ano) e com procedimentos de controle de qualidade. Em relação aos receptores hormonais, e para fins de tratamento, são consideradas portadoras de tumores hormônio sensíveis aquelas pacientes cuja neoplasia apresente expressão do receptor hormonal (estrógeno e/ou progesterona). O limiar específico é tema de debate, mas algum grau de resposta hormonal permanece mesmo com expressão em 1% das células tumorais ainda que se reconheça que a magnitude do benefício seja tanto maior quanto mais intensa for a expressão do receptor. E este limiar de 1% que é considerado pela ASCO/CAP nesta revisão de 2010. Reconhecemos duas formas de mensurar HER2: (1) a imunoistoquímica, que avalia o receptor de acordo com a intensidade da expressão e pelo número de células que o expressam e, sendo considerado positivo quando a coloração é forte e atinge 30% ou mais de células avaliadas segundo o último consenso da ASCO/CAP; (2) FISH (fluorescent in situ hybridization) que avalia o número de cópias (amplificação) do gene. São consideradas como positivas para HER2 aquelas pacientes que apresentam uma expressão de 3+ na imunohistoquímica ou que são FISH positivas com razão superior a 2,2. As pacientes com expressão de HER2 0 ou 1+ são consideradas negativas enquanto que as HER2 2+ pela imunohistoquímica devem ser submetidas ao teste de FISH já que entre 20 a 25% delas podem apresentar amplificação gênica. 1.3. Avaliação Prognóstica e Preditiva As recomendações para tratamento adjuvante sistêmico estão baseadas na estimativado risco de recidiva. Tradicionalmente são reconhecidas categorias de risco definidas de acordo com diversos fatores. Os elementos básicos que devem ser utilizados para caracterizar o risco de recidiva são: comprometimento de linfonodos axilares (positivos vs negativos), número de linfonodos comprometidos, tipo histológico (carcinoma ductal invasor ou lobular invasor vs tipos histológicos especiais), tamanho do tumor primário, grau histológico, invasão vascular peri-tumoral extensa (presente vs ausente), expressão de receptores hormonais (positivos ou negativos), expressão ou amplificação de receptores HER2, e a idade da paciente. O índice de proliferação Ki-67 vem ganhando importância. Entretanto, não há ainda um consenso quanto ao emprego do mesmo como fator de decisão da indicação de tratamento adjuvante. Existem problemas na padronização do teste e na definição do seu ponto de corte. Recentemente, em St. Gallen, o painel de especialistas considerou que Ki67 >14% seria considerado elevado, mas há divergências na literatura. São consideradas como tipos histológicos especiais: carcinoma tubular, mucinoso (colóide), cribiforme, adenóide cístico e papilífero. A confirmação da presença de uma histologia especial por um patologista com experiência em patologia mamária deve ser estimulada. Em casos de tumores com histologia especial, recomendamos tratamento adjuvante somente quando os tumores apresentam tamanhos maiores do que 3cm ou linfonodos axilares comprometidos. Tumores com histologia ductal invasora e áreas de histologia especial (tumores mistos) devem ser graduados e manejados de acordo com as recomendações para tumores ductais. Nos medulares atípicos, mesmo sem informações prospectivas, recomenda-se a mesma abordagem adjuvante dos carcinomas ductais invasores. A idade é um fator de prognóstico independente com um risco relativo que varia de 1,5 a 1,8 para as categorias de idade entre 35 a 40 quando comparadas com pacientes com mais de 40 anos de idade. 36 | MA N UA I S D E CO N D U TA S A presença de expressão aumentada (imunoistoquímica 3+ ou FISH positivo) do receptor HER2, presente em aproximadamente 20-25% de todas as pacientes com câncer de mama, identifica uma população com um risco expressivo de recidiva precoce da doença. O programa Adjuvant! On Line atualizou a avaliação do risco relacionado ao HER2 aumentando em 50% o risco básico de cada caso com hiper-expressão do receptor (www.adjuvantonline.com). É importante destacar que a amplificação de HER2 é frequentemente encontrada em carcinoma ductal in situ (CDIS). Nestas situações, a valorização deste achado é de valor questionável e não deve interferir na seleção terapêutica. Utilizando estes elementos, recomendamos caracterizar o risco de recidiva das pacientes com câncer de mama de acordo com a Tabela 1. Tabela 1 - Diretrizes SBOC para CM Inicial: Definições de Categorias de risco para recidiva Baixo risco * Risco intermediário Alto risco Linfonodo negativo e todos os seguintes critérios: ü pT ≤2 cm, ü Grau 1, ü Ausência de extensa invasão vascular e peritumoral ü RE e/ou RPg positivos ü HER2 negativo ü Idade ≥35 anos Linfonodo negativo e pelo menos um dos seguintes critérios: ü pT >2 cm, ou ü Grau 2-3, ou ü Presença de extensa invasão vascular e peri-tumoral Ω , ou ü RE e RPg ausentes, ou ü HER2/neu gene superexpresso ou amplificado, ou ü Idade <35 anos Linfonodo positivo (1 a 3 LN) e todos os seguintes critérios: ü RE e RPg positivos, ü HER2/neu gene negative Linfonodo positivo (1-3 LN) e pelo menos um dos seguintes critérios: ü RE and RPg ausente, ou ü HER2/neu gene super expresso ou amplificado Linfonodo positivo (4 ou mais envolvidos) Categoria de risco * Subtipos histológicos especiais também são considerados de Baixo Risco, desde que o diâmetro tumoral não exceda 3cm e não exista comprometimento de linfonodos axilares. Ω Êmbolos neoplásicos vistos em dois ou mais blocos de tumor. (Adaptado de acordo com a classificação de risco do Consenso de St. Gallen, 2007). Devido às inúmeras variáveis de risco existentes e suas diferentes combinações, calcular o risco individual de uma paciente se torna uma tarefa imprecisa. Inúmeros modelos matemáticos foram desenvolvidos, utilizando as características acima mencionadas, aplicadas a uma base de dados com acompanhamento prolongado de pacientes. O Adjuvant! On Line, disponibilizado na internet é um exemplo destes programas, de grande auxilio para estimarmos o risco de recidiva de MA N UA I S D E CO N D U TA S | 37 cada caso com e sem tratamento adjuvante. Seu emprego rotineiro deve ser estimulado para a avaliação da melhor orientação terapêutica adjuvante. O Oncotype DX®, teste que analisa 21 genes em material parafinado é um dos poucos testes disponíveis que avalia o risco de pacientes com axila negativa (ou 1-3 linfonodos positivos) e RH positivos. Pacientes com escore alto (>31) tem >30% de chance de recorrência, beneficiando-se de quimioterapia, enquanto aquelas de escore baixo (<18) têm apenas 7% de chance, podendo receber apenas hormonioterapia (www.genomichealth.com). O Mammaprint® é outro teste disponível. Tanto o MammaPrint como o Oncotype DX necessitam de validação prospectiva, mas acredita-se que a individualização molecular dos tumores seja uma ferramenta promissora na avaliação de risco e na decisão do tratamento. Dois importantes estudos são aguardados para avaliação prospectiva destes testes. O MINDACT (Microarray in Node-Negative Disease May Avoid Chemotherapy) e o TAILORx (Trial Assigning Individualized Options for Treatment). 1.4. recomendações Terapêuticas Três fatores devem ser levados em conta na decisão de se instituir tratamento sistêmico adjuvante: 1) responsividade endócrina (através da análise dos receptores de estrógeno e progesterona); 2) Hiperexpressão de HER2; 3) Risco de recidiva. Tumores que expressam receptores de estrógeno e ou progesterona são considerados endócrino sensíveis. Ao contrário, tumores nos quais não há expressão destes receptores são considerados não-responsivos. Alguns fatores como a baixa expressão de receptores de estrógeno e/ou progesterona, ausência de expressão de receptor de progesterona e superexpressão de HER2, são indicativos de resposta endócrina incompleta. Tumores altamente endócrino-responsivos devem ser considerados para endocrinoterapia ou combinação de quimioterapia e endocrinoterapia. Para os tumores nos quais a responsividade à endocrinoterapia é incompleta, deve-se considerar quimioterapia e endocrinoterapia. Pacientes que são claramente endócrino-resistentes devem ser considerados para quimioterapia e não devem receber endocrinoterapia adjuvante. Do mesmo modo, pacientes que superexpressam HER2, devem ser considerados para terapia anti-HER2 que será discutida adiante. Em relação ao risco de recidiva, dividiremos a discussão pelas categorias de risco, conforme a Tabela 1. 1.4.1. Pacientes de Baixo risco Para qualificar uma paciente de Baixo Risco, devemos lembrar que todas as características mencionadas na Tabela 1 devem estar presentes. A decisão de oferecer ou não tratamento adjuvante nestas situações deve levar em consideração que estas pacientes apresentam o bom prognóstico inerente a este grupo em termos de recorrência da doença e de sobrevida global e também a responsividade à terapia endócrina. Certamente existe entre elas uma percentagem significativa de pacientes que já estão curadas somente com o tratamento local (cirurgia associada à radioterapia/radioterapia). A mortalidade por câncer nesta população é estimada em torno de 3- 5% de acordo com o programa Adjuvant! On Line. O melhor manejo destas pacientes passa por uma discussão aberta entre médico e paciente, levando em consideração os riscos e benefícios potenciais associados a qualquer tratamento proposto. Estas pacientes poderão ser acompanhadas sem tratamento ou uma recomendação de tratamento hormonal poderá ser considerada em casos particulares. 1.4.2. Pacientes de risco Intermediário As pacientes com riscointermediário representam um desafio particular. É importante destacar que nossa capacidade de discriminar o risco potencial destas pacientes apresenta maiores 38 | MA N UA I S D E CO N D U TA S limitações do que nas outras duas categorias. Como discutido nas pacientes de Baixo Risco é muito importante uma discussão aberta e informativa entre médico e paciente para fazer a melhor recomendação para um caso em particular. É neste grupo de pacientes onde vivenciamos mais claramente a frustração de não podermos definir com precisão quais as pacientes que tem doença micro-metastática e necessitam de tratamento daquelas que já estão curadas com o tratamento local. Pacientes com tumores com responsividade intermediária à endocrinoterapia são candidatos a quimioterapia e endocrinoterapia. Já pacientes portadores de tumores resistentes à endocrinoterapia são candidatos à quimioterapia. Neste grupo, as pacientes com acesso aos testes genômicos (Oncotype DX, p.ex.) podem se beneficiar sobremaneira, pois se o escore de recorrência for compatível com baixo risco (<18) a paciente poderá receber apenas tratamento endócrino. Evidente que se o escore for alto (>31) a indicação de quimioterapia seguida de endocrinoterapia deve ser preferencial. Ressaltamos que várias pacientes, mesmo após este teste de alto custo, continuarão com escores intermediários, precisando de decisão individualizada, embora os dados atuais sugiram ausência de benefício com o tratamento quimioterápico. Estudos randomizados que visam responder qual o papel da quimioterapia neste subgrupo de pacientes estão em andamento. Outro desafio deste grupo é a definição do tratamento adjuvante para as pacientes com até 3 linfonodos microscopicamente positivos, receptores fortemente positivos e HER2 negativo. Em caso de baixo RS pelo Oncotype DX, poderemos abrir mão da quimioterapia, mas esta não é uma opinião unânime entre os especialistas, já que muitos nem solicitam o teste neste subgrupo e a realidade é que a grande maioria não terá acesso ao teste. Existe um grupo destas pacientes onde o benefício da quimioterapia será pequeno e a análise individualizada entre o oncologista e sua paciente será decisiva para a melhor escolha terapêutica. 1.4.3. Pacientes de Alto risco A maior parte das pacientes de alto risco deverá receber quimioterapia como parte do seu tratamento adjuvante. Aquelas pacientes de alto risco com receptores hormonais positivos que recebem quimioterapia devem também ser tratadas com hormonioterapia. Opções terapêuticas: Tabela 2 - Escolha da modalidade de tratamento de acordo com o grupo de risco Baixo risco Alto risco Altamente Hormônio-sensível HT QT→HT Não hormônio sensível NA QT HT, hormonioterapia; QT, quimioterapia; NA: Não se aplica OBS: Deve se evitar o início do tamoxifeno concomitante à quimioterapia, não há evidências na literatura quanto a este cuidado em relação aos inibidores de aromatase, mas também deve ser iniciado após QT. 1.5. Considerações relativas à Hormonioterapia Tradicionalmente, durante os últimos 30 anos, o tratamento hormonal das mulheres com tumores com expressão de receptores hormonais tem sido baseado no tamoxifeno e na ooforectomia. Quando indicada, a administração de tamoxifeno resulta numa redução do risco de morte por câncer de mama na ordem de 31%. Estes resultados são independentes do uso de MA N UA I S D E CO N D U TA S | 39 quimioterapia e da idade da paciente. O tratamento por 5 anos oferece melhores resultados do que 1 ou 2 anos. É importante lembrar que o benefício em sobrevida observado após 5 anos de tamoxifeno extende-se após a interrupção do tratamento, sendo maior aos 15 anos de acompa- nhamento do que 5 anos depois do diagnóstico. O tamoxifeno é uma droga muito bem tolerada. Trombo-embolismo, doença cerebrovascular e carcinoma de endométrio têm sido raramente associados ao seu uso. Informações geradas por grandes estudos randomizados indicam que, em mulheres pós-menopáusicas, a administração de inibidores de aromatase resulta num maior intervalo livre de doença quando comparado ao uso de tamoxifeno. Este achado tem sido demonstrado de forma reproduzível e consistente. Embora as diferenças absolutas sejam estatisticamente significativas, elas são numericamente na ordem de 3 a 4% o que significa que existe uma percentagem importante das pacientes que ainda se beneficia do tamoxifeno. Também observamos que ainda não existem nestes estudos de uso precoce dos inibidores da aromatase, diferenças estatisticamente significativas na sobrevida das pacientes, quando da comparação direta entre o uso de tamoxifeno e dos inibidores de aromatase. Até o momento, os fatores preditivos que possam identificar quais as pacientes que se beneficiam mais dos inibidores seriam tu >2cm, alto grau, HER2 superexpresso, invasão peri-tumoral vascular e axila positiva com mais de 4 gânglios, mas outros estudos são necessários. Ao mesmo tempo, os inibidores de aromatase representam uma ótima alternativa para pacientes com uma contra-indicação absoluta ou relativa ao uso de tamoxifeno. Devemos ter particular atenção ao uso concomitante de antidepressivos em vigência de tamoxifeno, pois como sabemos, existem interferências no metabolismo do tamoxifeno com diminuição da disponibilidade do metabólito ativo endoxifeno em especial com fluoxetina, paroxetina, sertralina, o que comprometeria a eficácia do tamoxifeno. A venlafaxina e outros da classe poderiam ser utilizados. Importante ressaltar que ao longo da adjuvância outros médicos (clínicos, geriatras, psiquiatras, neurologistas, cardiologistas, ginecologistas e endocrinologistas) podem recomendar algum antidepressivo, o que obriga o oncologista durante o seguimento assegurar-se de que nenhum destes medicamentos foram introduzidos posteriormente. A administração de um inibidor de aromatase pode ser feita desde o início do tratamento por 5 anos (anastrozol ou letrozol, mais recentemente também o exemestano – TEAM e MA-27), após 2 a 3 anos de tamoxifeno até completar 5 anos de tratamento (letrozol, exemestane ou anastrozol). A atualização do estudo BIG 1-98 (letrozol versus tamoxifeno seguido de letrozol ou letrozol seguido de tamoxifeno) nos ofereceu uma outra alternativa que é a de iniciar letrozol e substituir por tamoxifeno, o que pode ser particularmente útil para aquelas pacientes que apresentam efeitos colaterais com o inibidor de aromatase, sendo difícil manter o uso do mesmo por 5 anos. Na adjuvância extendida utilizamos por 5 anos em pacientes que completaram 5 anos de tamoxifeno (letrozol ou anastrozol). Nesta última situação, foi identificada uma vantagem na sobrevida do subgrupo de pacientes com gânglios comprometidos tratadas com o letrozol. Não existem informações na literatura que justifiquem a administração adjuvante de inibidores de aromatase em pacientes pré-menopáusicas, mesmo após bloqueio ovariano. Estudos em andamento estão explorando a utilização destes agentes nesta população em combinação com bloqueio da função ovariana. O estudo austríaco ABCSG-12 avaliou se o anastrozol em adição a supressão ovariana com gosserrelina seria superior ao tamoxifeno mais gosserelina, ambos pelo período de 3 anos. Após seguimento de 47.8 meses, o anastrozol não foi superior ao tamoxifeno. O padrão de toxicidade apresentado pelos diferentes inibidores de aromatase é consistente e parece ser mais favorável do que o do tamoxifeno com exceção para a incidência aumentada de queixas músculo-esqueléticas e de um risco aumentado de fraturas. Em pacientes que apresentem efeitos adversos músculoesqueléticos severos, a troca por outro inibidor/inativador de aromatase resulta em benefício sintomático em até 50% dos casos. Podemos ainda trocar para o tamoxifeno, pois considerando o risco que muitas pacientes ficam expostas é muito melhor manter algum tratamento endócrino do que simplesmente parar de utilizar o inibidor. 40 | MA N UA I S D E CO N D U TA S É importante considerar a necessidade de acompanhar as consequências potenciaisda inibição estrogênica extrema que ocorre com a utilização destes agentes. É recomendado o acompanhamento anual da densidade mineral óssea neste grupo de pacientes, além do estímulo a atividade física e aumento da reposição de cálcio e vitamina D. Usar bisfosfonatos orais nas pacientes que apresentem osteopenia (notadamente se T<-2,0) ou osteoporose. Uma alternativa a esta estratégia é o uso semestral de ácido zoledrônico. As comparações diretas na literatura não indicam de forma definitiva que um inibidor seja superior a outro, mas existem efeitos colaterais algo diferentes. A recuperação da função ovariana tardia pós quimioterapia é frequente, notadamente em pacientes com menos de 50 anos, e em muitos casos pode demorar até mais de 1 ano. Isto posto, muita atenção na prescrição de inibidores da aromatase para estas pacientes, pois uma dosagem isolada de níveis séricos do estradiol e do FSH com níveis compatíveis com menopausa não é suficiente para caracterizar a menopausa definitiva. Estas pacientes devem seguir com tamoxifeno e a troca pode ser avaliada depois, p.ex: após 2 anos. Quando da indicação de hormonioterapia e quimioterapia numa paciente, o tratamento deve ser feito de forma sequencial (quimioterapia seguida de hormonioterapia) e não concomitante.29 Há indicações de que quando da combinação de quimioterapia (CAF) e tamoxifeno a administração concomitante resultou num pior resultado de sobrevida livre de doença. A concomitância do tratamento com tamoxifeno e radioterapia tem sido motivo de debate. Algumas informações retrospectivas sugerem aumento da toxicidade pulmonar (fibrose), aumento de fibrose mamária e edema quando da utilização simultânea das duas modalidades. Outras publicações indicam que tamoxifeno pode ser administrado tanto simultaneamente quanto após a radioterapia sem diferenças importantes em relação tanto à eficácia quanto à toxicidade. Ainda mais, a maioria dos estudos para avaliação do tamoxifeno adjuvante iniciou a droga durante a administração da radioterapia. Em definitivo, a prática de iniciar o tamoxifeno e manter sua administração durante a radioterapia pode ser considerada uma prática aceitável. 1.5.1. Supressão da Função Ovariana em Mulheres Pré-menopáusicas A supressão da função ovariana (cirúrgica, radioterápica ou com análogos de LHRH) reduz a mortalidade por câncer de mama, mas parece fazê-lo somente quando não consideramos a administração de outros tratamentos sistêmicos adjuvantes não-hormonais. A duração do tratamento de supressão ovariana quando se opta por administrar um análogo de LHRH não está definida. Os diferentes estudos administram o tratamento por períodos que variam de 2 a 5 anos. Uma análise da literatura revela limitações de conhecimento muito importantes nesta área. Diversos estudos sugerem equivalência entre a terapêutica hormonal baseada em ablação ovariana (associada ou não ao tamoxifeno) e a administração de tratamento quimioterápico. Entretanto, muitos destes estudos utilizaram esquemas quimioterápicos que não são considerados ideais de acordo com os padrões atuais. Nos estudos que utilizaram um regime quimioterápico com base em antracíclicos, os resultados não foram definitivos e não foi incluído um braço com a associação de quimioterapia seguida de tamoxifeno, uma opção considerada com frequência na prática atual. Nenhum dos estudos de supressão ovariana incluiu esquemas terapêuticos com taxanos. O melhor manejo hormonal de pacientes pré-menopáusicas permanece indefinido. O Estudo austríaco (ABCSG12) publicado mostrou sobrevida livre de doença muito elevada em pacientes que não receberam quimioterapia, recebendo análogo, tamoxifeno ou anastrozol e ácido zoledrônico semestral em caráter adjuvante por 3 anos. Houve uma redução de 36% nas recidivas para as pacientes que receberam o bisfosfonato, mas o estudo recebeu críticas, pois este não seria o padrão ideal de tratamento para esta população com câncer de mama, já que muitas pacientes tinham linfonodos positivos. O seguimento tardio do estudo, apresentado na ASCO 2011, já com 72 meses, mostra que os benefícios da adição do ácido zoledrônico permanecem. Não houve vantagem do inibidor sobre o tamoxifeno. como já dissemos, mas no evento de San Antonio (2010) MA N UA I S D E CO N D U TA S | 41 em que o seguimento do estudo austríaco foi apresentado o estudo AZURE foi reportado e seus resultados são diametralmente opostos. É possível que o valor do ácido zoledrônico se restrinja as mulheres com baixo nível de estradiol com sugere a análise de subgrupo do estudo AZURE em que as mulheres que estavam em menopausa por pelo menos 5 anos se beneficiaram da medicação. Não obstante a controvérsia sobre a adição de bisfosfonato adjuvante está longe de terminar. Em pacientes pré-menopáusicas com indicação de quimioterapia, que não podem ou não queiram receber este tratamento, a estratégia austríaca (ABCSG 12) pode ser considerada. Uma outra questão ainda em aberto é qual a melhor conduta nas pacientes pré-menopáusicas que permanecem menstruando ou que recuperam a menstruação após completar o tratamento quimioterápico adjuvante, apesar do tratamento com tamoxifeno. Ainda que reconheçamos que parte do beneficio do tratamento quimioterápico possa derivar da interrupção da função ovariana, as informações atualmente disponíveis não permitem recomendar o emprego rotineiro da ablação ovariana nestas situações. É possível que pacientes muito jovens (<35-40 anos) e de alto risco (linfonodos positivos, tumores localmente avançados) possam beneficiar-se desta opção. Análises retrospectivas das mulheres com menos de 35 anos que participaram em estudos de vários grupos cooperativos sugerem que somente a quimioterapia adjuvante seguida de tamoxifeno possa ser tratamento insuficiente. Ensaios prospectivos e randomizados atualmente em andamento pretendem responder esta questão. Considerações dos riscos associados ao induzir uma menopausa precoce nestas pacientes devem ser cuidadosamente avaliadas. É fundamental levar em conta as expectativas de cada uma em relação a sua doença, o que certamente é influenciado na maioria das vezes pela discussão com o médico. Tabela 3 - recomendações de hormonioterapia adjuvante em tumores hormoniosensíveis Status menopausal Baixo risco Alto risco Pré-menopausa TMX por 5 anos TMX com ou sem SO* Pós-menopausa TMX por 5 anos TMX 2-3anos → IA 3-2anos TMX 5anos → IA 5anos IA 5an ou TMX 2-3an→IA 3-2an IA 3-2an→ TMX 2-3an TMX, tamoxifeno; IA, inibidores de aromatase (Anastrozol, Letrozol e Exemestano); SO, supressão ovariana (cirúrgica, actínica ou com o uso de gosserrelina). * Não houve consenso na inclusão de supressão ovariana entre os autores neste cenário 1.6. Considerações relativas à Quimioterapia Não existe um regime quimioterápico ideal que possa ser considerado adequado para todas as pacientes com câncer de mama. Entretanto, dois princípios gerais aplicáveis à quimioterapia devem ser levados em conta em todos os casos: o tratamento, quando indicado, deverá ser administrado em doses completas e dentro dos intervalos recomendados para cada regime. A administração e o manejo das complicações decorrentes do tratamento adjuvante requerem um acompanhamento por um profissional adequadamente treinado e com experiência em oncologia clínica. Com relação ao início do tratamento após a cirurgia, embora não tenha sido definitivamente determinado com base em informações prospectivas, é recomendável iniciar o tratamento quimioterápico adjuvante assim que a paciente esteja recuperada do procedimento cirúrgico. 42 | MA N UA I S D E CO N D U TA S Informações disponíveis na literatura indicam que regimes de combinação incluindo um antracíclico (doxorrubicina ou epirrubicina) administrados em doses adequadas por pelo menos 6 ciclos de tratamento (FAC, FEC100, CAF) reduzem a taxa anual de mortalidade em 38% nas mulheres com menos de 50 anos e em cerca de 20% nas mulheres entre 50 e 69 anos. Este resultado é independente do uso de tamoxifeno, da positividadedos receptores hormonais, do comprometimento ganglionar ou de outras características tumorais. Em termos de redução de recorrência ou mortalidade, estes regimes são significativamente mais eficazes do que a combinação de ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil (CMF) quando administrada por 6 ciclos. O tratamento com 4 ciclos da combinação de um antracíclico e ciclofosfamida (AC ou EC) é equivalente a 6 ciclos de CMF. A incorporação de taxanos (AC-D, AC-P (dose densa ou não), FEC100- D, TAC, AC-P semanal x12, FEC90-Px8) a regimes com antracíclicos em pacientes com linfonodos comprometidos e em pacientes com axila negativa de alto risco tem demonstrado vantagens pequenas, mas consistentes em relação à sobrevida livre de doença e, em alguns estudos, também à sobrevida global. Um estudo randomizado com 36 meses de acompanhamento demonstrou que a administração mais intensa da quimioterapia (intervalo de duas semanas) denominado de dose densa, resultou em vantagem na sobrevida livre de doença e sobrevida global quando comparado ao esquema tradicional repetido a cada três semanas, notadamente no subgrupo de pacientes receptores negativos. Este regime de tratamento requer a utilização de suporte com fatores hematopoiéticos. O estudo que comparou 4 ciclos de AC com 4 ciclos de TC, no qual 48% dos pacientes eram axila negativa, teve recente atualização. O esquema TC apresentava menor risco de recorrência em 6 anos (85 vs 79%) e de morte (SG 85 vs 79%). Outros estudos também oferecem taxanes para pacientes com axila negativa, como, por exemplo, o estudo TAC x FAC do grupo Espanhol GEICAM (exclusivamente axila negativa neste estudo) e o estudo que avaliou as 4 possibilidades de uso de taxane (docetaxel ou paclitaxel a cada 21 dias ou semanal) após 4 ciclos de AC (ECOG 1199). Neste estudo, pacientes eram elegíveis com axila positiva ou axila negativa de alto risco (tumores de pelo menos 1cm com RH negativos ou 2cm com RH+). Os melhores braços deste estudo foram o de paclitaxel semanal ou docetaxel a cada 3 semanas. É importante lembrar que o comprometimento axilar não é um critério absoluto para avaliação de risco e que devemos reconhecer que algumas pacientes com linfonodos negativos apresentam um maior risco de recorrência e mortalidade que algumas pacientes com comprometimento axilar. A radioterapia deve ser administrada após completar o tratamento quimioterápico. 1.6.1. Pacientes com mais de 70 anos Apesar de a média de idade para o diagnóstico de um câncer de mama é de 52 anos no Brasil, a população de pacientes com mais de 70 anos representa uma percentagem crescente de casos na nossa prática diária. Poucos estudos, até aqui, incluíram números expressivos de pacientes com idade acima de 70 anos. Estas pacientes, com frequência apresentam comorbidades que podem limitar a capacidade em tolerar um tratamento adjuvante relativamente tóxico. Não obstante, a idade cronológica não deve ser fator determinante para contraindicar quimioterapia adjuvante. O tratamento deve ser considerado, sobretudo, para aquelas pacientes, mesmo que idosas, que se apresentam com doença de maior risco, receptores negativos e/ou linfonodos comprometidos e com boa condição clínica. Na meta-análise do EBCTCG publicada, poucas pacientes com mais de 70 anos foram incluídas para estabelecermos conclusões definitivas quanto ao benefício do tratamento neste subgrupo. Informações retrospectivas sugerem que não existem diferenças nos benefícios obtidos por mulheres jovens ou idosas com o tratamento adjuvante, porém com maior toxicidade. O estudo que avaliou Capecitabina vs AC vs CMF nesta população mostrou vantagem destes 2 últimos e tradicionais esquemas, mas acabou endossando o uso de quimio nestas pacientes já que a toxicidade foi semelhante a observada em outros estudos. Outros estudos prospectivos estão estudando especificamente esta população de pacientes. O esquema TC nesta MA N UA I S D E CO N D U TA S | 43 população (houve uma estratificação para pacientes >65 anos) mostrou eficácia superior ao AC, sem nenhum sinal particular de toxicidade que seja diferente das pacientes mais jovens. Atenção para aquelas pacientes com mais de 75 anos, com reserva medular insuficiente ou diabéticas de difícil controle, onde a incidência de neutropenia febril será mais elevada, e por causa disto, haja a consideração para fatores de crescimento profilático, conforme diretrizes da ASCO. Tabela 4 - regimes de quimioterapia adjuvante aceitáveis 1ª geração 2ª geração 3ª geração regime terapêutico CMF, AC, FAC FEC100, CEF120 , TC AC-D , AC-T dose densa, AC-T sem, FEC90-Psem Número de ciclos 6 / 4 / 6 6 / 6 / 4 8 / 8 4-12sem / 4-8sem OBS: Tumores com HER2 positivo: Trastuzumabe 8mg/Kg na primeira dose e 6 mg/Kg nas doses subsequentes, 21/21 dias, até completar 1 ano. 1.7. Considerações relativas a Tratamento com Drogas Biológicas 1.7.1. Trastuzumabe associado à quimioterapia Em pacientes com hiperexpressão de HER2, informações publicadas indicam uma vantagem expressiva quando da administração de quimioterapia associada a trastuzumabe, com redução de recorrência da ordem de 50% e diminuição do risco de morte em 34% em pacientes com ca de mama invasivo com pelo menos 1cm. Este anticorpo monoclonal foi administrado com base a duas estratégias básicas: a cada 3 semanas por um ano sequencialmente a vários regimes quimioterápicos convencionais (estudo HERA) ou após 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida semanalmente, e após ou de maneira concomitante com paclitaxel (também administrado semanalmente). Após completar o paclitaxel, trastuzumabe foi continuado semanalmente até completar um ano de tratamento adjuvante (B31/9831). O BCIRG 006 demonstrou a eficácia do docetaxel concomitante ao trastuzumabe. Mais importante foi a constatação de que um regime de quimioterapia, composto por docetaxel, carboplatina concomitantes ao trastuzumabe (DCT) parece ser tão eficaz quanto o regime contendo doxorrubicina. O regime DCT apresenta como vantagens potenciais a possibilidade de introdução mais precoce do trastuzumabe e cardiotoxicidade muito menor comparável a esquemas sem trastuzumabe pelo não emprego do antracíclico (NEJM, in press) A duração ideal da utilização do trastuzumabe ainda não está bem estabelecida. Um pequeno estudo finlandês utilizando trastuzumabe por nove semanas, sequencialmente à quimioterapia (com docetaxel ou vinorelbina) demonstrou eficácia de magnitude semelhante, porém, a atualização em St. Gallen 2009, não demonstrou manutenção dos resultados e só a análise do subgrupo de linfonodos positivos mantiveram persistência do benefício. Por ora, parece-nos mais prudente recomendar a utilização do trastuzumabe por um ano concomitante com o taxane. Um ponto crítico é a questão da monitorização da função cardíaca, que deve ser feita a cada 3-4 meses, devendo ser interrompido o anticorpo (ou não iniciado) se FE<55% (ECO ou MUGA). Nos casos de queda da FE durante o trastuzumabe após interrompido por um mês, se nova avaliação indicar recuperação o anticorpo pode ser reiniciado. Se houver nova queda, a droga deve ser definitivamente abandonada. 44 | MA N UA I S D E CO N D U TA S É importante ressaltar que os estudos randomizados com trastuzumabe incluíram pacientes T1c, mas recentemente vários estudos retrospectivos vêm mostrando que o risco de recidiva de tumores HER2 positivos subcentimétricos é mais alto que seus pares negativos. Isto posto, vários grupos têm recomendado tratamento adjuvante com trastuzumabe em pacientes com T1b. O NCCN sugere esta indicação embora o nível de evidência seja inferior. Parece-nos que a decisão deva ser bem individualizada e numa paciente jovem com outros fatores de risco como RH ausentes ou G3 ou tumores muito proliferativos, a consideração de Trastuzumabe adjuvante é aceitável. Esta paciente com um tumor de 8 ou 9mm pode ter um risco maior do que uma outra RH positivo, G2 com 11mm, por exemplo. 1.8. rotina de Acompanhamento após Tratamento Adjuvante Uma vez concluído o tratamentoadjuvante, as pacientes com câncer de mama inicial necessitam de um acompanhamento seriado. Devemos reconhecer que o risco de recidiva da doença, embora maior nos primeiros anos, estende-se por muitos anos. Estudos prospectivos sugerem não haver benefício em termos de sobrevida para um acompanhamento intensivo (história e exame clínico, mamografia anual, radiografia de tórax, cintilografia óssea a cada seis meses, bioquímica e ecografia hepática/abdominal). Até 75% das recidivas são detectadas como consequência de alterações que surgem nos intervalos das consultas de acompanhamento. Também é importante considerar que não existem evidências que indiquem melhora da sobrevida ou qualidade de vida quando do tratamento precoce de pacientes com câncer de mama metastático assintomático. Exames subsidiários como hemograma, bioquímica do sangue, marcadores tumorais, radiografia de tórax e cintilografia óssea, não apresentam sensibilidade e especificidade aceitáveis para ser recomendados rotineiramente. Exames de imagem mais apurados como tomografia computadorizada de tórax e abdômen, ressonância magnética e PET- CT não têm sido sistematicamente testados no acompanhamento de mulheres assintomáticas. Nos anos que se seguem ao diagnóstico e tratamento adjuvante do câncer de mama, o médico também deve estar atento a potenciais efeitos adversos tardios do tratamento incluindo segundos tumores (câncer de endométrio, mielodisplasia, leucemia), disfunção miocárdica e osteoporose entre outras manifestações relacionadas à menopausa. Ao mesmo tempo, a possibilidade de uma recorrência local ou de um segundo primário na mesma mama ou na mama contralateral deve ser sempre lembrada. O exame endometrial por biópsia ou a avaliação endometrial por ecografia transvaginal seriadas em pacientes (em uso de tamoxifeno) sem sintomas de sangramento não demonstrou ter benefício clínico e não é recomendado na rotina de acompanhamento. Uma história clínica, exame físico, mamografia anual e educação continuada das pacientes constituem o esqueleto de um acompanhamento adequado para pacientes que se mantêm assintomáticas após tratamento inicial de câncer de mama. Devemos também destacar uma preocupação particular com a saúde óssea destas pacientes após o tratamento adjuvante. A quimioterapia pode resultar numa menopausa precoce e o tratamento hormonal prolongado (particularmente com inibidores de aromatase) apresenta um risco aumentado de desenvolvimento ou agravamento de osteoporose. Por este motivo, é recomendável a realização de uma densitometria óssea anual no acompanhamento destas mulheres. As visitas médicas podem ser recomendadas a cada 3 meses por dois anos, a cada 6 meses por 3 anos e anualmente após o quinto ano. MA N UA I S D E CO N D U TA S | 45 1.9. Situações Especiais: Câncer de Mama na Gravidez e em Homens 1.9.1. Pacientes gestantes Embora não se trate de uma situação corriqueira, o diagnóstico e o tratamento do câncer de mama podem ocorrer durante uma gestação. No contexto do tratamento adjuvante, quando indicada a quimioterapia, recomenda-se iniciar o tratamento a partir do segundo trimestre. Na literatura, as drogas mais utilizadas no tratamento adjuvante como a doxorrubicina, ciclofosfamida, fluorouracil e os taxanos, podem ser oferecidas sem risco de má formação fetal e complicações peri-parto. Um cuidado importante é que o último ciclo de quimioterapia deve ser administrado até 40 dias antes da data provável do parto, desta forma, se evita que tanto a mãe como o filho não estejam leucopênicos no ato do parto. Com relação ao trastuzumabe, há descrição de oligodrâmnio quando utilizado e, desta forma, recomenda-se utilizá-lo somente após o parto. No contexto da radioterapia adjuvante, recomenda-se oferecer apenas após o parto. Embora a literatura seja escassa, os efeitos da quimioterapia a longo prazo para o feto parecem não comprometer o desenvolvimento neuropsicomotor e psicológico, e muito menos oferecer um risco de aparecimento de neoplasias. 1.9.2. Homens O câncer de mama em homens é uma neoplasia rara, com cerca de 1750 novos casos por ano nos EUA, sendo responsável por 0,5% dos óbitos por tumores em homens. Aproximadamente 90% dos tumores são do tipo ductal invasor, enquanto o subtipo lobular é raro. Em mulheres, 60 a 70% dos tumores de mama são receptor de estrógeno e progesterona positivos. Em contraste, 90% dos tumores de mama em homens expressam receptor de estrógeno e 80% de progesterona. Em relação à superexpressão de HER2, dados recentes têm sugerido que um menor número de tumores no sexo masculino apresentam superxpressão de HER2, quando comparado a dados da população feminina, aproximando-se a 10%. No Brasil, em 2008 foram registrados 125 óbitos em homens. História familiar de câncer de mama e situações de desiquilíbrio hormonal, como excesso de estrogênio e ausência de androgênio, existentes em hepatopatias, obesidade e Síndrome de Klinefelter são fatores de risco. Em uma população não selecionada de homens com câncer de mama 0 a 4% tem BCRA1 e 5 a 15% BRCA2. O NCCN recomenda que o teste seja oferecido aos homens. A apresentação clínica do câncer de mama em homens é semelhante ao das mulheres, com uma média de idade maior (60 vs 53 anos). O diagnóstico, porém, se faz na grande maioria dos casos com a doença avançada devido à baixa suspeição de neoplasia de mama em homens e a ausência de rastreamento nesta população. O tratamento local da doença é na maioria das vezes realizado com mastectomia radical. A cirurgia conservadora de mama pode ser realizada, porém, a pequena quantidade de tecido mamário dificulta a técnica cirúrgica. O esvaziamento axilar é o padrão, porém a ASCO considera, apesar da pouca evidência na literatura, a pesquisa de linfonodo sentinela aceitável. A radioterapia pós-mastectomia segue as mesmas indicações de tumores de mama em mulheres, bem como o tratamento sistêmico adjuvante. A definição do tratamento baseia-se em extrapolação dos resultados observados em mulheres e em estudos retrospectivos que mostraram ganho de sobrevida com o uso de quimioterapia adjuvante em homens. Quimioterapia é indicada em tumores receptores negativos maiores do que 1cm ou linfonodo positivo. Por insuficiência de dados, recomendamos protocolos similares aos de câncer de mama feminino, inclusive para pacientes HER2 positivos. O tamoxifeno adjuvante é o tratamento hormonal de escolha em homens com tumores de mama que expressam receptor hormonal, também com embasamento científico em estudos retrospectivos. Não existem dados na literatura para o uso de inibidores de aromatase nesta circunstância. 46 | MA N UA I S D E CO N D U TA S Os homens com câncer de mama metastático são inicialmente tratados com hormonio- terapia. O tamoxifeno é a droga de escolha com cerca de 80% de resposta. Outros hormônios podem ser usados utilizados em segunda linha, em pacientes hormônio-responsivos. A quimioterapia é indicada em pacientes hormônio-refratários ou com doença visceral extensa. Os esquemas utilizados são os mesmos indicados no câncer de mama feminino. 1.10. Considerações sobre o Tratamento Neoadjuvante 1.10.1. Introdução Estimativas de várias instituições públicas que são responsáveis por aproximadamente 80% do atendimento dos casos no país indicam que 64% dos casos se apresentam com estádios II (30%) e III (34%). (H. do Câncer, H. de Oncologia e H. Luísa Gomes de Lemos (INCA/RJ), H. Aristides Maltez (Salvador), H. Erasto Gaertner (Curitiba) e H. AC Camargo (São Paulo) apontando para a relevância do tema. A quimioterapia neoadjuvante, administração de quimioterapia antes de um tratamento local cirúrgico potencialmente curativo, foi inicialmente utilizada para tratamento de tumores inoperáveis (localmente avançados) com o intuito de citorredução. São designados tumores localmente avançados, aqueles que apresentam: fixação à parede torácica, envolvimento cutâneo, linfonodos fusionados e/ou envolvimento de fossa supraclavicular ipsilateral. Também, no tratamento de carcinomas inflamatórios,a quimioterapia neoadjvuvante é considerada padrão. O carcinoma inflamatório representa cerca de 2,5% dos diagnósticos de câncer de mama e está associado a sobrevida significativamente menor que pacientes com câncer de mama localmente avançado não inflamatório (Hance et al., JNCI 2005). Entretanto, sobrevida em 10 anos de cerca de 30% é observada após tratamento multidisciplinar que envolve quimioterapia neoadjuvante. Nas pacientes com câncer de mama operável, mas que não são candidatas a uma cirurgia conservadora, o tratamento neoadjuvante pode ser considerado como uma alternativa, já que a administração pré-operatória da quimioterapia resulta em uma diminuição do tamanho do tumor permitindo uma diminuição geral de 18% na taxa de mastectomias (EBCTCG, Peto R et al, San Antonio, 2006). Nos carcinomas que se apresentam em estádios iniciais, o tratamento neoadjuvante tem resultados semelhantes ao tratamento adjuvante. Numa meta-análise que utilizou dados de pacientes individuais de 9 estudos randomizados foi demonstrada equivalência quanto a SLD, SLD à distância, e SG. (Mauri D, et al. JNCI 97:188, 2005). Revisando mais de 4600 pacientes em 11 estudos randomizados investigadores estimam 3% a mais de recorrências intramamárias, sem diferencias em relação à sobrevida ou recorrências à distância em pacientes tratadas com neoadjuvância (EBCTCG, Peto R et al, San Antonio, 2006; Wood, NCI, 2007). Entre outros elementos que podem ser considerados, idade e status menopausal não devem influenciar a indicação de terapia neoadjuvante. Da mesma forma, pode-se dizer que quimioterapia neoadjuvante é efetiva e segura nos dois últimos trimestres de gestação. Recentemente, a quimioterapia neoadjuvante tem sido bastante usada como ensaio clinico para avaliar a sensibilidade a novos protocolos e drogas. A observação feita pelo estudo do NSABP B18 e B27 de que a PCR se correlaciona com a sobrevida livre e global, instituiu a PCR como um desfecho precoce. Entretanto, recentemente, este conceito tem sido reavaliado, pois reconhecemos que os tumores luminais A são de bom prognóstico e não responsivos a quimioterapia neoadjuvante. Desta forma, a observação de pCR como desfecho precoce não pode ser aplicada a todos os tumores. 1.10.2. Vantagens de se fazer quimioterapia Neoadjuvante 1) Maiores chances de realizar uma cirurgia conservadora. 2) Possibilidade de observar uma resposta in vivo do tumor. MA N UA I S D E CO N D U TA S | 47 3) Identificação de pacientes (seleção) que respondem muito bem ao tratamento (pCR) 4) Observar, acompanhar e estudar marcadores biomoleculares alternativos que podem ser avaliados antes, durante e depois do tratamento. 1.10.3. Desvantagens de se fazer quimioterapia Neoadjuvante Necessidade de equipe multidisciplinar integrada: oncologista clínico, mastologista e radioterapeuta. Aspecto positivo por existir maior discussão do caso, porém, algumas vezes difícil na prática clinica. Ao escolhermos a abordagem neoadjuvante, alteramos o estadiamento patológico do tumor. Gânglios axilares que eram comprometidos podem tornar-se negativos pelo efeito do tratamento neoadjuvante. Portanto, a quimioterapia neoadjuvante não deve alterar a indicação inicial de tratamento quando utilizada em tumores localmente avançados. A determinação do linfonodo sentinela em quimioterapia neoadjuvante ainda não é recomendada como padrão. A quimioterapia neoadjuvante utilizada com o intuito de preservação da mama de fato diminuiu o número de mastectomias, entretanto, existem evidências de um aumento no número de recorrências intramamárias após o tratamento neoadjuvante, quando comparado com o tratamento cirúrgico inicial. Finalmente, existe a possibilidade de progressão da doença em casos de resistência primária ao tratamento sistêmico (ocorre em <5% das pacientes). Também, como comentado antes, isto não compromete os parâmetros de sobrevida ou sobrevida livre de doença. 1.10.4. Avaliação patológica do tumor primário antes da QT Neoadjuvante A avaliação anátomo-patológica antes da QT neoadjuvante requer uma biópsia por trucut (core), não sendo aceitável somente a citologia de um aspirado por agulha fina (FNA). É necessário fazer uma avaliação patológica e imunoistoquímica completas que inclua Grau, RE, RPg, Ki-67, HER2 e invasão vascular nesta amostra inicial. Eventualmente, poderá ser necessário obter várias biópsias ou até mesmo fazer o procedimento sob orientação por imagem. Com o crescente desfecho de resposta patológica completa, é indispensável que a biópsia inicial permita a avaliação de todos os fatores prognósticos/preditivos necessários para a completa condução do caso. 1.10.5. Marcação do tumor Colocação de clips (marcadores ou localizadores) ou de tatuagens de pele para delimitação do tumor antes de iniciar o tratamento quimioterápico é mandatório visto que observamos entre 15-35% de resposta clínica completa no caso de tratamento neoadjuvante. Isto não é necessário em pacientes com contraindicação à cirurgia conservadora (isto é que, independentemente do resultado do tratamento neoadjuvante devem ser submetidas a uma mastectomia), a saber: microcalcificações difusas na mama, doença multicêntrica, grandes tumores centralizados, doença do colágeno que contraindique radioterapia adjuvante. 1.10.6. Avaliação de doença sistêmica antes do tratamento Neoadjuvante O estadiamento sistêmico é mandatório em pacientes com doença localmente avançada: laboratório, Radiograma de tórax, ecografia abdominal e cintilografia óssea. Nas pacientes com doença inicial, o estadiamento segue as regras gerais (deverá ser definido pelo grupo). A investigação deve levar em consideração o risco de doença sistêmica e os sintomas que a paciente apresente. Em pacientes abaixo de 35 anos, deve ser considerada a realização de RM de mama devido a frequência de tumores multicêntricos ou contralaterais não identificados ao US e mamografia. O PET-CT vem sendo usado com frequência em centros internacionais nestes casos, mas seu exato papel, custo e acessibilidade ainda são fatores limitantes para a sua popularização. É fato que, em muitos casos, o resultado causa impacto na decisão terapêutica cirúrgica e sistêmica. 48 | MA N UA I S D E CO N D U TA S 1.10.7. Qual o melhor regime? Não existe nenhuma razão biológica para considerar que qualquer regime quimioterápico que funcione depois da cirurgia não seja eficaz antes dela. Um regime adjuvante aceitável é também e deve ser considerado como um regime neoadjuvante aceitável. Preferencialmente, realizar toda a QT antes da cirurgia. A maior parte dos estudos em neoadjuvância empregou esquemas contendo antraciclinas e ciclofosfamida, e mais recentemente taxanes, como o estudo B27 (AC x4 seguido de Docetaxel x4). Pacientes com positividade para receptores hormonais têm uma expectativa menor de resposta quando comparados a receptores ausentes. A hiperexpressão de HER2 (FISH positivo ou IHQ 3+) em estudos randomizados tem valor preditivo para resposta patológica completa com a associação de quimioterapia e trastuzumabe com índices próximos ou superiores a 50% (mais do que o dobro do que se via antes sem o uso de trastuzumabe, como visto no NOAH e no Geparquinto). Entretanto, a duração do tratamento e a combinação de escolha ainda não estão definidos. Favorecemos o uso de esquemas que na fase do taxane incorporem o anticorpo sendo que após a cirurgia o tempo total de 1 ano seja completado. A utilização do esquema de Buzdar et al (Paclitaxel + T seguido de FEC com T deve ser visto como um esquema aceitável (>50% de pCR) mas a preocupação da concomitância de trastuzumabe com a epirrubicina é altamente relevante pelo risco de toxicidade cardíaca de longo prazo. 98 Recomendamos, portanto, o uso de trastuzumabe em todos os casos de QT neoadjuvante, desde que não haja contraindicação para o uso do anticorpo. Recentemente, o uso de Lapatinibe (NEO-ALTO e outros), Bevacizumabe (ASCO 2011) e Pertuzumabe (NeoSphere) foram apresentados, mas esta indicação ainda deve ser considerada experimentalaté o presente momento. 1.10.8. Hormonioterapia Neoadjuvante A hormonioterapia neoadjuvante tem sido descrita como uma opção terapêutica eficaz desde 1989 por autores ingleses. Recentemente, com a incorporação dos inibidores de aromatase no tratamento do câncer de mama na pós-menopausa e a constatação de que os tumores com receptores hormonais positivos respondem menos à quimioterapia, esta modalidade terapêutica tem sido alvo de grandes estudos. O estudo IMPACT comparou na neoadjuvância anastrozol versus tamoxifeno isolado e a associação. Demonstrou maior taxa de cirurgia conservadora com anastrozol isolado, embora não tenha existido diferença na resposta. (JCO 23:5108, 2005). Embora, a duração exata do tratamento neoadjuvante ainda não tenha sido estabelecido estudos demonstram que tratamentos por mais de 6 meses aumentam a taxa de resposta clinica. (Breast Cancer Res Treatment 113:145,2009). A pCR não é um bom desfecho intermediário para este grupo de pacientes. Estudos moleculares apontam para a redução de Ki-67 após 15 dias de tratamento como um possível marcador precoce de resposta. 1.11. APÊNDICE 1: Estadiamento (resumido do AJCC 2002) Tamanho do Tumor (T) • Tx - tumor não pode ser avaliado • T0 - Sem evidência de tumor primário • Tis - carcinoma in situ • T1 - tumor com até 2cm em sua maior dimensão • T1 mic - carcinoma microinvasor (até 1mm) • T1a - tumor com até 0,5 cm em sua maior dimensão • T1b - tumor com mais de 0,5 e até 1cm em sua maior dimensão • T1c - tumor com mais de 1cm e até 2cm em sua maior dimensão • T2 - tumor com mais de 2cm e até 5cm em sua maior dimensão MA N UA I S D E CO N D U TA S | 49 • T3 - tumor com mais de 5cm em sua maior dimensão • T4 - qualquer T com extensão para pele ou parede torácica • T4a- extensão para a parede torácica • T4b - edema (incluindo peau d'orange), ulceração da pele da mama, nódulos cutâneos satélites na mesma mama • T4c - associação do T4a e T4b • T4d - carcinoma inflamatório Observações: a. O comprometimento do músculo grande peitoral não caracteriza T4 b. Presença de retração da pele ou papila não interfere no estadiamento. Linfonodos regionais (N) • Nx - Os linfonodos regionais não podem ser avaliados • N0 - Ausência de metástase • N1 - Linfonodo(s) homolateral(is) móvel(is) comprometido(s) • N2 - Metástase para linfonodo(s) axilar(es) homolateral(is), fixos uns aos outros ou fixos a estruturas vizinhas ou metástase clinicamente aparente somente para linfonodo(s) da cadeia mamária interna homolateral • N2a - Metástase para linfonodo(s) axilar(es) homolateral(is) fixo(s) uns aos outros ou fixos à estruturas vizinhas • N2b - Metástase clinicamente aparente somente para linfonodo(s) da cadeia mamária interna homolateral, sem evidência clínica de metástase axilar • N3 - Metástase para linfonodo(s) infraclavicular(es) homolateral(is) com ou sem comprometimento do(s) linfonodo(s) axilar(es), ou para linfonodo(s) da mamária interna homolateral clinicamente aparente na presença de evidência clínica de metástase para linfonodo(s) axilar(es) homolateral(is), ou metástase para linfonodo(s) supraclavicular(es) homolateral(is) com ou sem comprometimento do(s) linfonodo(s) axilar(es) ou da mamária interna • N3a - Metástase para linfonodo(s) infraclavicular(es) homolateral(is) • N3b - Metástase para linfonodo(s) da mamária interna homolateral e para linfonodo(s) axilar(es) • N3c - Metástase para linfonodo(s) supraclavicular(es) homolateral(is) Observação: Clinicamente aparente é definido como detectado por estudos de imagem (exceto linfocintigrafia), pelo exame clínico ou pelo diagnóstico patológico macroscópico. Metástases (M) • Mx - metástase à distância não pode ser avaliada • M0 - ausência de metástase à distância • M1 - presença de metástase à distância 30. Fonte: UICC, 2002; * qq = qualquer Estádio 0 Tis N0 M0 Estádio I T1 N0 M0 Estádio IIA T0 N1 M0 / T1 N1 M0 / T2 N0 M0 Estádio IIB T2 N1 M0 / T3 N0 M0 Estádio IIIA T0 N2 M0 / T1 N2 M0 / T2 N2 M0 / T3 N1 M0 / T3 N2 M0 Estádio IIIB T4 N0 M0 / T4 N1 M0 / T4 N2 M0 Estádio IIIC Tqq N3 M0 50 | MA N UA I S D E CO N D U TA S Estádio IV Tqq Nqq M1* 1.12. APÊNDICE 2: Esquemas de QT mais Utilizados HErA Trastuzumabe após quimioterapia adjuvante: 8mg/kg EV primeira dose, seguido de 6mg/kg EV doses subsequentes, por 1 ano NEJM 2005; 353:1659-1672. NSABP B31 AC a cada 3 semanas x 4 > Paclitaxel a cada 3 semanas x 4 + Trastuzumabe semanal por 52 semanas NEJM 2005; 353:1673-1684. NCCTG AC a cada 3 semanas x 4 > Paclitaxel semanal por 12 semanas + Trastuzumabe semanal por 52 semanas. NEJM 2005; 353:1673-1684. BCIrG 006 DCH – Docetaxel 75mg/m2 e Carboplatina AUC6 a cada 3 semanas, por 6 ciclos, com Trastuzumabe semanal iniciando com a quimioterapia, passando a cada 3 semanas ao término da QT, até completar 1 ano. Breast Cancer Res Treat 2005; 94 (supp 1): S5. FEC100 / CEF120 Ciclofosf. 500(600)mg/m2 EV D1 (D8) 5Fluorouracil 500(600)mg/m2 EV D1 (D8) Epirrubicina 100(120)mg/m2 EV D1 21 dias J Clin Oncol 2001; 19:602-611. FEC90-P Ciclofosf. 600mg/m2 EV D1, 5Fluorouracil 600mg/m2 EV D1, Epirrubicina 90mg/m2 EV D1 21 dias, Paclitaxel 100mg/m2 x8 GEICAM 9906 J Clin Oncol. TAC Ciclofosfamida 500mg/m2 EV D1, Doxorrubicina50 mg/m2 EV D1, Docetaxel 75mg/m2 EV D1 com G-CSF 21 dias NEJM 2005; 352:2302-2313. AC Ciclofosfamida 600mg/m2 EV D1, Doxorrubicina 60mg/m2 EV D1, 21 dias J Clin Oncol 2002; 20:3114-3121. AC-P Seqüência de AC (x 4) e Paclitaxel 175mg/m2(x 4) ou 80mg/m2 EV x12, 21 dias ou semanal , J Clin Oncol 2003; 21: 976-983 e PASCO 2007:Abs 517. AC-P dose densa AC a cada 2 semanas (x 4), seguido de Paclitaxel 175mg/m2 cada 2 semanas (x 4) com G-CSF após cada ciclo 5-8 dias 14 dias J Clin Oncol 2003; 21:1431-1439. AC-D Ciclofosfamida 600mg/m2 EV D1, Doxorrubicina 60mg/m2 EV D1, 21 dias (x4) seguido de Docetaxel 100mg/m2 (x4) MA N UA I S D E CO N D U TA S | 51 CMF Ciclofosfamida 50mg/m2 VO D1-D14, 5Fluorouracil 600mg/m2 EV D1 e D8, Metotrexate 40mg/m2 EV D1 e D8, 28 dias Eur J Cancer 1991; 27:966-970. FAC Ciclofosfamida 500mg/m2 EV D1, 5Fluorouracil500 mg/m2 EV D1, Doxorrubicina 50mg/m2 EV D1, 21 dias Cancer 1999; 85:1091-1097. Buzdar Neo Trastuzumabe semanal por 23 sem com Paclitaxel 225mg/m2 EV IC 24h x4, seguido 5Fu e CTX 500mg/m2 Epi 75mg/m2 EV x4 21 dias J Clin Oncol 2005: 23: 3676-3685. TC Ciclofosfamida 600mg/m2 EV D1, Docetaxel 75mg/m2 EV D1, 21 dias J Clin Oncol 2006; 24: 5381-5387. Bibliografia Sugerida 1. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. 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Isto é resultado tanto de disparidades nas condições assistenciais quanto de treinamento e conhecimento heterogêneo por parte dos responsáveis pelo cuidado das pacientes. Evidências na literatura científica sugerem que o desenvolvimento de diretrizes pode resultar numa maior consistência na assistência oferecida numa determinada situação clínica. É neste cenário que a Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC) propõe estas diretrizes para o manejo do câncer de mama metastático. Este documento é exclusivamente dirigido ao médico responsável pelo cuidado e aconselha- mento de pacientes com um diagnóstico de câncer de mama metastático. Mesmo com suas limitações, pretendemos refletir um amplo consenso das diferentes alternativas de conduta aceitáveis de acordo com as evidências existentes na atualidade. Estas diretrizes procuram facilitar o processo de discussão compartilhada entre médico e paciente, o que poderá resultar na melhor recomendação terapêutica para cada situação. Deve ser destacado que estas diretrizes não pretendem definir uma única alternativa correta para o manejo de cada caso. Eventualmente, decisões fora das aqui recomendadas poderão ser necessárias em situações clínicas especiais. Entretanto, quando alguma recomendação for feita fora destes padrões, é razoável esperar que seja acompanhada de uma sólida justificativa. É importante lembrar que entre muitas variáveis, a atitude filosófica frente à doença varia de indivíduo para indivíduo assim como também podem variar os recursos diagnósticos e a disponibi- lidade de oferecer determinados tratamentos em algumas circunstâncias. Por uma questão meramente prática o conteúdo deste documento será dividido nos seguintes temas: 1. Introdução: Diagnóstico da Doença Metastática / Fatores Prognósticos e Fatores Preditivos; 2. Terapia Endócrina; 3. Quimioterapia; 4. Tratamento de Pacientes Com Câncer de Mama HER2 Positivo; 5. Duração do Tratamento; 6. Manejo da Doença Mestatática Óssea com Bisfosfonatos; 7. Considerações em Pacientes Geriátricas; 8. Metastasectomia / Tratamento Local do Câncer de Mama Avançado. 2.1. Introdução: Diagnóstico da Doença Metastática / Fatores Prognósticos e Fatores Preditivos 2.1.1. Introdução O câncer de mama metastático (CMM) ou recidivado é uma entidade heterogênea e requer do oncologista clínico uma abordagem criteriosa. Esta condição já está presente, ao diagnóstico, Capítulo 2 Câncer de Mama Metastático 62 | MA N UA I S D E CO N D U TA S em cerca de 7-10% das pacientes, mas pode desenvolver-se em até 20% das pacientes com axila negativa e em 50-85% das pacientes com axila positiva. Em sua fase metastática, considera-se como uma doença incurável e os principais objetivos são a melhoria da qualidade de vida, a prevenção e o controle efetivo dos sintomas, bem como o aumento, quando possível, do tempo de sobrevida. A sobrevida mediana destas pacientes é de 2 a 3 anos, mas cerca de 3-10% podem sobreviver por 10 ou mais anos. Há grande heterogeneidade de apresentações clínicas, com pacientes evoluindo de forma fulminante, com rápido desenvol- vimento de metástases para órgãos vitais, resistência à terapêutica e óbito em alguns meses, enquanto que outras pacientes apresentam um curso indolente, com longos períodos de resposta clínica, com longa sobrevida. O progresso no conhecimento da biologia molecular do câncer de mama levou ao reconhecimento de distintos “subgrupos histológico/moleculares” de câncer de mama, cada qual com uma evolução característica, e que requerem distintas abordagens terapêuticas. Para que estes objetivos sejam atingidos, é necessária uma definição clara do diagnóstico, dos sítios de metástases e uma avaliação de fatores prognósticos e preditivos . 2.1.2. Avaliação Diagnóstica A confirmação anátomo-patológica não é necessária na maioria dos casos de recidiva, porém pode ser indicada nos casos de apresentação incomum ou dúvida quanto à origem da lesão, ou ainda para a realização de estudos da expressão de receptores hormonais – estrógeno (RE) e progesterona (RPg) – e da proteína HER2. Recentemente várias publicações têm recomendado sempre que possível a biópsia dametástase, pois além da possibilidade de variação da imunohistoquímica (em até 20% para os RH e até 10% para a proteína HER2), existe a possibilidade de que artefatos pré-analíticos, analíticos e pós-analíticos possam ter prejudicado a análise do tumor primário. Dados de literatura indicam, ainda, que em 10 a 20% dos casos, outro tumor primário pode ser identificado no curso da investigação da doença metastática, com óbvias implicações clínicas. Além da detalhada anamnese e do completo exame físico, deve-se solicitar exame hematológico completo, provas de função hepática (incluindo bilirrubinas, transaminases, fosfatase alcalina e desidrogenase láctica), radiografia ou tomografia de tórax, cintilografia óssea e avaliação hepática por tomografia computadorizada ou ultrassonografia1. Em pacientes com tumores triplo negativo e com hiperexpressão de HER2, alguns autores recomendam a realização de RNM de crânio, mesmo em pacientes assintomáticas, mas esta conduta é questionada por outros estudos2. O uso dos marcadores biológicos CA 15-3, CEA, no diagnóstico, é discutível e não é indicado por todos os autores, mas pode ser útil na monitorização da resposta clínica, não devendo ser usado de forma isolada para a determinação de progressão ou não de doença. O PET-CT vem sendo usado frequentemente em vários centros nestes casos, mas apesar de sua grande sensibilidade na detecção de doença metastática, seu custo e acessibilidade ainda são fatores limitantes para o seu acesso em nosso meio. 2.1.3. Fatores prognósticos Os principais fatores independentes são estado geral da paciente mensurado pela performance status (medidas pelas escalas ECOG ou Karnofsky), o sítio de metástase, o número de sítios de acometimento metastático, a presença de receptores hormonais e da hiperexpressão proteína HER2, o intervalo entre o final da adjuvância e o diagnóstico da doença metastática, o uso prévio de quimioterapia adjuvante ou paliativa e o subtipo histológico/molecular do câncer de mama. Vale ressaltar que muitas pacientes podem se enquadrar num grupo intermediário, que não seria nem favorável nem desfavorável. (Tabela 1). O subtipo histológico/molecular do tumor é outro fator prognóstico importante. As pacientes que apresentam os chamados tumores do tipo “Luminal A” (caracterizados por forte expressão do MA N UA I S D E CO N D U TA S | 63 RE e do RPg, ausência de hiperexpressão da proteína HER2 e um Ki-67 abaixo de 15%) possuem melhor prognóstico e se caracterizam, clinicamente, por metástases preferenciais a pele, tecidos moles, linfonodos e ossos. Os tumores caracterizados como “Luminal B” (caracterizados por uma marcação positiva, porém mais fraca, dos receptores hormonais e por um k-i67 mais alto e cerca de 50% das pacientes com hiperexpressão de HER2) têm prognóstico significativamente pior do que os tumores classificados como “Luminal A” e, apesar de terem receptores hormonais, frequentemente causam metástases viscerais. O subtipo dos tumores “HER2 positivos” (HER2+) (definidos pela hiperexpressão da proteína HER2 na superfície da célula tumoral e ausência de receptores hormonais, geralmente com Ki-67 elevado) são tumores de prognóstico mais reservado, por terem tendência a rápida disseminação metastática visceral, sobrevida livre de doença e sobrevida global inferior aos tumores luminais. Finalmente, os tumores chamados de “Triplo Negativos” (definidos pela ausência de receptores hormonais e de proteína HER2, muitas vezes com presença das citoqueratinas 5 e 14, bem como expressão do EGFR) se constituem num grupo relativamente heterogêneo de tumores, mas geralmente com prognóstico mais desfavorável. Tabela 1 - Fatores prognósticos1 Fator Prognóstico performance status sítios de doença número de sítios de doença receptores hormonais HER2 intervalo livre de doença quimioterapia adjuvante quimioterapia paliativa Favorável bom ossos, partes moles poucos positivos negativo > 2 anos não não Desfavorável ruim vísceras múltiplos negativos positivo < 2 anos sim sim 2.1.4. Fatores preditivos para a resposta aos tratamentos A expressão de RE ou RPg pelas células tumorais é altamente preditivo de resposta à hormonioterapia (HT). Sua determinação está, portanto, indicada em todas as pacientes. Nas pacientes do tipo “Luminal B”, nas quais a marcação geralmente é fraca, o tratamento deve ser individualizado, mas a terapia endócrina não deve ser omitida somente por este motivo. Recomendações internacionais recentemente publicadas (ASCO-CAP) indicam que positividade para receptores hormonais deve ser considerada a partir de >1% de expressão. A hiperexpressão de HER2 avaliada através de imunohistoquímica (IHQ) ou pela técnica de FISH é fortemente preditiva de resposta ao trastuzumabe. Considera-se que pacientes com escore 3+ pela IHQ ou FISH positivas sejam consideradas como passíveis de resposta ao trastuzumabe. Por outro lado, pacientes com IHQ escores 0 ou 1+ ou teste de FISH negativo são consideradas não sensíveis ao trastuzumabe. Pacientes com escore 2+ na IHQ devem ser submetidas ao teste de FISH , para confirmação da amplificação do gene HER2. 2.2. Terapia Endócrina O tratamento hormonal deve ser considerado como primeira opção de tratamento em pacientes com câncer de mama hormônio dos tipos “Luminal A” e “Luminal B” (positivos para RE e RPg) que apresentam as seguintes características clínicas: 1. ausência de crise visceral; 64 | MA N UA I S D E CO N D U TA S 2. longa expectativa de sobrevida; 3. doença metastática de evolução indolente (que pode ser difícil de definir); 2.2.1. Tratamento hormonal para paciente na pós-menopausa O tamoxifeno foi, durante muitos anos, considerado como a primeira opção de tratamento no tratamento do câncer de mama metastático responsivo à terapia endócrina. Com a emergência dos inibidores de aromatase de terceira geração (anastrozol, letrozol e exemestano) e do fulvestranto, houve um significativo incremento no arsenal terapêutico para o câncer de mama metastático neste cenário. É importante sempre confirmar o diagnóstico de menopausa, pois algumas mulheres em amenorréia ainda têm níveis relativamente elevados de estradiol e baixos níveis de FSH, sugerindo função ovariana residual, o que torna inadequado o uso dos inibidores de aromatase e do fulvestranto. 2.2.2. Hormonioterapia de Primeira Linha Devido à superioridade terapêutica frente ao tamoxifeno em estudos randomizados, os inibidores de aromatase de terceira geração - anastrozol4, letrozol5 ou exemestano6 são recomendados como primeira opção de terapia endócrina, em pacientes na pós-menopausa. Uma meta-análise publicada em 2006 favorece o uso dos inibidores da aromatase em 1ª linha, inclusive com melhora de sobrevida. Há ainda que se considerar qual a terapia endócrina utilizada na adjuvância na escolha da melhor estratégia de tratamento na recorrência. Em caso de uso prévio apenas de tamoxifeno, com intervalo livre de doença inferior a dois anos, os inibidores são a melhor opção de tratamento. Entretanto um número frequente de pacientes já recebeu tamoxifeno seguido de inibidores da aromatase na adjuvância, ou mesmo somente um inibidor de aromatase, o que coloca o fulvestranto como opção em tratamento de primeira linha na doença metastática. Neste cenário também há que se considerar a questão da dose de fulvestranto: estudos recentes sugerem que a dose de 500mg/mês pode estar associada a melhores resultados do que a dose de 250mg/mês, atualmente aprovada no Brasil. Para pacientes que já tenham recebido letrozol ou anastrozol, fulvestranto e exemestano apresentaram atividade bastante similar em estudo randomizado. O tamoxifeno pode também ser considerado para as pacientes que usaram somente inibidores da aromatase na adjuvância. 2.2.3. Hormonioterapia de Segunda Linha Após falha ao tamoxifeno, os inibidores de aromatase de terceira geração ou o fulvestranto estão indicados como terapia de segunda linha. Em caso de falha aos inibidores reversíveis da aromatase de terceira geração (anastrozol e letrozol)pode-se utilizar exemestano ou fulvestranto7. O estudo EFECT, publicado em 2010, não demonstrou diferença na resposta objetiva, sobrevida global e tempo livre de progressão entre o uso de exemestano e fulvestranto após falha aos inibidores de aromatase não esteroidais. Tamoxifeno8, progestágenos como o acetato de megestrol 160mg/dia ou dietilestilbestrol (6mg/dia) são outras opções de tratamento em linhas subsequentes. É importante lembrar que as pacientes com tumores com receptores hormonais positivos mais indolentes, tipo “Luminal A”, frequentemente respondem a inúmeras linhas de hormonioterapia. Caso não haja urgência clínica ou rápida evolução da doença, a hormonioterapia deve ser sempre sugerida como a melhor opção de tratamento para doença metastática nestas pacientes, procurando se esgotar todas as linhas de tratamento possíveis. 2.2.4. Tratamento Hormonal na pré-menopáusica Tamoxifeno ou ablação/supressão ovariana competem como a melhor abordagem terapêutica do câncer de mama metastática em mulheres na pré-menopausa. Estudos randomizados e uma meta-análise sugerem que a combinação do tamoxifeno com ablação ovariana resultou em MA N UA I S D E CO N D U TA S | 65 melhor taxa de resposta, melhor tempo para progressão e maior sobrevida quando comparada à ablação ovariana isolada. Pode-se, portanto, utilizar o tamoxifeno, supressão da função ovariana com agonista LHRH (gosserrelina) ou preferencialmente ambos9. A ooforectomia cirúrgica ou actínica tem eficácia semelhante aos agonistas LH-RH, porém com menor custo a longo prazo. Apesar dos dados insuficientes sobre a utilização de inibidores de aromatase ou fulvestranto neste cenário, sua utilização deve incluir alguma forma de ablação/supressão ovariana, seguindo a lógica das pacientes menopausadas. 2.3. Quimioterapia É importante lembrar que na doença metastática devem-se escolher estratégias de tratamento que tenham como objetivos o controle dos sintomas, a manutenção da qualidade de vida e, sempre que possível, o ganho de sobrevida. 2.3.1. Câncer de mama metastático: agentes isolados versus poliquimioterapia Estudos recentes evidenciaram que a poliquimioterapia apresenta maior taxa de resposta e aumento do intervalo até a progressão em relação à monoterapia, sem, no entanto, ganho de sobrevida global e à custa de maior toxicidade. Este assunto é polêmico, mas a decisão deve ser individualizada e baseada na necessidade de respostas mais rápidas e nas condições clínicas da paciente: aquelas com necessidade de uma resposta rápida devido à gravidade do quadro clínico devem receber poliquimioterapia, enquanto que pacientes com quadros um pouco mais indolentes geralmente são tratadas com agentes únicos. No tratamento paliativo, o estado geral da paciente, a sensibilidade à terapia endócrina, a expressão de HER2/neu e a extensão da doença sistêmica, ajudam a determinar qual a melhor opção de tratamento. Pacientes com pior performance status, devem ser tratadas com esquemas de menor toxicidade sistêmica. Eventualmente, algumas destas pacientes devem ser consideradas para suporte paliativo exclusivo, devido aos riscos que estas pacientes apresentam quando expostas à quimioterapia. Existem diferentes cenários possíveis para uma apresentação de doença metastática, gerando uma grande variedade de opções terapêuticas iniciais e subsequentes. Alguns exemplos podem ser vistos na Tabela 2. Os esquemas mais utilizados e suas referências podem ser encontrados no final deste capítulo (Apêndice). Vários agentes citotóxicos promovem respostas objetivas (redução de pelo menos 30% na soma dos maiores diâmetros de lesões metastáticas alvos) entre 20% e 60% em pacientes sem tratamento prévio para doença metastática. Os taxanos (paclitaxel, docetaxel e nab-paclitaxel – este último ainda não disponível no Brasil) e as antraciclinas (doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal e epirrubicina) são considerados os agentes mais ativos e eficazes. Os taxanos produzem respostas clínicas entre 30% e 50% em pacientes consideradas como resistentes às antraciclinas. Paclitaxel semanal, docetaxel a cada 21 dias e nab-paclitaxel são superiores ao paclitaxel a cada 21 dias. A combinação de antraciclinas e taxanos produz uma maior taxa de resposta clínica, entretanto nenhum estudo randomizado conseguiu demonstrar superioridade da combinação em sobrevida global quando comparada à terapia seqüencial com os mesmos agentes. Vale lembrar que a cardiotoxicidade das antraciclinas é cumulativa e o risco de um evento cardíaco aumenta consideravelmente após 400-450mg/m2 de doxorrubicina. Também ressaltamos que a segurança cardíaca é maior com o uso de doxorrubicina lipossomal. 66 | MA N UA I S D E CO N D U TA S Pacientes com benefício clínico em tratamentos prévios podem se beneficiar de sucessivas linhas de tratamento, às vezes 4 ou 5 linhas, embora com tendência ao encurtamento da duração da resposta. Cabe ao senso crítico do oncologista para julgar a oportunidade de interromper a quimioterapia e recomendar suporte e cuidados paliativos. Pacientes com boa performance status podem ser elegíveis para participação em estudos clínicos utilizando novas alternativas terapêuticas. 2.3.2. Pacientes previamente tratadas com antracíclicos e taxanos O uso de antraciclinas foi durante muito tempo o alicerce do tratamento quimioterápico adjuvante do câncer de mama. Mais recentemente, os taxanos foram incorporados ao tratamento quimioterápico adjuvante em maior escala. Em termos gerais, tem sido frequente a abordagem terapêutica de pacientes com recorrência do câncer de mama após uma exposição prévia a alguma antraciclina e/ou algum taxano no seu tratamento adjuvante, o que limita a escolha dos agentes quimioterápicos para o tratamento da doença metastática ou recidivada. As alternativas que podem ser consideradas para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou recidivado e previamente expostas a antraciclinas e taxanos são as seguintes: • trocar pelo taxano não utilizado (paclitaxel ou docetaxel); • antracíclico lipossomal10; • tratamento com outros agentes quimioterápicos: gencitabina +/- cisplatina, capecitabina11, vinorelbine12,13, quimioterapia metronômica ou cisplatina. A eribulina foi aprovada em 2010 nos EUA após demonstrar benefício em sobrevida global em pacientes previamente tratadas com várias linhas de tratamento, porém este agente ainda não está disponível no Brasil. • combinações: capecitabina/vinorelbina, gencitabina/vinorelbina, capecitabina/gencitabina, 5-FU infusional +/- vinorelbina ou gencitabina/cisplatina. É importante destacar que a maioria dos tratamentos aqui citados são baseados em estudos de Fase II, entretanto consagrados pela prática devido ao evidentes benefícios clínicos observados. Tabela 2 - Tratamento do câncer de mama metastático Doença óssea ou visceral assintomática, em pacientes com receptores hormonais positivos. Doença visceral sintomática ou extensa Pacientes que superexpressam HER2/Neu 1ª Linha Terapia endócrina +/- inibidor da osteólise; radioterapia em áreas de dor intensa ou risco de fratura Quimioterapia isolada ou associada a Bevacizumabe *** Trastuzumabe +/- QT ou HT 2ª Linha Se mantiver o padrão ósseo, tentar outra terapia endócrina. QT**** > 3ª Linha Nova manipulação endócrina* OU quimioterapia. QT * esgotar endócrino antes de iniciar quimioterapia ** Estudos retrospectivos sugerem trocar QT e manter Trastuzumabe Estudos recentes sugerem a combinação de Lapatinibe com Capecitabina na progressão após falha de trastuzumabe. *** Dar preferência a Paclitaxel semanal quando associado a Bevacizumabe **** Análise do RIBBON2 (ASCO 2011) é positiva para a adição de Bevacizumabe em 2ª linha, mas esta indicação ainda não consta em bula. ***** Estudo de fase 3 com duplo bloqueio do HER2 é positivo Manter supressão do HER2 ** com Trastuzumabe/Lapatinibe + QT de 2ª linha (T+L)***** MA N UA I S D E CO N D U TA S | 67 2.3.3. Novas alternativas de tratamento sistêmico • Inibidores da PARP:Os inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1) são ainda experimentais estão interessantes principalmente para as pacientes triplo-negativas. Estudo de fase II publicado no NEJM em 01/2011 utilizou iniparibe em associação com gencitabina e carboplatina, com dados favoráveis ao grupo tratado com o inibidor da PARP. No entanto, o estudo de fase III apresentado na ASCO 2011 foi negativo. Nas pacientes com mutações de BRCA 1 e 2, outra molécula em estudo, com resultados iniciais promissores, é o olaparibe. Não há indicação uso destes agentes na prática clínica no presente momento. • Agentes antiangiogênicos: O bevacizumabe foi aprovado em combinação com taxanos no tratamento de primeira linha metastática. Esta aprovação baseia-se em 3 estudos fase III (ECOG 2100, AVADO, RIBBON-1) que demonstraram que a adição do bevacizumabe a taxanos (em especial no estudo ECOG2100, com paclitaxel semanal) aumenta significativamente a taxa de resposta assim como o tempo livre de progressão, sem benefício na sobrevida global. Meta-análise apresentada na ASCO 2010 confirmou estes achados, e não conseguiu observar nenhum efeito na sobrevida global. O uso de Bevacizumabe com quimioterapia pode ser considerado em casos selecionados na existência de metástases viscerais e/ou já refratários ao tratamento endócrino. Nesta situação, considerar paclitaxel semanal com bevacizumabe. Devemos atentar para o risco de maior toxicidade quando se associa bevacizumabe (mielotoxicidade, neurotoxicidade, fenômenos tromboembólicos, sangramento). A agência reguladora européia (EMEA) aprovou a associação com paclitaxel semanal e em Maio 2011 ampliou esta indicação também para capecitabina. Mais recentemente (ASCO 2011) foi apresentado o benefício para aquelas pacientes que não receberam bevacizumabe em 1ª linha, mas o receberam de forma sequencial em associação com quimioterapia na 2ª linha (RIBBON-2). Este estudo demonstrou aumento significativo da sobrevida livre de progressão e tendência para aumento de sobrevida global, notadamente para pacientes com câncer de mama triplo negativo. Até o momento do fechamento deste capítulo (Junho de 2011) ainda aguardamos a decisão acerca da retirada da indicação para tratamento do câncer de mama metastático pelo FDA. 2.4. Tratamento de Pacientes com Câncer de Mama Her2 Positivo Cerca de 20 a 25% das pacientes com câncer de mama apresentam hiperexpressão do proto- oncogene HER2/neu14. Existe sólida evidência na literatura de que a presença da hiperexpressão da proteína HER2 confere a estes tumores um pior prognóstico e interfere na resposta terapêutica à quimioterapia e à terapia endócrina, funcionando desta forma como fator prognóstico. O trastuzumabe é o tratamento padrão para as pacientes com câncer de mama metastático HER2 positivas15,16. Entretanto, a combinação com quimioterapia ou hormonioterapia assim como a seqüência ideal ainda não estão estabelecidas. A escolha depende da extensão da doença, do acometimento visceral e das morbidades associadas, da mesma forma como ocorre com as pacientes HER2 negativas. Apenas deve ser lembrado que drogas cardiotóxicas devem ser evitadas em função da possibilidade do uso prolongado do trastuzumabe. O uso concomitante de antraciclinas e trastuzumabe é contra-indicado pela elevada incidência de cardiotoxicidade, muitas vezes irreverssível. Pode-se escolher uma dose inicial de 4mg/kg seguida de 2mg/kg semanal ou uma dose inicial de 8 mg/kg seguida de 6mg/kg a cada 3 semanas. O trastuzumabe pode ser administrado associado à quimioterapia com paclitaxel +/- carboplatina, docetaxel, gencitabina +/- cisplatina17,18, vinorelbina19 ou capecitabina20. Recente estudo demonstrou equivalência da combinação de vinorelbina com trastuzumabe quando comparada à combinação docetaxel e trastuzumabe, tanto em resposta clínica como em sobrevida livre de progressão e sobrevida global, com uma grande 68 | MA N UA I S D E CO N D U TA S vantagem no perfil de segurança para o grupo de pacientes que receberam vinorelbina e trastuzumabe26. Após a resposta máxima ou estabilização da doença recomenda-se manter o trastuzumabe até progressão. Em pacientes que progridem em tratamento com quimioterapia e trastuzumabe alguns especialistas recomendam manter o trastuzumabe além da progressão e acrescentar um novo quimioterápico como, por exemplo, capecitabina. O estudo GBG26 foi demonstrou benefício desta estratégia: a taxa de resposta foi maior, além de maior tempo até a progressão (embora não se tenha documentado ganho em sobrevida global). Vale lembrar que este estudo foi interrompido precocemente, o que levou a um menor número de pacientes randomizadas. A alternativa padrão para as pacientes que progridem doença em vigência de trastuzumabe é a associação de lapatinibe e capecitabina, conforme estudo de fase III no qual pacientes foram randomizadas para capecitabina com ou sem lapatinibe. Este estudo mostrou aumento significativo do tempo livre de progressão no braço de tratamento combinado. Outro estudo neste cenário foi feito com a adição de lapatinibe a pacientes que já receberam trastuzumabe ou o inibidor de tirosina-quinase isolado. O duplo bloqueio foi superior, mas ainda não há aprovação para esta indicação. Em linhas gerais, a sugestão da literatura é que o bloqueio ao sistema HER2 deve ser continuado, com trastuzumabe, lapatinibe ou a combinação de ambos. Pacientes com hiperexpressão do HER2 e receptores hormonais positivos podem se beneficiar da combinação de um agente anti-HER2 e uma terapia endócrina. O estudo TAnDEM demonstrou aumento da sobrevida livre de progressão para pacientes na pós-menopausa que adicionaram trastuzumabe ao anastrozol no tratamento do câncer de mama com receptor hormonal positivo e HER2 positivo, quando comparadas à terapia isolada com anastrozol. Outro tratamento já aprovado em pacientes que progrediram ao trastuzumabe e que têm receptores hormonais positivos é a associação de letrozol com lapatinibe, conforme estudo GF 30008. Neste estudo, a adição de lapatinibe ao letrozol aumentou a sobrevida livre de progressão, a taxa de resposta e o benefício clínico, sem benefício na sobrevida global. 2.5. Duração do Tratamento O tratamento do CMM baseado em hormonioterapia, seja com tamoxifeno, seja com inibidores de aromatase ou com qualquer outra abordagem endócrina, pode ser extendida até a progressão da doença. As pacientes em uso de tamoxifeno deverão ser acompanhadas quanto ao maior risco de eventos tromboembólicos e aquelas pacientes tratadas com inibidores de aromatase deverão ser avaliadas e seguidas quanto para a sua densidade óssea. Ainda não há um consenso com relação à duração do tratamento do CMM com quimioterapia. Assim, a duração ideal do tratamento na ausência da progressão de doença não é bem definida. Pequenas vantagens em sobrevida podem representar muito para uma paciente com CMM, porém, deve-se sempre considerar os riscos e toxicidades associados a um tratamento prolongado com quimioterapia . Não há indicação para manutenção de quimioterapia por mais de 6-8 ciclos, salvo situações de pacientes que continuam apresentando resposta ou benefício clínico na ausência de efeitos colaterais limitantes. De forma prática, tem-se recomendado administrar mais 2 ciclos de tratamento além da resposta máxima. No uso de antraciclinas, deve-se sempre considerar a dose acumulada, respeitando-se a dose máxima para a redução dos riscos relacionados à cardiotoxicidade. No uso de taxanos, é infrequente a extensão além de 24 semanas (8 ciclos a cada 21 dias) pela elevada incidência de eventos adversos. Na ASCO de 2007, um estudo de manutenção com doxorrubicina lipossomal demonstrou aumento do tempo até a progressão mas sem benefício de sobrevida global. O mesmo já havia MA N UA I S D E CO N D U TA S | 69 sido tentado com paclitaxel, sem sucesso. Em pacientes com doença responsiva à terapia endócrina pode ser oportuno reintroduzir hormonioterapia após a interrupção da quimioterapia. 2.6. Manejo da Doença Metastática Óssea comBisfosfonatos As diretrizes da ASCO publicadas em 2003 consideram os dados de superioridade do zoledronato (Ácido Zoledrônico: 4 mg intravenoso a cada 4 semanas) sobre o pamidronato (90 mg intravenoso a cada 3 semanas) insuficientes e recomendam igualmente os dois agentes22. O clodronato não é aprovado nos Estados Unidos, embora seja aprovado internacionalmente, inclusive no Brasil. O NCCN (National Comprehensive Cancer Network) de 2011 indica o uso de zolendronato em pacientes com metástases ósseas líticas ou blásticas, com preferência para as metástases líticas. Não está claro o tempo total de uso destes medicamentos, mas recomenda-se atenção para o uso além de 2 anos. Regularmente devemos checar a função renal destas pacientes e ficar atentos para o uso concomitante com procedimentos invasivos dentários, pelo risco de osteonecrose de mandíbula. Em pacientes que progrediram com pamidronato, pode ser tentado o zoledronato. Existem evidências de que o denosumabe seja superior ao zoledronato na redução da incidência de fraturas e eventos esqueléticos, mas esta droga não está disponível no Brasil até o momento. 2.7. Considerações em Pacientes Geriátricas O número de pacientes diagnosticadas com câncer de mama e idade superior a 65 anos é significativo e cabem aqui algumas considerações especiais para estas pacientes. A expectativa de vida para uma mulher sem morbidades e com 65 anos fica ao redor dos 17,5 anos em países ocidentais, enquanto que em mulheres com 80 anos sem morbidades esta expectativa gira em torno dos 8,5 anos. A idade cronológica não pode ser um fator determinante na terapêutica, sendo que o oncologista deve considerar as morbidades associadas e as reservas funcionais da paciente (função cardíaca, renal, hepática e hematológica). O grau de autonomia para as atividades diárias e o nível cognitivo também deve ser considerado. Condições de morbidades aumentam com a idade e usualmente são os maiores fatores limitantes para a sobrevida destas pacientes e para a tolerância ao tratamento. A proporção de pacientes com expressão de receptores hormonais aumenta com a idade, e a terapia endócrina é ferramenta importante para estas pacientes, especialmente quando consideramos o perfil de segurança destes agentes. Combinando com uma maior mortalidade e morbidade em pacientes idosas, o benefício absoluto da quimioterapia tende a ser menor quando comparado ao benefício em pacientes jovens sem expressão de receptores hormonais. Alguns eventos adversos da quimioterapia são mais frequentes e de maior gravidade em pacientes idosas do que em pacientes jovens, especialmente a neurotoxicidade (taxanos, sais de platina, alcalóides da vinca) e toxicidade renal (sais de platina, metotrexate e bisfosfonatos). Toxicidade cardíaca (antraciclinas e trastuzumabe) também é mais frequente em pacientes idosas, o que pode direcionar a escolha da terapêutica. Na idosa, é particularmente importante não se esquecer de ajustar a dose do quimioterápico para a função renal e hepática. 70 | MA N UA I S D E CO N D U TA S 2.8. Metastasectomia / Tratamento Local em Pacientes com Câncer Avançado Cerca de 6% das pacientes com câncer de mama em nosso país já se apresentam com doença metastática ao diagnóstico inicial. Nestas, o tratamento cirúrgico do tumor primário, frequentemente tem sido deixado de lado, pelo caráter irreversível da doença e pela prioridade do tratamento sistêmico. Entretanto, nos últimos anos, alguns estudos (em sua maioria série de casos uni- institucionais ou estudos retrospectivos de vários centros) têm destacado que aquelas pacientes que receberam algum tipo de tratamento local (cirurgia com ou sem radioterapia ou radioterapia isolada) apresentam benefício inclusive com maior sobrevida global. Este benefício parece ser mais significativo nas pacientes operadas com margens livres, com toda doença macroscópica ressecada. Deve-se ponderar a ausência de estudos prospectivos, mas em pacientes com uma boa evolução da doença sistêmica, pode-se considerar a discussão sobre o tratamento local. Outro cenário polêmico é o de ressecção cirúrgica de metástases, a metastasectomia. Em diferentes cenários, esta estratégia tem recebido atenção dos pesquisadores. Em pacientes com bom prognóstico e bom controle da doença sistêmica, alguns grupos de grandes centros (MDACC nos EUA, por exemplo) têm apresentado resultados promissores de ressecção de metástases hepáticas, ósseas (esterno principalmente) e mais raramente pulmonares. Há que se reforçar o caráter excepcional destas indicações em casos altamente selecionados e por profissionais experientes nesta estratégia. Outra alternativa que vem sendo utilizada é a ablação por radiofreqüência (ARF), em especial nos casos extremamente selecionados de metástases hepáticas pequenas e isoladas (de até 3cm), onde a ARF é uma alternativa à metastasectomia cirúrgica, embora o índice de falha seja relevante. Apêndice - Esquemas de Tratamento mais Utilizados em Câncer de Mama Nome Doxorrubicina Docetaxel Docetaxel+ Capecitabina Paclitaxel Vinorelbina Capecitabina Gencitabina + Cisplatina Lapatinibe Lapatinibe+ capecitabina Descrição 50-75mg/m2 EV D1 75 a 100mg/m2 EV D1 75mg/m2 EV D1 + 1000mg/m2 VO D1-14 175mg/m2 EV D1 80mg/m2 EV D1, D8 e D15 25 a 30mg/m2 EV D1 e D8 1.000mg/m2 VO 12/12 h por 14 dias (dose mais correta) 1.200mg/m2 EV D1, D8 e D15 750mg/m2 EV D1 e D8 + Cis 30mg/m2 EV D1 e D8 1500mg/dia VO contínuo 1250mg/dia VO contínuo + 2000mg/m2/dia D1-14 VO Intervalo 21 dias 21 dias 21 dias 21 dias semanal semanal 21 dias 28 dias 21 dias diário referência Eur J Cancer 1992; 28:1023-1028 Br J Cancer 2002; 87:1210-1215 J Clin Oncol 20:2812- 2823, 2002 J Clin Oncol 1996; 14:1858-1867 J Clin Oncol 19:4216- 4223, 2001 J Clin Oncol 1995; 13:2722-2730 Ann Oncol 2003; 14:1227-1233 Oncology 2001; 60:303-307 J Clin Oncol 2000; 18: 2245-2249 N Engl J Med, 2006. 355(26): p. 2733-43. 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Obs: 5-FU infusional, 5-FU inf + vinorelbina podem ser usados excepcionalmente Nome Trastuzumabe Doxorrubicina lipossomal CMFπ Modificado FAC Nav-Gem GT Paclitaxel- Bevacizumabe FEC Metronômica Mitoxantrona Descrição 4mg/kg EV primeira dose, seguido de 2mg/kg EV doses subsequentes 8mg/kg EV primeira dose, seguido de 6mg/kg EV doses subsequentes 40-50 mg/m2 EV D1 Ciclofosfamida 600mg/m2 EV D1 5Fluorouracil 600mg/m2 EV D1 Metotrexate 40mg/m2 EV D1 Ciclofosfamida 500 mg/m2 EV D1 5Fluorouracil 500mg/m2 EV D1 Doxorrubicina 50mg/m2 EV D1 Vinorebina 25mg/m2 + Gemcitabina 100mg/m2 EV D1 e D15 Gemcitabina 1.200mg/m2 EV D1 e D8, com Paclitaxel 175mg/m2 EV D1 Paclitaxel 90 mg/m2 EV D1, D8, D15 Bevacizumabe 10 mg/Kg Ciclofosfamida 500mg/m2 EV D1 5-Fluorouracil 500mg/m2 EV D1 Epirrubicina 75-100mg/m2 EVD1 Ciclofosfamida 50mg/dia contínuo + Metotrexate 2,5mg/dia D1 e D2 de cada semana com hemograma quinzenal Mitoxantrona 12mg/m2 EV D1 Intervalo semanal 21 dias 28 dias 21 dias 21 dias 28 dias 21 dias 28 dias 14 dias 21 dias Contínuo 21 dias referência J Clin Oncol 1999; 17: 2639-2648 J Clin Oncol 2005; 23:2162-2171 Ann Oncol 2004; 15:440-449 Eur J Cancer 1991; 27:966-970 Cancer 1999; 85:1091-1097 J Clin Oncol 2002; 20:37-41 BMC Cancer 2005; 5:151 Proc Am Soc Clin Oncol 2004 (abs 510) N Engl Med 357:2666, 2007 várias 72 | MA N UA I S D E CO N D U TA S 6. 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Eliane de Oliveira Trigueiro 74 | MA N UA I S D E CO N D U TA S Capítulo 3 Câncer de Colo de Útero MA N UA I S D E CO N D U TA S | 75 3.1. Considerações sobre HPV e Vacinas Atualmente, são identificados mais de 100 tipos de HPV que acometem a espécie humana. Desses, 40 tipos são responsáveis pela infecção do trato anogenital. Aproximadamente 15 tipos são potencialmente oncogênicos. São chamados de “Alto Risco” e os mais frequentes são os 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 e 35. É inegável a correlação “HPV de Alto Risco” com NEOPLASIA Intraepitelial Cervical (NIC)/Câncer do colo do útero, da vagina, e parte dos tumores de vulva e canal anal. A incidência de HPV oncogênico é mais elevada em mulheres jovens, mas o risco de infecção e/ou reinfecção permanece durante toda a vida. Os subtipos de HPV chamados de ”Baixo Risco” são aqueles que podem provocar as verrugas genitais e os mais frequentes são 6 e 11, responsáveis por 90% dos condilomas. Mais de 80% das infecções por HPV sejam elas por HPV de alto ou de baixo risco, são transitórias, assintomáticas e se resolvem espontaneamente. Os subtipos de HPV 16 e 18 são responsáveis por até 70% dos cânceres do colo do útero em todo o mundo e a infecção persistente por um tipo de HPV oncogênico é necessária para a formação do câncer de colo de útero. Condições que diminuem a imunidade favorecem a oncogênese, tais como infecção pelo HIV. O HPV tem uma proteína na sua capa chamada L1 e a partir dessa proteína foram produzidas as “partículas semelhantes a vírus”, as chamadas VLP, que quando utilizadas nas vacinas, induzem excelente resposta imune, além de serem seguras porque não possuem o DNA do HPV, dando a certeza de que não irão causar infecção por este último ou a oncogênese. É possível que os altos e sustentados níveis de anticorpos provocados pela vacinação, sejam o principal fator de proteção contra os HPV, pois na infecção, de forma natural por este vírus também aparecem esses anticorpos, porém, seus níveis são muito inferiores aos produzidos pela vacina contra HPV. Esta vacina tem caráter preventivo e impede a contaminação pelos subtipos de HPV mais frequentes na gênese do câncer ano-genital e verrugas. Na bula das vacinas a idade recomendada é de 10 a 25 anos para a da GSK (Glaxo SmithKline) e de 9 a 26 anos para a da MSD (Merck Sharp Dohme). Os estudos mostraram que é nessa faixa etária que se encontra o maior número de mulheres sem infecção pelo HPV. Sem dúvida, o ideal é vacinar as mulheres mais jovens, antes do contato sexual, ou com menor número de parceiros, porém há estudos evidenciando que essas vacinas são imunogênicas e seguras até os 55 anos de idade. Embora, haja contra-indicação para o uso da vacina na gestação, os estudos não evidenciaram problemas nem para o feto, nem para a gestante que fez uso da vacinano início da gravidez. Contudo, por precaução, se a mulher engravidar durante o esquema da vacinação o mesmo deverá ser interrompido e reiniciado um mês após o parto a partir da dose realizada, não sendo necessário reiniciar o esquema. Não é recomendada a vacinação com as duas vacinas de forma sequencial (uma após a outra). O esquema vacinal completo é feito com três doses em seis meses. Caso haja descontinuação das doses, será recomendado continuar o esquema a partir da dose feita, isto é, não precisa reiniciar o esquema. Mesmo após a vacinação faz-se necessário manter os exames preventivos de rotina (citologia e colposcopia). Existem duas vacinas aprovadas pelos órgãos regulatórios: • Vacina contra HPV oncogênico (16 e 18, recombinante, com adjuvante AS04) da GSK (Glaxo Smith Kline). Esquema vacinal: três doses com 0, 1 e 6 meses, via IM. • Vacina quadrivalente recombinante contra HPV (Tipos 6, 11, 16 e 18) da MSD (Merck Sharp Dohme). Esquema vacinal: três doses com 0, 2 e 6 meses, via IM. 76 | MA N UA I S D E CO N D U TA S 3.2. Subtipos Histológicos Os carcinomas epidermóides representam cerca de 80% dos subtipos histológicos enquanto os subtipos restantes são compostos pelos adenocarcinomas e suas variantes (endometrióide, células claras, adenoescamoso, adenocístico, adenobasal e carcinoma Glassy Cell) que juntos perfazem os 20% restantes. Há controvérsias em relação à agressividade daqueles dois tipos histológicos, porém alguns estudos evidenciam agressividade maior nos adenocarcinomas sugerindo que os adenocarcinomas e os carcinomas adenoescamosos têm prognóstico mais reservado quando comparados aos carcinomas escamosos, particularmente quando há extensão extracervical1. Não há diferença nas opções terapêuticas utilizadas em relação aos subtipos histológicos. 3.3. Estadiamento (FIGO) / TNM (AJCC, 2010) 0: carinoma in situ ou neoplasia intraepitelial grau III. IA/T1a: carcinoma invasivo diagnosticado somente pela microscopia; invasão do estroma cervical ≤ 5mm e a extensão ≤ 7mm; IA1/T1a1: invasão do estroma ≤ 3mm e a extensão ≤ 7mm; IA2/T1a2: invasão do estroma >3mm e ≤ 5mm e extensão ≤ 7mm; IB/T1b: lesão clínica confinada ao colo uterino ou lesão microscópica maior que a do estádio IA; IB1/T1b1: lesão clínica ≤ 4cm; IB2/T1b2: lesão > 4cm; II/T2: tumor invade além do útero, mas não a parede pélvica ou o terço inferior da vagina; II/T2a: ausência de invasão dos paramétrios; IIA1/T2a1: lesão clínica ≤ 4cm; IIA2/T2a2: lesão clínica > 4cm; IIB/T2b: invasão de paramétrios; III/T3: extensão do tumor até parede pélvica ou envolvimento do1/3 inferior da vagina sem extensão para a parede pélvica; IIIB/T3b: extensão até a parede pélvica e/ou hidronefrose ou rim não funcionante; IIIB/N1: metástases para linfonodos regionais; IV: extensão além da pelve verdadeira ou invasão (confirmada por biópsia) da mucosa da bexiga ou reto. Edema bolhoso vesical apenas não permite que um caso seja alocado no estádio IV; IVA/T4: invasão de órgãos adjacentes; IVB/M1: doença à distância. I T1N0M0 II T2N0M0 III T3N0M0 IV IA T1aN0M0 IIA T2aN0M0 IIIA T3aN0M0 IVA T4N0-1M0 IA1 T1a1N0M0 IIA1 T2a1N0M0 IIIB T3bN0M0 T1-3N1M0 IVB T1-3N0-1M1 IA2 T1a2N0M0 IIA2 T2a2N0M0 IIB T2bN0M0 3.4. Exames de Estadiamento • Exame físico e ginecológico (especular, toque vaginal e retal); • Hemograma completo, creatinina sérica, glicemia de jejum, fosfatase alcalina, TGO (AST), TGP (ALT); • ECG e parecer cardiológico; • Marcadores virais de hepatite B e C, teste anti-HIV; • Radiografia do tórax e Ultrassonografia do abdome total; • TC ou RNM do abdome total devem ser solicitados em casos selecionados objetivando avaliar o acometimento linfonodal2; • Uretrocistoscopia com ou sem biópsia e Retossigmoidoscopia com e sem biópsia podem ser solicitados em casos suspeitos de invasão vesical e retal nos estágios IIB, III e IV2; MA N UA I S D E CO N D U TA S | 77 • PET-CT pode adicionar informações em relação ao acometimento linfonodal para-aórtico como fator excludente de cirurgia, porém ainda não há dados que estabelecem sua solicitação de rotina no estadiamento do câncer cervical 2-3; 3.5. Tratamento 3.5.1. Estágio IA1: tumores microinvasivos O tratamento de escolha é o cirúrgico sendo a histerectomia total preconizada se a profundidade da invasão for menor que 3mm comprovadamente pela conização com as margens de ressecção cirúrgicas livres e ausência de invasão vascular ou dos canais linfáticos. Nestes casos, a frequência de metástase linfonodal é mínima não justificando a linfadenectomia. Conservam-se os ovários em pacientes com idade inferior a 50 anos. A ooforectomia será indicada na presença simultânea de patologia própria do ovário. A conização é uma opção se a profundidade da invasão for menor que 3mm, com AUSÊNCIA de invasão vascular ou dos canais linfáticos e as margens de ressecção cirúrgica do cone forem NEGATIVAS. Conização pura é apropriada para aquelas pacientes que querem preservar a fertilidade.4,5,6,7,8,9 Estes tumores apresentam baixo risco de acometimento parametrial e taxa de comprometimento dos linfonodos pélvicos inferior a 1%. Sendo assim, pacientes inoperáveis devido a comorbidades, podem ser tratadas com sucesso com braquiterapia exclusiva (06 inserções de 7Gy cada de braquiterapia de alta taxa de dose). Os resultados com braquiterapia isolada para tumores microinvasivos são excelentes, comparáveis aos obtidos em séries cirúrgicas, com taxas de sobrevida livre de progressão em 10 anos de 98-100% e com perfil de toxicidade bastante favorável 10. 3.5.2 . Estágio IA2, IB1 e IIA1: tumores invasivos iniciais não-volumosos 3.5.2.1. Cirurgia • Estágio IA2: a histerectomia radical modificada (Tipo II de PIVER) é selecionada em pacientes com invasão tumoral entre 3mm e 5mm. Tal conduta é fundamentada em evidências de até 10% de metástase linfonodal. A injeção de 2mL de azul patente no colo uterino durante a cirurgia traz benefício ao permitir melhor identificação da rede linfática tumoral. • Estágio IB1: a histerectomia radical com linfadenectomia pélvica bilateral (TIPO III de PIVER ou Wertheim-meigs). Conservação dos ovários em pacientes até 50 anos. Ooforopexia nas goteiras parieto-cólicas para retirar os ovários do campo de tratamento radioterápico em caso de necessidade de radioterapia adjuvante. Castração cirúrgica nas pacientes climatéricas ou com patologias próprias dos ovários. Como artifício técnico para diminuir a incidência de margens de ressecção cirúrgica vaginal exígua ou comprometida recomenda-se uma abordagem via vaginal para delimitar a margem vaginal adequada no primeiro tempo cirúrgico. Faz-se a mensuração macroscópica ou criomicrotomia, em sala cirúrgica para o estudo das margens. A injeção de 2mL de azul patente no colo uterino durante a cirurgia traz benefício ao permitir melhor identificação da rede linfática tumoral. Na ocasião, a linfadenectomia para-aórtica é assertiva para fins de estadiamento e prognóstico e nas mãos de um cirurgião oncológico experiente não aumentará a morbidade. Outrossim, tal procedimento orientará o rádio-oncologista na sua programação de tratamento adjuvante em caso de evidência de metástase na região para-aórtica11. • Estádio IB2: a conização semiótica, APÓS O TRATAMENTO PRIMÁRIO, em casos tecnicamente factíveis para fins de evidenciar presença de doença residual viável e neste caso realizar Wertheim- meigs com linfadenectomia para-aórtica em pacientes operáveis(Salvage Surgery). A injeção de 2mL de azul patente no colo uterino durante a cirurgia traz benefício ao permitir melhor identificação da rede linfática tumoral que se encontram modificados pelas reações actínicas. Como artifício técnico para diminuir a incidência de margens de ressecção cirúrgica vaginal exígua ou 78 | MA N UA I S D E CO N D U TA S comprometida recomenda-se uma abordagem via vaginal para delimitar a margem vaginal adequada no primeiro tempo cirúrgico. Faz-se a mensuração macroscópica ou criomicrotomia, em sala cirúrgica para o estudo das margens 11. • EstádioIIA: Histerectomia radical com linfadenectomia pélvica bilateral (Tipo III de PIVER ou Wertheim-meigs), com colpectomia proximal adequada (margem vaginal mínima deverá distar 2,5cm do tumor). Como artifício técnico para diminuir a incidência de margens de ressecção cirúrgica vaginal exígua ou comprometida recomenda-se uma abordagem via vaginal para deli- mitar a margem vaginal adequada no primeiro tempo cirúrgico. Faz-se a mensuração macroscópica ou criomicrotomia, em sala cirúrgica para o estudo das margens. Conservação dos ovários em pacientes até 50 anos. Ooforopexia nas goteiras parieto-cólicas para retirar os ovários do campo de tratamento radioterápico em caso de necessidade de radioterapia adjuvante. Castração cirúrgica nas pacientes climatéricas ou com patologias próprias dos ovários. A injeção de 2mL de azul patente no colo uterino durante a cirurgia traz benefício ao permitir melhor identificação da rede linfática tumoral. Na ocasião, a linfadenectomia para-aórtica é assertiva para fins de estadiamento e prognóstico e nas mãos de um cirurgião oncológico experiente não aumentará a morbidade. Outrossim, tal procedimento orientará o rádio-oncologista na sua programação de tratamento adjuvante em caso de evidência de metástase na região para-aórtica11. 3.5.2.1. Radioterapia Nessas pacientes, os resultados terapêuticos são excelentes. A cirurgia ou a radioterapia proporcionam a mesma chance de cura, devendo o tratamento ser individualizado. Somente um único estudo prospectivo de fase III, publicado por Landoni, comparou a cirurgia com a radioterapia em pacientes com tumores iniciais de colo uterino. Este importante estudo randomizou 343 pacientes com tumores estágio IB e IIA para cirurgia radical ou radioterapia exclusiva. Os resultados demonstraram não haver diferença entre as duas modalidades de tratamento na sobrevida global (83% em ambos os grupos), bem como na sobrevida livre de doença (74% em ambos os grupos)12. Além disso, a radioterapia esteve associada a um melhor perfil de toxicidade, com taxa de complicações grau II e III de 28% no grupo da cirurgia e de 12% no grupo da radioterapia (p=0,0004).12 Com base nos resultados deste estudo, tanto a cirurgia quanto a radioterapia são consideradas opções de tratamento adequadas para esse grupo de pacientes, devendo a escolha ser discutida com o paciente e particularizada para cada caso. Nos casos em que se opta pela radioterapia, recomenda-se o uso de 45-50Gy de radioterapia externa sobre pelve com ou sem quimioterapia semanal a base de platina e posterior braquiterapia (04 inserções de 7Gy cada ou 05 inserções de 6Gy cada com braquiterapia de alta taxa de dose) 13, 14. 3.5.2.3. Radioterapia e Quimioterapia Adjuvantes Em pacientes inicialmente tratadas com cirurgia, a radioterapia adjuvante exclusiva deve ser recomendada se houver pelo menos dois dos critérios abaixo: • presença de invasão linfovascular; • histologia desfavorável (adenocarcinoma ou adenoescamoso); • tumores grau III; • presença de invasão estromal profunda; • tumores com mais de 4cm. Tais pacientes apresentam risco intermediário de recidiva e o uso da radioterapia adjuvante é justificado por estudo randomizado de fase III publicado pelo GOG (GOG 92/RTOG 8706). Este estudo incluiu 277 pacientes submetidas à histerectomia radical e linfadenectomia pélvica e que apresentavam pelo menos dois dos critérios acima. Os resultados, recentemente atualizados, demonstraram que o uso da radioterapia adjuvante neste contexto proporcionou redução de 46% no risco de recorrência e redução significativa no risco de progressão ou morte (hazard ratio 0,58, p=0,007) 15, 16. MA N UA I S D E CO N D U TA S | 79 A radioterapia adjuvante em concomitância com a quimioterapia deve ser preferida em pacientes com critérios de alto risco para recidiva após cirurgia: • linfonodos positivos; • margem exígua (<3mm) ou positiva; • paramétrios comprometidos. Em pacientes com tais achados histológicos, existem evidências de estudo de fase III, também publicado pelo GOG (GOG 109/SWOG 8797), com 268 pacientes. Este estudo incluiu pacientes inicialmente tratadas com cirurgia e que apresentavam pelo menos um dos critérios acima, as quais foram randomizadas para radioterapia adjuvante com ou sem quimioterapia associada (o tratamento quimioterápico neste estudo baseou-se em cisplatina 70mg/m2 e fluorouracil 1000mg/m2 infusão contínua por 4 ciclos). Os resultados demonstraram que a adição da quimioterapia baseada em platina proporcionou ganho na sobrevida livre de doença em 4 anos (63% com radioterapia adjuvante versus 80% com radioquimioterapia adjuvante, p=0,003) e na sobrevida global em 04 anos (71% versus 81%, respectivamente, p=0,007) 17. Estudo fase III publicado como abstract da ASCO 2010 avaliou a associação de radioterapia à quimioterapia baseada em platina administrada de forma adjuvante em 271 pacientes portadoras de câncer cervical de alto risco e seu objetivo foi comparar quimioradioterapia com cisplatina 40mg/m2 semanal à combinação de paclitaxel 175mg/m2 e carboplatina AUC5 a cada 3 semanas seguido de radioterapia (50,4Gy). Os critérios de inclusão foram histerectomia e dissecção linfonodal prévia por câncer cervical estádios IIB ou IB-IIA e pelo menos um dos seguintes fatores de risco: linfonodo positivo, invasão vascular, invasão linfática, histologia de adenocarcinoma ou estágio > T1b1. A sobrevida livre de progressão (objetivo primário) em dois anos foi de 82,2% (95%IC 75,1 – 89,3) para o braço do CDDP versus 88% (95%IC: 82,1 – 93.9) no braço do taxane (p=0,126) e a sobrevida global em 5 anos foi 85,8% para o braço do CDDP e 78,9% para o braço do taxane (p=0,251). Toxicidade hematológica graus 3/4 foi superior no braço do CDDP e alopecia (p<0,001) e neurotoxicidade (p<0,001) no braço do taxane 18. Este estudo não evidencia superioridade do braço contendo taxane e por isso ele pode ser considerado uma alternativa em pacientes não candidatas ao uso da cisplatina. Atualmente, existem dois estudos em andamento que buscam elucidar melhor o papel do tratamento adjuvante nos tumores de colo uterino ressecados: GOG 263 e GOG 724. No GOG 263, estão sendo recrutadas pacientes com tumores de colo uterino submetidas à histerectomia e linfadenectomia pélvica que apresentam invasão linfovascular associada a pelo menos um dos seguintes critérios: invasão estromal profunda (terço profundo); penetração de 2/3 do estroma e tumor com mais de 2 cm de diâmetro; penetração superficial do estroma e tumor de pelo menos 5cm de diâmetro. Já as pacientes sem invasão linfovascular devem ter invasão de pelo menos 2/3 do estroma e tumor com pelo menos 4 cm de diâmetro. A randomização é entre radioterapia adjuvante isolada ou radioquimioterapia adjuvante com cisplatina semanal 19. Já o estudo GOG 724, está incluindo pacientes tratadas inicialmente com cirurgia com pelo menos um dos seguintes critérios: linfonodos pélvicos positivos, paramétrios comprometidos ou linfonodos para-aórticos positivos, complemente ressecados e com PET-CT negativo após cirurgia. Estas pacientes são randomizadas para radioquimioterapia adjuvante baseada em cisplatina semanal seguida ou não por carboplatina e paclitaxel por 04 ciclos20. Ambos os estudos estão atualmente recrutando pacientes e seus resultados podem mudar o contexto da adjuvância nos tumores de colo uterino no futuro. 3.6. Estágio IB2, IIA2: tumores invasivos iniciais volumosos Com base nos resultados do estudo prospectivo italiano citado anteriormente, a cirurgia não representa uma boa opção de tratamento para tumores iniciais volumosos. Isso se justifica por dois motivos. Primeiro, porque os resultados da cirurgia, em termos de sobrevida global e controle 80 | MA N UA I S D E CO N D U TA S local, são equivalentes aos obtidos com radioterapia exclusiva, não havendo diferença entre ambas as modalidades terapêuticas em termos de curabilidade 5. Segundo, porque a maioria das pacientes com tumores volumosos (60-80%) submetidas à cirurgia como tratamento inicialirão necessitar de tratamento adjuvante com radioterapia, associada ou não à quimioterapia, o que resulta em um perfil de toxicidade bastante desfavorável 5. Sendo assim, pacientes com tumores iniciais volumosos devem ser preferencialmente tratadas com radioterapia associada à quimioterapia (categoria 1 do NCCN). Os esquemas quimioterápicos utilizados nesse contexto serão os mesmos abordados nos tumores localmente avançados. As doses recomendadas são semelhantes às utilizadas para tumores não volumosos: 45-50Gy de radioterapia externa sobre pelve em associação com quimioterapia semanal a base de platina e posterior braquiterapia (04 inserções de 7Gy cada ou 05 inserções de 6Gy cada com braquiterapia de alta taxa de dose) 6,7. 3.7. Estágio IIB, III e IVA: tumores localmente avançados 3.7.1. Cirurgia • Estádio IIB: a conização semiótica APÓS O TRATAMENTO PRIMÁRIO e, em casos tecnicamente factíveis, para fins de evidenciar presença de doença residual viável e em caso de RESSECABILIDADE, realizar WERTHEIM-MEIGS AMPLIADA com linfadenectomia para-aórtica em pacientes operáveis (SALVAGE SURGERY). A injeção de 2mL de azul patente no colo uterino no transcirúrgico não traz benefícios técnicos uma vez que os canais linfáticos se encontram modificados pelas reações actínicas. Como artifício técnico para diminuir a incidência de margens de ressecção cirúrgica vaginal exígua ou comprometida recomenda-se uma abordagem via vaginal para delimitar a margem vaginal adequada no primeiro tempo cirúrgico. Faz-se a mensuração macroscópica ou criomicrotomia, em sala cirúrgica para o estudo das margens. • Estádio IIIA e IIIB: biópsias vaginais e conização semiótica APÓS O TRATAMENTO PRIMÁRIO. Em caso de doença residual e RESSECABILIDADE realizar WERTHEIM-MEIGS AMPLIADA, COLPECTOMIA ADEQUADA e linfadenectomia para-aórtica em pacientes operáveis (Salvage Surgery). Como artifício técnico para diminuir a incidência de margens de ressecção cirúrgica vaginal exígua ou comprometida (o que não deve ocorrer, pois não haveria mais terapia adjuvante disponível), recomenda-se uma abordagem via vaginal para delimitar a margem vaginal adequada no primeiro tempo cirúrgico. Faz-se a mensuração macroscópica ou criomicrotomia, em sala cirúrgica para o estudo das margens. A injeção de 2mL de azul patente no colo uterino no transcirúrgico não traz benefícios técnicos uma vez que os canais linfáticos se encontram modificados pelas reações actínicas. • Estádio IVA: Cirurgias exenterativas com intenção curativa em pacientes operáveis selecionados e em caso de doença residual ressecável. Cirurgias paliativas para fins de melhorar qualidade de vida. 3.7.2. radioterapia e Quimioterapia Nas pacientes com tumores localmente avançados, o tratamento padrão é a radioterapia concomitante à quimioterapia baseada em platina, ficando a cirurgia reservada para os casos de recidiva ou persistência de doença. Diversos estudos randomizados 21, 22 bem como meta-análises24 demonstraram o benefício em termos de controle local e sobrevida global obtido com a adição da quimioterapia à radioterapia, tornando o tratamento combinado a terapêutica padrão em tumores localmente avançados de colo uterino. Estudos prévios demonstraram que 70% dos pacientes com estádio III e 83% daqueles com estádio II recorriam cerca de 24 meses após a radioterapia exclusiva. Estima-se que o benefício da adição da quimioterapia à radioterapia consista na redução de 36% no risco de morte 25, 26. As doses de radioterapia recomendadas são as mesmas citadas MA N UA I S D E CO N D U TA S | 81 anteriormente e mesmo em pacientes com tumores avançados as taxas de sobrevida global em 5 anos são relativamente satisfatórias com o tratamento combinado, sendo de 70-80% para tumores IIB, 50-60% para tumores IIIB e 15-25% para tumores IVA 27. Estudo fase III do GOG incluiu 526 pacientes randomizando-as em três braços sendo que o primeiro continha cisplatina em monoterapia, o segundo cisplatina, fluorouracil e hidroxiuréia e o terceiro hidroxiuréia isolada todos concomitantes com radioterapia. Com seguimento de 106 meses, evidenciou-se aumento da sobrevida livre de progressão e da sobrevida global nos braços contendo platina (p< 0,001) inclusive para os estádios IIB e III (p< 0,025 para cada estágio). O risco relativo de progressão ou morte foi 0,57 (95% IC, 0,43-0,75) com cisplatina e 0,51 (95% IC, 0,38-0,67) com esquemas combinados com cisplatina quando comparado com hidroxiuréia isolada 28. Estudo apresentado na ASCO de 2009 com 515 pacientes portadoras de tumor de colo de útero com estádios IIB-IVA, sem envolvimento em linfonodos para-aórticos, randomizadas para receber cisplatina e gencitabina semanais por 6 semanas concomitante à radioterapia externa seguida de braquiterapia e dois ciclos adicionais adjuvantes de cisplatina e gencitabina comparado com cisplatina isolada semanal durante a radioterapia externa por 6 semanas seguida de braquiterapia. O braço das duas drogas foi superior em relação à sobrevida livre de progressão em 3 anos (74,4 x 65%, HR 0,68, 95% IC 0,37–0,77, p=0,001) e sobrevida global (HR 0,68, 95%IC 0,49–0,95, p=0,022). O dado mais importante neste estudo foi a redução da incidência de metástases à distância (8,1 x 16,4%, HR 0,45, 95%IC 0,26–0,78, p=0,005). O braço das duas drogas apresentou toxicidade considerável quando comparado ao da monoterapia, muito embora seja uma toxicidade manejável 29. Apesar das taxas de respostas apresentadas acima, o esquema com duas drogas ainda não é padrão e considerado como nível de evidência 2B pelo NCCN. Ainda não há definição quanto à quimioterapia a ser utilizada em pacientes com contra-indicação à cisplatina, porém alguns estudos evidenciam resposta completa ou parcial com capecitabina ou taxol associado à carboplatina. O uso das novas tecnologias na radioterapia deve ser encorajado, principalmente em situações especiais como em pacientes com rim pélvico ou múltiplas cirúrgicas pélvicas prévias. Neste contexto, a radioterapia de intensidade modulada (IMRT) pode reduzir a dose nos órgãos de risco, principalmente intestino delgado e bexiga, preservando a cobertura do volume tumoral 30. As evidências disponíveis na literatura não demonstram ganho no controle local ou na sobrevida com o uso do IMRT, mas essa técnica pode minimizar a toxicidade aguda gastrointestinal e hematológica 31, 32. É importante ressaltar que quando se opta pelo tratamento combinado com radioterapia, quimioterapia e braquiterapia, é fundamental que o tempo total do mesmo seja o menor possível e não ultrapasse 08 semanas, pois o aumento na duração do tratamento acarreta piora no controle local e na sobrevida global 33, 34. Outro aspecto relevante a ser mencionado é a importância prognóstica dos níveis séricos de hemoglobina durante tratamento. É bem documentado o impacto adverso da anemia nas pacientes tratadas com radioterapia 35, sendo recomendada por muitos autores a manutenção dos níveis de hemoglobina acima de 10 ou 11 g/dL durante o tratamento 36. Permanece incerto, porém, se o efeito prognóstico negativo da anemia representa uma relação direta de causa e efeito ou se a anemia seria na verdade apenas uma indicação indireta de tumores mais avançados e volumosos. É também altamente discutível o real benefício do uso da eritropoetina na correção dos níveis séricos de hemoglobina destas pacientes, em virtude dos resultados altamente discordantes disponíveis na literatura 37. Atualmente, há um estudo em andamento buscando avaliar o papel da quimioterapia adjuvante ao tratamento combinado radioquimioterápico. O estudo OUTBACK está recrutando pacientes com tumores localmente avançados de colo uterino que estão sendo randomizadas para radioquimioterapia concomitante baseada em cisplatina com ou sem quimioterapia adjuvante (4 ciclos de carboplatina e paclitaxel)38. Os resultados deste estudo podem trazer novas informações sobre o possível benefício da quimioterapia adjuvante nestas pacientes. 82 | MA N UA I S D E CO N D U TA S 3.8. recidiva Local Arecidiva local ou sistêmica, da neoplasia de colo uterino, está relacionada ao estádio inicial da doença 39. As taxas de recorrência local variam de 10% a 20%, após tratamento da doença precoce, com histerectomia radical, e em metade destes casos, a recorrência é limitada à pelve 40, 41. Nestes casos de recidiva local da doença, o tratamento a ser empregado depende de qual tratamento primário foi realizado inicialmente. Cirurgias exenterativas com intenção curativa podem ser orientadas em pacientes operáveis altamente selecionadas em caso de doença recorrente ressecável e cirurgias paliativas têm sua aplicabilidade para fins de melhorar a qualidade de vida, como colostomias, derivações urinárias nos casos de fístulas, ligadura das artérias ilíacas internas nos casos de hemorragias incontroláveis pelas méodos conservadores. • Pacientes submetidas à radioterapia prévia - Pacientes submetidas à cirurgia seguida de radioterapia ou à radioterapia exclusiva, são candidatas à cirurgia (histerectomia radical, vaginectomia parcial ou exenteração pélvica) com potencial curativo, na ausência de doença metastática e sem fixação da parede pélvica, dependendo da extensão da lesão42. Quando há fixação da parede pélvica, as pacientes são consideradas inoperáveis, sendo indicada quimioterapia paliativa, com combinação de agentes: paclitaxel 175mg/m² EV, durante 3 horas, seguido de cisplatina 50mg/m² EV, no D1, a cada 3 semanas; ou TIP – paclitaxel 175mg/ m² EV, em infusão de 3 horas, no D1, cisplatina 70mg/m² EV, no D2, e ifosfamida 1,5g/m² EV, do D1 ao D3, com suporte de G-CSF do D7 ao D11, a cada 4 semanas. Alternativas incluem vinorelbina 30mg/m², nos D1 e D8, com cisplatina, 50mg/m² EV, no D1, a cada 3 semanas, ou gencitabina 1.000mg/m², nos D1 e D8, com cisplatina 50mg/m², no D1, a cada 3 semanas; ou topotecano 0,75mg/m², nos D1, D2 e D3, com cisplatina 50mg/m², no D1. Em pacientes que apresentam contraindicação à cisplatina, favorecemos carboplatina AUC5 EV, no D1, e paclitaxel 175mg/m² EV, em infusão de 3 horas, no D1, a cada 3 semanas 43, 44, 45. Em pacientes com baixo performance status ou com importantes comorbidades associadas recomenda-se quimioterapia paliativa com agentes únicos: cisplatina 50mg/m² EV, no D1, a cada 3 semanas, caso não haja exposição prévia, exceto se usada como radiossensibilizante. Outras opções também podem ser usadas para paliação após falha ou contra- indicação à cisplatina: paclitaxel 80mg/m² EV, semanalmente; vinorelbina 25-30mg/m² EV, semanalmente; ifosfamida 1,2g/m² (com mesna) EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas; irinotecano 350mg/m² EV, a cada 3 semanas (ou alternativamente 125mg/m² EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas); gencitabina 800 mg/m² EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas 46. • Pacientes não submetidas a radioterapia prévia - A radioterapia é uma opção curativa, em mulheres submetidas à tratamento primário cirúrgico exclusivo. A dose de irradiação na pelve total, dependendo do volume tumoral, deve ser de 45-50Gy, podendo ser feito complemento de dose em paramétrios até 60Gy. A braquiterapia intracavitária, com alta taxa de dose ou baixa taxa de dose, deve ser considerada para melhor controle de doença em vagina47, 48. A cisplatina 40mg/m²/semana, durante 6 semanas (iniciando no primeiro dia da radioterapia externa), deve ser utilizada como radiosensibilizante49. • recorrência isolada em linfonodos para-aórticos - Após a irradiação pélvica, a taxa de recorrência nos linfonodos para-aórticos é de cerca de 3%, devendo ser a paciente tratada de maneira agressiva com radioterapia externa hiperfracionada, 60Gy com 1,2Gy/fração, duas frações ao dia, ou radioterapia com fracionamento convencional (50 Gy em 25 frações), campo de T12 a L5 (preferencialmente com IMRT), concomitante à quimioterapia baseada em cisplatina. 50, 51 3.9. Doença Metastática Aquelas pacientes que apresentam doença metastática à distância, após tratamento inicial com quimiorradioterapia, raramente são curáveis. Na maioria dessas pacientes, a quimioterapia MA N UA I S D E CO N D U TA S | 83 paliativa ou suporte básico com cuidados paliativos será a melhor opção. • Quimioterapia combinada: a cisplatina é considerada o mais efetivo agente para trata- mento do câncer cervical metastático. No entanto a maioria dos pacientes que desenvolvem metástases à distancia já tem história de tratamento prévio a radioquimioterapia com platina, e estes podem não ser muito sensíveis ao tratamento com a platina isolada. Por isso, a maioria dos estudos realizados para o tratamento da doença metastática tem sido direcionada para o tratamento com associações da platina (cisplatina ou carboplatina) associado a outros tipos de drogas que possam potencializar o efeito do tratamento e melhorar a sobrevida e qualidade de vida destes pacientes 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58. Entre estes regimes combinados de quimioterapia as combinações de cisplatina + paclitaxel e cisplatina + topotecan têm sido extensivamente estudadas. Há alguns estudos de fase III, como o GOG 169, GOG 179 e o GOG 204, os quais avaliam o tratamento destes pacientes com regimes de combinações associadas à quimioterapia com cisplatina. O GOG 169 foi um estudo randomizado, fase III, o qual comparou em 264 pacientes o tratamento com cisplatina + paclitaxel versus o tratamento com cisplatina isolada. Neste estudo, houve uma taxa de resposta de 36% x 19%, aumento na sobrevida livre de progressão de 4,8 x 2.8 meses, no entanto, não houve aumento na sobrevida global. O tratamento com associação de cisplatina e paclitaxel apresentou um significante aumento na qualidade de vida dos pacientes estudados. A associação carboplatina e paclitaxel ainda não foi estudada em estudos randomizados e prospectivos, mas muitos médicos a usam pela melhor facilidade de aplicação e tolerabilidade dos pacientes52. O estudo GOG 179 randomizado, fase III, 294 pacientes foram tratadas com os regimes de cisplatina + topotecano versus cisplatina isolada. Neste estudo, as pacientes submetidas ao tratamento com topotecano apresentaram melhores resultados. Foi demonstrada maior taxa de resposta (27x 13%), maior sobrevida livre de progressão (4,6 x 2,9 meses) e maior sobrevida mediana (9,4 x 6,5 meses). No entanto, os esquemas com cisplatina/ carbolatina + paclitaxel são regimes muito menos tóxicos e com maior facilidade de administração e manejo dos pacientes do que os esquemas com cisplatina + topotecano 53. O estudo do GOG 204 estratificou pacientes com doença metastática ou recorrente. Estudo randomizado, fase III, no qual 513 pacientes foram submetidas ao tratamento com esquemas combinados de quimioterapia associadas à cisplatina. Os esquemas continham cisplatina + paclitaxel, cisplatina + gencitabina, cisplatina + topotecano ou cisplatina + vinorelbina. Este estudo foi fechado precocemente porque houve uma superioridade com o esquema de cisplatina + paclitaxel e nenhum dos outros braços apresentou superioridade. Não houve diferença significativa na sobrevida global, no entanto houve uma maior taxa de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global (21,9 x 10 meses) para o regime com cisplatina + paclitaxel, bem superior aos outros esquemas. Cisplatina + paclitaxel foi associado com menos trombocitopenia e anemia, mas houve uma maior incidência de náuseas e vômitos, infecções e alopecia. Cisplatina + gencitabina não se mostrou superior, mas se mostrou bastante útil em pacientes com neurotoxicidade importante com algum dos outros esquemas e pode ser indicado em pacientes com neuropatia não tolerável 54. • Carboplatina x Cisplatina - Até o momento muitos médicos preferem usar carboplatina ao invés da cisplatina por causa da fácil administração, tolerabilidade e também da melhor preser- vação da função renal conferida pela carboplatina. Há um estudo retrospectivo que confirma estas afirmações sobre a carboplatina e não mostra diferença em relação à sobrevida global. Há alguns estudos que fazem uso da carboplatina + paclitaxel, todos fase II e com pequeno número de pacientes,os quais demonstram boa sobrevida, que vai de 13 a 21 meses. No momento, há um estudo fase III em andamento, o qual compara o esquema cisplatina + paclitaxel x carbopaltina + paclitaxel, mas ainda aguardamos o resultado 54,55,56,59,60,61. • Quimioterapia com Agentes Isolados - A cisplatina é o agente quimioterápico mais usado no tratamento da doença recorrente ou metastática e além de ser o mais ativo agente, é o mais recomendado para ser usado como primeira linha quimioterápica como agente isolado. O seu uso 84 | MA N UA I S D E CO N D U TA S isolado tem uma taxa de resposta de ate 20-30%, e com ocasional resposta completa. A sobrevida global conferida com a cisplatina é em torno de 6 a 9 meses. Carboplatina ou paclitaxel também têm sido muito utilizados como agentes isolados. Estas são as principais drogas mais racionalmente usadas no tratamento de primeira linha como agentes isolados nas pacientes com câncer de colo uterino, nas quais não haja mais nenhuma proposta cirúrgica ou radioterápica de tratamento. Há uma boa resposta com tratamento utilizando o topotecano, inclusive com a apresentação de respostas completas como no caso do paclitaxel, porém o topotecano apresentou muito maior toxicidade. Há estudos com outros agentes quimioterápicos como bevacizumabe, fluorouracil, gencitabina, ifosfamida, irinotecano, pemetrexede e vinorelbina. Algumas dessas drogas apresentam boa taxa de resposta e melhora da sobrevida livre de progressão e da qualidade de vida, mas todos esses estudos não são randomizados, são de fase II e, na maioria, usados em segunda linha terapêutica. As vacinas não têm sido aplicadas como tratamento, mas há alguns estudos em investigação73,74 e as terapias com drogas alvo (anticorpos monoclonais ou pequenas moléculas) também vêm sendo estudados 63,75. Nos tumores metastáticos, o tratamento deve ser pautado fundamentalmente na quimioterapia. Porém, a radioterapia pode ser utilizada para pacientes com tumores pélvicos volumosos com intenção anti-álgica e/ou anti-hemorrágica. São recomendados esquemas curtos, 30Gy em 10 frações, por exemplo, os quais proporcionam boa melhora das queixas álgicas, bem como de possíveis sangramentos vaginais. Esquemas mais curtos tais como, duas frações de 10Gy cada ou 06 frações (02 frações diárias) de 3,7Gy cada, podem ser usados, porém estão associados à toxicidade aguda significativamente maior16. 3.10. Cuidados Paliativos Pacientes podem ser acompanhados pelo serviço de cuidados paliativos, desde o início do tratamento da doença metastática ou recorrente ou desde que sejam refratários ao tratamento sistêmico ou apresentem muitas comorbidades, estado geral comprometido ou outras complicações. 3.11. Considerações do Câncer Cervical na Paciente HIV + O HPV e o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são transmitidos sexualmente. Em pacientes portadores do HIV, não apenas a infecção pelo HPV é mais comum70, como também a presença de subtipos do papilomavírus de alto risco71. Além disso, há um maior risco de reativação e recorrência do HPV 72,73 e de carcinoma invasivo do colo uterino rapidamente progressivo74,75, principalmente nas pacientes com contagem de CD4 < 200 /mm3.72,76 Aumento de sobrevida e/ou de sobrevida livre de doença foi encontrado apenas na presença de CD4 > 500/mm3. 75 Com advento do uso da HAART (Terapia Anti-retroviral Altamente Ativa), embora tenha havido uma maior taxa de redução de lesões escamosas intraepiteliais, não houve impacto na incidência do câncer invasivo do colo do útero77,78,79, nem na ocorrência de resposta completa 80. A proposta terapêutica oncológica obedece aos critérios utilizados em pacientes soronegativas, no entanto, em geral, são verificados piores níveis de resposta 75. 3.12. Seguimento • Exame físico e ginecológico (exame especular com coleta de material para citologia, toque vaginal e retal); MA N UA I S D E CO N D U TA S | 85 • Exames laboratoriais e de imagem (Radiografia do Tórax, USG do abdome total e TC da pelve) de acordo com a indicação clínica da paciente2; • Em casos de histerectomia total abdominal tipos I, II e III (com ou sem radioterapia), o seguimento deve ser realizado a cada 6 meses durante 2 anos e anual até 5 anos 2; • Em casos de radioterapia exclusiva ou associada à quimioterapia deve-se seguir em 3 meses por 2 anos, em 6 meses por três anos e anualmente após 5 anos 2. Bibliografia Sugerida 1. Hopkins MP, Morley GW: A comparison of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the cervix. Obstet Gynecol 77:912- 917, 1991 2. Condutas do INCA /MS .Cancer de Colo de Útero. Revista Brasileira de Cancerologia, 46(4): 351- 54, 2000. 3. 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Parte deste prognóstico ruim deve-se ao fato de que aproximadamente 75 % das pacientes ser diagnosticada com a doença nos estádios III e IV 3. No entanto, Goff et al., relataram que cerca de 95 % das pacientes apresentaram sintomas precedendo o diagnóstico4. O mais importante é que sintomas estavam presentes em 89 % daquelas posteriormente diagnosticadas como câncer inicial. Como podemos ver, câncer epitelial de ovário é uma doença complexa, com baixa curabilidade, o que significa um grande desafio para o oncologista. Neste Manual de Condutas procuramos apresentar, aos oncologistas clínicos, as alternativas terapêuticas mais indicadas, segundo as evidências científicas disponíveis. Não pretendemos esgotar as situações possíveis na prática médica diária, mas, somente, fornecer um roteiro para a tomada de decisão clínica. Entendemos que a conduta em cada caso deve ser individualizada e que a decisão do médico, responsável pela paciente, é soberana. 4. 2. Estadiamento O termo estadiamento, em neoplasias de ovário, aplica-se tanto à padronização anatômica da extensão da doença quanto ao procedimento cirúrgico inicial, que faz parte do tratamento considerado ideal. A cirurgia como tratamento inicial da neoplasia de ovário evoluiu nas últimas décadas até um procedimento complexo, que inclui não somente a ressecção da doença visível, mas também, pesquisa detalhada da extensão da mesma, com finalidade de estabelecer um estadiamento mais preciso. Assim, a cirurgia inicial possui uma importância fundamental para o diagnóstico, estadia- mento e tratamento do câncer de ovário, e deve ser realizada por um especialista em ginecologia oncológica sempre que possível, pois alguns estudos já demonstraram melhoras significativas no resultado, quando a paciente é operada por tais especialistas5,6. Os ovários são órgãos de formato oval, com 2 a 4 centímetros de diâmetro, conectados por ligamentos ao peritônio pélvico e à parede lateral da pelve. A drenagem linfática ocorre pelos troncos dos ligamentos redondo, infundíbulo-pélvico e útero-ovariano, ou ainda pela rota acessória da ilíaca externa. A disseminação preferencial é pela cavidade abdominal, mais especificamente pelo peritônio, incluindo a superfície hepática e o diafragma. O acometimento extra-abdominal mais comum é o pleural7. Uma radiografia simples de tórax serve como rastreio de doença metastática pleural ou pulmonar. A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RNM) podem delinear a extensão da doença intra-abdominal, porém não substituem a necessidade de estadiamento 94 | MA N UA I S D E CO N D U TA S cirúrgico. Na presença de doença abdominal extensa ou suspeita de doença à distância, está justificada a realização de propedêutica adicional tais como TC, RNM ou tomografia por emissão de pósitrons associada a TC (PET-CT) 8. O estadiamento das neoplasias de ovário classifica as pacientes por prognóstico, porém a ordenação dos estádios também descreve o modo de disseminação ascendente da doença a partir da pelve. O estádio I agrupa os tumores restritos ao ovário, enquanto o estádio II inclui a doença restrita à pelve, com a extensão de doença extra-pélvica descrita no estádio III. Assim como em outros tumores sólidos, o estádio IV inclui os casos de metástases para parênquima do fígado ou qualquer doença extra-abdominal confirmada (Tabela 1). Tabela 1 - Estadiamento da Neoplasia de Ovário(9) FIGO 0 I IA IB IC II IIA IIB IIC III IIIA IIIB IIIC IV O tumor primário não pode ser localizado. Sem evidência do tumor primário. Tumor confinado aos ovários. Limitado a um dos ovários, com cápsula intacta, sem neoplasia na superfície do ovário e sem células malignas no lavado peritoneal ou ascite. Doença em ambos os ovários, com cápsula intacta, sem neoplasia na superfície dos ovários e sem células malignas no lavado peritoneal ou ascite. Tumor em um ou ambos os ovários, incluindo: ruptura da cápsula, tumor na superfície do(s) ovário(s), ascite ou lavado peritoneal positivo para células malignas. Tumor em um ou ambos os ovários, com extensão para a pelve. Extensão e/ou implantes para útero ou tubas uterinas, sem células malignas no lavado peritoneal ou ascite. Extensão e/ou implantes para outros órgãos pélvicos, sem células malignas no lavado peritoneal ou ascite. IIA ou IIB com células malignas no lavado peritoneal ou ascite. Tumor em um ou ambos os ovários, com metástases peritoneais extra- pélvicas histologicamente comprovadas e/ou doença linfonodal regional. Doença peritoneal extra-pélvica microscópica. Doença peritoneal extra-pélvica macroscópica ≤ 2 cm. Metástases peritoneais extra-pélvicas > 2 cm e/ou metástases linfonodais regionais. Metástases além da cavidade abdominal*. TNM TX T0 T1 T1a T1b T1c T2 T2a T2b T2c T3 e/ou N1 T3a T3b T3c e/ou N1 M1 *Implantes secundários na cápsula do fígado são considerados T3 - estádio III, enquanto as lesões hepáticas parenquimatosas são incluídas no estádio IV (M1). O derrame pleural deve ter citologia positiva para ser considerado M1. Os carcinomas primários de peritôneo são incluídos juntos com os de ovário pelo último estadiamento proposto pela American Joint Comittee on Cancer (AJCC)9. 4. 3. Fatores Prognósticos O estadiamento é o principal fator prognóstico no câncer epitelial invasivo do ovário, conforme assinalado na Tabela 2, com sobrevida em 5 anos da ordem de 70-100% dos casos no ECI e 3-15% no ECIV 9,10. MA N UA I S D E CO N D U TA S | 95 A presença de uma tumoração com características histológicas de neoplasia, mas sem invasão do estroma, define o tumor borderline ou limítrofe do ovário com prognóstico melhor do que nos tumores invasivos e que, por se tratar de uma entidade à parte, será estudado em um capítulo específico11. Uma abordagem deste tema visando facilitar a tomada de decisão médica envolve a divisão das pacientes, com tumores invasivos, em dois subgrupos. 4.3.1. Estagio I Dembo et al., relataram que apenas grau de malignidade, aderência densa do tumor e a presença de ascite volumosa (> 300ml) foram fatores independentes de prognóstico, sendo que estádio (IA ou IB), ruptura de cisto, invasão capsular, tamanho do tumor, subtipo histológico, idade e terapia pós-operatória, não foram fatores condicionantes do prognóstico12. Vergote et al., em um estudo que incluiu 1545 pacientes com câncer invasivo estádio I concluíram que apenas grau de malignidade, ruptura do cisto antes ou durante a cirurgia, o sub- estádio (IA ou IB) e a idade foram determinantes independentes do prognóstico. Na análise multivariada, tipo histológico, aderência densa, crescimento extra-capsular, ascite e tamanho do tumor não foram fatores prognósticos significativos13. Tropé et al. relataram que grau de malignidade, ploidia do DNA e níveis séricos, pré-operatório, do CA 125 foram fatores indepen- dentes de prognóstico14. Bondy et al., em um estudo de base populacional que incluiu 1341 pacientes com câncer de ovário estádios I e II (onde o estádio II era baseado apenas na aderência), concluíram que, na análise multivariada, apenas idade, grau de malignidade e o acometimento da superfície da cápsula, foram fatores independentes de prognóstico15. Como podemos verificar os fatores mais freqüentes associados a prognóstico, no estádio I, são o grau histológico e o subestádio (que inclui ascite, ruptura de cápsula e neoplasia na superfície da cápsula). Baseado neles, é usual separar estas pacientes em dois subgrupos16: • Baixo risco: compreende pacientes com doença estádios IA ou IB e grau histológico I, com taxa de sobrevida em 5 anos de mais de 90%. • Alto risco: inclui pacientes com estádios IA ou IB associado a graus II ou III de malignidade e pacientes com doença estádio IC. Embora vários autores considerem a histologia de célulasclaras como de pior prognóstico, isto parece ser verdade para os estádios mais avançados e no estádio IC. Seu valor prognóstico nos estádios IA e IB é controverso17. De qualquer forma, como veremos mais adiante, os estudos de quimioterapia adjuvante no estádio I consideraram pacientes com esta histologia como de alto risco, a despeito da falta de evidências de alto nível. 4.3.2. Estádios II a IV Vários autores, na era pré-platina, descreveram que os principais fatores prognósticos, neste subgrupo de pacientes, são a idade, o estágio da neoplasia e o volume da doença residual após a cirurgia18. Tabela 2 - Sobrevida por estádios Estádio I II III IV Sobrevida em 5 anos (%) 70-100 55-63 10-27 3-15 Adaptado de Stratton 10. 96 | MA N UA I S D E CO N D U TA S Recentemente, o GOG publicou um estudo de fatores prognósticos, baseado nos resultados de 6 protocolos em que se usou quimioterapia baseada em platina e paclitaxel, com um total de 1895 pacientes com EC III de câncer epitelial de ovário, dos quais 64,8% tinham citorredução considerada ótima (≤ 1 cm), sendo 23,1% com resíduo microscópico. Na análise multivariada, idade mais elevada, pior performance status, histologia de células claras ou mucinoso e doença residual macroscópica foram fatores independentes de predição para pior sobrevida livre de progressão e global18. O estudo GOG ICON 5, desenvolvido para avaliar o papel de uma terceira droga associada a carboplatina e paclitaxel incluiu 4312 pacientes. A avaliação da sobrevida livre de progressão em relação ao resíduo tumoral, após a cirurgia, revelou que ela foi de 13 e 16 meses respectivamente para pacientes com resíduo tumoral maior que 1 cm e ≤ 1 cm, mas de 29 meses para pacientes com resíduo apenas microscópico. Este achado corresponde a uma sobrevida livre de progressão em 48 meses de aproximadamente 7,4%, 12,4% e 34,6%, respectivamente, nos 3 pontos de corte. Portanto parece que o resíduo ideal é apenas microscópico e não ≤ 1 cm (isto foi alcançado em 25% dos casos). 19 Concluindo, o principal fator prognóstico neste subgrupo de pacientes é a dimensão da doença residual após a cirurgia primária. Os outros fatores também relacionados, como de importância prognóstica, são a idade, o estádio, o performance status e a histologia sendo que os tumores mucinosos e de células claras estão associadas a pior prognóstico18. Recomendações A avaliação dos fatores prognósticos nos permite subdividir os tumores epiteliais de ovário nos seguintes grupos: 1. Tumor não invasivo ou bordeline ou limítrofe. 2. Tumor invasivo estádio I: 2.1) Baixo risco 2.2) Alto risco 3. Tumor invasivo avançado (estádios II a IV): os fatores prognósticos não nos autorizam a uma subdivisão em grupos de risco com finalidade de orientar a decisão terapêutica. 4. 4. Abordagem Cirúrgica 4.4.1. Introdução A cirurgia desempenha um papel importante no diagnóstico, no estadiamento, e na terapêutica dos tumores malignos do ovário. O seu emprego deve ser orientado por princípios que respeitem a história natural e as características de disseminação desta neoplasia, assim como as possibilidades de terapias associadas, em especial, a quimioterapia. Com o desenvolvimento de uma lesão neoplásica expansiva maligna pode ocorrer o desprendimento de células do tumor que tendem a se implantar em outros pontos da superfície peritoneal e desenvolver novos focos da doença. Apesar do comprometimento das superfícies peritoneais, viscerais e parietais, das cavidades pélvica e abdominal, representar uma das características do câncer ovariano, a disseminação por via linfática também é bastante comum, mesmo quando os tumores aparentam estar restritos ao ovário. 4.4.2. Cirurgia para os estádios iniciais Do ponto de vista cirúrgico, consideram-se os estádios clínicos I e II como iniciais; ou seja, àqueles em que a doença encontra-se restrita aos ovários ou estruturas peritoneais pélvicas. MA N UA I S D E CO N D U TA S | 97 A indicação de uma intervenção cirúrgica, nestas situações, decorre geralmente do diagnóstico de uma “massa anexial”, ou seja, de formações císticas complexas, detectadas durante um exame ultrassonográfico de rotina. Quando estas alterações ocorrem em uma mulher em menopausa e estão acompanhadas de níveis elevados de marcadores tumorais (p. ex: CA -125), a presença de uma neoplasia maligna ovariana deve ser fortemente considerada20. O procedimento cirúrgico ideal deve cumprir três papéis fundamentais que são: primeiro, obter material adequado para a determinação da origem, tipo e grau histopatológico da neoplasia; segundo, estabelecer a extensão da doença na cavidade peritoneal e no espaço retroperitoneal (linfonodos), procedimento conhecido como estadiamento cirúrgico; terceiro, proceder ao tratamento inicial da neoplasia20. Para uma exploração cirúrgica adequada, a realização de biópsias ou a remoção de focos da doença no andar superior do abdômen e diafragma, se faz necessária uma incisão abdominal longitudinal, suficientemente ampla para permitir o acesso do cirurgião a estas regiões com segurança, isto é, através de uma laparotomia exploradora. A cirurgia padrão deve começar pela coleta de líquido ascítico, se houver, ou de lavado peritoneal após a instilação de 20 a 40 ml de soro fisiológico. Após o inventário meticuloso da cavidade peritoneal e das superfícies viscerais, inicia-se a ressecção da tumoração anexial, evitando a sua ruptura. Todo o anexo removido deve ser enviado ao patologista para a realização da biópsia por congelação per-operatória. Em 80-90% dos casos este procedimento permite definir se estamos frente a uma lesão maligna ou benigna, primária ou secundária. Confirmando-se o achado de um carcinoma epitelial de ovário, complementa-se a cirurgia com a retirada do útero e do anexo contralateral, do omento infracólico, além de biópsias sistematizadas do peritôneo das reflexões vésico e reto-uterinas, goteiras parieto-cólicas, mesentério, mesocólon e superfícies diafragmáticas. Áreas nodulares ou espessadas e, aderências peri-tumorais também devem ser removidas. O apêndice cecal deve ser removido sempre que estiver macroscopicamente comprometido por implantes, aderido à massa anexial, ou mesmo de aparência normal quando tratar-se de tumor ovariano mucinoso; nesta última situação, o objetivo é afastar a possibilidade de se tratar de um tumor primário de apêndice com metástase em ovário. Concluída a fase dos procedimentos na cavidade peritoneal passa-se para as dissecções dos linfonodos pélvicos e para-aórticos (linfonodectomias). O relatório da intervenção deve conter a descrição dos achados cirúrgicos antes e depois da ressecção, especificando todos os locais biopsiados e incluindo o volume da doença residual. Estas informações são fundamentais para a definição do estadiamento correto após o confronto com os resultados anatomopatológicos do exame em parafina. Sijmons et al. estudando os dados do Registro Regional de Câncer da Holanda, no período de 1991-1997, encontraram que as pacientes com estádios clínicos iniciais que receberam um estadiamento qualificado como “ótimo” apresentaram uma sobrevida global em 5 anos de 97,6% versus 68,5% entre as que receberam um estadiamento “não-ótimo”21. Vernooij et al, numa revisão de 19 séries de pacientes operadas a partir de 1990, observaram que, quando o tratamento cirúrgico foi realizado por um oncologista ginecológico ou em um hospital especializado, resultou em ganho na sobrevida mediana de 5 a 8 meses para o grupo de pacientes com doença avançada22. Estudos recentes, de base populacional, comparando categorias de especialização do cirurgião ou do hospital, e outros avaliando o efeito da introdução de guias de referência, têm justificado e recomendado que pacientes com massas pélvicas suspeitas de câncer de ovário devem ser encaminhadas para tratamento em centros especializados em oncologia ginecológica por uma equipe multidisciplinar5,6, 22. 98 | MA N UA I S D E CO N D U TA S 4.4.3. Cirurgias para os estádiosavançados (ECIII–IV) – Citorredução Cirúrgica Primária Diferentemente de outras neoplasias abdominais, nos casos de câncer ovariano, em que a avaliação intra-operatória criteriosa evidenciar o comprometimento pela doença além da pelve, o cirurgião deve se empenhar na remoção de todos os focos identificados da doença. A maioria dos autores denomina a esta situação como uma citorredução “ótima”, ou seja, quando ao final do procedimento não restam lesões maiores que 1,0 ou 2,0 cm de diâmetro20,23. No entanto, conforme dito anteriormente, o estudo GOG 0182-ICON5 demonstrou cabalmente que o resíduo tumoral que realmente muda o prognóstico, quase triplicando a sobrevida livre de progressão em 4 anos, é apenas microscópico.19 Contudo, para que este objetivo seja alcançado, pode ser necessário “um esforço cirúrgico máximo”, muitas vezes incluindo a ressecção de outras estruturas anatômicas e vísceras que se apresentem infiltradas pela doença, como freqüentemente ocorre com o retossigmóide e o íleo distal24. Intervenções sobre as vias urinárias25, baço26, fígado27, diafragma20,28, também estão indicadas quando o cirurgião avalia a possibilidade objetiva de, com estas ressecções, atingir níveis mínimos de doença residual. A presença de metástases parenquimatosas hepáticas, desde que em número reduzido e passíveis de ressecção completa com morbidade aceitável, não devem ser consideradas uma contra indicação para se prosseguir com a intervenção27,29. Estas são, sem dúvida, intervenções cirúrgicas de grande porte, complexas e que requerem equipes treinadas e centros com infra-estrutura adequada para os cuidados do pré, intra, e pós- operatórios, fundamentais para o sucesso. O ideal é que seja feita uma avaliação conjunta com o oncologista clínico na determinação dos objetivos, oportunidade (timing), intensidade e extensão dos procedimentos, adequados para cada caso (NIH Consensus, 1994)30. Portanto, pelo dito acima, recomendamos que o cirurgião faça uma cirurgia extensa apenas se for conseguir deixar um resíduo microscópico, que é o objetivo necessário para realmente tornar o prognóstico melhor. 4.4.4. Situações especiais • Cirurgias conservadoras Pacientes jovens com doença aparentemente limitada ao ovário, ou com tumores de baixo potencial de malignidade (vide tumores borderline), podem ser submetidas ao estadiamento cirúrgico com a conservação do útero e do anexo sadio, visando manter sua capacidade reprodutiva. Esta conduta deve ser considerada caso a caso e deve incluir um consentimento informado da paciente. Preconiza-se um acompanhamento rigoroso, trimestral nos primeiros 2 anos. • Cirurgia de intervalo e QT neoadjuvante Quando não se atinge uma citorredução ótima na cirurgia inicial, deve ser analisado se este objetivo não foi alcançado pela inabilidade cirúrgica do ginecologista não oncológico ou apesar da técnica adequada, a extensão da doença realmente não permitia uma citorredução ótima. No primeiro cenário, a paciente deve ser reencaminhada para o onco-ginecologista. No segundo cenário foi proposta, em 1995, a realização de cirurgia de intervalo após 3 a 4 ciclos de quimioterapia, desde que a paciente apresente sinais de resposta clínica e performance que a permitam31. Rose et al. usaram quimioterapia com cisplatina e paclitaxel em pacientes com citorredução sub-ótima (resíduo maior do que 1,0 cm) e não encontraram vantagens na cirurgia de intervalo32. Rosa et al. verificaram que pacientes com câncer de ovário EC III e IV tratadas com quimioterapia neoadjuvante com derivados de platina, apresentaram taxas de resposta e de sobrevida mediana similares, quando comparadas com aquelas submetidas a uma cirurgia citorredutora primária sub-ótima33. MA N UA I S D E CO N D U TA S | 99 Estudo de fase III recentemente publicado por Vergote et cols comparou quimioterapia neoadjuvante seguida por cirurgia versus cirurgia inicial em pacientes com estágio IIIC e IV. A sobrevida mediana foi equivalente nos dois grupos (29 versus 30 meses), mas pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante seguida por cirurgia tiveram menos complicações. A principal crítica a este estudo internacional é a sobrevida relatada no braço da cirurgia inicial inferior aos estudos publicados pelos grupos americanos (em torno de 50 meses)34. Portanto, apesar dos dados apresentados, o papel da quimioterapia neoadjuvante seguida por cirurgia de intervalo permanece controverso, e não deve ser considerada conduta padrão na prática clínica. • Cirurgias de resgate Cerca da metade das pacientes diagnosticadas com carcinoma epitelial de ovário (ECI-IV) poderá apresentar recorrência da doença nos primeiros anos de seguimento, a despeito de resposta clínica completa após a cirurgia agressiva e a quimioterapia baseada em platina e taxane35,36. Um subgrupo destas enfermas parece se beneficiar de nova abordagem cirúrgica, ou seja, de “citorredução cirúrgica secundária” como parte da terapêutica multidisciplinar de “resgate”. Vários centros especializados têm, ao longo das últimas duas décadas, relatado séries e análises retrospectivas com resultados objetivos positivos, isto é, com aumento superior a 50% na sobrevida mediana, a partir da recorrência31,36. A maioria dos autores destaca a importância da seleção criteriosa das pacientes que necessitam de reexploração cirúrgica, e do volume de doença residual mensurável ao final da re-intervenção. Há indícios de que apenas as pacientes nas quais se consegue ressecção completa se beneficiam desta abordagem35. Deve-se indicar, portanto, a cirurgia de resgate apenas naquelas onde a chance de ressecção completa é elevada. Recomendações • Cirurgia é fundamental para o estadiamento correto e tratamento adequado. • Cirurgia deve ser realizada por um ginecologista oncológico ou cirurgião oncológico especialmente treinado. • Cirurgia radical deve seguir, sempre, os princípios descritos acima; • Quando encaminhar a paciente, o cirurgião deve fornecer um relatório detalhado do procedimento realizado. • Cirurgia conservadora é admissível em alguns casos de pacientes jovens com tumor borderline ou invasivo estágio IA e que desejem engravidar. • Cirurgia na recidiva deve ser realizada apenas se for possível a exérese total das lesões. 4.5. Abordagem no Carcinoma Limítrofe (Borderline) Os tumores limítrofes de ovário são definidos pela Organização Mundial de Saúde como neoplasias que apresentam epitélio com múltiplas camadas, atividade mitótica e atipia nuclear, mas sem invasão do estroma. Tumor ovariano, não invasivo, que apresenta duas ou mais características descritas acima envolvendo 10% ou mais da lesão, pode ser classificado como limítrofe. Os tumores limítrofes de ovário representam 10-20% de todos os tumores epiteliais de ovário, acometendo mulheres jovens com idade média de 40 anos. Mulheres inférteis, ou nulíparas, apresentam maior risco, sugerindo que gestações, assim como o uso de anticoncepcional, reduzem o risco para neoplasia de ovário. A taxa de sobrevida para mulheres com tumor limítrofe de ovário é superior à de outros tumores epiteliais ovarianos e a recorrência, quando ocorre, é tardia. No 100 | MA N UA I S D E CO N D U TA S momento do diagnóstico, 70% das pacientes apresentam estádios I e II 37. A sobrevida em 5 anos para o estádio I encontra-se em torno de 98%; a sobrevida em 5 anos para os estádios mais avançados varia de 86% a 92%. O estadiamento é o fator prognóstico mais relevante11. Os tipos histológicos mais comuns são os serosos em 50% dos casos, mucinosos em 46% dos casos e mistos (endometrióides, células claras e tumores de Brenner) em 3,9% dos casos. Os tumores serosos são bilaterais em 30% dos casos e são associados com lesões extra-ovarianas, denominadas implantes, em 35% dos casos11. Microscopicamente, estes implantes podem ser divididos em não-invasivos ou invasivos. Discute-se se são verdadeiros implantesmetastáticos ou manifestações de lesões multifocais in situ do peritônio. Gershenson DM et al relataram uma taxa de recidiva de 18% para tumores que não apresentavam implantes peritoneais invasivos, com uma mortalidade de 6%, enquanto pacientes com implantes invasivos apresentaram uma taxa de recidiva de 36% e mortalidade de 25%38. Os sintomas e os exames necessários para o diagnóstico são semelhantes aos dos demais tumores epiteliais do ovário. Vale ressaltar que o CA 125 tem pouco valor no diagnóstico e seguimento destas pacientes. O estadiamento segue os mesmos princípios utilizados nos demais tumores epiteliais do ovário. O tratamento padrão para os tumores limítrofes de ovário é cirúrgico, sendo idêntico ao das neoplasias malignas. Em tumores limítrofes mucinosos recomenda-se sistematicamente a apendicectomia11. Cirurgia conservadora é definida como uma cirurgia com estadiamento completo, conforme descrito anteriormente, mas com preservação do útero e, pelo menos, de parte do ovário. O tratamento cirúrgico conservador pode ser considerado, em pacientes jovens, com tumor confinado a um ovário, estádio I, mas elas devem ser informadas do maior risco de recidiva e da necessidade de seguimento por longo prazo. Parece seguro não realizar biópsias no ovário contralateral, macroscopicamente normal, em pacientes candidatas a cirurgia conservadora diminuindo, portanto, as aderências em torno do ovário e preservando a fertilidade. Um estudo multi-institucional39 observou uma taxa de gravidez de 32% entre 162 mulheres tratadas com cirurgia conservadora (cistectomia ou salpingooforectomia unilateral) para tumores limítrofes. Não existem protocolos para terapia adjuvante neste grupo de tumores11. Alguns autores têm indicado quimioterapia adjuvante baseada em platina para pacientes com implantes peritoniais invasivos até que estudos futuros consigam definir o papel da quimioterapia de maneira mais precisa38. Na recidiva, pode ser utilizada quimioterapia paliativa com protocolos contendo cisplatina, porém as respostas são pobres e não foram demonstrados benefícios na sobrevida global, mas, na ausência de estudos randomizados, prospectivos, existe uma concordância na recomendação de cirurgia ótima seguida de quimioterapia11,37. Recomendações • Cirurgia deve ser semelhante à do tumor invasivo de ovário. • Cirurgia conservadora pode ser realizada em paciente jovem com doença estádio IA que deseja engravidar. • Tratamento sistêmico só é recomendado na progressão após cirurgia. 4.6. Tratamento Oncológico no Estádio I Baseados nos fatores prognósticos definidos anteriormente, podemos dividir as pacientes com câncer epitelial de ovário estádio I em 2 subgrupos: MA N UA I S D E CO N D U TA S | 101 1. Baixo risco: compreende as pacientes com doença estádio IA e IB, grau histológico I; 2 . Alto risco: pacientes com estádio IA e IB graus II ou III ou estádio IC. 4.6.1. Tratamento Apesar do consenso de que a cirurgia corretamente realizada é fundamental para o estadia- mento e tratamento desta neoplasia, isto ocorre, de início, em apenas 10-30% das pacientes40. Outro complicador é que o estádio I ocorre em cerca de 20% das pacientes com câncer de ovário e a sobrevida em 5 anos é da ordem de 50-95%41. As consequências destes fatos são a baixa inclusão de pacientes e o pequeno número de eventos, o que dificulta a realização de estudos clínicos controlados. Apesar disto, dois grandes estudos que incluíram pacientes com câncer de ovário nos estádios iniciais foram realizados na década de 1990. O estudo ACTION incluiu 448 pacientes que foram randomizadas entre quimioterapia (QT) com esquema contendo platina versus observação; este estudo determinou critérios rígidos para a abordagem cirúrgica. Após 5 anos de observação, a sobrevida global foi de 85% no grupo QT e de 78% no grupo observação (p=0,10) e a sobrevida livre de doença foi, respectivamente, de 76% e 68% (p=0,02).42 No entanto, somente 1/3 das pacientes foi operada corretamente; análise de subgrupo revelou benefício nas sobrevidas global e livre de recidiva, com QT, apenas nas pacientes com cirurgia sub-ótima. Atualização dos resultados, após 10,1 anos de observação, confirmaram benefício da QT adjuvante apenas nas pacientes submetidas a cirurgia considerada não ótima. Os autores recomendam firmemente que, nas pacientes operadas de forma inadequada, nova cirurgia deve ser indicada e que QT deve ser limitada apenas àquelas nas quais tal conduta não for possível43. O estudo ICON1 incluiu 477 pacientes, que foram randomizadas para QT com esquema contendo platina versus observação; não foram estabelecidos critérios para estadiamento cirúrgico. A sobrevida global em 5 anos foi de 79% no grupo QT e de 70% no grupo controle (p=0,03) e a sobrevida livre de doença foi, respectivamente, de 73% e 62% (p=0,01).44 No entanto, atualização dos resultados após 9,2 anos de observação, revelou benefício da QT adjuvante apenas nas pacientes com doença de alto risco45. O estudo ACTION incluiu pacientes com doença nos estádios IA-B G2-3, IC e IIA ou qualquer estádio I ou II, mas com histologia de células claras; o estudo ICON1 incluiu pacientes com doença estádios I, II ou III. Bell et al. compararam o uso de 3 versus 6 ciclos de carboplatina (AUC = 7,5) associada a paclitaxel (175mg/m2) em pacientes com câncer de ovário inicial com critério de elegibilidade semelhante ao do protocolo ACTION e não encontraram diferença estatisticamente significativa nas taxas de recidiva ou óbito46. Portanto, muita controvérsia ainda persiste sobre o melhor tratamento para pacientes com câncer de ovário estádio I. Recomendações • É fundamental que as pacientes sejam operadas adequadamente, pelos critérios estabe- lecidos acima, mesmo que seja necessária segunda cirurgia. • Pacientes operadas adequadamente com doença estádio IA ou IB e grau histológico I: mais de 90% delas estarão vivas após 5 anos e nenhum tratamento adjuvante é recomendado16. • Pacientes com doença estádio I e, que por qualquer motivo, não puderam ser operadas adequadamente: considerar quimioterapia adjuvante com paclitaxel + cisplatina ou carboplatina por 3-6 ciclos. • Pacientes com doença estádio IA ou IB graus 2 ou 3 de malignidade ou estádioIC e que foram operadas adequadamente: o benefício da QT adjuvante é duvidoso e cada caso deve ser analisado separadamente; quando indicada, usar mesmo esquema acima. 102 | MA N UA I S D E CO N D U TA S OBS: como vimos anteriormente, o valor prognóstico da histologia de células claras é controverso nos estádios IA e IB; no entanto, os estudos que avaliaram tratamento na doença inicial consideraram esta histologia como de pior prognóstico. 4.7. Tratamento Oncológico nos Estádios Avançados (II a IV) As pacientes com câncer de ovário avançado apresentam-se ao oncologista em três cenários possíveis: 1- paciente foi operada com citorredução ótima; 2- pacientes operada com citorredução inadequada; 3- paciente com doença volumosa não candidata a citorredução inicial. 4.7.1. Pacientes operadas adequadamente O uso de platina é rotineiro desde o final da década de setenta e está plenamente substan- ciado em meta-análise publicada em 200147. As comparações entre cisplatina e carboplatina mostraram resultados terapêuticos semelhantes com perfil de toxicidade diferente, sendo a primeira mais emetizante e neurotóxica e a segunda mais mielossupressora47. O estudo do GOG158 consagrou a associação da carboplatina e paclitaxel como tão efetiva e melhor tolerada que a cisplatina e paclitaxel48. A adição do paclitaxel, primeiramente avaliado pelo estudo GOG111 e depois em outros49, mostrou vantagem sobre a associação de cisplatina e ciclofosfamida. Estudo comparando carboplatina com paclitaxel versus carboplatina com docetaxel mostrou resultados precoces semelhantes, com toxicidades diferentes, concluindo-se que o docetaxel pode ser uma alternativa ao paclitaxel50. Katsumata N et al compararam o esquema padrão de carboplatina e paclitaxel versus carboplatinae paclitaxel dose densa (80 mg/m2 dias 1, 8 e 15 em ciclos de 21 dias) e encontraram maior sobrevida livre de progressão (p=0,0015) e sobrevida global (p=0,03) em 3 anos, com o esquema de dose densa51. No entanto, o regime de dose densa é mais tóxico, com um índice de descontinuidade do tratamento superior ao regime padrão. Concluindo, a quimioterapia de escolha, aceita internacionalmente, para carcinoma de ovário é a combinação de platina com taxane, sendo a mais difundida o paclitaxel 175mg/m2 em infusão de 3 horas e carboplatina AUC 5 (5-7), a cada 21 dias, por 6-8 ciclos. Se o diagnóstico histopatológico é de carcinoma mucinoso do ovário, deve-se pensar na possibilidade de tratar-se de metástase ovariana de tumores gastrointestinais e investigar-se esta possibilidade. Embora o carcinoma mucinoso possa se originar primitivamente no ovário, há relato de resposta inadequada, desses casos, à terapia usual52. Recentemente foi aventada a hipótese de que os carcinomas de células claras responderiam pior a esquemas baseados em platina, inclusive com proposta de outras opções terapêuticas para esta histologia 17,53. Entretanto, na análise dos casos do GOG tratados com platina e paclitaxel, o HR foi de 1,37 (p=0,004) em favor da histologia serosa para sobrevida global quando comparado ao de células claras e 2,18 (p<0,001) comparado com o mucinoso ou seja a resposta é pior mas não nula18. 4.7.2. Pacientes com abordagem cirúrgica inadequada Os casos devem ser individualizados, mas em nosso meio, onde há escassez de ginecologista oncológico, este problema é frequente. A primeira opção seria rediscutir o caso com o cirurgião com vistas a nova abordagem com oncologista ginecológico para cirurgia adequada. Quando esta conduta não é possível, uma abordagem prática freqüente é separar as pacientes em dois grupos. MA N UA I S D E CO N D U TA S | 103 O primeiro, no qual as informações do cirurgião, os exames clínicos e de imagens não demonstram haver doença em atividade, ou se há doença, ela é pequena; o CA125 pode estar elevado ou normal. Nestas pacientes estão indicados 6-8 ciclos de quimioterapia com carboplatina e paclitaxel. Não há evidências científicas para indicação de cirurgia após a quimioterapia. Os casos devem ser individualizados com relação à indicação cirúrgica. O segundo subgrupo é aquele em que as informações do cirurgião, o exame clínico e/ou exames de imagem demonstram doença extensa intra-abdominal ou cujo estadiamento seja IV (geralmente por derrame pleural neoplásico). Se após avaliação conjunta com ginecologista oncológico, a paciente for considerada sem condições de citorredução ótima, deverão ser submetidas a quimioterapia neoadjuvante com seis a oito ciclos e reavaliadas para serem abordadas cirurgicamente se a citorredução ótima for possível54. Como vimos anteriormente, não há vantagem aparente com quimioterapia neoadjuvante associada a cirurgia de intervalo, com os esquemas atuais32,33,34. 4.7.3. Paciente não operada, com doença volumosa A abordagem cirúrgica inicial seguida pela quimioterapia sistêmica não é factível se houver doença muito volumosa e/ou morbidade cirúrgica proibitiva. Uma alternativa para essas pacientes é a realização de quimioterapia sistêmica neoadjuvante seguida da citorredução cirúrgica naquelas que obtiveram resposta. Uma possível vantagem para esta estratégia é selecionar pacientes com doença quimiossensível e que possam se beneficiar da citorredução cirúrgica e evitar a morbidade desse procedimento nas não respondedoras. Como vimos anteriormente a quimioterapia neoadjuvante com cirurgia de intervalo ainda é controversa32,33. A alternativa mais comum é a realização de quimioterapia com carboplatina e paclitaxel por 6 a 8 ciclos, seguida de cirurgia34. • Procedimentos especiais Alguns procedimentos ainda não padronizados merecem discussão: quimioterapia intraperitoneal, tratamento de consolidação, quimioterapia de manutenção e uso de anticorpo monoclonal. • Quimioterapia intraperitoneal Sendo a disseminação do tumor epitelial de ovário basicamente intrabdominal, com a administração intraperitoneal seria conseguida uma concentração maior da droga nos locais de implantação das lesões. Como as drogas, geralmente, são absorvidas via peritoneal, não há prejuízo teórico, quanto à ação sistêmica. Esta modalidade de tratamento já foi testada algumas vezes, com vantagens nas sobrevidas livre de progressão e global, mas não foi bem aceita pela comunidade médica. A discussão foi avivada após recente publicação em que a modalidade foi utilizada em pacientes ECIII, com resíduo tumoral <1 cm, comparando-se paclitaxel 135mg/m2 em 24h e cisplatina 75mg/m2 via venosa versus paclitaxel 135mg/m2/24h EV no D1 seguida de cisplatina 100mg/m2 intraperitoneal no D2 e paclitaxel 60mg/m2 intraperitoneal no D8. Seguimento de mais de 4 anos demonstrou aumento significativo da taxa de remissão completa (41% x 57%), da sobrevida livre de progressão mediana (18,3 x 23,8 meses) e da sobrevida global mediana (49,7 x 65,6 meses), favorecendo o tratamento intraperitoneal. Entretanto a toxicidade foi muito maior para o tratamento IP e apenas 42% das pacientes conseguiram completá-lo por esta via55. Embora com maior toxicidade e pior qualidade de vida, há pelo menos 3 meta-análises confirmando um aumento de sobrevida da ordem de 8 a 16 meses para as pacientes tratadas com quimioterapia intraperitoneal56,57,58. Os críticos da quimioterapia intraperitoneal argumentam, com razão, que em todos os 104 | MA N UA I S D E CO N D U TA S estudos foram utilizadas drogas e doses diferentes em cada braço, alem do que nenhum dos grupos controle foi tratado com o tratamento hoje considerado padrão 59. Portanto, para esse grupo de pacientes, esta é uma opção tentadora, em que se pese a controvérsia, toxicidade e as dificuldades técnicas inerentes ao procedimento. • Tratamento de consolidação Vários estudos não mostraram benefício com a administração de quimioterapia alem do considerado padrão. No entanto, foram incluídos poucos pacientes e com baixo poder de detectar diferença útil. Em 2010 Hess LM et al publicaram meta-análise avaliando o papel dos tratamentos de consolidação e manutenção60. Os resultados são, no entanto, passíveis de críticas devido à inclusão de estudos não randomizados e à heterogeneidade entre eles. Até o presente, tratamento de consolidação com quimioterapia ou radioterapia não são recomendados. • Tratamento de manutenção Quimioterapia de manutenção, ou seja, fazer uso de um tratamento mais prolongado após indução, foi testada pelo SWOG/GOG em pacientes tratadas com 5-6 ciclos de paclitaxel e cisplatina, sem neurotoxicidade grave, acrescentando-se 3 ou 12 ciclos de paclitaxel (175mg/m2/3h) a cada 28 dias. Na última atualização do estudo, foi demonstrado ganho de sobrevida livre de progressão, porém, sem ganho de sobrevida global 61. O pequeno número de pacientes incluídos e o tratamento realizado no momento da recidiva podem ter contribuído para não se observar ganho de sobrevida. Mei L et al publicaram meta-análise com inclusão de 6 estudos randomizados e não encontraram benefício nas sobrevidas livre de doença e global com o uso de quimioterapia de manutenção62. • Anticorpo monoclonal Leary A et al avaliaram, recentemente, o papel do bevacizumabe no tratamento do câncer epitelial de ovário63. Estudos de fase II na doença recidivada mostraram resposta objetiva em 16- 21% das pacientes, mas perfuração intestinal ocorreu em 11% delas. Dois estudos de fase III em pacientes com doença estágio I-IIA de alto risco (ICON7) ou estágio IIB-IV (ICON7) ou estágio III-IV (GOG 218) avaliaram a adição de bevacizumabe ao esquema padrão de quimioterapia com carboplatina e paclitaxel. Foi relatada melhora na sobrevida livre de progressão no grupo que recebeu o anticorpo monoclonal, mas sem benefício na sobrevida global63. Vale lembrar que estes estudos foram apresentados sob a forma de sumário e o tempo se seguimento é pequeno. Portanto, não há evidência sólidapara a indicação de bevacizumabe. Recomendações 1 – Doença residual mínima: • Carboplatina AUC 5 ou 6, associado a paclitaxel-175 mg/m2 EV a cada 21dias por 6-8 ciclos ou • Paclitaxel-135 mg/m2 contínuo por 24 horas EV no D1 associado a cisplatina 100 mg/m2, intraperitoneal, no D2, seguido de paclitaxel-60 mg/m2,intraperitoneal, no D8, a cada 21 dias por 6 ciclos. 2 – Doença residual ≥ 1,0 cm: • Carboplatina AUC 5 ou 6 associado a paclitaxel-175 mg/m2 EV, a cada 21dias por 6-8 ciclos ou • Paclitaxel dose-densa 80mg/m2 IV em 1 hora nos dias 1,8 e 15 e carboplatina AUC 6 em 1 MA N UA I S D E CO N D U TA S | 105 hora no dia 1 a cada 3 semanas por 6 ciclos 3 – Doença maciça: • Carboplatina AUC 5 ou 6 associado a paclitaxel-175 mg/m2 EV, a cada 21 dias por 6-8 ciclos • Considerar cirurgia após quimioterapia se houver resposta clínica compatível com citorredução ótima. 4. 8. Procedimentos especiais Carcinoma epitelial de ovário recidivado é considerado doença incurável e o objetivo do tratamento é paliativo. A duração mediana da sobrevida após a recidiva é de 2 anos, mas pode variar de meses a mais de 10 anos64. A seleção do tratamento é baseada na sensibilidade da paciente a esquemas contendo platina. Pacientes que responderam previamente a esquema contendo platina e têm tempo livre de doença maior que 6 meses, são consideradas sensíveis à platina. Essas pacientes beneficiam-se da utilização de esquemas com platina na segunda linha. Em contraste, as pacientes que recidivam antes de 6 meses após o final da quimioterapia de primeira linha contendo platina, que progridem durante esse tratamento ou que atingem doença estável como melhor resposta ao tratamento, são chamadas de resistentes à platina. Essas mulheres não responderão a tratamento contendo derivados de platina. Apresentam um pior prognóstico e devem receber drogas que não apresentem resistência cruzada à platina65. 4.8.1. Quimioterapia intraperitoneal Como o objetivo da quimioterapia nesse cenário é eminentemente paliativo, é questionável, o real benefício do início imediato do tratamento quando a paciente ainda encontra-se assintomática. O estudo MRC OV05/EORTC 55955 foi desenhado para responder esta questão. Nele 1442 mulheres com doença em remissão completa e níveis séricos de CA-125 normais foram seguidas com dosagens trimestrais desse marcador. Tanto as pacientes quanto os investigadores desconheciam os valores do CA-125. As mulheres que apresentavam elevação do CA-125 maior ou igual a 2 vezes o valor de referência eram, então, randomizadas para início imediato de quimioterapia ou seguimento “cego” do CA-125 e tratamento apenas quando surgissem sintomas ou sinais clínicos de recorrência. Após seguimento de 57 meses, a sobrevida foi similar em ambos os braços, sendo que o grupo de início imediato de tratamento teve um impacto negativo na qualidade de vida66.A conclusão deste estudo é de que não se deve basear apenas na elevação do CA 125 para se indicar quimioterapia precoce na recidiva. No estudo de Chi DS et al 35, citado anteriormente, pacientes com recidiva sensível a platina e que foram submetidas a cirurgia citorredutora secundária com exérese de todas as lesões visíveis seguida de quimioterapia com platina e taxane, tiveram sobrevida mediana de 56 meses. Como no estudo MRC OVO5/EORTC 55955, a cirurgia de resgate não foi incluída no protocolo e a questão não foi respondida adequadamente. Recomendamos acompanhamento pós-tratamento primário conforme definido adiante, com inclusão de dosagem de CA 125. Na eventualidade de elevação de seus níveis séricos, estudos de imagem devem ser realizados. Se lesão anatômica for detectada, e considerada passível de ressecção completa, cirurgia deve ser indicada, seguida de quimioterapia. Muitas destas pacientes sobreviverão por muitos anos. 106 | MA N UA I S D E CO N D U TA S 4.8.2. Manejo da doença sensível a platina O intervalo livre de tratamento é um importante preditor de resposta a terapia na doença sensível a platina. A taxa de resposta é de 27% quando o intervalo livre de doença é de 6-12 meses, de 33% quando é de 13-24 meses e de 59% quando é maior do que 24 meses67. O melhor regime não está estabelecido, porém é fundamental a inclusão de platina no esquema terapêutico. Estudo fase III avaliou a utilização de agente único platina ou outra droga, demonstrando benefício na duração de resposta e na mediana da sobrevida (35 x 26 meses) a favor do braço que incluiu platina68. 4.8.3. Combinação x agente único Evidências sugerem que uma combinação de agentes similares aos usados na primeira linha possa ser efetivo. Outros acreditam que o tratamento com platina isolada poderia ser considerado em virtude dos pequenos ganhos em sobrevida e a maior toxicidade observada nos esquemas combinados68. Existem 3 estudos fase III que avaliaram o papel da quimioterapia combinada versus monoterapia neste cenário64. O estudo ICON4/AGO OVAR 2,2 é a união de 2 estudos europeus que incluíram 802 pacientes, randomizadas para receberem platina e taxane versus platina isolada. Pacientes que receberam a combinação apresentaram aumento significativo na duração mediana da sobrevida livre de progressão (13 versus 10 meses – p=0,0004) e da sobrevida global (29 versus 24 meses – p=0,02).64 O estudo AGO OVAR 2,5 incluiu 356 pacientes, randomizadas entre carboplatina mais gencitabina versus carboplatina isolada. Pacientes que receberam a combinação apresentaram maior taxa de resposta objetiva (47,2% versus 30,5% - p=0,0016) e maior duração mediana da sobrevida livre de progressão (8,6 versus 5,8 – p=0,003), mas não houve diferença na sobrevida global64. Estes dados demonstram a superioridade da combinação sobre a monoquimioterapia. Um único estudo (CALYPSO), com grande número de casos recidivados e sensíveis a platina (976 casos), comparou carboplatina na dose de AUC5 associada a doxorrubicina lipossomal (30mg/m²) a cada 4 semanas ou a paclitaxel 175mg/m² a cada 3 semanas, com seguimento mediano de 22 meses e demonstrou um aumento da sobrevida livre de progressão de 11,3 versus 9,4 meses significativamente favorável a doxorrubicina (p=0,005), com um perfil de toxicidade diferente e considerado melhor pelos autores, principalmente por menor neuropatia > grau 2 (4% versus 27%).69 Recomendações - Avaliar cirurgia de resgate: • Indicar cirurgia apenas se for possível exérese de todas as lesões - Quimioterapia: - associar platina a paclitaxel: • Carboplatina AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m2 EV a cada 3 semanas • Resposta esperada: ± 60% de resposta objetiva, com remissão completa em ± 25%. - em caso de neurotoxicidade associada ao uso de paclitaxel, considerar: • Carboplatina AUC 5 EV D1 + Gencitabina 1000 mg/m2 EV D1+ D8 a cada 3 semanas ou • Carboplatina AUC5 + doxorrubicina lipossomal 30mg/m2 a cada 3 semanas 4.8.4. Manejo da doença resistente a platina Não existem estudos fase 3 demonstrando benefício da quimioterapia combinada sobre monoterapia, neste contexto64. Poucos estudos de fase 3 compararam drogas isoladas, mas nenhuma delas demonstrou superioridade sobre as demais, em termos de resultados clínicos64. Portanto, não há droga de escolha baseado na resposta. A decisão depende de fatores tais como comorbidades, perfil toxicológico e da preferência do médico64. MA N UA I S D E CO N D U TA S | 107 Merece destaque o fato de que os critérios vigentes para avaliação de resposta objetiva são tão rigorosos que podem dar a falsa impressão de que não há benefício com o tratamento. Por outro lado, a prática clínica demonstra que melhora de sintomas ou estabilização por tempo significativo é muito freqüente, com evidente melhora na qualidade de vida das pacientes. Preferimos, então, enunciar as drogas consideradas ativas com as respectivas respostas descritas como orientação, sem fazer recomendações explícitas sobre sequências terapêuticas a serem seguidas. Várias drogas são ativas nessa situação: - Taxanos: • Paclitaxel - 135 a 175 mg/m2 a cada 3 semanas • Paclitaxel - 80 mg/m2/semanapor 4 semanas a cada 6 semanas Resposta esperada em 21-33% das pacientes64. • Docetaxel 100 mg/m2 EV D1 a cada 3 semanas Resposta esperada semelhante ao paclitaxel64. - Etoposide: • Etoposide oral 50 mg/m2 por 21 dias a cada 4 semanas Resposta esperada em 8,3-27% das pacientes64. - Doxorrubicina lipossomal: • Doxorrubicina lipossomal 35-50 mg/m2 EV a cada 4 semanas Resposta esperada em 9,0-27,5% das pacientes64. - Topotecano: • Topotecano 1 mg/m2/dia EV por 5 dias a cada 4 semanas. Resposta esperada em 12-19% das pacientes64. - Gencitabina: • Gencitabina 800 mg/m2 EV D1, D8 , D15 a cada 4 semanas Resposta esperada em cerca de 13-27% das pacientes64. - Vinorelbina: • Vinorelbina 30 mg/m2 EV D1 + D8 + D15 a cada 4 semanas. Resposta esperada em 10-20% das pacientes64. - Ifosfamida: • Ifosfamida 1,0-1,2 g/m2/dia por 5 dias a cada 3 semanas Resposta esperada em cerca de 10-20% das pacientes64. - Outros agentes: - Tamoxifeno: Tamoxifeno 20 mg de 12/12 horas O uso de tamoxifeno está associado a resposta objetiva (RO) em 10-20% das pacientes70. Estudo do GOG que incluiu 105 pacientes revelou RO em 17% delas e doença estável, com benefício clínico, em 38%. Este estudo sugeriu, também, que a resposta é mais freqüente quando o receptor de estrógeno é positivo71. 108 | MA N UA I S D E CO N D U TA S - Irinotecano: Irinotecan 250-300 mg/m2 EV 90 min a cada 3 semanas Resposta esperada em cerca de 16% das pacientes72. - Oxaliplatina: Oxaliplatina 100 mg/m2 EV a cada 3 semanas Resposta esperada em 11-23% das pacientes74. - Capecitabina: Capecitabina 1250 mg/m2 2 X /dia por 14 dias em ciclos de 21 dias Resposta esperada: objetiva em ±24% e bioquímica em 7-29 % das pacientes74,75. - Bevacizumabe: Bevacizumabe 10 mg/kg de peso a cada 2 semanas Resposta esperada em 16-21% das pacientes63,64 OBS: perfuração intestinal ocorreu em 0-11% das pacientes64. Recomendações • Paclitaxel é a droga de escolha (quando não foi usado previamente) • Doxorrubicina lipossomal, topotecano e etoposide oral são as próximas escolhas. • A escolha do agente depende do perfil de toxicidade e conveniência de administração da droga; • Tamoxifeno é uma escolha importante em mulheres que não tolerem a toxicidade da quimioterapia; • Gencitabina, vinorelbine e ifosfamida têm similares níveis de resposta ao tamoxifeno, em tumores resistentes a platina, porém, são mais tóxicos; • Irinotecano, oxaliplatina e capecitabina têm menor atividade em doença resistente a platina, mas podem ser consideradas em casos selecionados. 4.9. Papel da radioterapia No tratamento da neoplasia epitelial de ovário, a radioterapia pode ser empregada em três situações: adjuvante, em casos selecionados com contra-indicação a quimioterapia; de resgate, naquelas pacientes com doença residual de pequeno volume após cirurgia e quimioterapia; e paliativa. 4.9.1. radioterapia adjuvante Um dos estudos que corrobora o papel da radioterapia adjuvante foi publicado por Dembo et al., no qual 190 pacientes, estádios IB, II e III assintomáticas foram randomizadas para receber radioterapia pélvica versus RT pélvica com clorambucil versus radioterapia de abdome total (WART, do inglês whole-abdominal radiation therapy)76. Naquelas submetidas a ressecção completa, WART apresentou elevação da sobrevida global aos 5 anos (78% versus 51%) e aos 10 anos (64% versus 40%), quando comparado com radioterapia pélvica associada a clorambucil. O benefício não foi observado naquelas com doença residual extensa. Várias outras séries de uso de radioterapia adjuvante, sendo a maioria retrospectiva, foram publicadas, com resultados e toxicidades semelhantes, com sobrevida global em cinco anos de 55- 61% e em 10 anos de 41-54%, com toxicidade crônica em cerca de 10-21% das pacientes77,78,79. MA N UA I S D E CO N D U TA S | 109 Meta-análise publicada em 2003, incluindo 5 estudos e 862 pacientes, comparando quimioterapia adjuvante (4 estudos com cisplatina e 1 estudo com melfalano) versus radioterapia (2 estudos com radioterapia abdominal total) versus instilação intraperitoneal de 32P (3 estudos) não encontrou diferença entre as três modalidades terapêuticas adjuvantes, embora seus resultados devam ser avaliados com cautela, pela grande heterogeneidade das pacientes80. Na ausência de estudos randomizados adequados que comparem esquemas atuais de quimioterapia versus radioterapia abdominal total com técnicas mais modernas de radioterapia, a terapia adjuvante mais empregada é a quimioterapia baseada em platina e taxane. No entanto, radioterapia pode ser empregada naquelas pacientes estádio IB-II e III assintomáticas, com contra- indicação a quimioterapia. 4.9.2. radioterapia de consolidação Após cirurgia e quimioterapia, na cirurgia second-look cerca de 50% das pacientes apresentam resposta completa, embora mesmo nesse subgrupo a persistência de doença residual subclínica seja causa de taxa significantemente alta de recidiva, habitualmente em pelve e abdome. Na tentativa de se reduzir a taxa de recidiva após resposta inicial completa ou parcial, baseado em estudos que demonstram que a WART na adjuvância é efetiva em doença residual <2 cm, a radioterapia passou a ser avaliada em uma série de estudos. A maioria deles mostrou que WART não é melhor que esquemas adicionais de quimioterapia, todavia o número de pacientes avaliadas foi pequeno e a maioria de estudos não randomizados. Dois estudos recentes avaliaram a radioterapia abdominal de consolidação em subgrupo específico de paciente, sugerindo potencial benefício em um grupo selecionado de pacientes, sem, ou com mínima, doença residual microscópica. No primeiro, Pickel et al. randomizaram 64 pacientes estádio III-IV (maioria III), para WART versus observação após cirurgia citorredutora seguida de quimioterapia, sem evidências de doença residual (embora cirurgia second-look não tenha sido empregada). WART elevou a sobrevida livre de doença de 26% para 49% (p=0,013) e a sobrevida global de 33% para 59% (p=0,020), em 5 anos81. O segundo estudo, publicado por Sorbe em 2003, incluiu exclusivamente pacientes com doença estádio III. Aquelas com resposta patológica completa na cirurgia second-look foram randomizadas para WART versus quimioterapia versus observação. As pacientes com doença residual microscópica foram randomizadas para WART versus quimioterapia. O benefício em sobrevida livre de doença em 5 anos foi observado nas pacientes com remissão patológica completa submetidas a radioterapia (56% WART versus 36% para QT versus 35% para observação), sem diferença estatística em sobrevida global. Nas pacientes com doença residual microscópica, não foi observada diferença entre WART e quimioterapia82. Embora WART de consolidação não tenha sido avaliada após esquemas atuais de quimioterapia, essa modalidade de terapia de consolidação pode ser considerada em casos selecionados, com doença residual mínima83. 4.9.3. radioterapia paliativa Radioterapia paliativa é empregada nos casos de sangramento, dor, sintomas obstrutivos, e menos freqüentemente dispneia, linfedema e metástases cerebrais. Realizada em campos localizados para paliação dos sintomas, produz benefício significante (taxa de resposta de 34% a 73%), com duração mediana de 5 a 11 meses, e deve ser considerada em pacientes selecionados, especialmente naquelas com doença refratária à quimioterapia. 4.9.4. Técnica e complicações da radioterapia A técnica de radioterapia utilizada na radioterapia abdominal total é composta por campos anterior e posterior em abdome e pelve, da borda superior do diafragma à porção inferior do 110 | MA N UA I S D E CO N D U TA S forame obturador, e lateralmente além das reflexões peritoneais, com dose de 30Gy, seguido de complementação de dose em região para-aórtica até 45Gy e em pelve até 45-50Gy. Fyles et al. descreveram as toxicidades agudas e tardias em 598 pacientes tratadas com WART no período de 1971 a 198584. As reações agudas mais freqüentes foram diarréia (70%), náusea/ vômitos (60%), leucopenia etrombocitopenia (11%), com 23% de interrupção do tratamento por toxicidade, principalmente hematológica. As reações tardias mais frequentes foram alteração da função hepática (44%), diarreia crônica (14%), pneumonite basal (4%) e obstrução intestinal grave (4,2%). Recomendações • Radioterapia (RT) é ativa no câncer epitelial de ovário. • RT adjuvante é eficaz, porém mais tóxica do que a quimioterapia (QT), não sendo então, considerada como tratamento padrão. • RT em pacientes com doença persistente ou recorrente mínima (≤ 1,0 cm) após QT parece prolongar a sobrevida. • RT paliativa, antiálgica ou descompressiva, pode ser considerada quando cirurgia ou QT não forem opções viáveis. 4.10. Critérios para Acompanhamento após o Tratamento Como vimos anteriormente, câncer epitelial de ovário recidivado após tratamento primário adequado, é doença incurável e infelizmente, não foi possível demonstrar benefício de sobrevida quando se utiliza um programa de acompanhamento intensivo. Também não está definido qual seria o momento ideal para se iniciar o tratamento de resgate, nas pacientes assintomáticas, baseado na progressão determinada por este seguimento85,86. A seguir detalharemos os procedimentos mais citados no seguimento do câncer epitelial de ovário, seguidos das nossas recomendações. 4.10.1. Dosagem do CA-125 sérico Níveis séricos elevados de CA-125 podem preceder a recorrência clinicamente detectável em 56% a 94% dos casos, com um intervalo de tempo mediano de 3 a 5 meses85,86,87. Valores como o dobro do limite superior do valor normal, ou o dobro do valor do nadir, nas pacientes em que a medida nunca atingiu níveis normais, têm um valor preditivo positivo de 98,8% para progressão da doença.88 Mais recentemente, critérios de progressão baseados na elevação do CA-125 dentro da faixa normal foram sugeridos. Uma elevação de 100% sobre o nadir ou um aumento absoluto de 5 U/mL são preditivos de recorrência89. A taxa mais baixa de CA125, mesmo nas pacientes em que o CA- 125 se normalizou pode ter valor prognóstico quanto à recidiva90. Para pacientes com tumores mucinosos e CA-125 normal, outros antígenos, como o CA 19.9, o CA 72.4 ou o CEA, podem ser úteis para sua monitorização, caso estejam inicialmente elevados85. 4.10.2. Exame físico Cerca de 50% das recorrências do câncer epitelial de ovário acometem a pelve e, por este motivo, o exame físico nas consultas de seguimento deve incluir o exame pélvico/ginecológico85. O exame físico combinado à dosagem do CA-125 sérico, foi capaz de identificar a recorrência em 98% de 54 pacientes em seguimento de câncer de ovário91. MA N UA I S D E CO N D U TA S | 111 4.10.3. Ultrassonografia A ultra-sonografia abdômino-pélvica e transvaginal, com ou sem “doppler”, pode ser útil no seguimento, porém o exame pélvico pode ser mais sensível, bem como a tomografia computado- rizada. Está recomendada como complementar ao exame físico por alguns grupos europeus, porém nem é citada pelo NCCN (National Comprehensive Cancer Network), por exemplo85,92. 4.10.4. Tomografia computadorizada A tomografia computadorizada (TC) de abdômen e pelve é utilizada no diagnóstico, estadiamento, planejamento cirúrgico e na determinação da resposta e da recorrência do câncer epitelial de ovário. Sua principal limitação é a baixa sensibilidade para pequenos implantes tumorais. A maioria dos estudos sobre a acurácia do método incluía a cirurgia como padrão ouro. A sensibilidade variou de 40% a 63%, a especificidade de 50% a 94%, o valor preditivo positivo de 67% a 83% e o valor preditivo negativo de 25% a 83%85,93. A tomografia computadorizada de tórax está indicada apenas nas pacientes com elevação do CA-125 sérico e TC de abdômen e pelve normais, uma vez que a recorrência torácica isolada é rara, variando entre 2,7% e 5%85. Ressonância Magnética A ressonância magnética pode ser mais sensível para doença peritoneal, porém menos eficaz para detecção de doença linfonodal. Alguns autores sugerem que deve ser reservada para os casos onde existam achados duvidosos na TC, por ter maior custo e ser de realização mais prolongada. A sensibilidade para detecção da recorrência variou de 67% a 91%, a especificidade de 60% a 100%, o valor preditivo positivo de 65% a 100% e o valor preditivo negativo de 46% a 83%85. 4.10.5. PET-CT A tomografia por emissão de pósitrons é particularmente útil nas pacientes que apresentam elevação do CA-125, durante o seguimento, associado a exames de imagem negativos ou inconclusivos. É mais sensível para a recorrência linfonodal no retroperitôneo que para a recorrência peritoneal; sua acurácia, para lesões inferiores a 1 cm, é baixa. A combinação do PET com a tomografia computadorizada melhora a localização anatômica da captação anormal. A sua sensibilidade para detecção de recorrência varia entre 73% e 88%, a sua especificidade varia de 40% a 75%, seu valor preditivo positivo entre 73% e 94% e seu valor preditivo negativo varia entre 40% e 55%85. Recomendações História, exame físico, exame pélvico e CA-125 sérico (caso elevado inicialmente) a cada 2-4 meses nos 2 primeiros anos, a cada 6 meses por 3 anos e a seguir anualmente. Hemograma e bioquímica conforme indicação clínica. A tomografia computadorizada de abdômen e pelve, a radiografia (ou TC) de tórax e o PET são realizados quando indicados por sintomas ou sinais, e não rotineiramente. 4.10.6. Situações especiais Cirurgias conservadoras Nas pacientes submetidas à cirurgia conservadora como tratamento de câncer epitelial de ovário invasivo ou borderline, o seguimento deve incluir a ultrassonografia abominal e pélvica e transvaginal (nas pacientes sexualmente ativas) e exame físico/pélvico a cada 3 meses nos primeiros 2 anos e a cada 6 meses a seguir. A dosagem do CA-125 segue os critérios anteriores94. A possibilidade de gestação após tratamento conservador em pacientes jovens pode ser considerada, e um relato francês de ovulação induzida não aumentou o risco de recidiva da neoplasia95. 112 | MA N UA I S D E CO N D U TA S Bibliografia Sugerida 1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010.CA Cancer J Clin. 2010 Sep-Oct;60(5):277-300. 2. INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER (INCA). Ovário. 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Introdução O câncer de endométrio é o câncer ginecológico mais comum nos Estados Unidos com 42160 casos novos anuais e 7780 mortes anuais. 1 No Brasil, segundo dados dos Registros de Câncer de Base Populacional, as maiores taxas médias de incidência anuais, ajustadas por idade por 100 mil mulheres, foram nas cidades de Jaú, Porto Alegre e Goiânia, com 10.1, 8.0 e 7.8 respectivamente.2 Embora a incidência seja maior na raça branca, a mortalidade é maior entre as mulheres negras.3 5.2. Fatores de risco Aproximadamente 80% dos carcinomas de endométrio são do tipo I, cuja exposição ao excesso de estrógenos endógenos ou exógenos sem a contraposição de exposição aos progestágenos é o fator de risco determinante 5. Tamoxifeno é uma das drogas mais avaliadas neste contexto. (vide tabela) Outro fator relacionado é a anovulação crônica, como na síndrome do ovário policístico, em que o risco pode chegar a 3 vezes mais que na população geral. Tratamento com anticoncepcionais e retirada de progesterona regular pode reduzir tal risco. Síndromes hereditárias, particularmente a de Lynch, podem aumentar o risco cumulativo de carcinoma endometrial em até 43% durante a vida, bem como de outros tumores como tumores colorretais, gástricos, biliares, urológicos e ovarianos. risco relativo 2-10 NA 2-4 2 3 2 2 NA NA 2-4 Fator de risco para Carcinoma Tipo I Terapia estrogênica não oposta crônica, por ex., TRH Síndrome metabólica Obesidade Diabetes mellitus Síndrome de ovário policístico Longo tempo de vida com sangramento menstrual Nuliparidade Infertilidade História de câncer de mama Terapia com tamoxifeno 5.3. Diagnóstico A apresentação mais comum do carcinoma de endométrio é o sangramento vaginal anormal, que inclui a menorragia, metroragia ou a menometrorragia em pacientes em menacme ou sangramento pós-menopausal nas que já interromperam seus ciclos há mais de 12 meses, sendo importante manter o índice de suspeição naquelas com fatores de risco presentes. Lembrar que 75% dos casos acontecem em mulheres na pós-menopausa. 120 | MA N UA I S D E CO N D U TA S Quando sintomas presentes, geralmente inicia-se a investigação com a ecografia transvaginal, mas após mantida suspeita, deve-se seguir para avaliação histológica da cavidade endometrial. Atualmente, a biópsia endometrial ambulatorial tem uma acurácia muito alta, índices de sensibilidade de até 82%, mas com valores preditivos negativos baixos, o que implica que em se obtendo um resultado negativo na persistência de sintomas, ou com amostra inicial insuficiente ou naquelas pacientes que não toleram o exame ambulatorial por desconforto ou estenose de canal cervical, deve-se prosseguir com investigação sob visão histeroscópica ou mesmo dilatação e curetagem de cavidade endometrial. 5.4. Classificação O câncer de endométrio é classificado em dois subtipos, com prognóstico e história natural diferentes 4: • Tipo I - Carcinoma de Endométrio relacionado ao Estímulo Estrogênico - estes tumores tendem a aparecer em mulheres obesas, diabéticas, nulíparas e hipertensas, com forte fator indicativo de excesso de estímulo estrogênico. Geralmente apresentam-se como tumores endometrioides de baixo grau, com forte associação com hiperplasia endometrial prévia ou concorrente; • Tipo II - Carcinoma de Endométrio Não-relacionado ao Estímulo Estrogênico - Geral- mente não são estrógeno-dependentes e apresentam-se, via de regra, como tumores agressivos, de alto grau, do tipo seroso-papilar ou tumores de células claras. 5.5. Estadiamento O carcinoma de endométrio é estadiado cirurgicamente. Avaliação pré-operatória deve incluir um radiograma torácico para excluir doença extrapélvica. A ressonância nuclear magnética com contraste é o melhor exame de imagem para avaliação de envolvimento cervical e avaliação de invasão miometrial, mas não oferece nenhuma informação adicional se terapia cirúrgica estiver planejada. Uma ecogrfia abdominal total pode ser útil para descartar obstrução do tratao urinário, bem como uma cistoscopia e retoscopia, podem de forma opcional, avaliar envolvimento de estádio IVA. O estadiamento foi recentemente reavaliado, com nova publicação pela AJCC em 2010, com a retirada de algumas subclassificações anteriores, que foram reagrupadas. Houve, concomitantemente, um novo realinhamento do estadiamento da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia, que seguiu a mesma linha do AJCC6. Tumor Primário - Achados Operatórios FIGO I IA IB II IIIA IIIB IVA Definição Tumor Primário não avaliável Sem evidência de tumor primário Carcinoma in situ Tumor confinado ao corpo do útero Tumor limitado ao endométrio ou que invada menos que metade do miométrio Tumor invade metade ou mais do miométrio Tumor invade tecido conectivo do cérvix uterino mas não se extende através do útero Tumor envolve serosa ou anexos por invasão direta ou metástase Comprometimento vaginal por extensão direta ou metástase OU envolvimento parametrial Invasão da mucosa da bexiga ou mucosa intestinal TNM TX T0 Tis* T1 T1a T1b T2 T3a T3b T4 MA N UA I S D E CO N D U TA S | 121 5.6. Tratamento Tratamento da Doença Localizada e Locorregionalmente Avançada 5.6.1. Tratamento Cirúrgico A cirurgia é o tratamento primário recomendado. A histerectomia total abdominal com salpingo-ooforectomia bilateral é um procedimento aceito quando presume-se, através da avaliação clínica pré-operatória, o estádio I e, mesmo não trazendo informações do status linfonodal, não interfere na sobrevida global e na sobrevida livre de doença7. Em adição, linfadenectomia deve ser recomendada para pacientes EC I de alto risco e com histologias adversas. O estadiamento cirúrgico padrão tradicionalmente inclui citologia peritoneal, histerectomia extrafascial total, salpingo-ooforectomia bilateral e biópsiade qualquer lesão suspeita e tipicamente inclui amostragem linfonodal retroperitoneal. * FIGO não mais inclui Estádio 0 (Tis). Envolvimento endocervical glandular exclusivo é considerado estádio I. Citologia positiva não altera o estadiamento original e deve ser reportada separadamente Grau 1: ≤ 5% de padrão de crescimento sólido não escamoso ou não morular Grau 2: 6 a 50% de padrão de crescimento sólido não escamoso ou não morular Grau 3: > 50% de padrão de crescimento sólido não escamoso ou não morular, histologia serosa, células claras ou tumor mesodérmico misto Agrupamento Prognóstico N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1 N2 qualquer N qualquer N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Estadiamento Linfonodal FIGO IIIC1 IIIC2 Definição Linfonodos regionais não podem ser avaliados Sem metástase linfonodal Metástases em linfonodos pélvicos Metástases em linfonodos para-aórticos (com ou sem comprometimento de linfonodos pélvicos) TNM NX N0 N1 N2 Metástase à distância FIGO IVB Definição Sem metástase à distância Metástase à distância (exclui-se metástase para linfonodos para-aórticos, vagina, serosa da pelve ou anexos). TNM M0 M1 Estádio 0* Estádio I Estádio IA Estádio IB Estádio II Estádio III Estádio IIIA Estádio IIIB Estádio IIIC1 Estádio IIIC2 Estádio IVA Estádio IVB Tis T1 T1a T1b T2 T3 T3a T3b T1-T3 T1-T3 T4 qualquer T 122 | MA N UA I S D E CO N D U TA S Linfadenectomia sistemática pélvica tem sido avaliada para doença extrauterina e alguns advogam sua utilidade com fim terapêutico. O estudo ASTEC avaliou se este procedimento poderia aumentar a sobrevida de pacientes neste cenário. 26 Aproximadamente 1400 mulheres com doença clinicamente confinada ao útero foram aleatorizadas para tratamento cirúrgico padrão com ou sem linfadenectomia, sendo que as pacientes de doença inical de risco intermediário ou alto também foram posteriormente randomizadas para radioterapia complementar. Após 37 meses de seguimento, a diferença absoluta de sobrevida global e de sobrevida livre de recidiva foram de 1% e de 5%, respectivamente, favorecendo o braço da cirurgia ampliada, o que foi considerado negativo, mesmo após ajuste para características clínicas e patológicas desbalanceadas. Outro estudo interessando este assunto aleatorizou pacientes com estádio clínico FIGO I para associação ou não da linfadenectomia pélvica à cirurgia padrão e notaram taxas de complicações pós-operatórias precoces e tardias significativamente mais altas no braço dos que se submeteram à toalete linfonodal. Embora a linfadenectomia tenha produzido melhora significativa no estadiamento cirúrgico, este não foi associado a melhora nos parâmetros de sobrevida. Além disso, assuntos como a extensão para-aótica deste procedimento têm sido debatidos. Uma análise do GOG demonstrou que na vasta maioria dos pacientes com metástase linfonodal aórtica comprovada, pelo menos 1 dos seguintes fatores estava presente: linfonodos pélvicos grosseiramente positivos, metástases anexiais grosseiramente positivas ou invasão de terço externo miometrial, podendo servir como referências para o tratamento. Mas, também de maneira retrospectiva, identificou-se que a taxa de linfedema pós-operatório foi estatisticamente maior nos pacientes nos quais foram removidos mais de 10 lindonodos regionais. Meta-análise recente revela que naqueles com risco elevado para metástases infonodais (pT1b, grau 3), o risco de morte pode ser reduzido em até 50%, se realizada a linfadenectomia estendida até nível para-aórtico, com benefício absoluto de sobrevida a 5 anos de 10,6% (HR 0,44; 95% IC 0.30–0.64; p<0.0001).27 Estudos aleatorizados avaliando o papel da amostragem linfonodal pélvica e para-aórtica seletivas contra a dissecção sistemática ainda não estão disponíveis, mas análises retrospectivas, com seus sabidos viéses, têm indicado que em pacientes de risco intermediário e alto (incluindo aqueles com estádios IB, grau 3; estádio IC e II-IV, de todos os graus), a linfadenectomia está associada a um ganho de sobrevida doença específica. Para pacientes com estádios IIIC/IV e com doença linfonodal, a extensão da ressecção foi ainda mais impressionante, com sobrevida livre de doença a 5 anos de 51% para 1 linfonodo ressecado até 72% quando mais de 20 foram avaliados. Nos estádios mais avançados, o esvaziamento linfonodal pélvico e para-aórtico pode então trazer informações valiosas que podem ser utilizadas na estratégia de tratamento adjuvante definitivo. Já pacientes de baixo risco não demonstraram tal benefício relacionado ao procedimento.28 O método cirúrgico também foi avaliado pelo GOG, sendo que pacientes com estádios I-IIA foram randomizados para laparotomia ou laparoscopia, sendo detectadas taxas de conversão de até 23,7%, especialmente se encontradas dificuldades para estadiamento para-aórtico, mas sem diferenças nos outros parâmetros, tornando a laparoscopia um procedimento razoável nestas mulheres. 5.6.2 . Tratamento radioterápico Adjuvante 5.6.2.1. Doença confinada ao útero: Após tratamento cirúrgico e avaliação patológica completa, as pacientes devem ser estratificadas em grupos de risco de recorrência, que orientarão a indicação de tratamento adjuvante, principalmente o tratamento adjuvante radioterápico. O uso da radioterapia no câncer precoce de endométrio ainda é sujeito a debate. Diversos estudos avaliando este assunto falharam em demonstrar benefício de sobrevida, mas o fizeram em relação à redução de recorrência. As questões relevantes e que trazem discussões acaloradas referem-se à indicação do tratamento adjuvante no estádio I, além da dúvida se a braquiterapia poderia substituir a teleterapia em alguns cenários específicos. MA N UA I S D E CO N D U TA S | 123 Além disso, um grande fator de confusão é que a classificação de risco utilizada em todos os estudos que debatem a questão foi formulada não se levando em consideração o estadiamento da AJCC de 2010 e sim, sistemas de estadiamentos anteriores, o que pode trazer confusão na interpretação e transporte dos dados para o estadiamento atual. Vários fatores como estadiamento, o grau histológico, a presença de invasão linfática/vascular, a idade, os subtipos histológicos seroso-papilífero e células claras interferem na decisão terapêutica quando avaliamos os estudos disponíveis, sendo difícil estabelecer um critério de risco que seja aceito universalmente. Inicialmente, um estudo do GOG99 avaliando radioterapia adjuvante de abdome total em pacientes com adenocarcinoma de qualquer grau e sem envolvimento linfonodal com doença de risco intermediário com qualquer grau de invasão miometrial estádios IB, IC e II conseguiu demonstrar redução significativa de recorrência (12 vs 3%, HR 0.42; P 0,0007) e, em especial, em pacientes com características de risco intermediário alto (grau 2, invasão linfovascular e invasão miometrial de terço externo) comparado à observação, mas sem impacto em sobrevida global.29 Já o estudo PORTEC comparou radioterapia pélvica (46Gy) contra observação em pacientes com carcinoma endometrial estádio I classificados como grau 1 com invasão miometrial profunda (≥50%), grau 2 com qualquer nível de ou grau 3 com invasão superficial (≤50%) e identificou ganho na sobrevida livre de recidiva locorregional (14 vs 4%, P<0,001) às custas de mais toxicidade, mas sem ganho de sobrevida global. Os pacientes com estádios IC grau 3 não foram aleatorizados e receberam todos radioterapia, mas ainda se detectou taxas de metástases à distância de 31% neste subgrupo, a despeito de 14% de recidiva local, sendo o grau 3 o fator mais importante para risco de recidiva e morte nesta doença em análise multivariada.30 O uso de braquiterapia vaginal contra radioterapia externa foi interessado no estudo PORTEC- 2 numa tentativa de melhorar o controle local com qualidade de vida. Pacientes com câncer endometrial de risco intermediário operados (estádios IC graus 1-2, IB grau 3, IIA grau 1-2 ou grau 3 com <50% de invasão miometrial) foram aleatorizados para um destes braços. Observou-seque, a 3 anos de seguimento, as recidivas vaginais foram de 0% e 1,6%, as pélvicas de 1,3% e 0,7%, e as sistêmicas de 6,4% e 6,0%, respectivamente para braquiterapia e telerradioterapia, com melhor qualidade de vida para o tratamento intravaginal.31 Estudos como o GOG 249 atualmente estudam o papel da incorporação da quimioterapia à radioterapia adjuvante nestes pacientes. Em torno de 20% das pacientes tratadas com radioterapia externa pélvica apresentam sequelas leves tardias e 3% apresentam sequelas severas tardias, sendo que a indicação deste tratamento adjuvante tem que sobrepor o risco desta estratégia8. Frente a esta realidade, sugerimos que a classificação de risco siga os critérios de risco que aparecem listados nos estudos utilizados de substrato para a meta-análise conduzida por Kong e colaboradores9: • Alto risco - presença de algum dos fatores infralistados: - Subtipo seroso-papilar ou de células claras, grau III, citologia peritoneal positiva, ou estádio II; • risco Intermediário: - IA grau II e invasão linfovascular ou IA grau II e idade >60 anos, IB grau I com invasão linfovascular ou IB grau I e idade >60 anos e estádio IB grau II • Baixo risco: - Não se encaixa em nenhuma das classificações acima para o estádio I. Utilizando-se esta classificação de risco, favorecemos a seguinte estratégia de tratamento radioterápico (tabela1): • Baixo risco: - Apenas observação; • risco Intermediário: - Braquiterapia endovaginal; • Alto risco: - Radioterapia externa + braquiterapia endovaginal. 124 | MA N UA I S D E CO N D U TA S Tabela 1 - recomendações para radioterapia Adjuvante Grau Histológico Grau 1 Grau 2 Grau 3, histologia adversa, citologia peritoneal positiva IA - BraquiRxT, se LVI ou > 60 anos + e BraquiRxT Estádios IB BraquiRxT, se LVI ou > 60 anos BraquiRxT + e BraquiRxT¹ IC + e BraquiRxT- + e BraquiRxT + e BraquiRxT ¹Após linfadenectomia completa, considerar braquiterapia sozinha devido a excesso de complicações LVI= invasão linfovascular += telerradioterapia recomendada - = telerradioterapia não recommendada 5.6.2.2. Doença Não-Confinada ao Útero: • Estádio III : . Radioterapia externa associada ou não a braquiterapia endovaginal . IIIB - incluir toda a vagina no planejamento da braquiterapia endovaginal . IIIC2 - incluir linfonodos para-aórticos no planejamento da radioterapia • Estádio IVA: . Radioterapia externa 5.6.3. Quimioterapia Adjuvante Vários estudos prospectivos e casualizados têm avaliado o papel da quimioterapia comparada à radioterapia ou em combinação com a radioterapia no tratamento pós-operatório do carcinoma de endométrio. Em alguns cenários específicos o papel da quimioterapia está bem determinado. • Pacientes com doença confinado ao útero de alto risco - Hogberg e colaboradores avaliaram a associação de quimioterapia à radioterapia.10 A quimioterapia foi administrada antes ou após a radioterapia e foram utilizados 4 ciclos de vários esquemas de quimioterapia com associação de doxorrubicina e cisplatina (AP), epirrubicina e cisplatina, carboplatina e epirrubicina, além da associação de paclitaxel e carboplatina (TC) em 383 pacientes com estádios I-IIIC (a maioria com estádio I). Da análise destes dados, foi favorecido o braço multimodal de quimioterapia seguida de radioterapia externa com ou sem braquiterapia; - Outro estudo também avaliou o papel de 3 ciclos de doxorrubicina e cisplatina (AP) em 157 pacientes com doença IIB-IIIC, sendo que a análise conjunta destes dois trabalhos supracitados demonstrou um ganho significativo na sobrevida doença-específica (HR=0,55, IC 95% 0,35-0,88, p=0,01), na sobrevida livre de doença (HR=0,63, IC 95% 0,44-0,89, p=0,009) e uma tendência para aumento da sobrevida global (HR=0,69, IC 95% 0,46-1,03, p=0,07) em favor do braço da quimioterapia seguida de radioterapia, sendo que o regime AP emerge como a opção mais clara, podendo-se usar o regime TC naqueles com contraindicações para antraciclinas.32 • Pacientes com estádio III/IVA - O estudo de fase III GOG 122 11 avaliou a radioterapia abdominal total contra quimioterapia com regime AP (doxorrubicina 60mg/m2 e cisplatina 50mg/m2 dadas a cada 3 semanas (7 ciclos), MA N UA I S D E CO N D U TA S | 125 seguida de cisplatina isolada no último ciclo) em pacientes com adenocarcinoma estádios III ou IV com doença otimamente operada. O Hazard Ratio para progressão ajustada por estádio foi de 0,68 em favor do braço da quimioterapia, com projeção de sobrevida a 5 anos de 50% e 38%, respectivamente para AP e radioterapia, às custas de maior toxicidade associada. Análise exploratória identificou grau 3, idade avançada, histologia serosa e raça negra como fatores de pior prognóstico. - Atualmente, o GOG protocol 258 está recrutando pacientes com carcinoma endometrial estádios III e IVA, aleatorizando-os para receber cisplatina associada a radioterapia volume- direcionada seguida por carboplatina e paclitaxel vs carboplatina e paclitaxel isolados sem radiação e estes resultados são ansiosamente aguardados para se tentar estabelecer um benefício do tratamento combinado neste contexto. Recomendações: • Terapia Adjuvante do Carcinoma Endometrial baseada em risco (pela classificação antiga) • Após histerectomia com remoção de anexos bilaterais e linfadenectomia sistemática (15 linfonodos pélvicos e 10 para-aórticos) • pT1a G1/2, pT1b G1, pN0 - Sem terapia adjuvante • pT1a G3, pT1b G2/3, pT1c, pT2, pN0 - Braquiterapia vaginal ± Telerradioterapia e/ou quimioterapia • pT3, pT4, pN0 e todos pN1 - Telerradioterapia ± braquiterapia e/ou quimioterapia • Carcinoma seroso e de células claras - Telerradioterapia ± braquiterapia e/ou quimioterapia • Após histerectomia com remoção de anexos bilterais mas sem lnfadenectomia sistemática • pT1a G1/2 e T1b G1 Nx/cN0 - Sem terapia adjuvante • pT1b G2 Nx/cN0 - Braquiterapia vaginal • Se estadiamento cirúrgico completo secundário não for possível • pT1a G3, pT1b G3 Nx/cN0 - Braquiterapia vaginal; telerradioterapia adicional pode ser considerada • pT1c, pT2 Nx/cN0 - Telerradioterapia ± braquiterapia e/ou quimioterapia • pT3/pT4a Nx/cN0, and all cN1 - Telerradioterapia ± braquiterapia e/ou quimioterapia Carcinoma seroso ou de células claras- Telerradioterapia ± braquiterapia e/ou quimioterapia 5.6.4. Doença avançada ou recorrente 5.6.4.1. Citorredução Estudos retrospectivos avaliaram a utilidade da cirurgia citorredutora em pacientes com doença avançada e metastática. Bristow e colegas identificaram que em pacientes com EC IVB e que se submeteram a citorredução ótima, definida como doença residual ≤ 1cm tiveram a sobrevida mediana melhorada comparada aos que não atingiram tal nível de sucesso operatório (34,3 vs11.0 meses, P =0,0001). Da mesma forma, Chi e colegas avaliaram retrospectivamente os pacientes com adenocarcinoma estádio IV e conseguiram identificar 3 grupos distintos: aqueles com citorredução ótima (diâmetro do maior nódulo ≤ 2cm), aqueles com citorredução subótima e os com carcinomatose irressecável e sem cirurgia, com medianas de sobrevida de 31, 12 e 3 meses, respectivamente (P <0,01). Apesar da ausência de dados prospectivos que avaliem o papel da citorredução no câncer de endométrio avançado ou recorrente, uma meta-análise condensou os diversos estudos retrospectivos a cerca do assunto e definiu benefício de sobrevida global no grupo de pacientes submetidos a cirurgia citorredutora sem doença residual grosseira. 12 7 5.6.4.2. Hormonioterapia São candidatas à hormonioterapia as pacientes com câncer de endométrio grau I e grau II, com receptores hormonais positivos, com doença indolente e oligossintomática. A melhor opção 126 | MA N UA I S D E CO N D U TA S de tratamento hormonal ainda permanece incerta. Os tumores bem diferenciados apresentam maior taxa de resposta ao tratamento na maioria dos estudos publicados. - Thigpen e colaboradores 13 avaliaram o papel dos progestágenos (acetato de medroxipro- gesterona) nos pacientes com este perfil e obtiveram taxas de resposta de 25%. Nesteestudo, houve reposta completa em 17% dos pacientes tratados e o tempo até progressão da doença foi de 3,2 meses. - Fiorica e colaboradores 14 estudaram a taxa de resposta e a toxicidade envolvida em esquema com acetato de megestrol 160mg/dia por 3 semanas intercalado com tamoxifeno 20mg/dia por 3 semanas. Ficou demonstrado respostas em 27% dos pacientes, sendo que 53% dos pacientes que responderam a terapia mantiveram resposta por período superior a 20 meses. 5.6.4.3. Quimioterapia de primeira linha São candidatas à quimioterapia sistêmica as pacientes com câncer de endométrio grau III e/ou ausência de receptores hormonais positivos e/ou progressão de doença após hormonioterapia e/ou pacientes sintomáticos e com doença de comportamento agressivo. Fleming e colaboradores 15, no estudo de fase III do GOG 177, avaliaram o benefício da adição dos taxanes ao esquema de Doxorrubicina e Cisplatina (AP) no contexto de pacientes com câncer de endométrio avançado ou recorrente. O uso do esquema TAP, que consiste em Doxorrubicina 45mg/m2 (D1), Cisplatina 50mg/m2 (D1) e Paclitaxel 160mg/m2 (D2) a cada 21 dias (associado a fator estimulador de colônias de granulócitos) e demonstraram taxa de resposta objetiva (57 vs 34%), sobrevida livre de progressão (8.3 vs 5.3 meses) e sobrevida global (15.3 vs 12.3 meses) significativamente melhores para o regime tríplice (TAP), quando comparado ao regime padrão, mas às custas de maior toxicidade neurológica. Um esquema alternativo é a utilização de Carboplatina associada a Paclitaxel, naquelas pacientes que não apresentam condições clínicas de serem tratados com esquema TAP. Hoskins e colaboradores 16 demonstraram eficácia e segurança deste esquema utilizando Carboplatina (AUC 5 a 7) e Paclitaxel 175mg/m2 em 3 horas a cada 28 dias, em estudo fase II. Um estudo de não inferioridade (GOG 209) está em andamento, comparando Carboplatina (AUC 6) e Paclitaxel (175mg/m2) ao esquema TAC 17. 5.6.4.4. Quimioterapia de segunda linha ou pacientes com uso prévio de Taxanes e Doxorrubicina Pacientes com doença recorrente ou avançada que tenham utilizado esquemas de poliquimioterapia no contexto adjuvante ou em primeira linha de tratamento paliativo, baseada em doxorrubicina e/ou taxanes, devem ser avaliadas quanto a tratamento com os esquemas em tabela abaixo, com as seguintes taxas de resposta: n 52 22 42 44 54 27 50 Taxa de resposta 15% 9% 9% 27% 13% 7% 12% Esquema Ifosfamida 1,2g/m2 D1-D5 (28 d) Topotecano 0,5-1,5mg/m2 D1-D5 (21 d) Doxorrubicina peguilada 50mg/m2 D1 (28 d) Paclitaxel 110 a 200mg/m2 D1 (21 d) Oxaliplatina 50mg/m2 D1 (28 d) Docetaxel 36mg/m2 (semanal) Ixabepilona 40mg/m2 D1 (21 d) referência Sutton 18 Miller 19 Muggia 20 Lincoln 21 Fracasso 22 Garcia 23 Dizon 24 5.6.4.5. Tratamento de recidiva local isolada Recorrência vaginal isolada é tradicionalmente tratada com radiação, com taxas de controle local de moderado a bom reportadas com braquiterapia de baixa taxa de dose na casa de 40 a MA N UA I S D E CO N D U TA S | 127 100%. Outras publicações retrospectivas avaliando a braquiterapia de alta taxa de dose obtiveram taxas de controle mais consistentes do 90 a 100%, com poucas recidivas a 3 anos de seguimento aliados a sobrevidas livre de doença e doença especifica muito altas (96% cada). Um estudo revisional de Tewari e colegas avaliou retrospectivamente braquiterapia intersticial com ou sem radioterapia externa para recorrência vaginal de carcinoma endometrial.33 A população do estudo identificou recorrências vaginais diagnosticadas com uma mediana de 29 meses após a histerectomia sem evidência associada de extensão para parede pélvica lateral ou doença metastática sincrônica e demonstrou resposta clínica completa em 28 pacientes (93%). Quando medidos do tempo de recidiva vaginal, os investigadores conseguiram obter mediana de sobrevida de 60 meses, com taxas de morbidades maiores como proctite em 2 pacientes, fístulas em 2 e estenose em um quinto. O estudo PORTEC anteriormente citado documentou prospectivamente as taxas de salvamento de radioterapia, e os resultados mostraram uma sobrevida actuarial a 3 anos de apenas 51% nas 46 mulheres com recorrência pélvica sem terapia actínica prévia. Portanto, melhores estratégias têm que ser desenvolvidas. O GOG 238 é um estudo de fase II que está também estudando este grupo de pacientes com recidivas confinadas à vagina ou pelve, sendo estes pacientes aleatorizados para radioterapia pélvica total + braquiterapia ou reforço externo contra radioterapia pélvica total + cisplatina semanal seguida de braquiterapia ou reforço externo, tanto do ponto de vista de sobrevida livre de progressão, quanto do de sobrevida global e toxicidade. A cirurgia também parece trazer benefícios a pacientes selecionadas, com recidivas vaginais isoladas em área irradiada e sem envolvimento de parede pélvica e retroperitôneo. Um estudo retrospectivo, com 35 pacientes resgatadas cirurgicamente, reportou sobrevida mediana de 39 meses contra 13 meses das pacientes submetidas à cirurgia não completa ou àquelas submetidas ao tratamento não cirúrgico (n=26) (p=0,0005) e num seguimento mediano de 40 meses, 54% das mulheres submetidas à cirurgia de salvamento completa continuavam sem evidência de doença. 5.7. Situações Especiais 5.7.1. Paciente que não pode ser submetida ao tratamento cirúrgico Existe um pequeno número de pacientes que têm contraindicação para a cirurgia, por apresentarem riscos inacetáveis de complicações, consideradas inoperáveis. As pacientes com estádio I e II podem ser tratadas com radioterapia exclusiva e apresentam boas taxas, tanto de sobrevida livre de doença como sobrevida global 25. As pacientes com estádio III, podem ser tratadas com quimioterapia seguida de tratamento definitivo com radioterapia externa e braquiterapia. 5.8. Seguimento Não existem dados que definam que o diagnóstico precoce da recidiva tumoral tem impacto na sobrevida global. Além disso, não há uma recomendação padrão. Baseados na história natural da doença, orientamos avaliação clínica e ginecológica semestral nos 3 primeiros anos para doença inicialmente confinado ao útero e dosagem de CA 125. Nos pacientes com doença inicial extrauterina, orientamos associação de exames de imagem do abdome, preferencialmente a tomografia computadorizada de abdome total. 128 | MA N UA I S D E CO N D U TA S Bibliografia Sugerida 1. Cancer statistics, 2009. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ Cancer J Clin. 2009;59(4):225. 2. Câncer no Brasil | Dados dos Registros de Base Populacional - INCA - Brasil 2011. 3. 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Introdução e Epidemiologia O câncer de testículo é o tumor maligno mais comum em homens adultos jovens (com idade entre 15-40 anos) nos Estados Unidos.1 Uma vez que aproximadamente 95% dos tumores testiculares são tumores de células germinativas (TCG), os termos "câncer testicular" e "TCG" são por vezes utilizados como sinônimos. Entretanto, uma variedade de outros tipos de tumores podem ocorrer nos testículos (Tabela 1) e 10% dos TCG surgem em localizações extragonadais.1 A incidência de câncer testicular tem aumentado nos Estados Unidos e varia significativamente em todo o mundo. São mais altas na Escandinávia, Suíça, Alemanha e Nova Zelândia (até 10 casos/100000 homens), mais moderado nos Estados Unidos e Reino Unido (5 casos/100000 homens) e menor na África e Ásia (1 caso/100000 homens).1 Nos Estados Unidos, o câncer de testículo afeta principalmente homens brancos, com menor incidência em hispânicos e americanos de origem asiática, e ainda menor em negros. Historicamente, essas diferenças raciais são mal compreendidas. No entanto, recentes estudos genômicos têm demonstrado um polimorfismo de nucleotídeo único no KITLG (codificação do ligante para a proteína c-KIT), que é 4 vezes mais comum em brancos do que em negros e que está associado com um risco três vezes maior de desenvolver TCG. 2 A criptorquidia, o único fator de risco comprovado para TCG testicular, é associada com um aumento de 5 vezes na incidência.3,4 Ambos os testículos estão em risco, com aproximadamente 10% dos casos ocorridos no testículo tópico. A orquipexia antes da puberdade é recomendada e promove redução do risco para TCG testicular, bem como o monitoramento para o seu desenvolvi- mento.5,6 A história familiar positiva também pode aumentar a probabilidade de desenvolver TCG testicular.7 Os estudos retrospectivos de pacientes com TCG testicular demonstraram taxas de aumento de 2 a 4 vezes nos pais dos pacientes, 5 a 9 vezes nos irmãos, 10 vezes em gêmeos dizigóticos e de 30 vezes em gêmeos monozigóticos.8,9 Identificação do loci de susceptibilidade ao KITLG em estudos de associação ampla de genoma pode fornecer um mecanismo plausível para uma predisposição familiar.2 A história de câncer testicular também aumenta o risco de desenvolver um tumor contralateral primário de novo. Aproximadamente 2% dos pacientes desenvolvem um segundo tumor testicular.10 Tais tumores são considerados e tratados como segundo tumor primário, em vez de metástases da neoplasia anterior. O câncer de testículo pode também ser mais comum em pacientes com subfertilidade, infertilidade e certas doenças como a feminização testicular.11 Estudos retrospectivos sugeremque a exposição a pesticidas ou o uso da maconha é mais frequente em pacientes com câncer testicular, mas deve isto ser visto com cuidado, pois não há dados convincentes mostrando uma associação entre o câncer testicular e qualquer exposição ambiental.12,13 Finalmente, TCG mediastinal é mais comum em pacientes com síndrome de Klinefelter do que em controles pareados por idade.14 134 | MA N UA I S D E CO N D U TA S 6.1.1 Histologia e Patofisiologia Tumores de células germinativas (TCG) são derivados de células germinativas primordiais. Consequentemente, estes tumores têm a capacidade de se diferenciar em uma vasta gama de diferentes tecidos embrionários e tecidos extraembrionários. Tabela 1 - Classificação dos tumores do testículo modificada (OMS) Tumores de células germinativas Lesão precursora • Neoplasia de células germinativas intratubular (carcinoma in situ) Tumores de tipo histológico único • Seminoma Variante com sinciciotrofoblasto (anaplásico) • Seminoma espermatocítico • Carcinoma embrionário • Tumor de saco vitelino • Coriocarcinoma • Teratoma Maduro (benigno) Imaturo (maligno) Variantes monodérmicas (Carcinóide e neuroectodérmico) Tumores mistos Tumores do estroma gonadal / cordão sexual • Tumor de células de Leydig • Tumor de células de Sertoli • Tumor de células granulosas Adulto Juvenil • Tumor de células da Teca • Indiferenciados • Mistos Tumores mistos de células germinativas e estroma gonadal • Gonadoblastoma Miscelânea • Sarcoma • Tumor carcinóide • Mesotelioma maligno Tumores de linhagem linfática Tumor de ducto coletor e rete testis Metastáticos MA N UA I S D E CO N D U TA S | 135 A Neoplasia intratubular de células germinativas é a lesão precursora não invasiva para TCG. Ao tornarem-se invasivos, os TCG são separados em duas grandes categorias histológicas: seminomas e não seminomas, cada um representando aproximadamente 50% dos casos. Seminomas são geralmente menos agressivos e tendem a ocorrer em homens com mais velhos, com um pico de incidência no final dos 30 anos. Embora os seminomas já tenham sido separados nos subtipos clássico e anaplásico, a Organização Mundial de Saúde eliminou essa distinção, uma vez que o prognóstico e tratamento são semelhantes. O pico de incidência do tipo não seminoma é por volta dos 20 anos e inclui quatro diferentes subtipos histológicos (Tabela 1): carcinoma embrionário, coriocarcinoma, tumor de saco vitelino, e teratoma. A maioria dos não seminomas contêm uma mistura de 2 ou mais desses subtipos e quando um único subtipo está presente o subtipo mais comum é o carcinoma embrionário.15 Enquanto o seminoma pode ser um componente de um tumor não seminomatoso misto, o diagnóstico de seminoma puro exige que nenhum outro componente não seminomatoso esteja presente. O carcinoma embrionário é o subtipo histológico mais indiferenciado. Este é pluripotente e pode estar associado com elevações em todos os três marcadores tumorais séricos (gonadotrofina coriônica humana, alfa-fetoproteína, e lactato desidrogenase), e podem se diferenciar em todos os outros subtipos histológicos. O coriocarcinoma representa uma transformação neoplásica do tecido trofoblástico e, por definição, deve conter sinciciotrofoblastos e citotrofoblastos. A presença de sinciciotrofoblasto por si só não qualifica um tumor como não seminomatoso e ocasionalmente pode ser vista em um seminoma puro. O coriocarcinoma puro é raro e está associado com altos níveis de gonadotrofina coriônica humana, metástases pulmonares difusas e a uma maior incidência de metástases cerebrais, bem como a uma propensão à hemorragia. O tumor de saco vitelínico (também chamado de carcinoma do seio endodérmico) é semelhante ao saco vitelínico embrionário e está associado com elevação de alfa-fetoproteína. Os tumores do saco vitelínico ino puros originam-se mais comumente no mediastino do que no testículo. O teratoma é caracterizado por uma diferenciação em tipos de células somáticas derivadas de duas ou mais camadas de células germinativas (ectoderma, mesoderma e endoderma) e podem ser subclassificados como maduros ou imaturos, dependendo de sua aparência de tecido adulto ou fetal. Embora histologicamente benigno (sem a capacidade de invadir tecidos adjacentes), o teratoma pode progredir com crescimento descontrolado local ou se transformar em um tumor maligno somático (isto é, teratoma com transformação maligna), como por exemplo, um rabdomiossarcoma embrionário, tumor neuroectodérmico primitivo ou adenocarcinoma. A transformação para doenças hematológicas, como linfoma e leucemia também tem sido observada, embora rara. Leucemia aguda pressagia um prognóstico particularmente pobre e tem principalmente sido relatada com TCG não seminomatosos primários do mediastino.16 Vários marcadores imunoistoquímicos ajudam a diferenciar seminoma de não seminoma.16 Ambos, seminoma e não seminoma, expressam os fatores de transcrição OCT-3/4 e NANOG. Seminomas expressam CD117 (c-KIT), mas não marcadores de diferenciação somática, como queratina.17 Não seminomas não expressam CD117, mas normalmente expressam citoqueratinas de baixo peso molecular. CD30 é expresso por carcinomas embrionários, mas não por seminoma. Dados importantes na análise do exame histopatológico • tipo histopatológico com percentual de cada componente para tumores mistos • extensão do tumor (túnica albugínea, rete testis, cordão espermático, epidídimo) • invasão vascular e/ou linfática com especificação se no testículo, rete testis, paratesticular ou cordão espermático • margem cirúrgica 136 | MA N UA I S D E CO N D U TA S 6.1.2. Apresentação Clínica e Formas de Disseminação Apesar de uma massa testicular indolor ser muito sugestiva de malignidade testicular, é mais comum que os homens relatem dor testicular progressiva, dureza e/ou edema, que pode ser auto- detectado ou observado por um médico no exame de rotina. O diagnóstico diferencial é muitas vezes entre epidídimo-orquite e malignidade. Se epidídimo-orquite é uma suspeita, um tratamento inicial com antibióticos é razoável, com encaminhamento para uma ultrassonografia escrotal dentro de 2 semanas, se os sintomas não se resolverem. O benefício de modalidades adicionais de imagem escrotal, como ressonância magnética, não foi comprovado. Os sintomas também podem acompanhar a doença metastática. Padrões de disseminação normalmente acompanham o desenvolvimento embriológico e a descida dos testículos através do abdome para o escroto. Portanto, o padrão mais comum de disseminação linfática é para os gânglios linfáticos retroperitoneais. A veia gonadal esquerda se une à veia renal esquerda no nível do hilo renal. Consequentemente, os linfonodos para-aórticos (entre o rim esquerdo e aorta) servem como zona de pouso principal para tumores testiculares à esquerda. Por outro lado, a veia gonadal direita drena diretamente para a veia cava inferior de tal forma que os linfonodos interaortocavais representam a zona de aterragem natural para tumores do lado direito. Dor nas costas é comumente relatada quando linfonodos retroperitoneais estão aumentados e exercem efeito de massa sobre os músculos iliopsoas. Pacientes frequentemente descrevem a dor como uma dor surda que piora com a posição deitada, possivelmente interrompendo o sono. Raramente, o tumor pode invadir duodeno, causando sangramento gastrointestinal. O sistema linfático mesentérico coalesce para formar a cisterna do quilo, que superiormente torna-se o ducto torácico, entrando no tórax através do hiato aórtico do diafragma. Depois correndo pelo mediastino posterior, o ducto torácico surge no pescoço e reentra no sistema vascular na confluência da veia jugular interna esquerda e da veia subclávia esquerda. Linfadenopatia pode se desenvolver em qualquer lugar ao longo deste caminho, sendo os locais mais comuns o mediastino,a região retrocrural posterior, e a fossa supraclavicular. Ocasionalmente, os pacientes podem queixar-se de uma massa cervical esquerda como o seu sintoma inicial como resultado doaumento dos gânglios linfáticos supraclaviculares. O órgão visceral mais comum de propagação do tumor é o pulmão. Quando as metástases pulmonares são extensas, estas podem levar à tosse ou falta de ar, mas podem ser assintomáticas. O coriocarcinoma tem uma predileção especial para metástases de pulmão e hemorragia, podendo manifestar-se, por vezes, como hemoptise. Metástases supraclaviculares esquerdas e de pulmão podem ocorrer ocasionalmente, mesmo na ausência de adenopatia retroperitoneal. Outros sítios de metástases viscerais incluem o fígado, cérebro e ossos. Sintomas constitucionais, incluindo perda de apetite, perda de peso e suores noturnos, também podem estar presentes em casos disseminados. 6.1.3. Diagnóstico e Estadiamento Quando o ultrassom confirma uma massa testicular, o procedimento inicial de diagnóstico e também a terapêutica de escolha é a orquiectomia inguinal radical com pinçamento e ligadura do cordão espermático no anel interno. A orquiectomia transescrotal não é recomendada porque a violação da integridade escrotal pode facilitar um padrão incomum de metástases, incluindo a pele e os linfonodos inguinais. Após a orquiectomia, a avaliação deve incluir tomografia computadorizada (TC) do tórax, abdome e pelve. Exame cuidadoso da região de drenagem linfática testicular, o retroperitônio é recomendado. Linfonodos com mais de 5mm em uma zona de drenagem são suspeitos de doença metastática em um paciente com um tumor testicular conhecido. Nos pacientes em que o contraste iodado é contraindicado, a ressonância magnética (RM) do abdome e da pelve pode substituir a TC. A RM pode também ser útil para definir a anatomia vascular antes de tratamento cirúrgico de massas volumosas retroperitoneais. MA N UA I S D E CO N D U TA S | 137 Cintilografia óssea e imagem cerebral (tomografia computadorizada ou ressonância magnética) não fazem parte do estadiamento de rotina. No entanto, se houver suspeita clínica de metástase óssea (ou seja, dor óssea inexplicada ou fosfatase alcalina elevada) ou cerebral (sinais ou sintomas de massa intracraniana), estes exames devem ser considerados. Imaginologia cerebral também pode ser indicada para pacientes assintomáticos com altos níveis de gonadotrofina coriônica humana (HCG) e numerosas metástases pulmonares difusas. Nenhum benefício de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET-CT) sobre TC foi demons- trado, e o uso rotineiro de imagem PET-CT não é recomendado.18,19 Em particular, pequenas lesões e teratomas não podem ser identificados por este método.18,19 Os marcadores tumorais séricos alfa- fetoproteína (AFP), HCG, e lactato desidrogenase (DHL) são essenciais para diagnóstico, estadiamento, avaliação, resposta e acompanhamento. Aumento dos níveis séricos de AFP, HCG, ou ambos podem estar presentes antes da orquiectomia e não necessariamente estão associados com doença metastática. É importante que os níveis dos marcadores após a orquiectomia também sejam obtidos uma vez que estes valores influenciarão nas decisões de tratamento e estimativas de prognóstico (Tabela 3). AFP é secretado exclusivamente por tumores não seminomatosos. Níveis séricos aumentados de AFP em um paciente com diagnóstico patológico de seminoma implica que um componente de não seminoma está presente. Cerca de 40% a 60% dos pacientes com metástase de tumores não seminomatosos elevaram AFP no momento do diagnóstico. Causas adicionais raras de elevação AFP que precisam ser consideradas incluem carcinoma hepatocelular, com outras doenças malignas abdominais e lesão hepática. O declínio esperado da meia-vida da AFP é de 5 a 7 dias. Aproximadamente 50% dos pacientes com não seminoma metastático e 15% daqueles com seminoma metastático se apresentam com níveis elevados de HCG. A subunidade alfa de HCG é idêntica a outros hormônios hipofisários, incluindo os hormônios luteinizante (LH), folículo estimulante (FSH) e o estimulador da tireoide (TSH). Por esta razão, o radioimunoensaio para HCG é direcionado à subunidade beta (ß-HCG). No entanto, a reatividade cruzada com o hormônio luteinizante ainda pode ocorrer e levar a elevações falsas no HCG sérico, quando o LH está elevado (por exemplo, na deficiência de testosterona). Causas adicionais incluem anticorpos heterófilos, outros tumores malignos, e possivelmente, alguns medicamentos. A meia-vida para o declínio HCG é de cerca de 1 a 3 dias. Embora muito menos específico do que o AFP e HCG, a DHL também carrega um significado prognóstico e deve ser incluída na avaliação. Lactato desidrogenase é elevada em até 80% dos pacientes com seminoma metastático e 60% dos pacientes com não seminoma metastático.20,21 Após orquiectomia (ou outros procedimentos cirúrgicos), marcadores elevados são acompanhados cuidadosamente no aguardo de seu tempo natural de declínio. Um declínio lento, platô, ou aumento da AFP ou HCG, mesmo na ausência de achados radiológicos, é suficiente para indicar doença metastática e para iniciar a terapia sistêmica22. A Tabela 2 mostra o sistema de estadiamento do American Joint Committee on Cancer para o câncer testicular, seguido pelas tabelas de critérios prognósticos do International Germ Cell Cancer Collaborative Group Consensus (IGCCCG).23, 24 138 | MA N UA I S D E CO N D U TA S Tabela 2 - Sistema de estadiamento do câncer de testículo (TNM 2002) do American Joint Committee on Cancer (AJCC) e da International Union Against Cancer (IUAC) TUMOr PrIMÁrIO (T) pTX – Tumor primário não pode ser avaliado (se não foi realizada orquiectomia radical, é usado TX) pT0 – Não existe evidência de tumor primário (por exemplo, cicatriz histológica no testículo) pTis – Neoplasia intratubular de célula germinativa (carcinoma in situ) pT1 – Tumor limitado ao testículo e epidídimo, sem invasão vascular/linfática pT2 – Tumor limitado ao testículo e epidídimo, com invasão vascular/linfática, ou tumor estendendo-se através da túnica albugínea com envolvimento da túnica vaginal pT3 – Tumor invade o cordão espermático com ou sem invasão vascular/linfática pT4 – Tumor invade o escroto, com ou sem invasão vascular/linfática LINFONODOS rEGIONAIS (N) Clínico NX – Linfonodo regional não pode ser avaliado N0 – Não existe metástase em linfonodo regional N1 – Metástase em linfonodo com massa de até 2cm na sua maior dimensão, ou massas de linfonodos múltiplos, até 2cm na sua maior dimensão N2 – Metástase com massa de linfonodo >2cm e <5cm em sua maior dimensão ou linfonodos múltiplos com massa de 2cm e <5cm em sua maior dimensão N3 – Metástase com massa de linfonodos >5cm em sua maior dimensão Patológico pN0 – Sem evidência de tumor em linfonodos pN1 – Massa de linfonodo de 2cm ou menos na maior dimensão e ≤6 linfonodos positivos, nenhum >2cm na maior dimensão pN2 – Massa de linfonodo >2cm, mas <5cm na maior dimensão; mais que 5 linfonodos positivos, nenhum >5cm, ou evidência de extensão extranodal do tumor pN3 – Massa de linfonodo >5cm na maior dimensão METÁSTASE À DISTÂNCIA (M) M0 – Sem evidência de metástases à distância M1 – Metástase pulmonar ou em linfonodo não regional M2 – Massa visceral não pulmonar MArCADOrES TUMOrAIS SÉrICOS (S) LDH βHCG (mil/ml) αFP (ng/ml) SO ≤ N ≤ N ≤ N S1 < 1,5 X N < 5.000 < 1.000 S2 < 1,5 – 10 X N 5.000 – 50.000 < 1.000 – 10.000 S3 > 10 X N > 50.000 >50.000 MA N UA I S D E CO N D U TA S | 139 6.2. Tratamento no Estádio I O tratamento dos tumores germinativos do testículo, estádios clínico I evoluiu muito a partir do final da década de 1970, principalmente graças ao aparecimento da quimioterapia baseada em cisplatina, no desenvolvimento do conceito de cirurgia adjuvante e na detecção de marcadores biológicos. Nos últimos anos, a melhoria nos métodos diagnósticos com a introdução da TC, RM e o uso do PET-CT aumentaram a capacidade de detecção precoce de metástases e/ou recidivas após o tratamento primário.25 Após a orquiectomia, tratamento adjuvante com cirurgia (linfadenectomia retroperitoneal com preservação de nervos), quimioterapia adjuvante ou vigilância com tratamento em caso de recidivasão as opções terapêuticas disponíveis. Independentemente do método empregado, cerca de 98 a 100% dos pacientes com estádio clínico I obterão a cura da doença.25 Em uma doença altamente curável e com várias opções terapêuticas, a decisão final dependerá dos riscos e benefícios, bem como a disponibilidade e eficiência dos centros de tratamento e as preferências de cada paciente. Para facilitar a abordagem desta questão, estudaremos separadamente os tumores seminomatosos e os não seminomatosos. 6.2.1. Tumores Seminomatosos Classicamente, o tratamento padrão para pacientes com seminoma estádio I era orquiectomia seguida de radioterapia nos linfonodos retroperitoneais com cura em cerca de 100% dos pacientes. Historicamente, a radiação adjuvante foi o pilar do tratamento,no entanto, cerca de 70% deles eram curados pela cirurgia e, portanto, recebiam radioterapia desnecessariamente.26 Além do mais, a associação relatada entre a radiação e neoplasias secundárias e a ausência de uma vantagem de ESTADIAMENTO AGrUPADO Estádio T N M S 0 pTis N0 M0 S0 I T1–4 N0 M0 SX Ia T1 N0 M0 S0 Ib T2 N0 M0 S0 T3 N0 M0 S0 T4 N0 M0 S0 Is qualquer T N0 M0 S1 - S3 II qualquer T qualquer N M0 SX IIa qualquer T N1 M0 S0 qualquer T N1 M0 S1 IIb qualquer T N2 M0 S0 qualquer T N2 M0 S1 IIc qualquer T N3 M0 S0 qualquer T N3 M0 S1 III qualquer T qualquer N M1 SX IIIa qualquer T qualquer N M1 S0 qualquer T qualquer N M1 S1 IIIb qualquer T qualquer N M0 S2 qualquer T qualquer N M1 S2 IIIc qualquer T qualquer N M0 S3 qualquer T qualquer N M1a S3 qualquer T qualquer N M1b qualquer S 140 | MA N UA I S D E CO N D U TA S sobrevivência da radiação sobre a vigilância têm levado muitos a favorecer a vigilância. A taxa de recaída de 5 anos com a vigilância é de aproximadamente 15 a 20%. Em uma série multi-institucional, envolvimento de rete testis e tumor >4cm foram associados com uma maior taxa de recaída.27 Pacientes sem qualquer fator apresentaram uma probabilidade de 12% de recorrência em comparação com 16% para aqueles com 1 fator e 32 % para aqueles com ambos os fatores.27 No entanto, estes dados devem ser vistos com cautela, pois um estudo de validação recente não conseguiu identificar o envolvimento de rete testis como fator prognóstico, embora este estudo tenha sido publicado apenas sob a forma de abstract.28 A vigilância é apropriada para pacientes que irão aderir a um acompanhamento rigoroso, incluindo consultas médicas frequentes e tomografia computadorizada periódica. Infelizmente, os estudos sugerem que até 21% dos pacientes são perdidos de seguimento de 5,5 anos e, se a não aderência é provável, a terapia adjuvante deve ser considerada.29 A pacientes aderentes de alto risco podem ser oferecidos tanto a radioterapia adjuvante quanto a vigilância. Ensaios clínicos randomizados têm demonstrado que uma dose de 20-25Gy de radioterapia em 2 a 5 semanas é eficaz. Doses mais elevadas aumentam a toxicidade.30 A forma do campo de radiação tem permanecido um tanto controversa. Um estudo randomizado não encontrou diferença significativa nas taxas de recorrência total (cerca de 4%) entre um campo de retroperitônio (RP-somente) e apenas um RP mais linfonodo ipsilateral pélvico (também chamado de campo dog-leg).39 No entanto, um aumento significativo de recorrência pélvica foi observado no braço RP-somente, requerendo o uso de seguimento com tomografia computadorizada pélvica. Por isso, alguns profissionais ainda preferem o campo dog-leg. Consequências a curto prazo da radiação incluem náuseas, vômitos, leucopenia e diarréia. Consequências a longo prazo incluem infertilidade, proctite e neoplasias secundárias31,32. A presença de um "rim em ferradura", doença inflamatória intestinal e/ou radiação abdominopélvica anterior são contra-indicações.33 Diante deste quadro, vigilância ativa com tratamento na recidiva passou a ser uma opção passível de investigação. Choo et al estudaram 88 pacientes e após um período mediano de observação de 12,1 anos, descreveram sobrevida livre de recidiva de 83% em 5 anos e de 80% em 10 e 15 anos.34 Todos pacientes que recidivaram foram resgatados por um segundo ou terceiro tratamento e nenhum paciente faleceu devido ao seminoma. Vários estudos revelaram que os fatores preditivos de recidiva são o tamanho do tumor primário (≤ 4,0cm versus > 4,0cm) e a invasão da rete testis (presente versus ausente).43 Em pacientes tratados apenas com orquiectomia, a taxa de recidiva em 5 anos é de 12% em pacientes sem nenhum fator de risco, de 16% em pacientes com apenas 1 fator de risco e de 32% em pacientes com os 2 fatores. Considera-se, então, uma boa abordagem adjuvante para os pacientes de baixo risco, a vigilância ativa; pois isto poupará cerca de 85-90% dos pacientes de receber radioterapia desnecessária. Para pacientes com alto risco, ou seja, aqueles com os 2 fatores de mau prognóstico, esta abordagem gera mais riscos. No entanto, no estudo de Choo et al, mesmo os pacientes com risco mais elevado foram resgatados na recidiva, o que favorece a vigilância como uma alternativa de menor fardo também neste grupo de risco.34 Atenção recente tem incidido sobre o uso de um ciclo de carboplatina, administrado em dose única, como tratamento adjuvante. Oliver et al avaliaram num estudo de não inferioridade aleatorizado,1477 pacientes com seminoma estádio clínico I, que foram randomizados após orquiectomia para receber radioterapia em linfonodos paraórticos na dose de 20-30Gy ou quimioterapia adjuvante com 1 ciclo de carboplatina (AUC 7,0).35 Após período mediano de observação de 4 anos, não houve nenhuma diferença na sobrevida livre de recidiva entre os 2 tratamentos; apenas 1 paciente morreu de seminoma no grupo que recebeu radioterapia e nenhuma morte ocorreu no grupo de quimioterapia. O perfil de toxicidade variou entre as formas de tratamento, mas ambas foram muito bem toleradas. A maior crítica a este estudo é o curto MA N UA I S D E CO N D U TA S | 141 tempo de observação; em seminoma, há relatos de recidiva tardia e muitos dos efeitos colaterais de ambos os tratamentos manifestam-se após muitos anos. A Sociedade Européia de Oncologia Médica (ESMO) recomenda vigilância ativa para todos os pacientes com seminoma estádio I independente do grupo de risco, com tratamento de resgate na recidiva.36 Porém, se a vigilância não for possível devido à dificuldade de aderência do paciente ao protocolo de acompanhamento, às dificuldades geográficas de acesso ao serviço de oncologia, à ausência de disponibilidade de recursos dos serviços de saúde para uma vigilância adequada ou à condição psicológica do paciente, que expressou não tolerar a incerteza da possibilidade de recidiva, radioterapia ou quimioterapia adjuvantes podem ser indicadas. 6.2.2. Tumores não Seminomatosos Cerca de 40% de todos os pacientes com tumor germinativo testicular não seminomatoso (TGTNS) têm doença no estágio clínico I à apresentação e cerca de 99% destes pacientes curam.37 Embora vários fatores, tais como invasão vascular/linfática (ILV), predominância de carcinoma embrionário, ausência de componentes do saco vitelino e ausência de -fetoproteína elevada antes da orquiectomia, sejam considerados como importantes fatores prognósticos em estudos isolados, a invasão linfovascular têm sido largamente aceita como o fator mais importante.37,38 Na ausência de tratamento adjuvante, este grupo de pacientes com invasão linfo-vascular apresenta uma taxa de recidiva de 41,7% em 4,7 anos, em contraste com 13,5% naqueles sem a invasão linfo- vascular.39 O tratamento considerado clássico é orquiectomia seguida de linfadenectomia retroperitoneal, ou dissecção linfonodal retroperitoneal (DLNRP), com índices de sobrevida livre de recidiva a longo prazo, naqueles pacientes estágio patológico I, próximo de 100%, com baixíssimos índices de complicação (2-3%), quando operados por equipe de cirurgiões especialmente treinados.40 O principal efeito adverso da DLNRP é a ejaculação retrógrada. Com as técnicas modernas preservadoras dos nervos do plexosacral, a incidência de ejaculação retrógrada diminuiu consideravelmente para ≤ 5% nos centros de excelência.41 No entanto, mais de 50% dos pacientes serão submetidos a cirurgia desnecessária, o que estimulou o estudo de outras abordagens. Tandstad et al publicaram os resultados do estudo SWENOTECA que incluiu 745 pacientes com TGTNS estádio clínico I no qual àqueles sem invasão linfovascular era oferecido a escolha entre vigilância ativa (N=338) ou 1 ciclo de quimioterapia com BEP (N=157) e àqueles com invasão linfovascular 1 ciclo de BEP (N=157) ou 2 ciclos de BEP (N=70).39 Após um período mediano de observação de cerca de 5 anos, 13,5% dos pacientes sem invasão linfovascular e submetidos a vigilância ativa apresentaram recidiva e todos foram resgatados pelo tratamento subseqüente. Entre aqueles sem invasão linfovascular e que receberam 1 ciclo de BEP, 2 recidivaram (1,3%). No subgrupo de pacientes com invasão linfovascular e que recebeu 1 ciclo de BEP, 5 (3,2%) recidivaram e naqueles que receberam 2 ciclos de BEP nenhum recidivou. Cerca de 80-90% de todas as recidivas ocorreram nos primeiros 2 anos após a orquiectomia e nenhum dos 745 pacientes morreu de câncer de testículo. Num estudo realizado na Nova Zelândia com seguimento de 17 anos, 248 pacientes com estádio I de tumores não-seminomatosos, foram tratados apenas com orquiectomia e seguimento, com tratamento nas recidivas pela quimioterapia combinada; 28% recidivaram, sendo 46% com invasão linfática ou vascular e 17% sem esta característica.42 Nguyen et al procederam a uma análise de decisão usando o modelo de Markov que leva em consideração além dos resultados do tratamento, os seus efeitos tóxicos e as preferências dos pacientes.40 Os autores concluíram que, para pacientes de baixo risco, a vigilância ativa oferece a melhor taxa de sobrevida ajustada à qualidade de vida e para os pacientes de alto risco (com invasão linfovascular) com índice de recidiva menor do que 46%, a quimioterapia era preferencial 142 | MA N UA I S D E CO N D U TA S à vigilância ou à linfadenectomia retroperitoneal. Diante destes resultados, nos EEUU a preferência é por vigilância ativa nos pacientes de baixo risco e linfadenectomia retroperitoneal com preservação de nervos nos pacientes de alto risco; a sobrevida câncer-específica é da ordem de 99-100% nos centros especializados.43 Na Europa recomenda-se a vigilância ativa nos pacientes de baixo risco e quimioterapia com 2 ciclos de BEP nos pacientes com alto risco podendo em algumas situações ser aceitável a vigilância ativa.43 Em qualquer circunstância na qual a vigilância for escolhida é necessário o comprometimento do paciente e a existência de condições para a realização dos exames recomendados (marcadores biológicos e tomografia computadorizada) na frequência adequada. Na impossibilidade de vigilância adequada, é conduta aceitável a administração de 1 a 2 ciclos de BEP após a orquiectomia. Com esta abordagem a sobrevida livre de recidiva em 5 anos é da ordem de 97-99% com toxicidade muito baixa.44 A manutenção de níveis elevados dos marcadores no pós-operatório (estádio IS) indica a presença de doença sistêmica, muitas vezes fora do retroperitônio e requer tratamento com quimioterapia sistêmica. 6.3. Tratamento dos Pacientes Estádio II Quando os TCG extendem-se além do sítio primário são considerados como doença metastática e a conduta vai depender de alguns fatores que discutiremos em seguida. 6.3.1. Tumores Seminomatosos Estádio II Pacientes com seminoma estádio II têm doença metastática de baixo risco. O tratamento padrão após a orquiectomia em seminomas em estádio IIA é a radioterapia com aproximadamente 30Gy de radiação destinadas a um campo dog-leg. Normalmente, uma dose base é administrada a toda a região, com uma dose adicional para a área da doença visível bruta. Um campo de RP- somente é insuficiente para o estádio II ou superior da doença. Muitos tumores no estádio IIB, particularmente tumores solitários <3 cm, são apropriados para a radiação, usando um campo e dose similar aos estádios IIA. Lesões maiores e multifocais devem ser tratadas com quimioterapia com o protocolo PEB por 3 ciclos. No geral, as recidivas ocorrem em 5% a 15% dos pacientes com seminomas estádio II tratados com radioterapia, mas a morte por seminoma continua a ser rara.45 A irradiação profilática do mediastino não é mais administrada, porque recaídas solitárias do mediastino são incomuns, e esta prática tem sido associada a toxicidade cardíaca e neoplasias torácicas secundárias. 6.3.2. Tumores Não Seminomatosos Estádio II Após a dissecção linfonodal retroperitoneal (DLNRP), são encontradas metástases ocultas em aproximadamente 30% dos pacientes em estádio clínico I não-seminomatosos. Para os pacientes com estádio patológico IIA e IIB, as opções são a vigilância ativa ou 2 ciclos de quimioterapia adjuvante (BEP). Cerca de 30-50% dos pacientes em vigilância ativa irão recidivar e receber 3 a 4 ciclos de BEP. No subgrupo de pacientes que receberam 2 ciclos de BEP na adjuvância, o índice de recidiva é de 0-7%.43 Desde que, qualquer que seja a abordagem terapêutica, a taxa de cura é de cerca de 98% dos pacientes, a decisão final depende das preferências do paciente e das condições ideais para a realização da vigilância ativa. Para a maioria dos pacientes com estádio clínico IIA com tumor não-seminomatoso, o padrão de manejo consiste em DLNRP bilateral. A abordagem preservadora dos nervos deve ser usada quando não comprometer a integridade de ressecção ou a capacidade de atingir margens MA N UA I S D E CO N D U TA S | 143 cirúrgicas livres. O benefício de DLNRP neste grupo seria a possibilidade de evitar-se o tratamento com quimioterapia na maioria dos pacientes, ou de utilizar-se 2 ciclos contra 3 ou 4 ciclos, reduzindo o risco de toxicidade aguda e crônica.46 Entretanto os pacientes com níveis elevados de alfa- fetoproteína ou fração beta da gonadotrofina coriônica humana (βHCG) ou linfonodomegalia contralateral devem receber quimioterapia primária ao invés de DLNRP pelo risco significativamente maior de recaída após a cirurgia. O último grupo inclui pacientes nos quais os gânglios contralaterais são detectados nos exames de imagem, mesmo na ausência de envolvimento ipsilateral. A necessidade de quimioterapia adjuvante é ditada pela achados patológicos no momento da DLNRP. Além do tamanho, o sistema de estadiamento patológico nodal também incorpora o número de linfonodos envolvidos e a presença ou ausência de extensão extranodal. Pacientes com necrose ou fibrose (N0) e pacientes com doença N1 podem ser observados com vigilância, pois o risco de recaída é de aproximadamente 10% a 20%. A doença N2 apresenta um risco substancial- mente maior de recaída, que pode ser praticamente eliminado com dois ciclos de etoposido e cisplatina com ou sem bleomicina.46 Embora a sobrevida entre a quimioterapia adjuvante ou a vigilância sejam equivalentes com o tratamento de resgate na recidiva, os pacientes tratados com quimioterapia adjuvante não necessitam de acompanhamento ou exames de imagem tão frequentes. Além disso, os pacientes que tiveram recaída depois do acompanhamento, necessitam de 3 ou 4 ciclos de quimioterapia. É raro encontrar doença N3 nos pacientes em estádio clínico IIA e recomenda-se a quimioterapia adjuvante. 6.3.3. Demais pacientes Pacientes com a doença nos estádios IS, II e III que não se enquadrem nos subgrupos acima, devem ser avaliados de acordo com seu grupo de risco, baseado no modelo prognóstico do IGCCCG para doença avançada, infradescrito. 6.4. Doença avançada (Estádio III) Aproximadamente 20% dos pacientes com tumores de células germinativas (TCG) apresentam doença avançada como manifestação inicial. Foram desenvolvidos vários modelos prognósticos diferentes para distinguir entre grupos de risco de acordo com o prognóstico, no intuito de adequarem-se os regimes de tratamento ao pacientes, reduzindo a toxicidade e aumentando a eficácia. Com dados de mais de 6000 pacientes em13 países, o Grupo Colaborativo Internacional do Câncer de Células Germinativas (IGCCCG) desenvolveu um algoritmo prognóstico, baseado na histologia (seminoma contra nonseminoma), local do tumor primário (mediastino contra não mediastinal), metástases viscerais não pulmonares (presente contra ausente) e o nível de elevação dos marcadores tumorais séricos (tabela anexa).24 Utilizando estes fatores, o modelo separa os pacientes em grupos de risco baixo, intermediário e alto, com resultados significativamente diferentes. O tempo livre de doença de 5 anos e as taxas de sobrevida global foi de 88% e 91%, respectivamente, para os doentes de baixo risco, 75% e 79% para pacientes de risco intermediário e 41% e 48% para os pacientes de alto risco.24 144 | MA N UA I S D E CO N D U TA S Classificação Prognóstica 24: Tabela IGCCCG - Modelo prognóstico para tumores de células germinativas não seminomatosos metastáticos, segundo o IGCCCG Grupo de risco Baixo Intermediário Alto Critério Necessita todos os seguintes: tumor primário gonadal ou retroperitonial, ausência de MPNV, HCG < 5000mIU/dL, AFP < 1000ng/dL, e DHL < 1.5 x ULN Necessita tumor primário gonadal ou retroperitonial, ausência de MPNV, e ≥ 1 dos seguintes: HCG 5000- 50,000mIU/dL, AFP 1000-10,000ng/dL, ou DHL 1.5- 10.0 x ULN Necessita qualquer um dos seguintes: tumor mediastinal primário, presença de MPNV, HCG > 50,000mIU/dL, AFP > 10,000ng/dL, ou DHL > 10 x ULN SLD 5 anos (%) 88 75 41 SG 5 anos (%) 91 79 48 Tabela IGCCCG - Modelo prognóstico para tumores de células germinativas seminomatosos metastáticos, segundo o IGCCCG Grupo de risco Baixo Intermediário Critério Ausência de MPNV Presença de MPNV SLD 5 anos (%) 82 67 SG 5 anos (%) 86 72 6.4.1. Tumores Estádio III, Abordagem Baseada no risco (Modelo Prognóstico do IGCCCG) Pacientes com a doença nos estádios IS, II e III que não se enquadrem nos subgrupos acima, devem ser avaliados de acordo com seu grupo de risco, baseado no modelo prognóstico do IGCCCG para doença avançada ( retira-se a palavra "infradescrito"). Aproximadamente 20% dos pacientes com tumores de células germinativas (TCG) apresentam doença avançada como manifestação inicial. 6.4.1.1. Risco Baixo A maioria dos pacientes com doença metastática estão classificados no grupo de baixo risco. Inicialmente, na década de 80, o esquema clássico utilizava as seguintes drogas: vimblastina, cisplatina, bleomicina, dactinomicina, ciclofosfamida (VAB-6), que foi comparado com a cisplatina 100 mg/m2 e etoposido 100mg/m2 dias 1 a 5 (500mg/m2 por ciclo - PE500) por 4 ciclos. Concluiu-se que ambos apresentavam eficácia comparável, mas menor toxicidade para o PE500. Vários estudos randomizados demonstraram uma taxa de resposta completa elevada neste grupo, utilizando-se esquemas que incluíam cisplatina, etoposido (PE) ou ainda a bleomicina (PEB).47 Einhorn e colaboradores compararam o esquema PEB por 3 ou 4 ciclos, demonstrando que o quarto ciclo foi associado com excesso de toxicidade, mas sem aumento na sobrevida específica da doença.48 Até o final da década de 1980, tanto PE500 por 4 ciclos ou BE500P por 3 ciclos foram estabelecidos como tratamentos padrão para os tumores de células germinativas de baixo risco. Outros estudos não conseguiram demonstrar que outros regimes poderiam oferecer melhores resultados. *Não há risco alto para tumores seminomatosos. AFP, alfa-fetoproteína; SLD, sobrevida livre de doença; TCG, tumor de células germinativas; HCG, gonadotrofina humana coriônica; DHL, desidrogenase lática; MPNV, metástases pulmonares não viscerais; SG, sobrevida global; ALN, acima do limite normal MA N UA I S D E CO N D U TA S | 145 Com a intenção de reduzir a toxicidade pela cisplatina, quatro estudos compararam a cisplatina com a carboplatina, mas em todos o regime com base em cisplatina mostrou-se superior ao braço carboplatina.49 A Universidade de Indiana e o Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) numa atualização de um seguimento mais longo comparando BE500P por 3 ciclos ou PE500 por 4 ciclos, mostrou que a resposta completa, sobrevida livre de doença e sobrevida global foram essencialmente idênticos.49 Uma vez que os ensaios clínicos randomizados mostram resultados desfavoráveis quando doses mais baixas de cisplatina e etoposido são administradas, a redução da dose de ambos deve ser evitada, e recomenda-se a administração de fator de crescimento em todos os ciclos após um episódio de neutropenia febril. 6.4.1.2. Riscos Intermediário e Alto A quimioterapia baseada na cisplatina permanece o tratamento padrão para a primeira linha em tumores de células germinativas avançado e em torno de 70% são curados com a combinação de PEB; para os 30% restantes outras opções incluem: regimes de quimioterapia convencionais contendo a cisplatina, vimblastina e ifosfamida (VIP), ou paclitaxel (TIP) e ainda quimioterapia em altas doses com suporte de células tronco.50,51 Alguns fatores prognósticos tanto para o uso de quimioterapia convencional, quanto para o tratamento com altas doses, foram identificados para selecionar a melhor abordagem. Pacientes com tumores gonadais primários com respostas parciais ou completas e que mantém-se por mais de 6 meses, possuem mais de 60% de chance de cura com a quimioterapia convencional de resgate; entretanto, aqueles com doença refratária ou com progressão com menos de 6 meses, possuem uma chance menor de 10% na sobrevida longa. O tratamento com quimioterapia de altas doses com resgate de células tronco hematopoiéticas pode alcançar respostas completas duráveis em 30 a 60% nos pacientes de mau prognóstico. Num estudo fase II, 107 pacientes com TCG de mau prognóstico ao tratamento de salvamento convencional, receberam o esquema de paclitaxel e ifosfamida, seguido de alta dose de carboplatina e etoposido (TI-CE) com resgate com células tronco hematopoiéticas. Com uma mediana de seguimento de 61 meses 50% mantiveram-se em remissão completa e 8% parcial com marcadores negativos. A sobrevida livre de doença foi de 47% e a sobrevida global de 52% em 5 anos. Na análise multivariada foram preditivos para os eventos adversos: local primário mediastinal, ≥2 linhas de tratamento anterior, gonadotrofina coriônica de base ≥1000U/L e metástases pulmonares.52 Aproximadamente 40% dos pacientes com TCG não seminomatosos classificam-se no risco intermediário e alto. Os seminomas nunca são de alto risco e apenas cerca de 10% estão na categoria de risco intermediário. O padrão de tratamento para ambos os grupos é PE500B por 4 ciclos. A sobrevida livre de doença com VIP por 4 ciclos é comparável ao PEB (64% para o VIP contra 60% com o PEB), maior toxicidade hematológica, mas pode ser útil nas situações onde a bleomicina está contra-indicada.53 Recentemente, um estudo do EORTC apresentado no congresso da Associação Americana de Oncologia Clínica (ASCO) em 2011, comparou a eficácia de 4 ciclos de T-PEB (paclitaxel 175mg/m2 administrado em 3 horas de infusão contínua no dia 1 antes de iniciar o PEB padrão) com PEB nos pacientes com TCG de risco intermediário. Foi planejado para 498 pacientes, mas foi fechado prematuramente pelo recrutamento baixo. Foi mais tóxico que o PEB, mas demonstrou aumento da sobrevida livre de progressão em 3 anos de 82,7% para o T-PEB contra 70,1% para o PEB, p=0,03, entretanto sem impacto significativo na sobrevida global.64 Os tumores de células germinativas com refratariedade à cisplatina, representam um subgrupo de mau prognóstico. As quimioterapias com doses convencionais induzem respostas objetivas em 10 a 20% dos pacientes, com raras remissões completas duráveis. Em 3 estudos fase II, utilizaram-se oxaliplatina 130mg/m2 dia 1 e gencitabina 1000mg/m2 dias 1 e 8, em ciclos de 21 dias, obteve-se respostas entre 32 a 46% com 14% de sobrevidas longas.54,55 146 | MA N UA I S D E CO N D U TA S 6.5. Situações Especiais 6.5.1. Avaliação de Cirurgia Após Quimioterapia A indicação de cirurgia após a quimioterapia dependerá de fatores como a histologiado tumor, os níveis séricos de marcadores tumorais e das imagens após o tratamento. Ressecção de doença residual é considerada para os pacientes com tumores não seminomatosos quando os marcadores normalizam e lesões residuais estão presentes na imagem (geralmente numa tomografia computadorizada). Pacientes com marcadores persistentemente elevados ou crescentes são geralmente tratados com quimioterapia de resgate ao invés de cirurgia, exceto em casos de não seminomatoso mediastinal primário ou casos selecionados de uma massa retroperitoneal solitária. Há um consenso generalizado de que a dissecção retroperitoneal linfonodal é indicada quando há lesões residuais ≥1cm no retroperitôneo (RP), porque tumor de células viáveis germinativas (TCG) e/ou teratoma podem estar presentes. Necrose e fibrose compõem aproximadamente 45% dos achados patológicos no RP, teratoma em 40% e GCT viável em 15%.51 Infelizmente, modelos para prever achados patológicos têm produzido resultados decepcionantes. A ressecção de outros sítios de doença residual (por exemplo, nódulos pulmonares, adenopatias em pescoço, lesões no fígado) também é recomendada. Os achados histológicos em um sítio (por exemplo, RP) não prevêem a descoberta em outros locais (por exemplo, fígado, pulmão, linfonodos mediastinais), uma vez que a patologia pode ser comumente discordante. Para lesões <1 cm ou focos residuais relatados como dentro dos limites normais, existe controvérsia sobre se a ressecção deve ser realizada, particularmente no RP.56 Séries retrospectivas demonstraram que 20% a 25% dessas lesões contêm teratoma, com um adicional de 5% de TCG viáveis. Embora incomum, um TCG viável acabará progredindo, exigindo quimioterapia. Teratoma residual também pode ocasionalmente ser problemático por causa do crescimento descontrolado podendo gerar compressão de estruturas importantes e dor, ou transformação em um tumor maligno somático. Considerando que a transformação maligna se comporta como o tipo de célula transformada, ela é mais virulenta e está associada com alta mortalidade, e que um teratoma crescendo normalmente pode ser curado com a ressecção cirúrgica, ao se tomar decisões quanto à ressecção, deve-se pesar a história natural do teratoma e o potencial de complicações desta cirurgia. Quando teratoma ou Tabela 3 - Quimioterapias mais utilizadas no tratamento do Câncer de Testículo Cisplatina Etoposido Vimblastina Bleomicina Paclitaxel Ifosfamida Mesna Intervalos (dias) PE 20mg/m2 D1-5 100mg/m2 D1-5 - - 21 PEB 20mg/m2 D1-5 100mg/m2 D1-5 - 30mg D1,8,15 - - 21 VIP 20mg/m2 D1-5 75mg/m2 D1-5 - - 1200mg/m2 D1-5 120mg/m2 IV D1 1200mg/m2 IC D1-5 21 TIP 25mg/m2 D2-5 250mg/m2 D1 1500mg/m2 D2-5 500mg/m2 IV antes, 4 e 8hs após IFO, D2-5 21 IFO: Ifosfamida; IC: infusão contínua MA N UA I S D E CO N D U TA S | 147 necrose é encontrado, nenhum tratamento adicional é recomendado, mas em contrapartida, quando a patologia demonstra GCT viável, 2 ciclos adicionais de quimioterapia devem ser administrados para diminuir a chance de recidiva.57 A avaliação de lesões residuais em pacientes com seminoma difere daquela em pacientes com tumores não seminomatosos. Ressecção cirúrgica é mais difícil por causa de uma reação desmoplásica que, muitas vezes, ocorre após a quimioterapia, e que destrói os planos do tecido, podendo levar à ressecção incompleta e aumento da morbidade. Além disso, teratoma residual não precisa ser considerado em pacientes com seminoma. Critérios clínicos podem ajudar a prever a presença de seminoma viável residual. Em uma série, 27% das lesões >3cm contidas seminoma viável versus 3% de lesões ≤ 3 cm58. 6.5.2. Quimioterapia de resgate Cerca de 20% a 30% dos pacientes irão desenvolver doença progressiva após a quimioterapia inicial, com ou sem cirurgia e exigirão terapia de resgate. Esta é uma população heterogênea, que inclui pacientes com tumores gonadais e extragonadais; pacientes com doença refratária primária (resposta incompleta ou progressão da doença dentro de 4 semanas após a conclusão da quimioterapia inicial) e os reincidentes após remissão completa (CR) ou remissão parcial (RP) com marcadores negativos; além de pacientes reincidentes nos primeiros dois anos da conclusão da quimioterapia, ou após estes dois anos iniciais. Doses convencionais de cisplatina associada a vimblastina e ifosfamida ou paclitaxel são os regimes mais comumente usados. Doses convencionais de ifosfamida resultam em uma taxa de remissão durável de cerca de 25%. A taxa de remissão duradoura melhora se apenas os pacientes com características favoráveis forem incluídos. Pacientes com características desfavoráveis para quimioterapia em doses convencionais incluem aqueles com tumores não seminoma e de tumor primário mediastinal, bem como aqueles com doença refratária primária. As taxas de remissão duradoura em pacientes com tais esquemas de dose convencional são menores que 10%, sendo que eles devem ser preferencialmente referidos para tratamento de resgate inicial com altas doses de quimioterapia ou para protocolos de pesquisa, se disponíveis. Taxas de sobrevida livre de doença de quase 50% foram alcançadas nesta população, com o uso de esquemas de altas doses de quimioterapia.59 Um estudo de quimioterapia de altas doses incluiu pacientes com características prognósticas ruins, tais como tumores não seminomatosos mediastinais primários, doença refratária, curto intervalo de tempo de recidiva (<6 meses), remissão parcial com marcadores negativos, ou progressão com um esquema de resgate baseado em ifosfamida e cisplatina. Pacientes com recaídas tardias também foram elegíveis para inclusão neste estudo. O tratamento consistiu de dois ciclos de paclitaxel e ifosfamida “dose-densa” com a coleta de células-tronco, seguido por três ciclos de altas doses de carboplatina e etoposido (TI-CE).52 A taxa de resposta favorável foi de 58% e com um seguimento médio de mais de 5 anos, 52% dos pacientes estavam vivos e 48% continuamente livres de progressão. Fatores associados com mau resultado da abordagem de altas doses incluem a administração desta como terapia de terceira linha ou mais tarde (3 pontos), doença platina-resistente (2 pontos) e pacientes de alto risco ao diagnóstico inicial (2 pontos).As taxas de sobrevida livre de doença foram de 70% em pacientes com 0 pontos, 60% naqueles com 2-3 pontos, e 40% naqueles com ≥ 4 pontos.60 Os pacientes com progressão da doença após alta doses de quimioterapia são geralmente consideradas incuráveis. As drogas são selecionadas com base na toxicidade, atividade, e falta de uso em linhas anteriores de tratamento. Agentes freqüentemente utilizados incluem oxaliplatina, paclitaxel, gencitabina e etoposido oral.61 Regimes combinados, tais como paclitaxel mais gencitabina, gencitabina com oxaliplatina, epirrubicina e cisplatina, têm demonstrado alguma atividade, mas remissão completa durável é rara. Os princípios que regem as decisões sobre a 148 | MA N UA I S D E CO N D U TA S cirurgia no cenário de resgate são diferentes do cenário de primeira linha. Até 50% das lesões residuais após quimioterapia de resgate conterão TCG viável.57 Por esta razão, a ressecção de tumor, mesmo quando <1cm, é geralmente necessária. Embora os pacientes com marcadores tumorais elevados ou crescentes não sejam geralmente considerados para ressecção cirúrgica, esta pode ser apropriada em casos selecionados, particularmente quando a lesão se resume a uma massa retroperitoneal solitária. Em contraste com a configuração do tratamento de primeira linha, quando um TCG viável é removido após quimioterapia de salvamento, quimioterapia adjuvante adicional não é recomendada.62 6.6. Critérios de Seguimento após Tratamento Os critérios para seguimento após tratamento primário não foram validados em estudos prospectivos.44 As recomendações são, então, pragmáticas e podem variar entre instituições. No entanto, naqueles pacientes com doença estádio I submetidos à vigilância após orquiectomia, o seguimento deve ser bem severo.Uma síntese das recomendações da ESMO e do National Comprehensive Cancer Network (NCCN), podem servir de orientação para a política de seguimento.36, 44, 63 1) Seminomas • Marcadores e exame físico: a cada 2-3 meses nos anos 1 e 2, a cada 4-6 meses nos anos 3, 4 e 5 e anualmente nos anos 6 a 10; • Rx de tórax: semestral nos anos 1 e 2 e anual nos anos 3, 4 e 5; • Tc de abdome: semestral nos anos 1 e 2 e anual nos anos 3, 4 e 5. OBS: em pacientes tratados com quimioterapia ou radioterapia é discutível a realização de exames após o 5º ano de seguimento. 2) Não seminomas 2.1. Estádio I em vigilância: • Marcadores, exame físico e Rx de tórax: mensal no ano 1, a cada 2-3 meses nos anos 2 e 3, a cada 4-6 meses nos anos 4 e 5 e anualmente em seguida. • Tc de abdome: a cada 3-4 meses no ano 1, a cada 4-6 meses no ano 2, a cada 6-12 meses nos anos 3, 4 e 5 e é de indicação duvidosa, na ausência de anormalidades, a partir do 6º ano. 2.2. Demais estádios e situações: • Marcadores, exame físico e Rx de tórax: a cada 2-3 meses nos anos 1 e 2, a cada 4-6 meses nos anos 3, 4 e 5 e anualmente a partir do ano 6. • Tc de abdome: a cada 6-12 meses nos anos 1 e 2 e anualmente até o ano 5; a partir do ano 6, a indicação é duvidosa, na ausência de anormalidades. 6.7. Manejo das Toxicidades 6.7.1. Toxicidades agudas Efeitos agudos da quimioterapia para o tumor de células germinativas (TCG) são náuseas e vômitos, diarreia, insuficiência renal, neutropenia febril, anemia, trombocitopenia, fadiga, desidratação, distúrbios eletrolíticos, ototoxicidade, toxicidade pulmonar e fenômeno de Raynaud. Bleomicina, etoposido e cisplatina (BEP) e etoposido e cisplatina (EP) são considerados regimes altamente emetizantes, mas náuseas e vômitos são normalmente bem controlados com o uso de dexametasona, MA N UA I S D E CO N D U TA S | 149 antagonistas 5-HT3, benzodiazepínicos e antagonistas do receptor neuroquinina-1 (aprepitanto). Entre 5 a 25% dos pacientes tratados com EP ou BEP desenvolverão neutropenia febril, com taxas geralmente mais elevadas para BEP. Com regimes com ifosfamida ou de altas doses, essas taxas aumentam para ≥ 50%, e uso de suporte de fator de crescimento profilático é recomendado. Ototoxicidade geralmente se manifesta como zumbido de alta frequência ou perda de audição, mas raramente resulta em surdez completa ou necessidade de um aparelho auditivo. Fenômeno de Raynaud é observado quase que exclusivamente após bleomicina. A toxicidade pulmonar da bleomicina ocorre em 6 a 8% dos pacientes tratados com BEP por 4 ciclos e pode ser fatal em 1 a 3%. Pode se manifestar durante a quimioterapia, mas pode ser retardada ou precipitada pela exposição ao oxigênio no momento da cirurgia. Fatores de risco para toxicidade pulmonar incluem maior dose cumulativa de bleomicina, exposição prévia à radiação, insuficiência renal, idade superior a 40 anos de idade, e história de tabagismo.65 6.7.2. Toxicidades crônicas Neuropatia, ototoxicidade e nefrotoxicidade podem começar de forma aguda, mas podem também tornar-se subaguda ou crônica. Reduções na taxa de filtração glomerular e níveis séricos de magnésio podem resultar dos efeitos da cisplatina ou carboplatina e, especialmente em regimes contendo ifosfamida. A maioria dos pacientes com neuropatia e ototoxicidade melhoram ao longo do tempo, mas os sintomas podem persistir indefinidamente. Um aumento ≥2 vezes na incidência de doenças cardiovasculares tem sido observado em pacientes tratados com quimioterapia e pode ser causado por lesão vascular e/ou indução de fatores de risco cardiovascular, como por exemplo, o tabagismo.66 Mecanismos de lesão endotelial podem incluir efeitos diretos vasculares (eg, bleomicina e fenômeno de Raynaud), deficiência de testosterona, a indução de um estado pró-inflamatório ou estresse oxidativo. Estudos têm demonstrado que a hipertensão, hiperlipidemia, obesidade e síndrome metabólica podem ocorrer com frequência aumentada em sobreviventes de câncer testicular tratados com quimioterapia vs aqueles tratados apenas com cirurgia ou vs controles pareados por idade.68 Infertilidade é uma questão de qualidade de vida importante para sobreviventes de câncer testicular. Muitos pacientes são diagnosticados antes de terem filhos por causa de sua tenra idade ou há aumento da incidência de infertilidade ou subfertilidade em pacientes recém-diagnosticados. Quimioterapia e radiação podem causar infertilidade através de danos às células germinativas primordiais nos túbulos seminíferos, e cirurgia (dissecção retroperitoneal) pode resultar em infertilidade por ejaculação retrógrada. Após o tratamento, 30% dos pacientes não pode ser capaz de gerar um filho naturalmente. Portanto, a criopreservação de esperma é recomendada antes de qualquer intervenção de tratamento. O risco de tumores secundários não de células germinativas também aumenta como resultado do tratamento para o câncer testicular. Terapia de radiação leva a uma taxa de 2 vezes maior de um segundo câncer vs controles pareados por idade ou sobreviventes de TCG que se submetem a cirurgia isolada. Um excesso de risco para um segundo câncer também tem sido associada com a quimioterapia, com um risco relativo de 1,5-2,0, semelhante ao risco relativo de tabagismo na população em geral. O risco é ainda maior para os pacientes tratados com radio e quimioterapia.66 Leucemia, em particular, tem sido associada ao etoposido de forma dose dependente. A exposição à radiação de frequentes tomografias pode aumentar ainda mais os riscos de neoplasia secundária.67,68 Por razões que não são claras, TCG estão associados com um aumento da incidência de sarcoidose, que pode se apresentar antes, durante ou após o diagnóstico de câncer, podendo imitar metástases para linfonodos mediastinais e hilares ou mesmo pulmonares, podendo ser considerado como um diagnóstico alternativo. Uma biópsia pode ser necessária para distinguir entre metástase e sarcoidose. 150 | MA N UA I S D E CO N D U TA S Diretrizes para acompanhamento de pacientes com câncer testicular após o tratamento ou durante seguimento foram publicados por vários grupos.69,70,71 Devido ao potencial de recaída, desenvolvimento tardio de neoplasias malignas secundárias e tumores testiculares primários contralateriais, não está bem estabelecido qual o tempo necessário de acompanhamento. A transferência para um médico generalista após mais de 5 anos do tratamento representa uma decisão individualizada a ser feita em conjunto com o paciente e a equipe assistencial. Bibliografia Sugerida 1. Bosl GJ, Feldman DR, Bajorin DF et al – Cancer of the Testis. In DeVita, Hellman, and Rosenberg‘s (eds) Cancer: Principles & Practice of Oncology, 9th Edition, Philadelphia, Lippincott Williams & wilkins, 2011:1280-1301. 2. Kantesky PA, Mitra N, Vardhanabhuti S, Li M, et al. Common variation in KITLG and at 5q31.3 predisposes to testicular germ cell cancer. Nat Genet. 2009;41:811-815. 3. Pottern LM, Brown LM, Hoover RN, et al. Testicular cancer risk among young men: role of cryptorchidism and inguinal hernia. J Natl Cancer Inst. 1985;74:377-381. 4. Swerdlow AJ, Higgins CD, Pike MC. Risk of testicular cancer in cohort of boys with cryptorchidism. BMJ. 1997;314:1507-1511. 5. Pettersson A, Richiardi L, Nordenskjold A, Kaijser M, Akre O. Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med. 2007;356:1835-1841. 6. Walsh TJ, Dall’Era MA, Croughan MS. Prepubertal orchiopexy for cryptorchidism may be associated with lower risk of testicular cancer. J Urol. 2007;178:1440-14446. 7. Chia VM, Li Y, Goldin LR, Graubard BI, et al. Risk of cancer in first- and second-degree relatives of testicular germ cell tumor cases and controls. Int J Cancer. 2009;124:952-957. 8. Westergaard T, Olsen JH, Frisch M, Kroman N. Cancer risk in fathers and brothers of testicular cancer patients in Denmark: a population-based study. Int J Cancer. 1996;66:627-631. 9. Swerdlow AJ, De Stavola BL, Swanwick MA. Risk factors for testicular cancer: a case-control
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