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inflamacão
A sobrevivência de todos os organismos requer a eliminação de invasores estranhos, como agentes infecciosos e tecidos lesados. Essas funções são mediadas por uma resposta complexa do hospedeiro chamada inflamação. A inflamação é uma resposta protetora que envolve células do hospedeiro, vasos sanguíneos, proteínas e outros mediadores e destinada a eliminar a causa inicial da lesão celular, bem como as células e tecidos necróticos que resultam da lesão original e iniciar o processo de reparo. A inflamação realiza sua função protetora diluindo, destruindo ou neutralizando os agentes nocivos (p. ex., micróbios e toxinas). Ela movimenta os eventos que curam e reparam os sítios de lesão. Sem inflamação, as infecções prosseguiriam sem controle e as feridas jamais cicatrizariam. No contexto das infecções, a inflamação é parte de uma resposta protetora mais ampla, à qual os imunologistas se referem como imunidade inata (Capítulo 4). Embora a inflamação auxilie na remoção das infecções e outros estímulos nocivos e inicie o reparo, a reação inflamatória e o processo subsequente de reparo podem, contudo, causar danos consideráveis. Os componentes da reação inflamatória que destroem e eliminamos micróbios e tecidos mortos também são capazes de lesar os tecidos normais. Por isso, a lesão pode coexistir com as reações inflamatórias benéficas e inteiramente normais, e o dano pode se tornar característica importante se a reação for muito forte (p. ex., quando a infecção é acentuada), prolongada (p. ex., quando o agente causador resiste à erradicação) ou inapropriada ( p. ex., quando ela é direcionada contra antígenos próprios nas doenças autoimunes ou contra antígenos ambientais geralmente inofensivos nos distúrbios alérgicos). Algumas das muitas doenças humanas que causam sofrimento físico são distúrbios que resultam de inflamação crônica inapropriada. O processo de inflamação é fundamental para virtualmente toda a medicina clínica. Normalmente, as moléculas e as células de defesa do hospedeiro, incluindo leucócitos e proteínas plasmáticas, circulam no sangue, e o objetivo da reação inflamatória é trazê-las para o local da infecção ou da lesão tecidual. Além disso, as células residentes das paredes vasculares e as células e proteínas da matriz extracelular (MEC) também estão envolvidas na inflamação e no reparo (Fig. 2-1). Antes de descrevermos o processo de inflamação com detalhes, destacaremos algumas características básicas. A inflamação pode ser aguda ou crônica (Tabela 2-1). A inflamação aguda é de início rápido e de curta duração, com duração de poucos minutos a poucos dias, e caracteriza-se pela exsudação de líquido e proteínas plasmáticas, e acúmulo de leucócitos, predominantemente neutrófilos. A inflamação crônica pode ser mais insidiosa, é de duração mais longa (dias a anos) e caracterizada pelo influxo de linfócitos e macrófagos com proliferação vascular associada e fibrose (cicatrização). Entretanto, como veremos mais adiante, essas duas formas básicas de inflamação podem se sobrepor, e muitas variáveis modificam seu curso e aspecto histológico. A inflamação é induzida por mediadores químicos produzidos pelas células do hospedeiro em resposta a um estímulo nocivo. Quando um micróbio penetra no tecido ou o tecido é lesado, a presença de infecção ou lesão é percebida por células residentes, principalmente macrófagos, mas também por células dendríticas, mastócitos e outros tipos celulares. Essas células secretam moléculas (citocinas e outros mediadores) que induzem e regulam a resposta inflamatória. Os mediadores inflamatórios também são produzidos a partir das proteínas plasmáticas que reagem com os micróbios ou com os tecidos lesados. Alguns desses mediadores agem nos pequenos vasos sanguíneos nas vizinhanças e promovem a saída do plasma e o recrutamento dos leucócitos circulantes para o local onde o agente lesivo está localizado. Os leucócitos recrutados são ativados e tentam remover o agente lesivo, por fagocitose. Um efeito colateral lamentável da ativação dos leucócitos pode ser a lesão a tecidos normais do hospedeiro. As manifestações externas da inflamação, chamadas de sinais cardinais, são: calor (aquecimento), rubor (vermelhidão), tumor (inchaço), dor (dolor) e perda de função (functio laesa). Os quatro primeiros sinais foram descritos há mais de 2.000 anos por um enciclopedista romano, Celsus, que escreveu o famoso texto De medicina. No século XIX, o quinto sinal foi adicionado por Rudolf Virchow, conhecido como “pai da patologia moderna”. Essas manifestações da inflamação são consequência das alterações vasculares e do recrutamento e ativação dos leucócitos, como será evidente a partir da discussão que se segue. A inflamação é normalmente controlada e autolimitada. As células e mediadores são ativados apenas em resposta à lesão e, como têm vida curta, são degradados ou tornam-se inativos quando o agente agressor é eliminado. Além disso, vários mecanismos anti-inflamatórios são ativados. Se o agente nocivo não for rapidamente eliminado, o resultado pode ser a inflamação crônica, que pode ter sérias consequências patológicas.
RESUMO Características Gerais da Inflamação • A inflamação é uma resposta protetora do hospedeiro a invasores estranhos e tecidos necróticos, porém ela mesma pode causar lesão tecidual. • Os principais componentes da inflamação são a reação vascular e a resposta celular; ambas são ativadas por mediadores derivados das proteínas plasmáticas e de várias células. • As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas como os cinco erres: (1) reconhecimento do agente lesivo, (2) recrutamento dos leucócitos, (3) remoção do agente, (4) regulação (controle) da resposta e (5) resolução (reparo). • O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguida do declínio da reação e o reparo do tecido lesado ou lesão persistente que resulta em inflamação crônica.
A inflamação aguda é uma resposta rápida que leva leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da lesão. Uma vez lá, os leucócitos removem os invasores e iniciam o processo de digerir e se livrar dos tecidos necróticos. A inflamação aguda possui dois componentes principais (Fig. 2-2): • Alterações vasculares: alterações do calibre vascular que resultam em aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação) e alterações nas paredes vasculares que permitem que as proteínas plasmáticas deixem a circulação (aumento da permeabilidade vascular). Além disso, as células endoteliais são ativadas, resultando no aumento de adesão dos leucócitos e sua migração através das paredes dos vasos. • Eventos celulares: emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão (recrutamento e ativação celular), tornando-os aptos para eliminar o agente agressor. Os principais leucócitos na inflamação aguda são os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares). Estímulos para a Inflamação Aguda As reações inflamatórias agudas podem ser iniciadas por vários estímulos: • Infecções (por bactérias, vírus, fungos e parasitas) estão entre as causas clinicamente importantes mais comuns da inflamação. • Trauma (corte e penetração) e vários agentes químicos e físicos (lesão térmica, p. ex., queimaduras ou frio profundo; irradiação; toxicidade de algumas substâncias químicas ambientais) lesam as células do hospedeiro e induzem as reações inflamatórias. • Necrose tecidual (de qualquer causa) incluindo isquemia (como no infarto do miocárdio) e lesão química ou física. • Corpos estranhos (farpas, poeira, suturas e depósitos de cristais).
• Reações imunológicas (também chamadas de reações de hipersensibilidade) contra substâncias ambientais ou contra os próprios tecidos. Como esses estímulos para as respostas inflamatórias não podem ser eliminados ou evitados, as reações tendem a ser persistentes, frequentemente apresentando características de inflamação crônica. O nome “doença inflamatória imunomediada” é usado algumas vezes para se referir a esse grupo de distúrbios. Embora cada um desses estímulos possa induzir reaçõescom características distintas, todas as reações inflamatórias possuem as mesmas características básicas. Nesta seção, descreveremos primeiro como os estímulos são reconhecidos pelo hospedeiro e depois as reações típicas da inflamação aguda e suas características morfológicas e, finalmente, os mediadores químicos responsáveis por essas reações.
• Reações imunológicas (também chamadas de reações de hipersensibilidade) contra substâncias ambientais ou contra os próprios tecidos. Como esses estímulos para as respostas inflamatórias não podem ser eliminados ou evitados, as reações tendem a ser persistentes, frequentemente apresentando características de inflamação crônica. O nome “doença inflamatória imunomediada” é usado algumas vezes para se referir a esse grupo de distúrbios. Embora cada um desses estímulos possa induzir reações com características distintas, todas as reações inflamatórias possuem as mesmas características básicas. Nesta seção, descreveremos primeiro como os estímulos são reconhecidos pelo hospedeiro e depois as reações típicas da inflamação aguda e suas características morfológicas e, finalmente, os mediadores químicos responsáveis por essas reações.
INFLAMAÇÃO CRÔNICA A inflamação crônica é a inflamação de duração prolongada (semanas a meses ou anos) na qual inflamação ativa, destruição tecidual e reparação por fibrose ocorrem simultaneamente. Ao contrário da inflamação aguda, que é caracterizada pelas alterações vasculares, edema e infiltrado predominantemente neutrofílico, a inflamação crônica caracteriza-se por um conjunto de alterações (Fig. 2-20 e Tabela 2-1): • Infiltração de células mononucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e plasmócitos.
Destruição tecidual, francamente induzida pelos produtos das células inflamatórias. • Reparo, envolvendo proliferação de novos vasos (angiogênese) e fibrose. A inflamação aguda pode progredir para inflamação crônica. Essa transição ocorre quando a resposta aguda não pode ser resolvida ou devido à persistência do agente lesivo ou por causa da interferência com o processo normal de cura. Por exemplo, uma úlcera péptica de duodeno exibe inicialmente inflamação aguda, acompanhada pelos estágios iniciais da resolução. Entretanto, surtos recorrentes de lesão do epitélio duodenal interrompem esse processo resultando em lesão caracterizada por inflamação aguda e crônica (Capítulo 14). Alternativamente, algumas formas de lesão (p. ex., reações imunológicas, algumas infecções virais) engendram uma resposta que envolve inflamação crônica desde o início. A inflamação crônica origina-se nos seguintes contextos: • Infecções persistentes por microrganismos difíceis de erradicar. Estes incluem micobactérias, Treponema pallidum (microrganismo causal da sífilis), certos vírus e fungos, todos tendendo
ao estabelecimento de infecções persistentes e a suscitar resposta imune mediada por linfócito T, denominada hipersensibilidade tardia (Capítulo 4). • Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade). As doenças que são causadas por ativação excessiva e inapropriada do sistema imune são reconhecidas como importantes problemas de saúde (Capítulo 4). Sob certas condições, as reações imunes desenvolvem-se contra os próprios tecidos do indivíduo, resultando nas doenças autoimunes. Nessas doenças, os autoantígenos suscitam uma reação imune autoperpetuadora que resulta em lesão e inflamação tecidual crônica. A inflamação decorrente de autoimunidade tem papel importante em várias doenças comuns e debilitantes, como artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal e psoríase. As respostas imunes contra as substâncias ambientais são a causa das doenças alérgicas, como a asma brônquica. As doenças imunomediadas podem mostrar padrões morfológicos mistos de inflamação aguda e crônica porque são caracterizadas por episódios repetidos de inflamação. Como os antígenos desencadeadores não podem ser eliminados, essas doenças tendem a ser crônicas e intratáveis. • Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos. Os exemplos incluem materiais exógenos não degradáveis, como a sílica particulada que, quando inalada, pode induzir uma resposta inflamatória crônica nos pulmões (silicose, Capítulo 12) e agentes endógenos, como os cristais de colesterol, que podem contribuir para a aterosclerose (Capítulo 9). • Formas leves de inflamação crônica podem ser importantes na patogenia de muitas doenças que não são convencionalmente classificadas como distúrbios inflamatórios. Essas doenças incluem distúrbios neurodegenerativos como a doença de Alzheimer, a aterosclerose, a síndrome metabólica associada ao diabetes tipo 2 e algumas formas de câncer nas quais as reações inflamatórias promovem o desenvolvimento do tumor. Como mencionado inicialmente no capítulo, muitas dessas condições de inflamação podem ser suscitadas pelo reconhecimento do estímulo inicial pelos inflamossomas. O papel da inflamação nessas condições é discutido em capítulos relevantes.