Antidiabeticos Orais e Injetaveis

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Antidiabeticos ou Antiglicemiantes Orais:
Agem nas cels Beta pancreáticas (DM1 não usa esses medicamentos) OU em enzimas TGI.
1- MEV
2- ADO Monoterapia
3- ADO Combinações
4- ADO + Insulinoterapia
Classes:
Sulfonilureias (IDA): Glipizida, Glibenclamida, Glimepirida, Clorpropamida. (tolbutamida)
Metiglinidas (NIDA): Repaglinida, Nateglinida.
Biguanida: Metformina
Tiazolidinedionas (ZONA): Pioglitazona, Rosiglitazona
Acarbose
Inibidor DPP-4 (PTINA): Alogliptina, Linagliptina, Saxagliptina, Sitagliptina.
Inibidor do cotransportador SGLT-2 (ZINA): Canagliflozina, Dapagliflozina.
Injetavel: Análogo GLP-1 (Exenadina e Liraglutida) e Insulina (lispro, asparte, NPH...)
Metabolismo normal da Cel Beta:
	Glicose entra na cel pelo GLUT2, glicose é metabolizada e fosforilada entra na mitocondria, produz muito ATP e bloquei canais de K, esse potássio retido favorece despolarização da cel, abertura de canais de Calcio e saída da Insulina de forma pulsátil.
Secretagogos de Insulina:
· Sulfoniluréias:
1ª geração: Tolbutamida (- potente); Tolazamida; Clorpopramida
2ª geração: Glipizida (75x +potente tolbut.); Glibenclamida; Glicazida; Glimepirida (350x +potente que tolbutamida)
Mecanismo: 
	Estimulam as cels B pâncreas a produzirem mais insulina: 
- Bloqueia canais de K;
- Mimetizam a ação do ATP dentro das cels e fecham canais de Potássio (K) isso vai deixar a cel mais positiva (K deveria sair) assim a cel despolariza, abre canal de Calcio e as vesículas de Insulina são liberadas;
- Reduzem a produção de glicose pelo fígado;
- Deixa glut 4 mais sensível à insulina (aumenta sensibilidade periférica à insulina).
Farmacocinética e destino: Administradas por via oral, as sulfonilureias ligam-se às proteínas séricas, são biotransformadas pelo fígado e são excretadas pelo fígado e pelos rins. A duração de ação varia de 12 a 24 horas.
Efeito Adverso: Hipoglicemia (baixo); Hepatotoxicidade; Ictericia; REAÇÃO TIPO DISSULFIRAN com bebidas alcoolicas (Acetaldeino tóxico).
CAUTELA: Insuf Hepatica e Renal
Interação: BB; BCC; Rifampicina; Diu Tiazídicos; Antiinflamatorios não esteroidal.
Porque esses fármacos competem com proteínas do fígado daí em vez de fazer hipoglicemia faz hiperglicemia.
O Fenobarbital(anticonvulsivante): aumenta a biotransformação da sulfonilureia e favorece hiperglicemia.
Contraindicação: Gravidez. Insuf renal ou hepática.
Secretagogos de Insulina: 
· Glinidas ou Deriv. Ac. Benzoico: 
Mecanismo: 
- MESMO mecanismo das Sulfonilureias. 
- Mas em contraste com as sulfonilureias, as glinidas têm ação de início rápido e duração mais curta. Elas são particularmente eficazes na liberação precoce de insulina que ocorre depois da refeição e, assim, são classificadas como reguladores glicêmicos pós-prandiais.
NÃO devem ser usadas associadas às sulfonilureias devido à sobreposição dos mecanismos de ação. Isso aumentaria o risco de hipoglicemia grave.
Ex: Meglitinida
Repaglinida: não usar em Insuf Renal.
Nateglinida: pode usar em paciente com Insuf. Renal.
Farmacocinética e destino: As glinidas devem ser tomadas antes da refeição e são bem absorvidas após administração oral. Ambas as glinidas são biotransformadas a produtos inativos pelo CYP3A4 no fígado e são excretadas pela bile.
Efeito Adverso: Hipoglicemia, náusea, êmese (vomito)...
CAUTELA: Insuf Hepática e Renal
Interação: AINE, Fluconazol, eritromicina, claritromicina, rifampicina...
Contraindicação: gravidez.
Sensibilizadoras à Insulina:
· Biguanidas: Metformina
Mecanismo: 
- Redução da gliconeogênese hepática (o excesso de glicose produzido pelo fígado é uma das principais fontes da hiperglicemia no DM2, responsável pela elevada glicemia de jejum);
- Retarda a absorção intestinal de açúcar e melhora a sua captação e uso periférico;
- Aumenta a captação e o uso de glicose pelos tecidos alvo, diminuindo a resistência à insulina (sensibilizador à insulina);
Farmacocinética e destino: absorvida por via oral, não se liga a proteínas séricas e não é biotransformada (não compete com pr oteínas do fígado). A excreção é pela urina.
Pode ser usada em problema hepático e renal com cautela.
Efeito Adverso: hipoglicemia (usada em combinação com insulina ou secretagogos de insulina, ajustar a dosagem), náusea, diarreia, cólica...
Obs: a metformina é eficaz no tratamento da síndrome do ovário policístico. Ela diminui a resistência à insulina observada nesse distúrbio e pode resultar em ovulação e, por isso, em possível gestação.
Contraindicação: relativamente à gravidez, relativa insuf renal e hepática, insuf cardíaca e pulmonar e acidose grave.
Sensibilizadoras à Insulina:
· Tiazolidinedionas: Pioglitazona; Rosiglitazona (- usada)
Mecanismo:
- Aumento da Sensibilidade à Insulina OU SEJA Diminuem a resistência à insulina no tecido adiposo, no fígado e no músculo esquelético;
- Aumenta atividade de glut 4, diminui glicose no sangue;
Farmacocinética e destino: são bem absorvidas após administração por via oral e são extensamente ligadas à albumina sérica. Ambas sofrem extensa biotransformação por diferentes isoenzimas CYP450. A maior parte do fármaco ativo e dos metabólitos é excretada na bile e eliminada com as fezes.
Obs: São menos hepato e nefrotóxicas.
Efeito Adverso: retenção de liquido, aumento massa corporal, insuf. Cardíaca grave...
Contraindicação: gravidez, insuf cardíaca grave e hepática.
· Inibidor da Alfa Glicosidase: Acarbose
	As enzimas α-glicosidases estão no intestino e hidrolisam carboidratos em glicose e outros açúcares simples que podem ser absorvidos. Acarbose e miglitol inibem reversivelmente a α-glicosidase.
Mecanismo:
- Inibe reversivelmente a enzima α-glicosidase e α-amilase;
- Retardam a digestão de carboidratos, resultando em níveis mais baixos de glicose pós-prandial;
Obs: NÃO estimulam a liberação de insulina NEM aumentam a sensibilidade à insulina.
Farmacocinética e destino: acarbose é pouco absorvida. Ela é biotransformada primariamente pelas bactérias intestinais, e alguns dos seus metabólitos são absorvidos e excretados na urina.
Efeito Adverso: efeito meteorismo nas fezes, desconforto abdominal, flatulência, diarreia, Doença inflamatória intestinal, ulcerações colônicas ou obstrução intestinal.
Interação: Não possui.
Obs: seguro para idosos.
Contraindicação: gravidez
· Inibidores da dipeptidilpeptidase-4 (DPP-4): Alogliptina, Linagliptina, Saxagliptina e Sitagliptina
	Estes fármacos inibem a enzima DPP-4, que é responsável pela inativação dos hormônios incretina como o GLP-1 (estão no TGI e ajudam a secretar insulina). OU SEJA, o fármaco inibe a enzima inibidora do liberador de insulina. 
	Resumindo, inibir DPP4 ajuda na liberação de incretina que ajuda a liberar Insulina.
	Diferentemente dos incretinomiméticos, estes fármacos não causam saciedade ou plenitude e são neutros em relação à massa corporal.
Mecanismo:
- Aumento do nível de GLP-1 e consequente aumento da síntese e secreção de insulina e redução do glucagon.
Farmacocinética e destino: são absorvidas hepaticamente e excretadas via enteropatica ou renal.
Farmacocinética e destino: biotransformação hepática e exreção enterohepatico ou renal.
Efeito Adverso: são bem tolerados, mais comum é cefaleia, nasofaringite, pancreatite.
Interação: itraconazol e claritromicina
Obs: Cuidado com pcte com Def. renal.
· Inibidores do cotransportador 2 sódio-glicose (SGLT-2): Canagliflozina e Dapagliflozina
	O cotransportador 2 sódio-glicose (SGLT2) é responsável por reabsorver a glicose filtrada no lúmen tubular.
dos rins. Ao inibir o SGLT2, estes fármacos diminuem a reabsorção de glicose, aumentam a sua excreção urinária e diminuem a glicemia. A inibição do SGLT2 também diminui a reabsorção do sódio e causa diurese osmótica.
Mecanismo:
- Diminui Reabsorção de Glicose nos rins;
- Aumenta excreção renal de Glicose nos rins.
Farmacocinética e destino: biotransformados principalmente por glicuronidação a metabólitos inativos e a excreção é renal.
Obs: Cuidado com pcte com Def. renal.
Efeito Adverso: infecções genitais de mulheres por fungos (candidíase), infecções do trato urinário, frequênciaurinária, hipotensao.
Interação: Cuidado na associação com DIURETICOS, já que os dois fármacos promovem excreção renal.
INJETAVEIS:
· Incretinomiméticos (análogos GLP-1): Exenadina e Liraglutida
Mecanismo:
- Aumenta liberação de insulina dependente de glicose
- Diminui secreção de glucagon
- Retarda esvaziamento gástrico
- Aumenta saciedade
Efeito Adverso: hipoglicemia, náusea, vomito, aumento FC, pancreatite.
Interação: junto com secretagogos = hipoglicemia
· Insulina:
	É polipeptideo, se administrada via oral é degradada no TGI, por isso deve ser injetada subcutânea. 
O tratamento padrão de insulina envolve duas injeções diárias. Em contraste, o tratamento intensivo utiliza três ou mais injeções diárias com monitoração frequente da glicemia.
	Ação rápida e curta:
	A insulina regular é uma insulina zinco cristalina solúvel e de curta ação
	As insulinas lispro, asparte e glulisina são classificadas como insulinas de ação rápida
	Os picos de insulina lispro são observados entre 30 e 90 minutos, e de 50 a 120 minutos para a insulina regular.
	Em geral, insulinas de ação rápida e curta são usadas em conjunto com uma insulina basal de ação mais longa que provê controle para a glicemia de jejum. A insulina regular deve ser injetada por via SC 30 minutos antes da refeição, ao passo que as insulinas de ação rápida são administradas 15 minutos
antes ou de 15 a 20 minutos depois de iniciar a refeição.
	Ação lenta intermediaria:
	A insulina NPH é usada para controle basal (jejum) nos diabetes tipos 1 e 2 e, em geral, é
dada junto com a insulina de ação rápida ou curta para controle na hora da refeição. A insulina NPH deve ser dada somente por via SC (nunca IV), e não deve ser usada quando é necessário baixar rapidamente a glicose (p. ex., cetoacidose diabética)
	Ação prolongada:
	O ponto isoelétrico da insulina glargina é menor do que o da insulina humana, levando à formação de um precipitado no local da injeção, o qual libera insulina por um período prolongado. Tem início mais lento
do que a insulina NPH e um efeito hipoglicêmico achatado e prolongado, sem pico.
	A insulina detemir tem uma cadeia lateral de ácido graxo que aumenta a associação com albumina. A dissociação lenta da albumina resulta em propriedades de longa ação similares às da insulina glargina. Como com a insulina NPH, a insulina glargina e a insulina detemir são usadas para controle basal e devem ser administradas somente por via SC. Nenhuma insulina de longa ação deve ser misturada na mesma seringa com outras insulinas, pois isso pode alterar o perfil farmacodinâmico.
	Associação de Insulina:
	Várias associações de insulinas humanas pré-misturadas estão disponíveis, como 70% insulina NPH mais 30% insulina regular ou 50% de cada uma dessas. O uso das associações pré-misturadas diminui o número de injeções diárias, mas torna mais difícil ajustar os componentes individuais do regime de insulina.