Biossíntese, Metabolismo e Mecanismo de Ação dos

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Biossíntese, Metabolismo e Mecanismo de Ação dos Hormônios Esteróides 
R2 Mariana de Carvalho Silveira Disciplina de Ginecologia e Obstetrícia
Introdução:
 Definição de hormônio: uma substância que viaja a partir de um tecido, onde é liberado na corrente sanguínea para agir em células responsivas, onde terá seu efeito característico.
 Age com a finalidade de comunicação. 
Introdução: 
Tipos de ação: 
 Parácrina: difusão hormonal entre duas células contíguas (intercelular); 
 Autócrina: a célula produtora do hormônio é a mesma onde ele agirá (intracelular). 
Intracrina: substâncias não secretadas se ligam a receptores intracelulares (intracelular). 
Nomenclatura: Estrutura química básica semelhante, e pequenas diferenças levam a importantes alterações na atividade. Estrutura química básica semelhante, e pequenas diferenças levam a importantes alterações na atividade. Estrutura básica: peridrociclopentanofenantreno, composto de : 3 anéis de 6C e 1 anel de 5C. Um anel é benzeno; dois são naftaleno; 3 são fenantreno e mais um ciclopentano. Estrutura básica: peridrociclopentanofenantreno, composto de : 3 anéis de 6C e 1 anel de 5C. Um anel é benzeno; dois são naftaleno; 3 são fenantreno e mais um ciclopentano. 
Nomenclatura: Os esteróides sexuais são divididos em 3 grupos dependendo do nº de átomos de C: 
1) Núcleo pregnano: 21C progesteronas; 
2) Núcleo androstano: 19C andrógenos
 3) Núcleo estrano: 18C estrógenos. 
Nomenclatura: O nome básico é precedido por números que indicam a posição das ligações duplas; e o nome é alterado de acordo com o nº dessas ligações: -eno; -dieno. Os grupos de hidroxila são chamados de –ol ; -diol e –triol; os grupos cetônicos são listados por último: -ona; - diona ou –triona. 
Nomenclatura: Designações especiais: 
Eliminação de 2 hidrogênios: desidro;
Eliminação de oxigênio: desoxi;
Eliminação de carbono: nor;
Localização de laço duplo: delta ou Δ 
Lipoproteínas e Colesterol:
O colesterol é o componente elementar da esteroidogênese. Exceto a placenta, todos os órgãos produtores de esteróides sintetizam o colesterol a partir do acetato; porém, a sua principal fonte é a sanguínea, através da qual penetra nas células ovarianas. A entrada do colesterol na célula é mediada pelo receptor do LDL, seu carreador na corrente sanguínea. 
Lipoproteínas e Colesterol 
As lipoproteínas facilitam o transporte das gorduras não-polarizadas pelo plasma. São elas na ordem decrescente de tamanho e crescente de densidade: As lipoproteínas facilitam o transporte das gorduras não-polarizadas pelo plasma. São elas na ordem decrescente de tamanho e crescente de densidade: 
1)Quilomícrons: 10% colesterol e 90%TG; 
2) VLDL: principalmente TG; 
3) IDL: surgem da remoção de TG da VLDL; 
4) LDL: principal carreador de colesterol; 
5) HDL: HDL 2= mais leve (associada à dç CV); HDL 3= mais densa. 
Lipoproteínas e Colesterol 
As proteínas de superfície das lipoproteínas, as apoproteínas, ligam as lipoproteínas aos receptores da membrana celular, e a apoproteína da LDL é a B. 
Esteroidogênese
 A via global da esteroidogênese é baseada principalmente no trabalho de Kenneth J. Ryan e colaboradores; essa via segue o padrão de produção de todos os órgãos produtores de esteróides. A via global da esteroidogênese é baseada principalmente no trabalho de Kenneth J. Ryan e colaboradores; essa via segue o padrão de produção de todos os órgãos produtores de esteróides. 
Esteroidogênese 
As seguintes reações podem ocorrer: 
1) Clivagem de uma cadeia lateral (reação de desmolase);
2) Conversão de grupos –OH em cetonas ou vice-versa (reação de desidrogenase);
3) Hidroxilação;
4) Criação de ligações duplas;
5) Redução de ligações duplas. 
Esteroidogênese As enzimas envolvidas na esteroidogênese são da família do citocromo P450. As enzimas envolvidas na esteroidogênese são da família do citocromo P450. Dados de clonagem indicam a presença de um único e particular gene P450 no cromossomo 15, e esses genes têm sequências tecido- específicas, o que explica porque alguns mecanismos regulatórios são diferentes em diversos tecidos, por exemplo, na placenta e no ovário. Dados de clonagem indicam a presença de um único e particular gene P450 no cromossomo 15, e esses genes têm sequências tecido- específicas, o que explica porque alguns mecanismos regulatórios são diferentes em diversos tecidos, por exemplo, na placenta e no ovário. 
Enzima Localização Celular Reações
	ENZIMA	LOCALIZAÇÃO CELULAR	REAÇÕES
	P450scc	Mitocôndria	Clivagem da cadeia lateral do colesterol 
	P450c11	Mitocôndria	11-hidroxilase 18-hidroxilase 19-metiloxidase
	P450c17	Retículo endoplasmático 	17-hidroxilase 17,20-liase
	P450c21	Retículo endoplasmático 	21-hidroxilase
	P450arom	Retículo endoplasmático 	aromatase
mitocôndria Via Δ5 Via Δ4 Obs.: Inibidores específicos da P450arom estão sendo desenvolvidos para bloquear a produção de estrógeno, sendo importantes no tratamento do CA mama e hemorragia uterina disfuncional. 
O Sistema das Duas Células 
É uma explicação dos eventos da esteroidogênese e do desenvolvimento folicular ovariano. Ela reúne a informação do local da produção de esteroides específicos com o aparecimento dos receptores hormonais. É uma explicação dos eventos da esteroidogênese e do desenvolvimento folicular ovariano. Ela reúne a informação do local da produção de esteróides específicos com o aparecimento dos receptores hormonais. 
O Sistema das Duas Células
Sequência do desenvolvimento do folículo e da esteroidogênese: 
1) A alteração folicular inicial independe de hormônios e esse passo inicial ainda é desconhecido; 
2) O crescimento folicular depende do estímulo do FSH que, quanto mais estimula a granulosa, mais aumenta o número dos seus receptores, aumentando ainda mais o estímulo; 
3) As células da teca produzem especificamente andrógenos em resposta ao LH; 
4) A aromatização dos andrógenos em estrógenos ocorre no interior da camada da granulosa e é induzida pelo FSH. 
5) Os andrógenos produzidos na camada da teca precisam então difundir-se para o interior da granulosa, onde é feita a aromatização; 
6) A concentração crescente de estradiol no sangue reflete a liberação do estrógeno de volta para a teca e para os vasos sanguíneos. 
7) As células da teca e da granulosa secretam peptídeos que funcionam como fatores autócrinos e parácrinos.
8) O fator de crescimento insulina símile-I é secretado pelas células da teca e aumenta o estímulo do LH p/ a produção de andrógenos na teca e também a aromatização mediada pelo FSH na granulosa
9) Antes da ovulação: na granulosa ocorre aromatização mediada pelo FSH Após a ovulação: a granulosa secreta progesterona e estrógenos, sendo mediada pelo LH. 
10) Por isso que a secreção de estrógenos pelo folículo antes e após a ovulação é resultado da combinação do LH e do FSH e de dois tipos de células: a teca e a granulosa. 
Transporte Sanguíneo dos Esteróides
Os principais esteróides sexuais, como o estradiol e testosterona, circulam na maior parte ligados a uma β-globulina chamada globulina carreadora de hormônios sexuais (SHBG); 10-40% estão ligados à albumina; Cerca de 1% é livre. Hipertireoidismo, gestação e na administração de estrógenos SHBG. Ganho de peso, resistência à insulina e hiperinsulinemia SHBG causando alterações nos níveis de esteróides sexuais livres. 
Obs.: o hormônio ativo encontra-se não ligado, ou seja, livre; enquanto que o ligado é relativamente inativo. 
Metabolismo dos Estrógenos
Os andrógenos são os precursores comuns dos estrógenos. 
Androstenediona 
Estrona
Estradiol
17β-hidroxisteroide desidrogenase 
17β-hidroxisteroide desidrogenase 
16-alfa hidroxiesterona 
Estriol
(metabólito periférico da estrona e estradiol)
aromatização 
Testosterona
Metabolismo dos Estrógenos Definições:
Taxa de secreção: quantidade de esteróide secretada pelo ovário;
Taxa de produção: secreção ovariana de hormônio +conversão periférica; 
Velocidade de retirada metabólica (MCR): volume de sangue depurado do hormônio por unidade de tempo (L/dia);Taxa de produção sanguínea (PR): MCR x [ ] sérica do hormônio (quantidade/dia). 
Metabolismo dos Estrógenos Na mulher não-grávida, são produzidos 100-300g estradiol/dia; Produção de androstenediona= 3mg/dia, dos quais cerca de 1% é convertido em estrona, contribuindo em 20-30% na produção de estrona por dia. 
Metabolismo dos Estrógenos Então: estrógenos circulantes= secreção ovariana de estradiol e estrona+ conversão periférica dos precursores. 
Metabolismo da Progesterona Na mulher que não está grávida: taxa de produção = secreção da supra-renal e dos ovários (não há conversão periférica em progesterona); 
Taxa de produção: Fase pré-ovulatória: <1mg/dia( [ ]< 100ng/dL); Fase lútea: 20-30 mg/dia( 500< [ ] < 2000ng/dL); Excreção: 10-20% excretada na forma de pregnanediol (presente na urina); e a 17 α – hidroxiprogesterona tem como principal metabólito urinário o pregnanetriol. 
Metabolismo dos Andrógenos Deidroepiandrosterona (DHA) e androstenediona cerca de 50% produzidas nas células tecais ovarianas e nos tecidos periféricos e 50% no córtex da supra-renal; Testosterona: 50% da conversão periférica da androstenediona (e pequena qtdd da DHA), 25% produzidos nos ovários e 25% na adrenal. A maioria excretados na urina como 17-cetoesteróides. 
Metabolismo dos Andrógenos Os efeitos dos andrógenos dependem da sua fração livre no sangue. Os efeitos dos andrógenos dependem da sua fração livre no sangue. Os exames de rotina determinam concentração total de hormônio (livre+ligada à globulina); Os exames de rotina determinam concentração total de hormônio (livre+ligada à globulina); Em uma paciente hirsuta que tenha níveis diminuídos de globulina carreadora, os níveis totais de testosterona podem ser normais (forma livre ). Em uma paciente hirsuta que tenha níveis diminuídos de globulina carreadora, os níveis totais de testosterona podem ser normais (forma livre ). 
Nas mulheres, deriva ppmte da androstenediona e parcialmente da DHA. Não são androgênicos. Nos homens, é a ppal forma de produção da DHT. Ppal metabólito 
Mecanismo de Ação Celular dos Hormônios Esteróides A especificidade da reação dos tecidos aos esteróides depende da presença de proteínas receptoras intracelulares. 
Difusão pela membrana celular Transporte para o núcleo Ligação a uma proteína receptora + ativação do receptor Ligação complexo hormônio-receptor ao DNA nuclear Síntese de RNAm Transporte do RNAm aos ribossomos Síntese proteica no citoplasma (Atividade celular específica)
*Obs: a atividade biológica é mantinda apenas enquanto houver a ocupação do sítio nuclear pelo complexo hormônio-receptor. 
Quanto maior a T½ desse complexo no núcleo, mais mais potente é o hormônio. 
Mecanismo de Ação Celular dos Hormônios Esteróides O estrógeno aumenta a [ ] dos seus próprios receptores e também a [ ] dos receptores de progestágenos e andrógenos, aumentando assim as suas respectivas atividades (saturação). 
A progesterona, por outro lado, limita a resposta tecidual ao estrógeno, por bloquear o mecanismo de saturação. Após ativação genética, ocorre dissociação rápida do complexo hormônio-receptor com perda da sua capacidade de ligação (processamento).