RESUMO RECEPTORES FARMACOLÓGICOS

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RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
INTRODUÇÃO
Os fármacos são substâncias químicas que altera a função fisiológica de um modo especifico. Esses interagem com receptores, componentes que realizam funções especificas de uma célula, interagindo com moléculas e desencadeando uma série de eventos bioquímicos para regulação de funções básicas como a atividade enzimática, permeabilidade, processos de transporte, características estruturais, função de molde, etc. Estão localizados na superfície ou no interior da célula efetora, e a ligação de agonistas específicos a esses receptores desencadeia a resposta característica. 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS
	Os receptores determinam, em grande parte as relações quantitativas entre a dose ou concentração dos fármacos e seus efeitos farmacológicos, são responsáveis pela seletividade da ação dos fármacos, medeiam ás ações agonistas e antagonistas farmacológicos.
· Agonista: Molécula que ativa um receptor, produzindo um efeito semelhante ao da molécula de sinalização fisiológica.
· Agonista inverso: Molécula que ativa um receptor para produzir um efeito cuja a direção é oposta à do agonista reconhecido 
· Antagonista: Molécula que impede a ação de um antagonista num receptor ou a respostas desencadeadas, porém não tem efeito intrínseco (essencial).
· Agonista Parcial: Molécula que ativa um receptor, produzindo um efeito submáximo, porém antagonista a ação de um agonista parcial.
· Antagonista Competitivo: Compete com o agonista em um mesmo sitio de ação.
ALVOS – AÇÃO DOS FARMACOS
· Enzimas
· Canais iônicos 
· Moléculas Transportadoras
· Receptores
Enzimas: os fármacos podem se ligar as enzimas e desempenhar uma função de 3 maneiras diferentes: 
· Substrato falso: reação onde o fármaco engana a enzima e ela acaba catalisando uma reação em que produz um metabolito anormal o que fara alterar alguma função da célula 
· Ligar ao sitio onde deveria estar a um substrato endógeno inibindo o sitio impedindo a ligação de substancia endógena e produção do metabolito normal da célula.
· Enzimas que transformas uma droga pro fármaco em fármaco, ou seja algumas drogas ao ser administradas são metabolizadas rapidamente no organismo isso fará que não de tempo da molécula chegar ao seu sitio de ação. Para isso não ocorrer algumas drogas são administradas de forma inativa e após serem catalisadas elas passam pra uma forma ativa.
Canais iônicos: são controlados por ligantes, esses canais incorporam receptores e esses só se abrem apenas quando um receptor é ocupado por um agonista como por exemplo os canais iônicos que estão acoplados com a proteína G. Um outro tipo de canal iônico são aqueles controlados por voltagem como por exemplo o canal de sódio, onde agem os anestésicos local, ela se liga a proteína do canal e altera a conformidade desse canal fazendo com que os íons não penetrem.
Moléculas transportadoras: são proteínas transmembranas que participam no processo de transporte de íons e de pequenas moléculas orgânicas. Essas moléculas agem impedindo a passagem de moléculas entre as proteínas.
Receptores: constituem os elementos sensores no sistema de comunicação química drogas podem atuar como antagonistas, nesse processo a droga se liga ao receptor e não irá desencadear nenhum efeito ou também pode atuar como agonista onde a droga se liga ao receptor e desencadeia uma resposta na célula.
CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM A VELOCIDADE DE TRANSMISSÃO:
· Rápidos: como aqueles envolvidos na transmissão sináptica (velocidade de transmissão é milissegundos)
· Lentos: como os efeitos produzidos pelo hormônio da tireoide ou por vários hormônios esteroides (velocidade é de algumas horas ou dias).
CLASSIFICAÇÃO QUANTO E A NATUREZA E MECANISMO DE TRANSDUÇÃO 
· Tipo 1 Canais iônicos controlados por ligantes (Receptores Ionotrópicos): esse está localizado na membrana plasmatica e tem efeito no canal iônico acoplado direto como por exemplo o receptor nicotínico da acetilcolina, receptor GABAa. São chamados as vezes de receptores inotrópicos. Estão envolvidos principalmente a transmissão sináptica rápida. Existem várias famílias estruturais sendo a mais comum organização heteromérica de quatro ou cinco subunidades com hélices transmembranas dispostas em trono de um canal central aquoso.
· Tipo 2 Receptores acoplados à proteína G (Receptores Metabotrópicos): esse está localizado na membrana plasmatica e tem efeito no canal ou na enzima acoplado na Proteína G, como por exemplo o receptor muscarínico da acetilcolina, adrenérgicos, dopamina, receptores de 5-HT, opiáceos, receptores de vários peptidios, receptores de purina, etc. São conhecidos como receptores metabotrópicos ou heptaelicoidais suas hélices atravessam 7 vezes a membrana celular. Tem dois tipos de domínio de ligação, um extracelular e outro transmembrana e na terceira alça citoplasmatica tem um domínio de acoplamento da proteína G pra onde irá transmitir o sinal após a ligação do agonista. 
Existem também mecanismos de ativação alternativos dos receptores acoplados a proteína G no caso da proteína Rodopsina onde a resposta é produzida por um fóton-receptor (luz). Também tem receptores constitutivamente ativos são receptores que não necessitam estar necessariamente ligados a uma molécula agonista para desencadear alguma reação como por exemplo os receptores p adrenérgicos. E por fim receptores que são ativados por proteases, enzimas que podem chegar a região extracelular do domínio de ligação do receptor e quebrar essa região, quando quebrada os aminoácidos que permaneceram acabam encostando na região de ativação desse receptor e desencadear uma resposta celular, contudo, quando um receptor é ativado por uma protease logo após desempenhar uma resposta ele sofre uma fosforilação, ou seja, ganha um íons de fosfato (P) com isso ele é inativado e a célula faz uma endocitose e degenera esse receptor. A proteína G é um trimeo ela tem uma porção alfa, uma beta, gama, ou seja, 3 moléculas proteicas que se agrupam. A porção beta e gama geralmente se agrupam e a porção alfa permanece ligada a um nucleotídeo GDP – Guanosina di-fosfato. Essa proteína G fica suspensa na membrana meio intracelular e quando o receptor é ocupado ele muda a sua conformação criando uma afinidade com a proteína G, então migra a membrana e se acopla no receptor. Quando ela se acopla ao receptor ela é ativada e imediatamente sua porção alfa substitui o nucleotídeo GDP por GTP – Guanosina tri-fosfato. Essa substituição de GDP para GTP causara uma dissociação da porção beta/gama da proteína G da porção alfa. Com isso a porção beta/gama passa a se difundir livremente pela membrana celular em busca de um alvo para se ligar e a porção alfa também vai em busca de um novo alvo. A partir do momento em que se acha um alvo, (enzima ou canal iônico), estimula a catalisação do nucleotídeo de GTP e com isso ele volta ao seu estado de GDP inativando a proteína G, e alfa volta a se ligar com a porção beta e gama. A partir do momento que é ativada a proteína G e o agonista se desliga mesmo ele tendo ativado uma proteína ele pode ativar outras podendo ativar vários proteinas G diferentes.
Entre os receptores acolprados a proteína G há uma especidade como por exemplo tipos diferentes de proteinas G: G-I e G-S, a proteína G-I agem inibindo uma enzima e a proteína G-S agem ativando a mesma enzima. 
Então dependendo do agonista que se liga ao receptor G-I vai ocorrer uma inibição ou G-S ativação, da mesma enzima.
Os alvos da proteína G são algumas enzimas presentes na membrana celular e vão produzir a partir da sua ativação um segundo mensageiro como por exemplo: 
· Adenilato-cilcase/AMP inibição: receptores M2 coração onde diminui atividade cardiaca, receptores alfa-2 musculo onde há dilatação vs relaxamento do TGI e receptores opióides onde há uma diminuição da excitação.
· Fosfolipase C
· Canais iônicos, proteínas quinase.
· Tipo 3 Receptores ligados a quinases: esse está localizado na membrana plasmatica e tem efeito em proteínas quinases, está acoplado direto, como por exemplo a insulina, fatores decrescimento, receptores de citocinas. Os receptores ligados a quinase diferem notavelmente dos canais regulados por ligantes e dos GPCR quanto à estrutura e função. Os receptores acoplados a quinases medeiam às ações de uma ampla variedade de mediadores proteicos, incluindo fatores de crescimento e citocinas, bem como hormônios, como a insulina. A estrutura básica desses receptores é representada por domínios extracelulares (ligação de ligantes) e intracelulares (efetores) muito grandes, constituídos, cada um por cerca de 400-700 resíduos, ligados por uma hélice. Os receptores desencadeiam uma cascata de quinases, que normalmente envolve da dimerização dos receptores seguida de auto fosforilação dos resíduos de tirosina. Os resíduos de fosfotirosina atuam como sítios de ligação de alta afinidade para outras proteínas intracelulares (proteínas adaptadoras), que contém um domínio SH2, formando a etapa seguinte na cascata da transdução de sinais, permitindo assim o controle de uma série de funções celulares.
Os eventos que ocorrem quando a proteína contendo o domínio SH2 liga-se ao receptor fosforilado variam muito de acordo com o receptor envolvido. Muitas proteínas SH2 são enzimas, como as proteínas quinases ou fosfolipases.
Tipo 2 Receptores nucleares: esse está localizado na intracelular e tem efeito na transcrição genica acoplado via DNA, como por exemplo os receptores de esteródes. Receptores que regulam a expressão gênica. Atua na transcrição de DNA, nesse processo a membrana é penetrada pelo fármaco ou ligante ocorrendo reações intracelulares. Diferentemente dos receptores descritos anteriormente, os receptores nucleares não estão inseridos em membranas, mas sim presentes na fase solúvel da célula (citosol ou núcleo). Os receptores nucleares atuam modulando a transcrição gênica através do recrutamento de fatores de co-repressão ou co-ativação. Os fatores de co-repressão promovem a deacetilação do DNA (compactação da cromatina) reduzindo a expressão de determinados genes. Por outro lado, os fatores de co-ativação promovem a acetilação do DNA (relaxamento da cromatina) e o recrutamento da RNA polimerase do tipo II, tendo como resultado o aumento da expressão de determinados genes. Os receptores nucleares estão divididos em duas categorias principais (classe I e II) e um terceiro grupo que compartilha algumas características com os principais (classe híbrida).
Os receptores da classe I estão presentes no citoplasma e na presença de seu ligante migram até o núcleo para ativar ou inibir a transcrição gênica. Geralmente atuam como monômeros. Seus ligantes são principalmente de natureza endócrina (p. ex., hormônios esteróides como os glicocorticóides, estrógeno, progesterona e testosterona). Dentre os fármacos que atuam nesses receptores podemos citar os glicocorticóides (anti-inflamatórios esteroidais) como a hidrocortisona, a dexametasona e a prednisolona. Os mesmos atuam, dentre outras formas, diminuindo a produção de citocinas pró-inflamatórias como IL-1 e TNF-α pelos macrófagos. Outros fármacos que atuam nos receptores da classe I incluem os anticoncepcionais (pílula combinada ou apenas com progesterona), os quais atuam inibindo o ciclo ovariano e a ovulação, através de feedback negativo na adeno-hipófise com redução da produção de FSH e/ou LH e, além disso, estimulam a produção de muco cervical menos suscetível à passagem do esperma e alteram o endométrio de forma a evitar a implantação.
Por outro lado, os receptores da classe II estão constitutivamente presentes no núcleo e formam heterodímeros com o receptor retinóide X. Os receptores ativados por proliferação de peroxissomos são exemplos de receptores pertencentes a esta classe. Seus ligantes são geralmente lipídeos (p. ex., ácidos graxos).