Epinefrina e Norepinefrina: Propriedades e Efeitos

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Epinefrina: A EPI (adrenalina) é um potente estimulador tanto dos receptores α quanto β-adrenérgicos, de modo que seus efeitos sobre os órgãos-alvo são complexos. As ações da EPI sobre o coração, o músculo liso vascular ou outros músculos lisos são particularmente proeminentes. 
Efeitos na pressão arterial: A EPI é um dos mais potentes fármacos vasopressores conhecidos. Se uma dose farmacológica for rapidamente administrada por via intravenosa, provocará um efeito característico sobre a pressão arterial, que se eleva rapidamente até atingir um pico, que é proporcional à dose.
Efeitos vasculares: No leito vascular, a EPI atua principalmente nas pequenas arteríolas e nos esfíncteres pré capilares, embora as veias e as artérias de grande calibre também respondam ao fármaco. Vários leitos vasculares reagem de modo diferente, resultando em considerável redistribuição do fluxo sanguíneo.
Efeitos cardíacos: A EPI é um poderoso estimulante cardíaco. Ela atua diretamente sobre os receptores β1 predominantes no miocárdio e sobre as células marca-passos e do tecido condutor; no coração, existem também receptores β2, β3 e α, embora existam importantes diferenças entre as espécies. As respostas diretas à EPI incluem aumento da força contrátil, elevação acelerada da tensão isométrica, maior velocidade de relaxamento, diminuição do tempo para alcançar a tensão máxima, aumento da excitabilidade, aceleração da frequência de batimentos espontâneos e indução de automaticidade em regiões especializadas do coração.
Efeitos sobre os músculos lisos: Em geral a EPI relaxa os músculos lisos GI devido à estimulação dos receptores α e β. Ocorre redução do tônus intestinal e da frequência e amplitude das contrações espontâneas. Em geral, o estômago sofre relaxamento e ocorre contração dos esfíncteres pilórico e ileocecal; mas esses efeitos dependem do tônus muscular preexistente. Se o tônus já está elevado, a EPI causa relaxamento; se estiver baixo, produz contração.
Efeitos respiratórios: A EPI possui poderosa ação bronco dilatadora, que se torna mais evidente quando o músculo brônquico está contraído em decorrência de doença A inibição da secreção dos mastócitos é mediada pelos receptores β2, enquanto os efeitos sobre a mucosa são mediados por receptores α.
Efeitos no SNC: podem resultar de manifestações somáticas da ansiedade.
Efeitos metabólicos: A EPI aumenta as concentrações de glicose e de lactato no sangue. A EPI inibe a secreção de insulina por meio da interação com receptores α2, enquanto a ativação dos receptores β2 aumenta a secreção de insulina; o efeito predominante da EPI é inibição. A secreção de glucagon aumenta via estimulação dos receptores β das células α das ilhotas pancreáticas. 
Outros efeitos: A EPI diminui o volume plasmático circulante pela perda de líquido isento de proteína para o espaço extracelular, com consequente aumento do hematócrito e da concentração de proteínas plasmáticas.
Usos terapêuticos: O principal uso da EPI é proporcionar alívio emergencial rápido das reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, a fármacos e outros alergênicos. Ela também é usada para prolongar a ação de anestésicos locais, presumivelmente ao diminuir o fluxo sanguíneo local e reduzir a absorção sistêmica. Seus efeitos no coração podem ser utilizados para restaurar o ritmo cardíaco em pacientes com parada cardíaca devido a várias causas. É também utilizada como fármaco hemostático tópico em superfícies que sangram, como na boca, ou em úlceras pépticas hemorrágicas durante a endoscopia do estômago e do duodeno. Pode ocorrer absorção sistêmica do fármaco com aplicação dentária. A inalação da EPI pode ser útil no tratamento do crupe infeccioso e pós-intubação.
 Norepinefrina: A NE (levarterenol, l-norepinefrina, l-β-[3,4-di-hidroxifenil]--α-aminoetanol) é o principal mediador químico liberado pelos nervos simpáticos pós-ganglionares dos mamíferos. Difere da EPI apenas pela ausência da metila no grupo amino. A NE constitui 10 a 20% do conteúdo de catecolaminas da medula suprarrenal humana e até 97% em alguns feocromocitomas, que podem não expressar a enzima feniletanolamina-N-metil-transferase.
Propriedades farmacológicas: A NE é um agonista α potente e tem relativamente pouca ação sobre os receptores β2; todavia é ligeiramente menos potente do que a EPI sobre os receptores α da maioria dos órgãos.
Efeitos cardiovasculares: Em resposta à infusão IV da NE em humanos, aumentam as pressões sistólica e diastólica e geralmente a pressão de pulso. O débito cardíaco diminui ou permanece inalterado, e a resistência periférica total aumenta. A atividade vagal reflexa compensatória diminui a frequência cardíaca, superando uma ação cardioaceleradora direta; o volume sistólico aumenta. A resistência vascular periférica aumenta na maioria dos leitos vasculares, e o fluxo sanguíneo renal diminui. A NE provoca constrição dos vasos mesentéricos e diminui o fluxo sanguíneo esplâncnico e hepático. Em geral, ocorre aumento do fluxo coronariano, provavelmente devido à dilatação coronariana induzida indiretamente, como a que ocorre com a EPI, e à elevação da pressão arterial. Apesar de ser geralmente um agonista fraco dos receptores β2, a NE pode aumentar diretamente o fluxo sanguíneo coronariano ao estimular esses receptores nos vasos coronários. Os pacientes com angina variante de Prinzmetal podem ser hipersensíveis aos efeitos vasoconstritores α-adrenérgicos da NE. Ao contrário da EPI, pequenas doses de NE não provocam vasodilatação nem diminuem a pressão arterial, visto que os vasos sanguíneos do músculo esquelético contraem e não dilatam. Por conseguinte, os antagonistas dos receptores α-adrenérgicos anulam os efeitos pressores, mas não produzem uma reversão significativa.
Outros efeitos: A NE causa hiperglicemia e outros efeitos metabólicos similares aos produzidos pela EPI; entretanto esses efeitos são observados apenas quando se administram doses elevadas, pois a NE não é um “hormônio” tão eficaz quanto a EPI. A injeção intradérmica de doses apropriadas provoca sudorese que não é bloqueada pela atropina.
Usos terapêuticos: A NE é usada como vasoconstritor para aumentar ou manter a pressão arterial sob certas condições de cuidados intensivos.
Dopamina: é o precursor metabólico imediato da NE e da EPI; é um neurotransmissor central particularmente importante na regulação do movimento e possui propriedades farmacológicas intrínsecas importantes. Na periferia, é sintetizada nas células epiteliais do túbulo proximal, e acredita-se que exerça efeitos diuréticos e natriuréticos locais. A DA é um substrato da MAO e da COMT, de modo que é ineficaz quando administrada por via oral.
Efeitos no SNC: Apesar da existência de receptores de DA específicos no SNC, a DA injetada geralmente não tem efeito central porque não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica.
Usos terapêuticos: A DA é utilizada no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva grave, particularmente em pacientes com oligúria e resistência vascular periférica baixa ou normal. O fármaco também pode melhorar os parâmetros fisiológicos no tratamento dos choques cardiogênico e séptico. A DA pode produzir melhora aguda das funções cardíaca e renal em pacientes gravemente enfermos com cardiopatia ou insuficiência renal crônica, mas existem relativamente poucas evidências confirmando o seu benefício em longo prazo no desfecho clínico. 
Agonistas dos receptores β-adrenérgicos
Isoproterenol: O isoproterenol é um potente agonista não seletivo dos receptores β com afinidade muito baixa pelos receptores α. Por conseguinte, o INE exerce poderosos efeitos sobre todos os receptores β e quase não tem nenhuma ação sobre os receptores α. 
O INE produz relaxamento de quase todas as variedades de músculo liso quando o tônus está elevado; essa ação é mais pronunciada no músculo liso brônquico e no GI. O INE impede ou alivia a broncoconstrição.
usos terapêuticos O INE pode ser utilizado em situações de emergência para estimular a frequência cardíaca em pacientes com bradicardiaou bloqueio cardíaco, particularmente quando se planeja instalar um marca-passo cardíaco artificial, ou em pacientes com a arritmia ventricular torsades de pointes.
Dobutamina
Os efeitos farmacológicos da dobutamina decorrem de interações diretas com os receptores α e β; suas ações não parecem resultar da liberação de NE das terminações nervosas simpáticas, e não são exercidas através dos receptores dopaminérgicos.
Usos terapêuticos A dobutamina é indicada para o tratamento de curta duração da descompensação cardíaca que pode ocorrer após cirurgia cardíaca ou em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou infarto agudo do miocárdio.
Agonistas seletivos dos receptores β2-adrenérgicos
Agonistas β2-adrenérgicos de ação curta
Orciprenalina: é resistente à metilação pela COMT, e uma fração considerável (40%) é absorvida na forma ativa por administra-ção oral. Ela é excretada primariamente na forma de conjugados do ácido glicurônico. A orciprenalina é considerada β2-seletiva, embora provavelmente seja menos seletiva do que o salbutamol ou a terbutalina e, portanto, mais propensa a causar estimulação cardíaca.
A orciprenalina é usada para o tratamento de longa duração das doenças obstrutivas das vias respiratórias e asma e para o trata-mento do broncospasmo agudo.
Os efeitos adversos as-semelham-se aos dos broncodilatadores simpaticomiméticos de ação curta e intermediária.
O salbutamol é um agonista seletivo do receptor β2 com pro-priedades farmacológicas e usos terapêuticos similares aos da ter-butalina. Pode ser administrado por inalação ou via oral para o alívio sintomático do broncospasmo.
Os efeitos cardiovasculares do salbutamol são mais fracos que os do INE quando doses que produzem broncodilatação comparável são administradas por inalação. O salbutamol por via oral tem o po-tencial de retardar o parto prematuro. Embora raros, às vezes são observados efeitos adversos respiratórios e no SNC.
Levossalbutamol. Levossalbutamol é o enantiômero R do sal-butamol, um racemato usado no tratamento de asma e DPOC.
O levos-salbutamol é β2-seletivo e atua como outros agonistas β2-adre-nérgicos.
Pirbuterol. é um β2-agonista relativamente seletivo. Sua estrutura difere da do salbutamol pela substituição do anel benzênico por um anel de piridina. O acetato de pirbuterol está disponível para o tratamento por inalação
Terbutalina. é um broncodilatador β2-seletivo. Os efeitos são observados rapidamente após admi-nistração por inalação ou via parenteral; por inalação a atividade pode persistir por 3 a 6 horas. Com uso oral, o efeito pode demo-rar 1 a 2 horas. A terbutalina é usada para o tratamento prolon-gado de doenças obstrutivas das vias aéreas e o broncospasmo agudo; também está disponível para uso parenteral para o trata-mento emergencial do estado asmático
Isoetarina. é um fármaco β2-seletivo mais antigo. Sua seletividade pelos receptores β2 não se aproxima à de alguns novos fármacos. Embora resista ao metabolismo pela MAO, é uma catecolamina e por isso um bom substrato para a COMT. Em consequência é usada somente por inalação no tratamento de episódios de broncoconstrição agudos
O fenoterol é um agonista seletivo dos receptores β2. Após inalação tem rápido início de ação e o efeito típico se man-tém por 4 a 6 horas. As disritmias e efeitos cardíacos associados se devem provavelmente aos efeitos β1-adrenérgicos.
Procaterol. O procaterol é um agonista β2-seletivo. Após inala-ção, o início de ação é imediato e persiste por cerca de 5 horas.
β2-agonistas de ação longa
O salmeterol é um agonista lipofílico β2-se-letivo com duração de ação prolongada (> 12 h). A seletividade pelos receptores β2 é cerca de 50 vezes maior do que a do salbuta-mol. Oferece alívio sintomático e melhora a função pulmonar e a qualidade de vida dos pacientes com DPOC. É tão eficaz quanto o antagonista colinérgico ipratrópio e mais eficaz que a teofilina. Tem efeito aditivo quando usado em combinação com ipratró-pio inalado ou teofilina oral. O salmeterol também tem atividade anti-inflamatória.
O formoterol é um agonista β2-seletivo de longa ação. Ocorre broncodilatação significativa, que persiste por até 12 horas, dentro de minutos após a inalação de dose terapêutica. Ele é altamente lipofílico e tem alta afinidade pelos receptores β2.
Arformoterol. O arformoterol, um enantiômero do formoterol, é um BAAL seletivo que tem o dobro da potência do formote-rol racêmico. Ele foi o primeiro BAAL desenvolvido para tratamento por inalação com uso de nebulizador
β2-agonistas de ação muito longa
Indacaterol,um β2-agonista potente com alta eficácia intrínseca. Tem início de ação rápido, parece bem tolerado e é eficaz contra a DPOC com pouca taquifilaxia no uso contínuo. Em contraste com o salmeterol, o indacaterol não antagoniza o efeito broncorrelaxante dos agonistas β2-adrenérgicos de ação curta.
Olodaterol também é um β2-agonista de ação longa de dose única por dia aprovado para uso na DPOC. Também é disponibi-lizado em associação com brometo de tiotrópio, um antagonista dos receptores M3 muscarínicos.
 Vilanterol é um BAAML aprovado para uso em associação com fluticasona. 
Outros agonistas β2-seletivos
Ritodrina. A ritodrina é um agonista β2-seletivo desenvolvido especificamente para uso como relaxante uterino. A ritodrina é rápida, mas absorvida de forma imcompleta (30%) por administração oral: pode ser administrada por via IV para pacientes selecionadas para ini-bir o parto prematuro. Os agonistas β2-seletivos podem não ter efeito benéfico na mortalidade perinatal e podem mesmo au-mentar a morbidade materna.
a probabilidade de efeitos adversos pode ser acentuadamente reduzida em pacien-tes com doença pulmonar pela administração do fármaco por via inalatória, em lugar da via oral ou parenteral.
Agonistas dos receptores β3-adrenérgicos
Mirabegrona é um agonista do receptor β3-adrenérgico aprovado para uso contra incontinência. A ativação desse receptor na bexiga causa relaxamento do músculo detrusor e aumento da sua capacidade. Os efeitos adversos incluem aumento da pressão arterial, aumento da incidência de infecções do trato urinário e cefaleia.
 
Agonistas dos receptores α-adrenérgicos
Agonistas seletivos dos receptores α1-adrenérgicos
A fenilefrina é um agonista α1-seletivo que ativa os receptores β apenas em concentrações muito mais elevadas. Ela provoca acentuada vasoconstrição arterial durante a infusão in-travenosa. A fenilefrina também é utilizada como descongestio-nante nasal e midriático em várias formulações nasais e oftálmicas
O metaraminol exerce efeitos diretos nos receptores α-adrenér-gicos vasculares e atua indiretamente estimulando a liberação de NE. Tem sido utilizado no tratamento de estados hipotensivos ou no alívio de crises de taquicardia atrial paroxística, particular-mente aquelas associadas à hipotensão.
A midodrina é um agonista dos receptores α1 eficaz por via oral. Trata-se de um profármaco convertido em metabólito ativo, a desglimidodrina, que alcança concentrações máximas cerca de 1 hora após a administração. A t1/2 da desglimidodrina é cerca de 3 horas e a sua duração de ação, cerca de 4 a 6 horas.
Agonistas seletivos dos receptores α2-adrenérgicos
A clonidina é um derivado da imidazolina e um agonista α2-adre-nérgico. A clonidina diminui as descargas nas fibras pré-ganglionares simpáticas no nervo esplâncnico e nas fibras pós-ganglionares dos nervos cardíacos. Esses efeitos são bloqueados por antagonistas α2-seletivos, como a ioimbina. A clonidina também estimula o efluxo parassimpático, o que pode contribuir para reduzir a fre-quência cardíaca em consequência do aumento do tônus vagal e da diminuição do impulso simpático. Além disso, alguns dos seus efeitos anti-hipertensivos podem ser mediados pela ativação de receptores α2 pré-sinápticos que suprimem a liberação de NE, ATP e NPY dos nervos simpáticos pós-ganglionares. A clonidi-na diminui a concentração plasmática de NE e reduz a sua excre-ção na urina.
 A clonidina é usada principalmente para o tratamento da hipertensão
Ela também tem eficá-cia aparenteno tratamento sem indicação na bula de uma varie-dade de distúrbios: redução da diarreia em alguns pacientes dia-béticos com neuropatia autonômica; tratamento e preparação de adictos para a retirada de narcóticos, álcool e fumo (ver Cap. 24) ao amenizar algumas das atividades nervosas simpáticas adversas associadas com a retirada e diminuindo a compulsão pela droga; e redução da incidência de ondas de calor na menopausa (aplica-ção transdérmica)
A apraclonidina é um agonista dos receptores α2 relativamen-te seletivo usado topicamente para reduzir a pressão intraocular com efeitos sistêmicos mínimos. Ela não atravessa a barreira he-matencefálica e é mais útil que a clonidina no tratamento oftál-mico. A apraclonidina é útil no tratamento de curta duração em pacientes com glaucoma cuja pressão intraocular não é bem con-trolada com outros fármacos. Ela também é utilizada no controle ou prevenção das elevações da pressão intraocular que ocorrem em pacientes após trabeculoplastia ou iridotomia com laser
A brimonidina é outro derivado da clonidina e agonista α2-sele-tivo de uso oftálmico utilizado para reduzir a pressão intraocu-lar em pacientes com hipertensão ocular ou glaucoma de ângu-lo aberto. Diferentemente da apraclonidina, a brimonidina pode atravessar a barreira hematencefálica e produzir hipotensão e se-dação, embora esses efeitos sobre o SNC sejam discretos em com-paração com os da clonidina.
A guanfacina é um agonista dos receptores α2 que é mais sele-tivo do que a clonidina para esses receptores. Como a clonidi-na, a guanfacina diminui a pressão arterial por meio da ativação dos receptores do tronco encefálico, com consequente supressão da atividade simpática.
O guanabenzo é um α2-agonista de ação central que diminui a pressão arterial por um mecanismo semelhante ao da clonidina e da guanfacina. Possui t1/2 de 4 a 6 horas e sofre extenso metabo-lismo no fígado. Pode ser necessário ajustar a posologia em pa-cientes com cirrose hepática. Os efeitos adversos produzidos pelo guanabenzo (p. ex., boca seca e sedação) são similares aos obser-vados com a clonidina.
A metildopa (α-metil-3,4-di-hidroxifenilalanina) é um fármaco anti-hipertensivo de ação central. É metabolizado a α-metilnore-pinefrina no cérebro, e acredita-se que esse composto seja capaz de ativar os receptores α2 centrais e reduzir a pressão arterial de modo semelhante ao mecanismo da clonidina.
A tizanidina é um relaxante muscular utilizado no tratamento da espasticidade associada a distúrbios cerebrais e medulares. Tam-bém é um α2-agonista com algumas propriedades semelhantes às da clonidina.
A moxonidina é um agonista misto em receptor α2 e imidazol I1. Atua reduzindo o efluxo simpático do SNC e reduz assim a pres-são arterial. A moxonidina também tem atividade analgésica, in-terage sinergicamente com agonistas opioides e é usada no trata-mento da dor neuropática.
outros agonistas simpaticomiméticos
A anfetamina, uma β-fenilisopropilamina racêmica (Tab. 12-1), exerce poderosas ações estimulantes sobre o SNC, além das ações α e β periféricas comuns aos agentes simpaticomiméticos de ação indireta. Ao contrário da EPI, é eficaz por via oral, e seus efeitos duram várias horas. 
usos terapêuticos A anfetamina é utilizada principalmente pelos seus efeitos sobre o SNC. A dextroanfetamina, com maior ação no SNC e menor na periferia, está aprovada pela FDA para o tratamento da narcolep-sia e do TDAH
Metanfetamina: está muito relacionada quimicamente com a anfetamina e a efedrina (Tab. 12-1). Atua centralmente liberandoDA e outras aminas biogênicas e inibe o transporte de monoami-na vesicular (VMAT) e neuronal, bem como a MAO. A metan-fetamina em pequenas doses possui efeitos estimulantes centrais proeminentes, sem ação periférica significativa; o uso de doses ligeiramente mais altas produz elevação duradoura das pressões sistólica e diastólica, devido principalmente à estimulação car-díaca. O débito cardíaco aumenta, embora possa haver redução reflexa da frequência cardíaca. A constrição venosa provoca ele-vação da pressão venosa periférica. Esses fatores tendem a au-mentar o retorno venoso e, portanto, o débito cardíaco; a pressão arterial pulmonar aumenta. A metanfetamina é uma substância de Grupo II com alto po-tencial de uso abusivo (Cap. 24). É amplamente abusada como droga recreacional acessível e barata. A produção ilegal de me-tanfetamina em laboratórios clandestinos é comum em todos os Estados Unidos. É utilizada principalmente pelos seus efeitos centrais, que são mais pronunciados do que os da anfetamina, sendo acompanhados de ações periféricas menos proeminentes (ver “Usos terapêuticos dos fármacos simpaticomiméticos”).
 O metilfenidato é um derivado da piperidina, estruturalmente relacionado com a anfetamina. O metilfenidato é um estimulan-te leve do SNC com efeitos mais proeminentes sobre a atividade mental do que a motora. Entretanto, em grandes doses, provo-ca sinais de estimulação generalizada do SNC que podem levar a convulsões. Os efeitos do metilfenidato assemelham-se aos da anfeta-mina. O metilfenidato também compartilha o potencial de uso abusivo das anfetaminas, sendo considerado como substância controlada de Grupo II nos Estados Unidos. É eficaz no trata-mento da narcolepsia e do TDAH (descrito a seguir). O metil-fenidato é prontamente absorvido após administração oral, al-cançando o pico de Cp em cerca de 2 horas. É um racemato: o enantiômero mais potente (+) tem t1/2 de cerca de 6 horas; o enantiômero menos potente (–) tem t1/2 de cerca de 4 horas. A concentração no cérebro excede a do plasma. O principal meta-bólito urinário é um produto desesterificado, o ácido ritalínico, respondendo por 80% da dose. Seu uso está contraindicado para pacientes com glaucoma.
O dexmetilfenidato é o enantiômero d-treo do metilfenidato ra-cêmico. É aprovado pela FDA para o tratamento do TDAH, sen-do classificado como substância controlada de Grupo II, nos Es-tados Unidos.
A pemolina é estruturalmente diferente do metilfenidato, mas provoca alterações similares nas funções do SNC com efeitos mí-nimos no sistema cardiovascular. É empregada no tratamento do TDAH. Pode ser administrada 1 vez/dia, em virtude de sua longa t1/2. Faz-se necessário um tratamento durante 3 a 4 semanas para obter melhora clínica. Seu uso tem sido associado à insuficiência hepática grave. O fármaco foi descontinuado nos Estados Uni-dos em 2006
A lisdexanfetamina é um profármaco terapeuticamente inativo que é convertido primariamente no sangue a lisina e d-anfeta-mina, o componente ativo (Childress e Berry, 2012). Está apro-vada para o tratamento do TDAH em crianças, adolescentes e adultos. Produz efeitos adversos leves a moderados, incluindo diminuição do apetite, tontura, boca seca, fadiga, cefaleia, insô-nia, irritabilidade, congestão nasal, faringite, infecção respirató-ria superior, êmese e redução de massa corporal.
A efedrina é um agonista nos receptores α e β. Além disso, inten-sifica a liberação de NE dos neurônios simpáticos, sendo, assim, um fármaco simpaticomimético de ação mista (ver Tab. 12-1 e Fig. 12-1). Somente a l-efedrina e a efedrina racêmica são usa-das clinicamente.
 usos terapêuticos: O uso da efedrina como broncodilatador em pacientes asmáticos é menos comum com o advento dos agonistas β2-seletivos. Tem sido usada para promover a continência urinária. Pode causar re-tenção urinária particularmente em homens com HPB. Ela tam-bém tem sido utilizada no tratamento da hipotensão que pode ocorrer com a anestesia espinal.
Antagonistas dos receptores α1-adrenérgicos Propriedades farmacológicas gerais O bloqueio dos receptores α1-adrenérgicos inibe a vasoconstrição in-duzida por catecolaminas endógenas; pode ocorrer vasodilatação nos vasos de resistência arteriolar e nas veias. O resultado é a redu-ção da pressão arterial devido à diminuição da resistência periférica.
Prazosina. Em parte devido à sua maior seletividade por recep-tores α1, esta classe de α-antagonistas tem maior utilidade clínica e substituiu, em grande parte, os antagonistas dosreceptores α não seletivos de haloalquilamina (p. ex., fenoxibenzamina) e imi-dazolina (p. ex., fentolamina).
Efeitos farmacológicos. O principal efeito da prazocina resul-ta do bloqueio dos receptores α1 em arteríolas e veias. Isto leva à queda da resistência vascular periférica e do retorno venoso ao coração. Ao contrário de outros fármacos vasodilatadores, a sua administração habitualmente não aumenta a frequência cardíaca. Como a prazosina tem pouco ou nenhum efeito bloqueador dos receptores α2, é provável que não promova a liberação de NE das terminações nervosas simpáticas no coração. A prazocina dimi-nui a pré-carga cardíaca e tem pouco efeito no débito e frequên-cia cardíaca, em contraste com determinados vasodilatadores, como a hidralazina, que têm efeitos dilatadores mínimos sobre as veias. Embora a combinação de redução da pré-carga e bloqueio seletivo dos receptores α1 possa ser suficiente para explicar a re-lativa ausência de taquicardia reflexa, a prazosina também pode atuar no SNC, suprimindo a descarga simpática. A prazosina pa-rece deprimir a função barorreflexa em pacientes hipertensos. A prazosina e fármacos relacionados dessa classe diminuem o LDL e os triglicerídeos e aumentam a concentração de HDL.
Terazosina. A terazosina, um análogo estrutural da prazocina, é menos potente mas retém alta especificidade para receptores α1; a terazosina não discrimina entre receptores α1A, α1B e α1D.
A principal distinção entre os dois fármacos reside nas suas pro-priedades farmacocinéticas. A terazosina é mais hidrossolúvel do que a prazosina, e sua biodisponibilidade é alta (> 90%). A t1/2 de eliminação é cerca de 12 horas, e a duração de ação excede 18 horas. Em consequência, pode ser tomada uma vez ao dia para tratar a HPB na maioria dos pacientes. Foi constatado que a terazosina é mais eficaz do que a finasterida no tratamento da HPB (Lepor et al., 1996). Terazo-sina e doxazosina causam apoptose nas células musculares lisas da próstata. Esse processo de apoptose pode diminuir os sinto-mas associados à HPB crônica ao limitar a proliferação celular. O efeito apoptótico da terazosina e da doxazosina parece estar relacionado à molécula de quinazolina e não ao antagonismo dos receptores α1. A tansulosina, um antagonista dos receptores α1 não quinazolínico, não produz apoptose (Kyprianou, 2003). Apenas cerca de 10% da terazosina é excretada de modo inalte-rado na urina. Recomenda-se uma dose inicial de 1 mg. As doses são tituladas lentamente para mais, dependendo da resposta te-rapêutica. Podem ser necessárias doses de 10 mg/dia para obter um efeito máximo na HPB
Doxazosina. A doxazosina é outro congênere da prazosina e um antagonista altamente seletivo de receptores α1. Não é seletivo para os subtipos α1 e difere da prazosina no perfil farmacocinético. A t1/2 da doxazosina é cerca de 20 horas, e a duração da ação pode alcançar 36 horas. A biodisponibilidade e a extensão do metabolismo são similares às da prazosina. Os metabólitos da doxazosina são eliminados nas fezes. Seus efeitos hemodinâmi-cos parecem semelhantes aos da prazosina. A doxazosina deve ser administrada inicialmente em uma dose de 1 mg para trata-mento da hipertensão ou da HPB. A doxazosina também pode ter ações benéficas no tratamento em longo prazo da HPB rela-cionadas com a apoptose, que independem do antagonismo α1. A doxazosina é administrada geralmente 1 vez/dia. Uma formu-lação de liberação prolongada comercializada para a HPB não é recomendada no tratamento da hipertensão.
Tansulosina. A tansulosina, uma benzenosulfonamida, é um an-tagonista de receptor α1 com alguma atividade seletiva para os subtipos α1A (e α1D) comparada com o subtipo α1B (Kenny et al., 1996). Essa seletividade pode favorecer o bloqueio dos recepto-res α1A na próstata. A tansulosina mostra-se eficaz no tratamen-to da HPB, com pouco efeito sobre a pressão arterial (Beduschi et al., 1998); a tansulosina não está aprovada para o tratamento da hipertensão. É bem absorvida e apresenta t1/2 de 5 a 10 horas. É extensamente metabolizada pelas CYP. Pode ser administrada em uma dose inicial de 0,4 mg; o uso de 0,8 mg, em última análi-se, é mais eficaz em alguns pacientes. A ocorrência de ejaculação anormal, que atinge cerca 18% dos pacientes que recebem a dosa-gem maior, constitui um efeito adverso da tansulosina.
Silodosina. A silodosina apresenta seletividade pelos receptores α1A em comparação com os α1B. É metabolizada por diversas via; o principal metabólito é o glicuronídeo formado pela UGT2B7; a coadministração de inibidores desta enzima (p. ex., probeneci-da, ácido valproico, fluconazol) aumenta a exposição sistêmica à silodosina. O fármaco está aprovado para o tratamento da HPB e tem menos efeitos na pressão arterial do que os antagonistas se-letivos que não são do subtipo α1. Apesar disso, podem ocorrer tonturas e hipotensão ortostática. O principal efeito adverso da silodosina é a ejaculação retrógrada (28% dos tratados). A silodo-sina está disponível em cápsulas de 4 ou 8 mg.
usos terapêuticos 
Hipertensão. A prazosina e seus congêneres têm sido utilizados com sucesso no tratamento da hipertensão essencial (Cap. 28). Os efeitos pleiotrópicos desses fármacos melhoram os perfis li-pídicos e o metabolismo da glicose-insulina em pacientes com hipertensão que correm risco de doença aterosclerótica (Deano e Sorrentino, 2012). As catecolaminas também são poderosos es-timulantes da hipertrofia do músculo liso vascular, atuando por meio dos receptores α1. Não se sabe até que ponto esses efeitos dos α1-antagonistas têm importância clínica na redução do risco de aterosclerose. Insuficiência cardíaca congestiva. Os α-antagonistas têm sido usados no tratamento da insuficiência cardíaca, mas não são os fármacos de escolha. Os efeitos de curta duração do bloqueio α nesses pacientes se devem à dilatação de artérias e veias, resul-tando na redução da pré e pós-carga, o que aumenta o débito cardíaco e diminui a congestão pulmonar. Em contraste com os resultados obtidos com inibidores da enzima conversora de an-giotensina ou com uma associação de hidralazina e nitrato orgâ-nico, não foi comprovado que a prazosina prolongue a vida de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.
Hiperplasia prostática benigna. Em uma significativa propor-ção de homens idosos, a HPB produz obstrução uretral sintomá-tica que resulta em jato urinário fraco, polaciúria e noctúria. Esses sintomas são decorrentes de uma combinação da pressão mecâ-nica exercida sobre a uretra devido ao aumento da massa muscu-lar lisa e o aumento do tônus do músculo liso mediado pelos re-ceptores α1 na próstata e no colo da bexiga (Kyprianou, 2003). Os receptores α1 no músculo trígono da bexiga e uretra contribuem para a resistência ao efluxo da urina. A prazosina diminui essa re-sistência em alguns pacientes com esvaziamento vesical compro-metido causado por obstrução prostática ou por descentralização parassimpática em decorrência de lesão medular. A finasterida e a dutasterida, dois fármacos que inibem a conversão da testosterona em di-hidrotestosterona (Cap. 45) e podem reduzir o volume da próstata em alguns pacientes, foram aprovadas como monoterapia ou em combinação com α-anta-gonistas. Antagonistas α1-seletivos são eficazes na HPB devido ao relaxamento do músculo liso no colo da bexiga, na cápsula da próstata e na uretra prostática. Os antagonistas α1-seletivos me-lhoram o fluxo urinário rapidamente, enquanto as ações da finas-terida tipicamente demoram meses. O tratamento combinado de doxazosina e finasterida reduz significativamente mais o risco de progressão clínica global da HPB do que o tratamento com cada fármaco isoladamente (McConnell et al., 2003). A tansulosina na dose recomendada de 0,4 mg/dia e a silodosina na dose de 0,8 mg são menos propensas a causar hipotensão ortostática do que os outros fármacos. O subtipo de receptor α1 predominan-te expressado na próstata humana é o receptor α1A (Michel e Vrydag, 2006). Os progressos realizados nessa área deverão for-necer a base para a seleçãode antagonistas dos receptores α com especificidade para o subtipo relevante de receptor α1. Entretan-to, ainda existe a possibilidade de que alguns dos sintomas da HPB sejam decorrentes da presença de receptores α1 em outros locais, como na bexiga, na medula espinal ou no cérebro.
Antagonistas dos receptores α2-adrenérgicos A ativação dos receptores α2 pré-sinápticos inibe a liberação de NE e outros cotransmissores pelas terminações nervosas simpáticas periféricas. A ativação dos receptores α2 na região pontomedular do SNC inibe a atividade do sistema nervoso simpático e causa a redução da pressão arterial; esses receptores são o local de ação de fármacos como a clonidina. O bloqueio de receptores α2 com anta-gonistas seletivos, como a ioimbina, pode aumentar o efluxo simpá-tico e potencializar a liberação de NE pelas terminações nervosas, levando à ativação de receptores α1 e β1 no coração e nos vasos peri-féricos com consequente aumento da pressão arterial. Antagonistas que bloqueiam também os receptores α1 originam efeitos similares no efluxo simpático e na liberação de NE, mas o aumento líqui-do na pressão arterial é prevenido pela inibição da vasoconstrição. Embora certos leitos vasculares tenham receptores α2 que pro-movem a contração do músculo liso, pensa-se que estes receptores são estimulados preferencialmente pelas catecolaminas circulan-tes, enquanto os receptores α1 são ativados pela NE liberada das fibras nervosas. Em outros leitos vasculares, os receptores α2 pro-movem vasodilatação ao estimular a liberação de NO das célu-las endoteliais. A função fisiológica dos receptores α2 vasculares na regulação do fluxo de sangue em vários leitos vasculares é in-certa. Os receptores α2 contribuem para a contração do múscu-lo liso na veia safena em humanos, enquanto os receptores α1 es-tão mais proeminentes nas veias dorsais da mão. Os efeitos dos α2-antagonistas no sistema cardiovascular são dominados pelasações no SNC e nas terminações nervosas simpáticas. 
A ioimbina é um antagonista competitivo seletivo para os recep-tores α2. O composto é um alcaloide indolalquilamina encontra-do na casca da árvore Pausinystalia yohimbe e na raiz de Rauwol-fia. Sua estrutura assemelha-se à da reserpina. A ioimbina entra facilmente no SNC, onde atua produzindo elevação da pressão -de motora e provoca tremores. Essas ações opõem-se às da cloni-dina, um α2-agonista. Ela também antagoniza os efeitos da 5-HT. No passado, foi extensamente utilizada no tratamento da disfun-ção sexual masculina (Tam et al., 2001). Todavia, a eficácia dos inibidores da PDE-5 (p. ex., sildenafila, vardenafila e tadalafila) e da apomorfina (sem indicação na bula) no tratamento oral da disfunção erétil foi demonstrada de modo muito mais conclusi-vo. Alguns estudos sugerem que a ioimbina pode ser útil na neu-ropatia diabética, bem como no tratamento da hipotensão pos-tural. Nos Estados Unidos a ioimbina pode ser comercializada legalmente como suplemento de dietas, contudo são proibidas as afirmações em bula de que desperta ou aumenta o desejo se-xual ou melhora o desempenho sexual. Em medicina veterinária a ioimbina está aprovada para reverter a anestesia pela xilazina.
Antagonistas não seletivos dos receptores α-adrenérgicos Fenoxibenzamina e fentolamina Fenoxibenzamina e fentolamina são α-antagonistas não seletivos. A fenoxibenzamina, um composto haloalquilamina, produz an-tagonismo irreversível, enquanto a fentolamina, uma imidazoli-na, produz antagonismo competitivo. Fenoxibenzamina e fentolamina causam redução progressiva da resistência periférica devido ao antagonismo dos receptores α nos vasos e um aumento no débito cardíaco que se deve, em par-te, à estimulação simpática reflexa. A estimulação cardíaca au-menta pela maior liberação de NE dos nervos simpáticos cardía-cos devido ao antagonismo dos receptores α2 pré-sinápticos por esses bloqueadores α não seletivos. A hipotensão postural é uma característica proeminente com esses fármacos, e isso, acompa-nhado de taquicardia reflexa, que pode precipitar arritmias car-díacas, limita gravemente o uso desses fármacos para tratar a hipertensão essencial. Os α1-antagonistas seletivos, como prazo-sina, substituíram os bloqueadores α “clássicos” no tratamento da hipertensão essencial. Fenoxibenzamina e fentolamina con-tinuam sendo comercializadas para vários usos especializados.
usos terapêuticos. A fenoxibenzamina é usada no tratamento de feocromocitomas, tumores da medula suprarrenal e dos neu-rônios simpáticos que secretam enormes quantidades de cateco-laminas na circulação. O resultado habitual é hipertensão, que pode ser episódica e grave. A maioria dos feocromocitomas é tra-tada cirurgicamente; a fenoxibenzamina é usada com frequência na preparação do paciente para a cirurgia. O fármaco controla os episódios de hipertensão grave e minimiza outros efeitos adversos das catecolaminas, como contração do volume plasmático e le-sões no miocárdio. A conduta conservadora é iniciar o tratamen-to com fenoxibenzamina (na dosagem de 10 mg, 2 vezes/dia) 1 a 3 semanas antes da cirurgia. A dose é aumentada em dias alterna-dos até obter o efeito desejado na pressão arterial. A dose diária habitual de fenoxibenzamina em pacientes com feocromocitoma é de 40 a 120 mg, divididos em 2 ou 3 porções. O tratamento pro-longado com fenoxibenzamina pode ser necessário em pacien-tes com feocromocitoma inoperável ou maligno. Em alguns pa-cientes, particularmente os com doença maligna, a administração de metirosina, um inibidor competitivo da tirosina-hidroxilase (a enzima limitante da velocidade de síntese das catecolaminas), pode ser um adjunto útil (Cap. 8). Os β-antagonistas também são usados para tratar feocromocitoma, mas somente depois da admi-nistração dos α-antagonistas (descrito adiante). A fentolamina pode ser usada no controle de curta duração da hipertensão em pacientes com feocromocitoma. A infusão rá-pida de fentolamina pode causar grave hipotensão, de modo que deve ser administrada cautelosamente. A fentolamina pode ser útil também para aliviar a pseudo-obstrução do intestino em pa-cientes com feocromocitoma. A fentolamina é usada localmente para prevenir a necrose dérmica após o extravasamento inadvertido de um α-agonista. Pode ser útil também no tratamento de crises hipertensivas que seguem a retirada abrupta de clonidina ou que podem resultar da ingestão de alimentos contendo tiramina durante o uso de inibi-dores de MAO não seletivos. Embora a ativação excessiva de re-ceptores α seja importante no desenvolvimento da hipertensão grave nestas condições, há escassa informação sobre a segurança da fentolamina comparada com a de outros fármacos anti-hiper-tensivos no tratamento destes pacientes. Fentolamina adminis-trada por via bucal ou oral pode ter eficácia em alguns homens com disfunção sexual. A fentolamina está aprovada pela FDA para reverter ou limi-tar a duração da anestesia de tecidos moles. Os simpaticomimé-ticos são administrados com frequência junto com anestésicos locais para retardar a remoção do anestésico causando vasocons-trição. Quando a necessidade de anestesia passa, a fentolamina pode ajudar a revertê-la antagonizando a vasoconstrição induzi-da pelo receptor α. A fenoxibenzamina tem sido usada sem indicação na bula para controlar as manifestações de hiper-reflexia autonômica em pacientes com seccionamento da medula espinal.
Antagonistas dos receptores α-adrenérgicos adicionais Alcaloides do esporão-do-centeio (ergot) Os alcaloides do ergot foram os primeiros antagonistas de recep-tor adrenérgico descobertos. Eles têm uma variedade complexa de propriedades farmacológicas. Em graus variados, esses fárma-cos atuam como agonistas parciais ou antagonistas em receptores α, receptores da DA e da 5-HT. Informações adicionais sobre os alcaloides do ergot podem ser encontrados no Capítulo 13.
A indoramina é um antagonista seletivo competitivo dos recep-tores α1 que também antagoniza receptores H1 e 5-HT. A indo-ramina diminui a pressão arterial com taquicardia mínima. Não está disponívelnos Estados Unidos. Fora dos Estados Unidos, a indoramina é usada no tratamento da hipertensão e da HPB e na profilaxia da enxaqueca. O fármaco também diminui a incidên-cia de ataques do fenômeno de Raynaud. Alguns efeitos adversos da indoramina incluem sedação, boca seca e falhas na ejaculação.
Cetanserina Embora desenvolvida como antagonista de receptor de 5-HT, a cetanserina também bloqueia receptores α1. A cetanserina (indis-ponível nos Estados Unidos) é discutida no Capítulo 13.
O urapidil é um antagonista seletivo do receptor α1 cuja estrutura química difere do prazosina e compostos relacionados; esse fár-maco não está disponível comercialmente nos Estados Unidos. O bloqueio dos receptores α1 periféricos parece ser o responsá-vel primário para a hipotensão produzida pelo urapidil, embora também tenha ações no SNC. Bunazosina A bunazosina é um α1-antagonista seletivo da classe das quinazo-linas que reduz a pressão arterial em pacientes com hipertensão. A bunazonina não está disponível nos Estados Unidos. Fármacos neurolépticos Clorpromazina, haloperidol e outros fármacos neurolépticos dos tipos da fenotiazina e butirofenona produzem bloqueio significa-tivo dos receptores α e D2 em humanos.
Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos
Os antagonistas competitivos dos receptores β-adrenérgicos, ou β-bloqueadores, receberam enorme atenção clínica devido à sua eficácia no tratamento da hipertensão, da cardiopatia isquêmica, da insuficiência cardíaca congestiva e de certas arritmias. A miríade de β-antagonistas pode ser diferenciada pelas se-guintes propriedades: • Afinidade relativa pelos receptores β1 e β2 • Atividade simpaticomimética intrínseca • Bloqueio dos receptores α • Diferenças na lipossolubilidade (penetração no SNC) • Capacidade de induzir vasodilatação • Parâmetros farmacocinéticos O propranolol é um antagonista competitivo β e permane-ce o protótipo ao qual os demais β-antagonistas são compara-dos. O propranolol é um antagonista β-adrenérgico não seletivo com igual afinidade pelos receptores β1 e β2. Fármacos como me-toprolol, atenolol, acebutolol, bisoprolol e esmolol exibem ati-vidade ligeiramente maior pelos receptores β1 do que pelos re-ceptores β2, constituindo exemplos de antagonistas β1-seletivos, apesar de a seletividade não ser absoluta. O propranolol é um β-antagonista puro e não tem capacidade de ativar os receptores. Vários β-bloqueadores (p. ex., pindolol e acebutolol) ativam par-cialmente os receptores β na ausência de catecolaminas; entretan-to, as atividades intrínsecas desses fármacos são menores que a de um agonista total como o INE. Esses agonistas parciais tem ati-vidade simpaticomimética intrínseca; esta leve atividade residual pode prevenir a intensa bradicardia ou o inotropismo negativo
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visão geral: ações das catecolaminas e dos fármacos simpaticomiméticos 
A maioria das ações das catecolaminas e dos fármacos simpatico-miméticos pode ser classificada em sete grandes categorias: 
1. Ação excitatória periférica sobre determinados tipos de mús-culo liso, como os dos vasos sanguíneos que irrigam a pele, os rins e as mucosas, e sobre células glandulares, como as das glândulas salivares e sudoríparas.
 2. Ação inibitória periférica sobre outros tipos de músculo liso, como os da parede intestinal, da árvore brônquica e dos vasos sanguíneos que suprem a musculatura esquelética. 
3. Ação excitatória cardíaca que aumenta a frequência e a força de contração. 
4. Ações metabólicas, como o aumento da taxa de glicogenólise no fígado e no músculo e a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo. 
5. Ações endócrinas, como modulação (aumento ou diminuição) da secreção de insulina, renina e hormônios hipofisários.
 6. Ações no SNC, como estimulação respiratória, aumento do es-tado de vigília e atividade psicomotora e redução do apetite. 
7. Ações pré-juncionais, que inibem ou facilitam a liberação de neurotransmissores, sendo a ação inibitória fisiologicamente mais importante.
Classificação dos fármacos simpaticomiméticos 
As catecolaminas e os fármacos simpaticomiméticos são classificados em simpaticomiméticos de ação direta, de ação indireta ou de ação mista. Os de ação direta atuam diretamente sobre um ou mais dos receptores adrenérgicos. Esses fármacos podem exibir considerável seletividade para um subtipo específico de receptor ou ter pouca ou nenhuma seletividade, atuando sobre vários tipos de receptores.
Principais fármacos catecolaminas endógenas:
Epinefrina
Norepinefrina
Dopamina