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SINAPSES NERVOSAS Neurotransmissores Profa Silvia Mitiko Nishida Depto de Fisiologia 1 2 S1 S2 Eletromicrografia SINAPSE NERVOSA Tipos de Sinapse Nervosas 1 e 1’ axo-dendritica (PEPS) 2 axo-axonica 3 dendro-dendrítica 4 axo-somática (PIPS) Um neurônio faz sinapse com muitos neurônios Chegada do Impulso nervoso no terminal do neurônio 1 Geração de impulso nervoso no neurônio 2 Neurotransmissâo MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA 1. Chegada do impulso nervoso ao terminal 2. Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes 3. Influxo de Ca (2o mensageiro) 4. Exocitose dos NT 5. Interação NT- receptor pós- sinaptico causando abertura de canais iônicos NT dependentes 6. Os NT são degradados por enzimas (6) http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html Neurotransmissores: mediadores sintetizados e exocitados pelo neurônio pré- sinápticos que possuem receptores específicos na membrana do neurônio pós-sinatico cuja interação resulta em alterações no potencial de membrana. http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html Tipos de mediadores químicos nas sinapses Neurotransmissores: descrição clássica Neuro-hormônios: ao invés de causar PPS, o mediador cai na corrente sanguínea e age em tecidos-alvos distantes (função neuroendócrina). Neuromoduladores influenciam a atividade neuronal de forma diferente dos neurotransmissores , modulando a excitabilidade. EX: amônia, o CO2, os hormônios esteróides circulantes, a adenosina e PG. Neuromediadores: substâncias que participam da resposta pós-sináptica ao NT. Ex: NO NEUROTRANSMISSORES Aminoácidos -Acido-gama-amino-butirico (GABA) -Glutamato (Glu) -Glicina (Gly) -Aspartato (Asp) Aminas - Acetilcolina (Ach) - Adrenalina - Noradrenalina - Dopamina (DA) - Serotonina (5-HT) - Histamina Purinas - Adenosina - Trifosfato de adenosina (ATP) NEUROMODULADORES Peptideos a) gastrinas: gastrina colecistocinina b) Hormônios da neurohipofise: vasopressina ocitocina c) Opioides d) Secretinas e) Somatostatinas f) Taquicininas g) Insulinas NEUROMEDIADORES NO MECANISMOS DE AÇÃO DOS NEUROTRANSMISSORES 1) Receptor Ionotrópico O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE Efeito rápido 2) Receptor Metabotrópico O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE - freqüentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurônio pós-sináptico Efeito mais demorado Parei aqui. Tarefa sobre drogas! AÇAO DOS NT nos receptores pós-sinapticos é de de 2 tipos: Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro? - Amplificação do sinal inicial - Modulação da excitabilidade neuronal - regulação da atividade intracelular Receptores acoplados a Proteína G A Proteína G é uma proteína complexa formada de três subunidades (, e ) e que funciona como um transdutor de sinais. Em repouso, a subunidade está ligada a uma molécula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor o GDP é trocada pelo GTP e a proteína G se torna ativa. A proteína G ativada age sobre uma molécula efetora, neste caso, um canal iônico, cuja condutância será indiretamente modificada. PA Potencial pós-sinaptico NT Por que a sinapse química é o chip do SN? O NT pode causar na membrana pós: POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO a) Despolarização entrada de cátions POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO a) Hiperpolarizaçâo entrada de ânions saída de cátions A) PEPS O NT é EXCITATÓRIO Causa despolarização na membrana pós- sináptica (p.e.entrada de Na) b) PIPS O NT é INIBITÓRIO Causa hiperpolarização na membrana pós- sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K) PEPS PA Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam em direção a zona de gatilho do PA. Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho. A amplitude do PEPS é diretamente proporcional a intensidade do estimulo e à freqüência dos PA A quantidade de NT liberado depende da freqüência do PA Fadiga sináptica: esgotamento de NT para serem liberados. PEPS PA Liberação de NT A freqüência do PA determina a quantidade de NT liberado A membrana dos dendritos e do soma computam algebricamente os PEPS e PIPS. O resultado dessas combinações determinarão se haverá ou não PA e com que freqüência. Para que servem os PEPS E PIPS? Como um neurônio que recebe milhares de sinais excitatórios e inibitórios processam esses sinais antes de gerar PA? Espinhos dendríticos SOMAÇAO DE PEPS O mecanismo de combinação (ou integração) dos sinais elétricos na membrana pós-sináptica chama-se SOMAÇÃO. Neurônio excitatório: ATIVO Neurônio inibitório: inativo A excitação se propagou do dendrito até o cone de implantação. Neurônio excitatório: ATIVO Neurônio inibitório: ATIVO A excitação causada pelo neurônio excitatório foi totalmente bloqueada pelo neurônio inibitório Inibição pós-sináptica Papel modulador dos Interneurônios + PEPS = potencial pós-sinaptico excitatorio + = NT excitatorio Potenciais de Ação - PIPS = potencial pós-sinaptico inibitório - = NT inibitório + - PEPS + PIPS Redução/Inibição do Motoneurônio Gera PA: 1 Não gera PA: 0 Infinitas possibilidades de combinação de 0 e 1 Os neurônios usam linguagem binária Tipos de circuitos neurais O que a linguagem possibilita? Neurônio excitatório Distribuição do sinal pelos SN Neurônio inibitório Neurônio excitatório Reverberação do sinal Atenuação do sinal Modulação do sinal Neurônio inibitório Neurônio excitatório Aumento da descriminação do estimulo Neurônio inibitório Neurônio excitatório Neurônio motor Músculo interneurônio inibitório interneurônio inibitório interneurônios excitatórios PEPS PIPS Liberação ou facilitação do sinal Modulação do sinal - - + - - + Inibição/Facilitação pré-sinápticas Modulação de canais de Ca++ voltagem dependentes Sinapses axo-axônicas CIRCUITOS NEURAIS Um neurônio sozinho de nada vale. As células nervosas são capazes de interpretar estímulos sensoriais ou produzir comandos motores porque vários neurônios funcionalmente relacionados estabelecem circuitos neurais. CIRCUITOS NEURAIS: redes de neurônios funcionalmente relacionados. Rede monossinaptica Rede polissinaptica Donald Hebb (“The Organization of Behavior”) Propôs que as sinapses não eram imutáveis e que modulavam a transmissão dos sinais. Bliss &Lömo: a estimulação elétrica de alta frequência (100/s) no hipocampo (coelho) provocava o potencial de longa duração (LTP), ou seja, uma resposta facilitada e duradoura (por várias horas). Eric R Kandell: mecanismos moleculares e celulares da memória. O que um molusco (invertebrado) pode nos ensinar sobre os mecanismos neurais da memória? Potenciação a longo prazo (LTP) Depressão a longo prazo (LTD) Eric Kandell: elucidou os mecanismos moleculares da memória e dos processos de aprendizagem (aplisia). Drops de Conhecimento “Em busca da memória” Assista no YouTube Leia o livro (baixe aqui) “ A memória é a cola que liga a nossa vida mental” sobre o tempo, as relações que tem com outras pessoas e com o resto do mundo. EricR Kandell (Prêmio Nobel) https://www.youtube.com/watch?v=afZ5MFc2whE http://www.companhiadasletras.com.br/trechos/12309.pdf Videos/KANDEL EM BUSCA DA MEMORIA.mp4 Glu DA Mecanismos Neurais da Habituação A estimulação recorrente e inócua causa habituação da aplisia. Molecularmente, ocorreu redução na estimulação dos motoneurônios que contraem as brânquias devido a neuromodulação sináptica. + Ausência Resposta - + Expele tinta (estimulo forte) Expele tinta, mesmo com estimulo fraco + + A sinapse axo-axônica (interneurônio e o neurônio sensitivo) é facilitada: a 5-HT facilita a liberação de Glu pelo neurônio sensitivo (mais NT é liberado). O neurônio motor é mais fortemente estimulado (gera mais PA). 5-HT Glu 1) Entrada de Ca e produção de calmodulina, estimulando a liberação de Glu; 2) O NO atua retrogradamente, facilitando a liberação de mais Glu Nos mamíferos o Hipocampo é estação de consolidação da memória. Possui sinapses que realizam LTP (potencial de longa duração) associado ao processo de consolidação da memória Receptores para Glu IONOTRÓPICO Receptores AMPA (não-NMDA) Excitatório (rápido) Abrem canais de Na Receptores NMDA Excitatório (lento) Abrem canais de Ca, Na e K METABOTRÓPICO Receptores Kainato Receptor NMDA -sensível a voltagem -entrada de Ca (2oM) - AMPA dependente http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/receptors.html Glu NO 1- Glu ligam-se a receptores NMDA; 2- Os receptores NMDA contêm canais Ca2+ dependentes que se abrem; 3- A entrada de Ca2+ ativa a proteína cinase II dependente de cálcio-calmodulina (CaMKII). 4- A cinase fosforila o receptor AMPA., tornando-o permeável a íons Na+;; 5- a membrana fica desporalizada (mais sensível); 6- A longo prazo, atividade aumentada da CaMKII eleva o número de receptores AMPA (externalização) na sinapse e a NO sintetase a produzir NO. Princípios de Neurofarmacologia Acetil CoA Transportador de colina AChE Colina + Acetato Colina ACh Transportador de ACh Etapas da biossíntese e degradação enzimática do NT Liberação do NT Sítios receptores pré e pós-sinápticos Onde as drogas podem agir? Receptor pós-sinaptico Classificação das drogas Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo: Modos de ação AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT ANTAGONISTAS: inibem a ação do NT Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas Acetilcolina Muscarínico Nicotínico Muscarina Nicotina Atropina Curare Receptor Nicotínico Ionotrópico Fibras musculares esqueléticas Abertura de canais de Na (despolarização) Receptor Muscarínico Metabotrópico Fibras musculares cardíacas - abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo) Fibras musculares lisas Ach O canal foi diretamente aberto pela Ach Receptor nicotínico e ionotrópico O canal foi indiretamente aberto pela Ach Receptor muscarínico e metabotrópico Patenteado pelos EUA na década de 40; usado na produção de relaxante muscular. Curare: Bloqueia os receptores nicotínicos causando paralisia muscular Botox®: forma comercial da toxina botulínica A, produzida pela bactéria Clostridium botulinum. Mecanismo de ação: inibe a liberação de Ach do terminal sinaptico causando bloqueio da neurotransmissao. Em baixas doses: atenuação das rugas de expressão! IMPORTANCIA CLINICA: SINAPSES COLINÉRGICAS Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada respiratória). Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular. Toxina botulínica: 220g mata todos os seres vivos do planeta!! compromete a liberação de Ach das sinapses colinérgicas. Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach. Paralisia muscular Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC (encéfalo) da contração SNA PS SNMS Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores Músculo Cardíaco Receptor muscarínico Músculo Esquelético Receptor nicotínico da Contração da contração da contração SNA PS Músculo Liso Receptor muscarínico AMINAS BIOGÊNICAS Noradrenalina (Nor) Adrenalina (Adr) Dopamina (DA) Serotonina (5-HT) Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que começa com a tirosina. Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas Noradrenalina Receptor Receptor Fenilefrina Isoproterenol Fenoxibenzoamina Propanolol Receptores METABOTRÓPICOS Receptores Excitatório (abre canais de Ca++) Receptores Excitatório (fecha canais de K+) Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas Dopamina D1, D2...D5 Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicos Tremores e paralisia espástica. Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos. Toxoplasmose (Toxoplasma gondii) . O parasita transforma-se em cistos e fabricam tirosina hidroxilase que estimula a produção de dopamina. O aumento de DA causa surtos psicóticos e outras alterações de comportamento que se assemelham à esquizofrenia e ao transtorno bipolar. Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo aumento de cAMP causa PEPS Neurotransmissor Receptores Serotonina 5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4 A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor Drogas como o Prozac são utilizados como anti-depressivos. Agem inibindo a recaptaçâo do NT, prolongando os efeitos do 5HT Positron emission tomography (PET) scan Vermelho: elevada taxa de utilização de glicose (metabolismo elevado) Amarelo e azul: pouca ou nenhuma Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas Glutamato AMPA NMDA Kainato AMPA NMDA CNQX AP5 IONOTRÓPICO Receptores AMPA (não-NMDA) Excitatório (rápido) Abrem canais de Na Receptores NMDA Excitatório (lento) Abrem canais de Ca, Na e K METABOTRÓPICO Receptores Kainato E o mais importante NT excitatório do SNC Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas GABA GABAA Barbitúricos Benzodiazepínicos Bicuculina GABAB GABAA: Ionotópicos; abrem canais de Cl - e hiperpolarizam a membrana (entrada do ion). GABAB :Metabotrópicos; estão acoplados a proteína G e aumentam a condutância para os íons K+, hiperpolarizando a membrana (saída do ion). Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas NO - - O NO é lipossolúvel e liga-se a proteínas intracelulares; Ação muito fugaz sendo dificil de ser estudado. Também tem ação parácrina. Substância Química Receptor Tipo Localização Agonista Antagonista Ach Colinergico a) Nicotinico b) muscarinico RCl RPG m. Esquel.; g. autonom. e SNC m. liso, cardíaco, glândulas e SNC Nicotina Muscarina Curare Atropina Noradrenalina Adrenérgico a) Alfa b) Beta RPG m. liso, cardíaco, glândulas e SNC - - Ergotamina Propanolol Dopamina Dopamina (D) RPG SNC bromocriptina antipsicoticos Serotonina Serotonérgico (5-HT) RC SNC Sumatriptano LSD Histamina Histamina (His) RPG SNC - Cimetidina Glutamato Glutaminérgico ionotropico (iGluR) a) AMPA b) NMDA Glutaminérgico ionotropico (mGluR) RC RC RPG SNC SNC SNC - - Quiscalato - - - Gaba GABA RC SNC Álcool, barbituricos Picrotoxina Glicina Glicina RC SNC - Strcnina Adenosina Purina (P) RPG SNC - - NO N/A N/ASNC - - As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas. SINAPSE NERVOSA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR NT Vários excitatórios e inibitórios Ùnico excitatório (acetilcolina), No de vesículas 1 PA: 1vesicula 1 PA: 200 vesículas PPS 0,1mV 50mV Excitabilidade É necessário vários PA para liberar muitas vesículas e somações Um único PA causa a resposta motora Esquelética JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular Lisa
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