PROCESSOS QUE ESTÃO SUBMETIDOS OS FÁRMACOS NO ORGANISMO

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Fascículo 3
PROCESSOS QUE ESTÃO SUBMETIDOS OS FARMACOS NO ORGANISMO.
1. ABSORÇÃO:
 define-se como o passo de um medicamento do sítio de sua administração até o plasma. Na maioria dos casos, o medicamento, deve penetrar primeiro no plasma antes de alcançar seu sítio de ação, embora existam situações que não é assim, como ocorre quando aplicamos um medicamento sobre a pele para obter um efeito local.
MEDIATA
Deve atravessar barreas biológicas como a mucosa gastrintestinal 
(VIA ORAL) 
IMEDIATA
 Não existem barreiras seletas por exemplo via endovenosa.
Variáveis que influem na absorção das drogas:
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Solubilidade. 
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Velocidade de diluição. 
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Concentração da droga. 
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Circulação no sítio de absorção. 
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Superfície de absorção. 
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Associação com outra drogas. 
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Via de administração
SOLUBILIDADE:
 As drogas administradas em solução aquosa se absorvem mais rapidamente que aqueles que se administram em soluções oleosas suspensões ou formas sólidas por exemplo: a adrenalina, ou epinefrina em soluções aquosas ou oleosas.
VELOCIDADE DE DILUIÇÃO:
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Em dependência da forma de apresentação do fármaco variada a velocidade de diluição podendo ser um fator limitante por sua absorção.
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As drogas acídicas que se absorvem lentamente no ph do suco gástrico são um exemplo do anterior
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As substâncias altamente insolúveis não se absorvem através do tractus digestivo
CONCENTRAÇÃO DA DROGA:
 A maior concentração da droga maior absorção. 
 As drogas ingeridas ou injetadas em soluções altamente concentradas se absorvem mas rapidamente que as que se administram em soluções pouco concentradas. 
CIRCULAÇÃO NO SÍTIO DE ABSORÇÃO.
 De acordo com a vascularização que tenha no sítio de aplicação do fármaco estará mais ou menos favorecida a velocidade de absorção.
SUPERFÍCIE DE ABSORÇÃO:
 Estará em dependência da via de administração e a extensão da zona de aplicação.
ASSOCIAÇÃO COM OUTRAS DROGAS: 
 Estas podem favorecer ou não a absorção, em dependência do tipo de substância empregada.
 Exemplo: O Hidróxido de alumínio diminui a absorção da Tetraciclina.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO:
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É fundamental a via de administração do fármaco porque em dependência desta a absorção estará mas ou menos favorecida.
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Quando se deseja obter uma absorção mediata (via oral, subcutânea, intramuscular intradérmica) já que o fármaco tem que atravessar barreiras biológicas, se se desejar uma absorção imediata se utiliza a via endovenosa.
2. DISTRIBUIÇÃO:
Mediante este processo o fármaco chega ao organismo através da corrente sanguínea para o líquido extravascular, que pode ser de forma reversível ou irreversível. 
PROCESSOS DA DISTRIBUIÇÃO:
 1- Transporte do fármaco no sangue.
 2- Abandono da corrente circulatória.
 3-retorno do fármaco ao sangue.
FATORES DETERMINANTES NA VELOCIDADE DE DISTRIBUIÇÃO.
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 Características fisicoquímicas da droga. 
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 Gasto cardíaco e perfusión vascular. 
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 Permeabilidade da membrana. 
CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS DAS DROGAS:
 As drogas liposolubles atravessam rapidamente as membranas , distribuem-se através de todos os compartimentos líquidos, no coração fígado e rim e outros tecidos altamente prefundidos e lentamente nas graxas.
GASTO CARDÍACO E PERFUSIÓN VASCULAR:
 De acordo com a maior perfusión vascular da malha se alcança uma rápida distribuição da droga. 
PERMEABILIDADE DA MEMBRANA:
 De acordo com as características físicas químicas das drogas podem ou não atravessar as membranas celulares, e melhorar ou enlentecer sua captação celular.
3. METABOLISMO:
 Processo mediante o qual os fármacos se transformam em substâncias mais hidrosolubles, mais polares. Isto se leva a cabo no fígado.
4. EXCREÇÃO:
Processo mediante o qual um fármaco ou metabolito abandona o organismo sem que se modifique mais sua estrutura química.
PRINCIPAIS VIAS DE EXCREÇÃO:
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Excreção renal.
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Excreção através do tubo digestivo.
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Excreção mamária. 
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Excreção pulmonar. 
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Outras (suor, lagrimas). 
 EXCREÇÃO RENAL: 
 É o processo mais importante de eliminação das drogas e sua velocidade de excreção estará em função da concentração do fármaco a velocidade de absorção e sua via de administração.
EXCREÇÃO Através DO TUBO DIGESTIVO: 
 O intestino grosso através dos sedimentos fecais constitui uma via lenta. excreta-se pequenas quantidades pela saliva. Pelo fígado, mediante a bílis, excretam-se medicamentos como penicilinas, tetraciclinas e kanamicinas.
EXCREÇÃO MAMÁRIA: 
 Pelo leite materno se eliminam diversos medicamentos que foram administrados à mãe 
Exemplo: Eritromicina.
EXCREÇÃO POR VIA PULMONAR:
 Uma via de eliminação rápida de acordo com a superfície tão extensa que ocupam os pulmões.
Conceitos Importantes
TEMPO DE VIDA MÉDIA DO ELIMINACION:
 É o período de tempo que trascurre durante a redução da concentração de uma droga em sangue na metade da mesma. 
IMPORTÂNCIA:
 O tempo de vida média de eliminação nos permite calcular de forma direta e clara o tempo de permanência da droga no organismo.
BIODISPONIBILIDADE: 
define-se como a quantidade de medicamento que chega a biofase (sítios onde estão os receptores para a droga).
EFEITO DO PRIMEIRO PASSO: 
 As drogas que são administradas por via oral e são absorvidas pelo estomago vão passar diretamente ao fígado onde sofre um efeito chamado biotransformação, grande quantidade dela é alterada pelos mecanismos metabólicos hepáticos diminuindo portanto a quantidade de droga que chega à circulação geral. 
CIRCULAÇÃO ENTEROHEPÁTICA:
 É a reabsorção do medicamento que se excreta pela bílis no intestino magro.
5. Farmacocinética
A farmacocinética é o ramo da farmacologia que estuda os processos aos que um fármaco é submetido através de seu passo pelo organismo. Trata de elucidar o que acontece com um fármaco do momento no que é administrado até sua total eliminação do corpo.
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Absorção do mesmo,
•
Distribuição pelo organismo,
•
Metabolismo ou inactivación, ao ser reconhecido pelo organismo como uma substância estranha ao mesmo, e
•
Eliminação do fármaco ou os resíduos que fiquem do mesmo.
Estas distintas fases, implicam a utilização e manejo de conceitos básicos para compreender a dinâmica instaurada. Assim, as propriedades das substâncias que atuam como excipientes, as características das membranas biológicas e a forma em que as substâncias podem as atravessar, ou as características das reações enzimáticas que inactivan ao fármaco, são de necessário conhecimento para a correta compreensão da cinética do fármaco.
O resultado final das transformações que sofre um fármaco no organismo e as regras que as regem, depende da soma de múltiplos fatores habitualmente interrelacionados entre si. 
Absorção polifásica: A absorção do fármaco segue ao menos dois picos de máxima intensidade, com o que mediatiza a linealidad de sua chegada ao plasma.
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A natureza do fármaco faz clara distinção entre malhas de alta e baixa irrigação.
•
Saturação enzimática: Em fármacos nos que sua eliminação é dependente de seu biotransformación, ao aumentar a dose, as enzimas responsáveis por seu metabolismo se saturam e a concentração plasmática do fármaco aumenta desproporcionalmente, por isso sua depuração deixa de ser constante.
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Indução ou inibição enzimática: Alguns fármacos têm a capacidade de inibir ou estimular seu próprio metabolismo, em uma reação de feedback. Tal é o caso de fluvoxamina, fluoxetina e fenitoína. Ao administrar maiores dose destes medicamentos, as concentrações plasmáticas de fármaco sem metabolizar aumenta e o tempo meio de eliminação aumenta com o tempo. Por essa razão, para fármacos com farmacocinética não-linear, é necessário ajustar a posologia ou regime em casos de incrementar a dose.
•
O rim estabelece mecanismos ativos de eliminação para alguns fármacos, independentes dos níveis de concentração plasmática.
Como se pode apreciar, a não linealidad pode vir determinada por razões que afetam a toda a seqüência farmacocinética: absorção, distribuição, metabolismo e eliminação.6. Biodisponibilidade
A efeitos práticos, define-se a biodisponibilidade de um fármaco como a fração do mesmo que alcança a circulação sistêmica do paciente. Ou dito de outra maneira, a percentagem de fármaco que aparece em plasma. Desde este prisma, a administração de um fármaco por via intravenosa apresentaria a maior biodisponibilidade possível, por isso se considera a unidade (ou o 100%). A partir daqui, a biodisponibilidade se calcula comparando a via a estudar com respeito à via intravenosa («biodisponibilidade absoluta») ou a um valor padrão de outras apresentações do fármaco em estudo («biodisponibilidade relativa. Diferentes forma de comprimidos, os quais suportam diferentes comportamentos farmacocinéticos depois de sua administração.
Este conceito depende de outra série de fatores inerentes a cada fármaco, como son:
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Forma dosagem
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Forma química
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Via de administração
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Estabilidade
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Metabolismo
Uma vez que o fármaco entra em contato com o organismo, ocorrem várias fases.
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Absorção da mesma por parte do organismo
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Distribuição pelo plasma e as diferentes malhas,
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Metabolismo, quer dizer inativação de uma substância 
•
Excreção ou eliminação da substância ou dos produtos de seu metabolismo.
Não obstante, muitos manuais englobam a primeira fase dentro da segunda, já que em numerosas ocasiões se administra o fármaco em forma de princípio ativo, com o que esta fase não existe
Vias de administração de fármacos
As barreiras que tem que atravessar e as características da absorção de cada substância vêm determinadas por qual tenha sido a via pela que chegou a mesma a entrar em contato com o organismo, ou dito de outro modo, de qual seja a via de administração. 
A via oral é a via recomendada para humanos. Infelizmente, não todos os produtos podem adaptar-se para seu uso por esta via. Na via oral o fármaco chega ao organismo habitualmente depois da Deglutição. Uma vez no estômago, submete-se às características dos sucos do mesmo, que por sua acidez favorece muito a ionização do fármaco, o que faz que a absorção seja difícil. Apesar de tudo, não são escassos os fármacos que se absorvem a nível da mucosa gástrica: os muito solúvel, como o álcool ou ácidos débeis como os salicilatos ou os barbitúricos que apresentam menores níveis de ionização a pH baixo. Quando chega o fármaco ao intestino magro troca o pH luminal e se favorece bastante a absorção passiva. De fato, virtualmente todos os fármacos, menos os ácidos e bases fortes, absorvem-se a este 
nível. Além disso, na mucosa intestinal há numerosos mecanismos para realizar processos de absorção contra gradiente, embora dificilmente se obtêm níveis plasmáticos suficientes para que sejam efetivos. Esta falta de absorção para alguns fármacos se aproveita para utilizá-los a nível local (como a neomicina ou os laxantes). Igualmente, por sua similitude estrutural, utiliza-se este efeito para administrar fármacos que não atravessem a pele e que atuem a nível local, constituindo o que se conhece como via dérmica ou via tópica.
A via parenteral oferece indubitáveis vantagens sobre a via oral: permite seu uso em pacientes que não podem ou não devem deglutir, permite o uso de substâncias polipeptídicas e outras que se inactivan pelos sucos gastrintestinais e evitam o primeiro passo hepático. Entretanto precisa de instrumental para sua realização e apresenta inconvenientes como a infecção local, tromboflebite, nevralgias, necrose dérmicas, etc. Do ponto de vista farmacodinámico, a principal vantagem é a facilidade para ajustar a dose eficaz, já que a biodisponibilidade se considera de 100% na maioria dos casos.
Em relação à via respiratória seu interesse fundamental é que brinda a possibilidade da utilização de substâncias em estado gasoso (quase exclusivamente oxigênio ou anestésicos generais). A absorção segue as leis do intercâmbio de gases a nível alveolar e tem a vantagem de pôr em disposição uma grande superfície de absorción.3
Características da absorção
Terá que ter presente a existência de uma série de fatores que modificam a absorção:
1.
Solubilidade: a absorção do fármaco é mais rápida quando está em solução aquosa com respeito a se estiver em solução oleosa, e, a sua vez, ambas as som mais rápidas que a que apresentaria em forma sólida.
2.
Cinética de dissolução da forma farmacêutica do medicamento. Da mesma depende a velocidade e a magnitude da absorção do princípio ativo.
3.
Concentração do fármaco: a maior concentração, maior absorção.
4.
Circulação no sítio de absorção: a maior circulação, maior absorção.
5.
Superfície de absorção: a maior superfície, maior absorção.
Tendo em conta estes fatores, os mecanismos pelos quais, independentemente da via usada, produz-se a absorção são os seguintes:
· Mecanismos de absorção.
O passo da substância implicada se produz sem gasto de energia, a favor de gradientes de concentração. Pode produzir-se através da membrana propriamente dita ou através de certas proteínas que formam poros.
Difusão simples: 
Depende do tamanho das moléculas, e pode realizar-se através da bicapa lipídica da membrana ou através dos poros aquosos constituídos pelas proteínas inseridas na mesma. As substâncias não ionizadas têm maior facilidade 
 Difusão facilitada: 
deve-se à presença de um gradiente a ambos os lados da membrana para outras moléculas que têm a propriedade de unir-se ao fármaco e arrastá-lo em sua migração. São as moléculas facilitadoras, e se incluem dentro da difusão passiva devido a que não consomem energia em seu mudo de um lugar a outro. Entretanto, a diferença da difusão simples, este mecanismo é saturável, ao depender do número de moléculas facilitadoras.
Absorção ativa ou transporte ativo
O passo da substância implica um gasto energético em forma de moléculas do ATP. Permite a absorção contra gradiente e depende também das moléculas facilitadoras, que nesta ocasião não migran em função de um gradiente, a não ser graças ao gasto energético. portanto é um mecanismo também saturável. realiza-se mediante as proteínas bomba da membrana (ATP Binding Cassete), tendo especial transcendencia a MDR1 (do inglês MultiDrug Resistence tipo 1) que exporta um grande número de fármacos e é fator chave da resistência das células cancerosas aos quimioterápicos.5
A endocitosis é um mecanismo próprio de algumas células pelo que mediante a formação de vesículas originadas a partir da membrana citoplásmica, introduzem em suas interior substâncias externas a elas. É um mecanismo que consome grande quantidade de energia, mas tem a vantagem de introduzir grandes quantidades de material ao interior celular.
Distribuição
A distribuição dos fármacos pode definir-se, entre outras formas, como a chegada e disposição de um fármaco nas diferentes malhas do organismo. É um processo muito importante, toda vez que, segundo sua natureza, cada tecido pode receber quantidades diferentes do fármaco, o qual, além disso, passará ali tempos variáveis
Na hora de falar da distribuição, terá que ter em conta os conceitos sobre compartimentalização do organismo vistos no compartimento de Modelos farmacocinéticas.
Fatores que afetam a distribuição
São múltiplos, os mais importantes som os três seguintes: os volumes físicos do organismo, a taxa de extração e a união a proteínas plasmáticas e, ou, tisulares.
Volumes físicos do organismo
Este conceito está relacionado com a Multi compartimentalização. Considerando os fármacos como solutos, as distintas malhas com especificidade do organismo vão atuar como os solventes que darão pé às diferentes concentrações do fármaco. Assim, dependendo da natureza química de este, haverá uma especial predisposição das substâncias solúvel pela graxa corporal ou das solúvel pelo líquido extracelular
•
Características do fármaco
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Redistribuição tecido: Em alguns fármacos se produz uma distribuição rápida e intensa em determinados tecidos, até chegar ao equilíbrio com a concentração plasmática. Entretanto outros tecidos mais lentos continuam retirando fármaco do plasma, com o quea concentração na primeira malha fica por cima da plasmática e portanto sai fármaco da malha para o plasma. Este fenômeno se segue acontecendo durante um tempo até alcançar o equilíbrio definitivo. obtém-se portanto duas concentrações do fármaco na malha mais sensível: uma inicial mais elevada e outra posterior conseqüência da redistribuição tecido.
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Diferencial de concentração com as malhas.
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Superfície de intercâmbio.
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Presença de barreiras naturais. São obstáculos à difusão similares às encontradas na absorção. As mais interessantes som:
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Permeabilidade dos leitos capilares, que não é igual em tudas as malhas.
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Barreira hematoencefálica: está localizada entre o plasma sangüíneo dos copos cerebrais e o espaço extracelular do encéfalo. 
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Dificulta a chegada de fármacos ao mesmo.
•
Barreira placentária: na mulher grávida, evita a chegada de grande quantidade de fármacos ao feto, que pudessem ser tóxicos para o mesmo.
 Metabolismo ou biotransformação
Muitos fármacos são transformados no organismo devido à ação de enzimas. Esta transformação, destinada a rebater o possível efeito prejudicial de uma substância estranha ao organismo, é o conceito básico do metabolismo xenobiótico, sendo os fármacos as substâncias xenobióticas por excelência.
A transformação pode consistir na degradação (oxidação, redução ou hidrólise), onde o fármaco perde parte de sua estrutura, ou na síntese de novas substâncias com o fármaco como parte da nova molécula (conjugação). No humano e na maioria dos mamíferos, o metabolismo dos fármacos se realiza fundamentalmente a nível do fígado. como resultado da biotransformação se obtêm novas substâncias que recebem o nome de metabólitos. Os metabólitos podem manter a capacidade do fármaco original para exercer seus efeitos, ou havê-la vista diminuída, aumentada ou inclusive ter trocado seus efeitos por outros distintos. Por isso se fala de metabólitos ativos, ou inativos. Inclusive, em ocasiões o fármaco não apresenta atividade farmacológica alguma, sendo algum de seus metabólitos os que realmente exercem sua atividade. 
Em ocasiões os próprios fármacos ou alguns de seus metabólitos são capazes de modificar a capacidade metabólica das enzimas, aumentando ou diminuindo sua atividade
A farmacocinética estuda os mecanismos mediante os quais se produzem estas transformações, as malhas em que ocorre, a velocidade destes processos e os efeitos das próprias drogas e seus metabólitos sobre os mesmos processos enzimáticos. 
 Excreção
Os fármacos são eliminados do organismo inalterados (moléculas da fração livre) ou modificados como metabolitos através de distintas vias. O rim é o principal órgão excretor, embora existam outros, como o fígado, a pele, os pulmões ou estruturas glandulares, como as glândulas salivais e lagrimais. Estes órgãos ou estruturas utilizam vias determinadas para expulsar o fármaco do corpo, que recebem o nome de vias de eliminação:
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Urina,
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Lágrimas,
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Suor
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Saliva
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Respiração
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Leite materno
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Sedimentos
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Bílis
No que respeita ao rim, os fármacos são excretados por filtração glomerular e por secreção tubular ativa seguindo os mesmos passos e mecanismos dos produtos do metabolismo intermédio. Assim, os fármacos que filtram pelo glomérulo sofrem também os processos da reabsorção tubular passiva. Por filtração glomerular só se eliminam os fármacos ou os metabolitos não ligados às protéicas plasmáticas (fração livre), e muitos outros (como os ácidos orgânicos) são secretados ativamente. Nos túbulos proximal e distal as formas não ionizadas de ácidos ou apóie fracos são reabsorvidas passiva e ativamente. Quando o fluido tubular se faz mais alcalino, os ácidos débeis se excretam mais facilmente e isto diminui a reabsorção passiva. O inverso ocorre com as bases débeis. Por isso em algumas intoxicações pode incrementá-la eliminação do fármaco tóxico, alcalinizante a urina e forçando a diurese.
Em outras ocasiões os fármacos são eliminados na bílis com a que chegam até o intestino. Ali se unem à fração não absorvida do fármaco e se eliminam com os sedimentos ou podem sofrer um novo processo de absorção e ser eliminados finalmente pelo rim.
As outras vias têm pouca transcendência, salvo para fármacos muito concretos, como a via respiratória para o álcool ou os gases anestésicos, embora no caso do leite materno é de especial transcendência. O recém-nascido apresenta ainda certa imaturidade de fígado ou rins e é mais sensível aos efeitos tóxicos do fármaco. Por isso terá que conhecer que fármacos podem eliminar-se através do leite materno para evitá-los.
Farmacocinéticas da excreção
A farmacocinética estuda a forma e velocidade de depuração dos fármacos e seus metabólitos pelos distintos órgãos excretores, em relação com as concentrações plasmáticas do fármaco. Para isso precisa da definição operativa de alguns conceitos relativos à excreção.
Vida meia
A vida medeia plasmática ou vida média de eliminação é o tempo necessário para eliminar o 50% do fármaco do organismo. Ou, o tempo que demora a concentração plasmática do fármaco em reduzir-se na metade de seus níveis máximos.
Ao medir a concentração plasmática de um fármaco antes de passar por um órgão (sangue arterial) e depois de ter passado por ele (sangue venoso) se se encontrar uma diferença de concentrações se pode deduzir que o órgão eliminou uma parte do fármaco, esclarecendo concentração do mesmo. Desde esta óptica, considera-se o aclaramiento como o volume plasmático livre totalmente de fármaco por unidade de tempo, por isso se mede em unidades de volume por unidades de tempo. O aclaramiento (clareira), pode determinar-se de uma forma global («aclaramiento sistêmico») ou de forma individualizada para cada via (clareira hepático, renal, etc
Efeito do primeiro passo:
inactivação que pode sofrer uma droga antes de alcançar a circulação sistêmica 
Circulação enterohepática:
 Reabsorção de substâncias no intestino magro excretado pelas bílis permitindo desta forma maior ação do medicamento. 
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