AULA INFLAMAÇÃO AGUDA - RESUMO-1

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CENTRO UNIVERSITÁRIO UNIJORGE
Estudo Dirigido de Bioquímica
Disciplina: Bioquímica Geral
RESUMO DA AULA 
AULA INFLAMAÇÃO AGUDA
É essencial para a sobrevivência dos organismos a habilidade de ficar livre de tecidos danificados ou necróticos, e de microorganismos. A resposta do hospedeiro que tem esta finalidade é a inflamação. Esta é uma resposta protetora. Sem ela, as infecções poderiam passar despercebidas, ferimentos poderiam não cicatrizar e os tecidos injuriados poderiam permanecer com permanentes feridas infeccionadas. O resultado do processo inflamatório consiste dos famosos sinais cardinais: vermelhidão, inchaço, calor e dor. Muito tempo depois, também foi descrito a perda de função como mais um destes sinais.
Conceitos: a inflamação aguda é uma rápida resposta do hospedeiro que serve para levar leucócitos e proteínas plasmáticas, tais como anticorpos e proteínas do sistema complemento, para os sítios de infecção. Ela possui três principais componentes (figura): 1- alterações no calibre do vaso que aumentam o fluxo sanguíneo; 2- mudanças estruturais que permite que as celulas e proteínas deixem o vaso; 3- emigração do leucócito, seu acumulo no sitio da lesão e sua ativação para eliminar o agente agressor.
As principais defesas do organismo contra os invasores são as proteínas plasmáticas e os leucócitos circulantes, assim como os fagócitos. Assim, como elas circulam no sangue, elas podem ser rapidamente recrutadas para o sitio de infecção. 
E quais são os estímulos que geram a inflamação aguda? Ela pode ser disparada por: infecções bacterianas, viral, fúngica e parasitaria; necrose tecidual (morte celular causada por isquemia, trauma, injuria etc); corpos estranhos como sutura e lascas de madeira; e reações imunes de hipersensibilidade (quando o sistema imune responde exacerbadamente causando injuria ao próprio tecido).
Na inflamação, os vasos passam por uma serie de mudanças destinadas a maximizar o movimento de proteínas e células circulantes para fora da circulação e para o sitio de infecção. Primeiramente, há a injuria. O escape de fluidos, proteínas e células do sistema vascular para dentro do tecido intersticial ou cavidade corporal chama-se exsudato. O exsudato possui muita proteína e restos celulares. Já o transudato possui baixa concentração proteica, e pouco ou nenhum material celular. O edema é um excesso deste fluido no tecido intersticial, podendo ser tanto exsudato quanto transudato. O pus consiste de um exsudato rico em neutrófilos, resto de outras células mortas e micróbios. 
As mudanças nos vasos consistem: a vasodilatação que se inicia nas arteríolas que gera novos leitos capilares. Como consequência, há um aumento no fluxo sanguínea gerando o rubor. Depois ocorre um aumento na permeabilidade da microvasculatura, com extravasamento de fluido contendo proteínas e células. A perda deste fluido, juntamente ao aumento do diâmetro do vaso, intensificam o fluxo, concentrando as hemácias em pequenos vasos, aumentando a viscosidade do sangue. Estas hemácias geram uma congestão vascular nos pequenos vasos, em condição denominada estase.
E como se da o aumento da permeabilidade vascular para que ocorra o escape do exsudato para o tecido? São vários os mecanismos. Em A, temos o vaso normal. Em b, as células endoteliais sofrem uma retração resultando em um espaço interendotelial, induzido por histamina, oxido nítrico etc. é rápida e com baixa duração, durando minutos apenas. Em c, a injuria endotelial gerou necrose da célula endotelial e desprendimento da mesma, abrindo espaço. Causada por queimaduras, toxinas e micróbios. Também é rápida mas pode durar muito (horas a dias). Em d, o proprio leucócito gera o dano direto no endotélio, e esta associada com estágios tardios da inflamação, tendo longa duração. Por fim, em e vemos a transcitose aumentada decorrente do aumento do numero de canais e vesículas no endotélio. Induzida por fatores como VEGF. 
Fases de migração: em resposta à injúria, as células endoteliais, no local da infecção, aumentam rapidamente a expressão na superfície de selectinas. As principais selectinas são: P, 
Os leucócitos expressam selectina L e os ligantes carboidratos para as selectinas P e E, facilitando a interação com o endotélio. As ligações selectina-ligante de selectina são de baixa afinidade sendo facilmente rompidas e afastadas. Com isso, os leucócitos repetivamente se destacam e se ligam, rolando na superfície endotelial. No local de infecção são produzidas quimiocinas que atraem os leucócitos. Elas ficam na superfície do endotélio, ligadas por proteoglicanos, onde são exibidas. Elas se ligam a receptores nos leucócitos em rolagem. Os leucócitos expressam moléculas de adesão chamadas integrinas, que estão num estado de baixa afinidade quando a célula não esta ativada. Com a ligação da quimiocina ao leucócito, as integrinas ficam com afinidade elevada, o que aumenta a ligação do leucócito com a superfície. Em paralelo, citocinas produzidas aumentam a expressão endotelial de ligantes de integrinas, como a molécula de adesão da célula vascular -1 (VCAM-1) e molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1). Como resultado, o leucócito se fixa firmemente ao endotélio, seu citoesqueleto é reorganizado e ele se espalha na superfície. As quimiocinas então estimulam a migração desta célula pelo espaço interendotelial, se acumulando no sitio de infecção. 
 A natureza do infiltrado inflamatório varia com a idade da resposta inflamatório e com o tipo de estimulo. Na inflamação aguda predomina de 6-24h neutrófilos como vemos em a, e 24-48h eles são substituídos por monócitos como vemos em b. os neutrófilos são os primeiros a aparecer na maioria pois são os mais numerosos e respondem mais rápidos as quimiocinas, se ligando fortemente ao endotélio, porém possuem vida curta. Já os monócitos sobrevivem por mais tempo, podendo se proliferar e fazer parte da inflamação crônica. Normalmente nas infecções bacterianas há predomínio de neutrófilos, enquanto as virais predominam os monócitos. 
Os leucócitos expressam receptores de superfície responsáveis em reconhecer o estimulo externo para responder a ele. Os receptores acoplados a proteína G reconhecem pequenos peptídeos contendo resíduos de N-formilmetionil, quimiocinas, proteínas do complemento e mediadores lipídicos. Eles aumentam a avidez da integrina gerando a migração no endotélio para os tecidos. Os receptores do tipo toll reconhecem diferentes tipos de micróbios, principalmente lipopolissacarídeos, proteoglicanos, nucleotídeos, RNAs etc. eles funcionam através de cinases associados a receptor que estimulam a atividade microbicida, amplificando a resposta inflamatória. O receptor de citocina gera a produção de radicais reativos de oxigênio e enzimas lisossômicas, gerando morte do micróbio. Ainda, o receptor fagocítico ou opsonina, gera a fagocitose e produção de ROS.
Em seguida ao reconhecimento do agente agressor, há indução de varias respostas no leucócitos referidas como ativação do leucócito, que se iniciam com a fagocitose. Ne e Mo estão constantemente em contato com outras células e substâncias próprias, que eles ignoram. Eles procuram os PAMPs, e seus receptores que reconhecem são receptores de manose, varredores (scavengers) e lectinas tipo C. Uma vez que o PAMP do patógeno se liga ao TLR do fagócito, a membrana plasmática se distribui e estende uma projeção em forma de concavidade em torno do patógeno. O topo se fecha formando uma vesícula intracelular, o fagossomo. Assim, este fagossomo envia sinais para que ocorra ativação do fagócito. Uma vez ativado, uma vesícula contendo lisossomos que são enzimas, se funde ao fagossomo formando o fagolissomo e as enzimas destroem o mesmo. Por outro lado, dentro do fagossomo, pode haver a conversão do oxigênio em radicais reativos de oxigênio (ROS) que são radicais livres que destroem o microorganismos. Também existem os radicais reativos de N, produzidos por ação da enzima oxido nítrico sintetase induzida (iNOS). Ela converte arginina em citrulina, liberandoNO.
Em adição a eliminação dos micróbios e células mortas, leucócitos ativados têm vários outros papeis na defesa do hospedeiro. Por exemplo, o macrófago pode ser ativado para diferentes funções. Os classicamente ativados respondem ao ligantes microbianos de TLR e ao IFN, liberando NO, ROS, citocinas como IL1 e IL12 e quimiocinas, que geram ações microbicidas e inflamação patológica. Por outro lado, os macrófagos da via alternativa respondem as citocinas IL4 e IL13, liberando IL10 e TGF, arginase, poliaminas etc que tem efeito anti-inflamatórios, reparo e fibrose. 
Os leucócitos também são importantes causas de injuria as células e aos tecidos normais sob as seguintes circunstancias: como parte da defesa normal, quando tecidos adjacentes sofrem danos colaterais. Exemplo: a tuberculose, que é de difícil erradicação, a resposta prolongada acaba afetando mais o hospedeiro do que o micróbio. Doenças autoimunes, quando a resposta é inapropriada, e ataca o próprio tecido como na artrite reumatoide que anticorpos atacam ou quando o hospedeiro reage excessivamente contra substancias inofensivas, como nas doenças alérgicas como a asma. 
Defeitos nas funções de leucócitos podem levar a distúrbios graves e fatais que podem ser genéticas, quando defeitos genéticos resultam em susceptibilidade maior para infecção e se manifestam cedo na infância. Ou podem ser secundarias ou adquiridas; que se desenvolvem em conseqüência da desnutrição, uso de drogas imunossupressoras, infecções de células de defesa como HIV. Ler tabela.
Falaremos agora dos mediadores inflamatórios. Em resumo, todos estes mediadores inflamatórios atuam em conjunto, levando aos eventos celulares e vasculares da inflamação. 
Quando as células são ativadas por diversos estímulos tais como produtos microbianos, o AA da membrana é rapidamente convertido, pela ação de enzimas em prostaglandina e leucotrienos. A prostaglandina é clivada em prostaciclina que medeia vasodilatação e agregação plaquetária; PGD e PGE que aumentam a permeabilidade vascular e promovem vasodilatação; e tromboxanos que causa vasoconstricção e agregação plaquetária. Já os leucotrienos causam vasoconstricção, broncoespasmo, aumenta a permeabilidade e inibem a adesão e quimiotaxia de neutrófilos. Os alvos moleculares das ações de alguns fármacos são indicadas (mostrar). Por exemplo, a aspirina inibe a quebra da prostaglandina, impedindo a formação dos mediadores. 
Os ROS podem ser liberados extracelularmente dos leucócitos após a exposição a micróbios, quimiocinas e imunocomplexos, que são os estímulos de ativação. Assim, eles estão implicados nas seguintes respostas: dano endotelial levando ao aumento da permeabilidade injúria a outras células, inativação de antiproteases levando a destruição da matriz extracelulares. Aqui, o NO é produzido por duas enzimas NO sintases promovendo vasodilatação e seus radicais são tóxicos para os microorganismos. 
Citocinas são proteínas produzidas por muitos tipos celulares que modulam outros tipos celulares. Aqui, o TNF/IL1 possuem efeitos locais no endotélio e nos leucócitos que medeiam inflamação; e nos fibroblastos gerando reparo. Tambem possui efeito sistêmico como febre, leucocitose, diminuição do apetite e mais sono. (ler a figura).
Agora falaremos dos mediadores derivados das proteínas plasmáticas. 
(figura)Primeiramente veremos o sistema complemento (já sabem). Em resumo, o sistema complemento consiste em varias proteínas citoplasmáticas que são ativadas pelos patógenos e promovem a destruição do mesmo e a inflamação. Este reconhecimento do Ag se da de 3 formas: A via clássica foi a 1 a ser descoberta. Ela utiliza a proteína C1 para detectar IgM e IgG ligado a patógenos. A via alternativa é desencadeada pelo reconhecimento direto de PAMPS, sendo da imunidade nata. A via da lectina é desencadeada pela proteína plasmática chamada lectina de ligação a manose (MBL) que reconhece resíduos de manose nos patógenos. Todas as 3 vias levam a produção de C3, que é clivado em C3b que se liga ao patógeno, funcionando como uma opsonina para fagocitose do patógeno. C3a é liberada e induz a inflamação, alem de atrair neutrófilos. O C3b forma uma protease que cliva C5 em C5a, que estimula a entrada de neutrófilos e a inflamação aguda, e C5b, que forma um complexo com C6, C7, C8, C9. Este complexo forma um poro na membrana, a MAC, que promove a lise 
A inflamação e a coagulação frequentemente são interlaçadas, com cada uma promovendo a outra. Possui duas vías: intrínseca (vía da ativação de contato) e extrínseca (vía do fator tissular). Ambas vías tem grande importância e acabam se juntando para formação do coágulo de fibrina. Os fatores de coagulação são numerados por algarismos romanos e a adição da letra aindica que eles estão em sua forma ativada. O processo por via intrínseca inicia-se quando o sangue entra em contato com regiões da parede do vaso com alguma lesão. Suas reações ativam o fator X que, na presença dos fosfolípides liberados pelas plaquetas e de cálcio, catalisa a transformação de protombina em trombina, que catalisará a conversão do fibrinogênio em fibrina. Por via extrínseca a tromboplastina é lançada pelos tecidos lesados e, junto com o fator VII e o cálcio, ativa o fator X que, catalisando a transformação da protombina em trombina. A última etapa do processo é idêntica ao que ocorre por via intrínseca. A fibrina é formada por uma rede de delgados filamentos protéicos e que envolve os elementos figurados do sangue, contraindo-os, constituindo o coágulo, e o líquido envolvente é o soro.
Resultados da inflamação aguda- ler.
 Assim, uma injuria desencadeia a inflamação aguda que pode levar a resolução completa, com eliminação do estimulo que provocou a injuria, eliminação dos mediadores e células da inflamação, substituição das células lesadas e volta a função normal. Pode ocorrer a cura pela substituição do tecido conjuntivo chamado de fibrose, onde há deposição de colágeno e perda de função. Pode ocorrer a formação de pus ou abcesso que depois pode curar através da formação de fibrose. E por fim, pode haver a progressão para inflamação crônica que veremos na próxima aula. 
Veremos agora os padrões morfológicos da inflamação crônica. São eles: serosa, fibrinosa, 
Serosa: predomina a exsudação de líquido amarelo-citrino, com composição semelhante à do soro do sangue. Exemplos: pleurite, bolha devido a queimadura
Fibrinosa: predomínio de exsudato fibrinoso que origina, aliado à presença de tecido necrótico, placas esbranquiçadas principalmente sobre as mucosas e as serosas. Exemplos: pericardite fibrinosa 
Purulenta: também denominada de supurativa, esse tipo de inflamação é composto pelo pus, líquido de densidade, cor e cheiro variáveis, constituído por soro, exsudato e células mortas - principalmente neutrófilos e macrófagos. Pode se apresentar sob várias formas como pústula (circunscrita na epiderme), furúnculo (circunscrita no derma, sendo de origem estafilocócica), abscesso e flegmão (ou celulite).
Necrotizante ou ulcerativa: apresenta exsudatos serosos, fibrinosos ou purulentos. A ulceração se dá quando a necrose é superficial, levando à perda do revestimento epitelial. 
Referências 
BOGLIOLO, Luigi; BRASILEIRO FILHO, Geraldo. Bogliolo, patologia geral. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013. 367 p.
MONTENEGRO, Mario Rubens; FRANCO, Marcello, BRITO, Thales de, BACCHI, Carlos E. ALMEIDA, Paulo C. Patologia: Processos Gerais. 4ed. 6 ed. São Paulo: Atheneu, 2015.
ROBBINS, Stanley L; COTRAN, Ramzi S. Patologia: bases patológicas das doenças. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010, 1592p.
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