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Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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MÓDULO: MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA (MAD) II 
 
 
Arlindo Ugulino Netto 
Raquel Torres Bezerra Dantas 
 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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IMUNOLOGIA: INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICO 
 
 
O sistema imunológico (do latim: imuunis = 
insento de pagamento de impostos; logos = estudo, 
conhecimento), também conhecido como sistema 
imunitário, compreende todos os mecanismos pelos 
quais um organismo multicelular se defende de 
invasores internos, como bactérias, vírus ou parasitas. 
Portanto, a imunologia é a ciência que estuda o sistema 
imunitário: suas células e órgãos, sua fisiologia e 
patologia e suas reações com os demais sistemas 
orgânicos. 
Existem dois tipos de mecanismos de defesa: os inatos ou não específicos (imunidade inata), como a proteção 
da pele, a acidez gástrica, as células fagocitárias ou a secreção de lágrimas; e o sistema imunitário adaptativo 
(imunidade adquirida), como a ação direcionada dos linfócitos e a sua produção de anticorpos específicos. 
 Imunidade Inata: primeira linha de defesa do nosso organismo, com a qual, já nascemos. Como exemplo de um 
dos integrantes desse sistema têm-se os macrófagos e neutrófilos, células fagocitárias com receptores de 
baixa especificidade (MHC – Complexo Principal de Histocompatibilidade – é um complexo proteico da célula 
fagocitária responsável por apresentar o antígeno ao linfócito). 
 Imunidade Adquirida: sistema imunitário que se potencializa a partir da exposição à antígenos, sendo ela mais 
específica. Como exemplo de integrantes, têm-se os linfócitos com receptores CD (Classes de Diferenciações) 
muito mais específicos e seletivos. Esses receptores também determinam o grau de maturidade da célula. 
 
OBS
1
: Antígeno é toda partícula ou molécula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual começa pelo reconhecimento 
pelos linfócitos e cumula com a produção de um anticorpo específico. Anticorpo (imunoglobulinas) são glicoproteínas 
sintetizadas e excretadas por células plasmáticas derivadas dos linfócitos B, os plasmócitos, presentes no plasma, 
tecidos e secreções que atacam proteínas estranhas ao corpo (antígenos), realizando assim a defesa do organismo 
(imunidade humoral). Depois que o sistema imunológico entra em contato com um antígeno (proveniente de bactérias, 
fungos, etc.), são produzidos anticorpos específicos contra ele. 
OBS²: Epítopo (determinante antigenico) são sequências de aminoácidos presentes na estrutura proteica do antígeno 
que é reconhecida por receptores específicos nos anticorpos. 
 
 
HISTÓRICO 
 Século XV: Chineses e turcos tentam induzir imunidade através da variolação. 
 1546: Girolamo Fracastoro, Univ. Pádua, diz "O contágio é uma infecção que passa de um para outro...a 
infecção se origina de partículas muito pequenas - imperceptíveis" 
 1798: Sir Edward Jenner, vacinação, o pai da imunologia, observou que os fazendeiros que contraíram varíola 
bovina ficavam protegidas da varíola humana. Inoculou então um menino de 8 anos com a varíola bovina e 
obteve resultados satisfatórios. A técnica foi denominada de “vacinação” (de vaca). 
 1879-1881: Louis Pasteur, vacinas atenuadas. Estava estudando a bactéria que causa a cólera, cultivando-a e 
injetando em galinhas. Ao voltar de férias, ele usou uma cultura velha para injetar e, surpreendentemente, as 
galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez uma cultura fresca. Desta vez, como 
ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento anterior. Resultado: as galinhas do 
experimento anterior sobreviveram e as não inoculadas previamente morreram. Pasteur reconheceu que o 
envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a bactéria, a ponto de torná-la não letal, e aplicou este 
conhecimento para proteger outras doenças. Ele chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur 
então produz vacinas para cólera, anthrax, e raiva. 
 Elie Metchnikoff, teoria dos fagócitos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leucócitos e antecipou a 
ideia de que a imunidade era devido às células brancas do sangue. Partiu daí a definição de imunidade celular. 
 1890: Emil von Behring e Kitasato, antitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes à difteria 
pode transferir a proteção. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar toxinas, aglutinar e 
lisar bactérias. Partiu daí a definição de imunidade humoral. 
 1974: Peter Doherty e Rolf Zinkernagel, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadas por 
células T (restrição das células T). 
 1989: Tim Mosmann e Robert Kopfman, descoberta dos subtipos de células Th1/Th2, através do perfil de 
citocinas que produzem. 
Arlindo Ugulino Netto; Raquel Torres Bezerra Dantas. 
MÓDULO: MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA II 2016 
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SISTEMA IMUNE E HOMEOSTASIA 
 
 
Os sistemas imune, nervoso e endócrino são considerados os três principais sistemas de contato entre o 
indivíduo e seu meio ambiente. 
 Sistema Nervoso  origem embrionária: ectoderma; células: neurônios; substâncias: neurotransmissores. 
 Sistema Endócrino  origem embrionária: endoderma; substâncias: hormônios. 
 Sistema Imunológico  origem embrionária: mesoderma; células: leucócitos; substâncias: citocinas. 
 
As células do sistema imune, diferentemente das células desses outros dois sistemas, exercem suas funções 
circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de moléculas próprias. Essas células utilizam 
como principais vias de entrada as mucosas e tecidos dos vasos sanguíneos e linfáticos, que seriam como estradas de 
acesso aos tecidos. 
 As respostas imunes adquiridas podem ser divididas em três fases: o reconhecimento do antígeno, a ativação 
dos linfócitos e a fase efetora. Todas as respostas imunes são iniciadas pelo reconhecimento do antígeno específico. 
Isso induz a ativação do linfócito que reconhece o antígeno e culmina na instalação de mecanismo efetores que 
medeiam a função fisiológica da resposta, ou seja, a eliminação do antígeno. Depois de eliminado o antígeno, a reação 
imune é atenuada e a homeostase é restaurada. 
 Reconhecimento dos Antígenos: todo indivíduo possui numerosos linfócitos derivados a partir de clones. Cada 
clone origina-se de um precursor único e é capaz de reconhecer e responder a um determinante antigênico 
distinto e, quando o antígeno entra, seleciona um clone específico pré-existente, ativando-o. Em um primeiro 
momento, a linha primordial de defesa imune – imunidade inata – entra em cena por meio de células 
apresentadoras de antígenos (macrófagos), que fagocitam e “digerem” o antígeno patogênico, degradando-o em 
nível de peptídeo (epítopo). Esse mesmo macrófago apresenta o epítopo aos linfócitos por meio do seu MHC. 
 Ativação dos Linfócitos: a ativação dos linfócitos requer dois sinais distintos: o primeiro é o antígeno e o 
segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos micro-organismos. A 
exigência do antígeno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja específica. A exigência de um 
estímulo adicional, desencadeado pelos micro-organismos ou por reações imunes inatas (sinal 2), assegura que 
as respostas imunes sejam induzidas quando necessárias (isto é, contra micro-organismos e outras substâncias 
nocivas), e não contra substâncias inócuas, incluindo os antígenos próprios. As respostas dos linfócitos aos 
antígenos e aos segundos sinais constituem da síntese de novas proteínas, proliferação celular e diferenciação 
em células efetoras e de memória. 
o Síntese de Novas proteínas: os linfócitos começam a transcrever os genes que anteriormente estavam 
silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas proteínas (citocinas secretadas que estimulam o 
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crescimento e a diferenciação dos próprios linfócitos e de outras células efetoras; receptores de citocinas; e 
outras proteínas envolvidas na transcrição dos genes e na divisão das células). 
o Proliferação celular: em resposta ao antígeno e aos fatores de crescimento formados pelos linfócitos 
estimulados pelos antígenos e por outras células, os linfócitos antígeno-específico sofrem divisão mitótica. 
Isso resulta em proliferação e aumento de tamanho do clone antígeno-específico, a chamada expansão 
clonal. 
o Diferenciação em células efetoras: parte da progênie de linfócitos estimulados por antígenos diferenciam-se 
em células efetoras, cuja função é a de eliminar o antígeno. As células T auxiliares diferenciadas secretam 
citocinas que ativam outras células. 
o Homeostase – declínio das respostas imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imune retorna ao 
seu estado basal, em grande parte porque a maioria da progênie de linfócitos estimulados por antígenos 
morre por apoptose (morte celular limpa, fisiológica e regulada). Uma grande fração dos linfócitos estimulados 
por antígenos sofrem apoptose, provavelmente porque a sobrevivência desses linfócitos é dependente do 
antígeno, e dos fatores de crescimento induzidos pelo antígeno e, como a resposta imune elimina o antígeno 
que a iniciou, o linfócito fica privado do estimulo essencial para a sobrevivência. 
o Diferenciação em células de memória: parte da progênie dos linfócitos B e T estimulados por antígenos não se 
diferenciam em células efetoras. Em vez disso, tornam-se linfócitos de memória funcionalmente 
quiescentes, que são capazes de viver por longos períodos, aparentemente na ausência de antígenos. 
 
 Fase Efetora das Respostas Imunes – eliminação de antígenos: Durante a fase efetora das respostas 
imunes, os linfócitos que foram ativados especificamente por antígenos executam as funções efetoras que 
induzem a eliminação dos antígenos. Os anticorpos e os linfócitos T eliminam, respectivamente, os micro-
organismos extracelulares e os intracelulares. Essas funções dos anticorpos e das células T exigem, muitas 
vezes, a participação de outras células não-efetoras e de mecanismos de defesa que também operam na 
imunidade inata. Assim, os mesmos mecanismos inatos que proporcionam as linhas de defesa iniciais contra 
agentes infecciosos podem ser usados pela resposta adquirida subsequente para eliminar micro-organismo. De 
fato, como mencionado anteriormente, uma função geral importante das respostas imunes adquiridas é a de 
facilitar os mecanismos efetores da imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos 
e células que contenham antígenos estranhos. A fase efetora, portanto, necessita da participação de vários 
mecanismos de defesa, incluindo o sistema do complemento e os fagócitos, que também atuam na imunidade 
inata. As respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata. 
 
 
MECANISMOS INATOS (NÃO-ESPECÍFICOS) 
O sistema inato é composto por todos os mecanismos que defendem o organismo de forma não específica, 
contra um invasor, respondendo da mesma forma, qualquer que ele seja. Constituem as estratégias de defesa mais 
antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos, nas plantas e fungos. 
 
BARREIRAS FÍSICAS 
 A pele é a principal barreira física. A sua superfície lipofílica é constituída de células mortas ricas em queratina, 
uma proteína fibrilar, que impede a entrada de micro-organismos. As secreções ligeiramente ácidas e lípidicas 
das glândulas sebácea e sudorípara criam um microambiente cutâneo hostil ao crescimento excessivo de 
bactérias. 
 O ácido gástrico é uma poderosa defesa contra a invasão por bactérias do intestino. Poucas espécies são 
capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no estômago. 
 A saliva e as lágrimas contêm enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular das 
bactérias. 
 No intestino, as numerosas bactérias da flora normal competem com potenciais patogénios por comida e locais 
de fixação, diminuindo a probabilidade de estes últimos se multiplicarem em número suficiente para causar uma 
doença. É por isso que o consumo de demasiados antibióticos orais pode levar à depleção da flora benigna 
normal do intestino. Com cessação do tratamento, espécies perigosas podem multiplicar-se sem competição, 
causando, posteriomente, diversas doenças. 
 O muco é outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos invasores, sendo 
a sua composição hostil para muitos micro-organismos. Além disso, contém anticorpos do tipo IgA. 
 
FAGÓCITOS 
Os fagócitos são as células, como neutrófilos e macrófagos, que têm a capacidade de estender porções 
celulares (pseudópodes) de forma direcionada, englobando uma partícula ou micro-organismo estranho. Este 
microrganismo é contido num vacúolo, o fagossoma, que depois é fundido com lisossomas, vacúolos ricos em enzimas e 
ácidos, que digerem a particula ou organismo. 
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Os fagócitos reagem a citocinas produzidas pelos linfócitos, mas também fagocitam, ainda 
que menos eficazmente, de forma autónoma sem qualquer estimulação. Naturalmente esta forma de 
defesa é importante contra infecções bactérianas, já que virus são demasiado pequenos e a maioria 
dos parasitas demasiado grandes para serem fagocitados. A fagocitose também é importante na 
limpeza dos detritos celulares após infecção ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos. 
No entanto os fagócitos morrem após algumas fagocitoses, e se o número de invasores e de detritos 
for grande, poderão ambos, fagócitos e bactérias, ficarem presos num liquido pastoso e rico em 
proteínas estruturais, que se denomina pús. 
Além disso, estas células produzem radicais livres, formas altamente reativas de oxigênio, 
que danificam as bactérias e outros invasores, além dos tecidos a sua volta. 
 Neutrófilos: são granulócitos, fagocíticos móveis, o mais abundante e é sempre o primeiro a 
chegar ao local da invasão e sua morte no local da infecção forma o pus. Eles ingerem, 
matam e digerem patógenos microbianos. São derivados dos mastócitos e basófilos. 
 Macrófago: célula gigante, sendo forma madura do monócito, tem capacidade de fagocitar e 
destruir micro-organismos intracelulares. A sua diferenciação é estimulada por citocinas. É 
mais eficaz na destruição dos micro-organismos, tem vida longa ao contrário do neutrófilo. 
São móveis e altamene aderentes quando em atividade fagocítica. Macrófagos 
especializados incluem: células de Kupffer (fígado), células de Langerhans (pele) e micróglias 
(Sistema Nervoso Central). 
 Basófilo e Mastócito: são granulócitos polimorfonucleados que produzem citocinas em defesa 
contra parasitas, também são responsáveis pela inflamação alégica mediadas por IgE. 
 Eosinófilo: São granulócitos polimorfonucleados que participam na defesa contra parasitas 
também participando de reações de hipersensibilidade via mecanismo de citotoxidade. 
Envolvido em manifestações de alergia e asma, via espeficidade por antígeno IgE. 
 
SISTEMA COMPLEMENTO 
O sistema complemento é um grupo de proteínas produzidas pelo fígado, presentes no sangue. Elas 
reconhecem e ligam-se a algumas moléculas presentes em bactérias (via alternativa), ou são ativados por anticorpos 
ligados a bactérias (via clássica). Então se inserem na membrana celular do invasor e criam um poro (chamdo de MAC, 
ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra água excessiva, levando à lise (rebentamento osmótico da 
célula). 
Outras proteínas não específicas incluem a proteína C-reactiva, que também é produzida no fígado e se liga a 
algumas moléculas comuns nas bactérias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a fagocitose. 
 
RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
A respostainflamatória é fundamentalmente uma reação inespecífica, apesar de ser na prática controlada pelos 
mecanismos específicos (pelos linfócitos). Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais, definidos na antiguidade greco-
romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em último caso (crôcicos) perda da função. 
A inflamação é desencadeada por fatores libertados pelas células danificadas, mesmo se por danos mecânicos. 
Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem vasodilatação local (rubor e 
tumor), mas também atraem os fagócitos, principalmente neutrófilos (quimiotaxia). Os neutrófilos que chegam primeiro 
fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam linfócitos e mais fagócitos. Entre as citocinas 
produzidas, as principais são InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator de necrose Tumoral). 
 
 
MECANISMOS ADAPTATIVOS OU ADQUIRIDOS (ESPECÍFICOS) 
 Todo o sistema específico se concentra na capacidade das células imunitárias distinguirem proteínas produzidas 
pelas células do próprio corpo (antigénio "self" - ou seja do próprio organismo), e proteínas produzidas por invasores ou 
pelas células humanas sob o controle de vírus (antigénio "non-self" - ou seja, que não é reconhecido como sendo do 
próprio organismo). Esta distinção é feita através de receptores, os TCR (T-cell receptors) ou BCR (B cell receptors que 
são anticorpos presos à membrana). Estes receptores, TCR ou BCR, para serem eficazes têm de ser produzidos com 
milhões de conformações. De outro modo não se ligariam a muitos tipos de proteínas de invasores, e não os 
reconheceriam. 
Muitos dos TCR e BCR assim gerados vão reagir com péptidos próprios. Uma das funções do Timo e Medula 
óssea é manter os jovens linfócitos sequestrados até que seja possível determinar quais reagem com moléculas do 
próprio organismo. Essa função é feita por células especializadas desses orgãos que apresentam aos linfócitos jovens 
moléculas produzidas por elas (e, portanto, próprias). Todos os linfócitos que reagem a elas são destruídos, e apenas 
aqueles indiferentes a própria (mais possivelmente reativos a não-próprios) são largados na corrente sanguínea. 
Os linfócitos que não reagem a própria são milhões, cada um com milhões de configurações possíveis de 
receptores e haverá inclusive vários, cada um com receptor para zonas diferentes de cada proteína microbiana possível. 
A esmagadora maioria dos linfócitos nunca encontra uma proteina para a qual o seu receptor seja específico. Aqueles 
poucos que a encontram, são estimulados e multiplicam-se. São geradas células efetoras com o receptor específico 
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(produtoras de anticorpos ou citotóxicas, ou ainda coordenadoras) e células memória. As células de memória são 
quiescentes, têm vida longa e são capazes de reconhecer esse antígeno mesmo muito depois, multiplicando-se em 
maior numero e respondendo mais rapidamente a infecções futuras. 
 
LINFÓCITOS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS 
 Os linfócitos B possuem um BCR (IgD e IgM), que é em tudo semelhante ao anticorpo, mas está preso na 
membrana. Os linfócitos B concentram-se nos gânglios linfáticos, onde filtram a linfa, à espera de uma molécula que seja 
não-self e reaja especificamente com o seu receptor aleatório. Para cada molécula possível há vários linfócitos 
específicos. Logo, assim que haja uma ligação específica antigênio-receptor e se o linfócito for estimulado 
simultaneamente por citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4
+
 (reguladores ou Helper), eles multiplicam-se e 
diferenciam-se em plasmócitos e em células-memória. Estas, se a infecção se repetir muitos anos depois, podem iniciar 
a reposta mais rapidamente. Os plasmócitos produzem então grandes quantidades BCR solúvel e não preso à 
membrana, ou seja, anticorpos específicos para aquela molécula. 
Os anticorpos são assim proteínas receptoras livres no sangue, que são específicas e se ligam à molecula não-
self e possivelmente invasora. Os anticorpos podem assim ligar-se a antígenos na superfície de bactérias, vírus ou 
parasitas. Eles os eliminam de várias formas. Podem neutralizar o invasor diretamente (cobrindo a superficie de um vírus 
e impedindo-o de se ligar aos seus receptores nas células, por exemplo); atrair fagócitos (que reconhecem e são 
estimulados por eles); ativar o sistema complemento de forma a lisá-los; ou ainda estimular as células citotóxicas 
(assassinas) para destruírem as células identificadas pelo anticorpo. 
Há vários tipos de anticorpos: IgM é sempre o primeiro tipo a ser produzido; IgG é o principal grupo de anticorpos 
sanguíneos e há vários subtipos, aparece mais tarde que IgMs, e têm maior afinidade após hipermutação; os IgAs são 
anticorpos secretados para as mucosas, como intestino, genitais e bronquios; as IgE têm funções de luta contra 
parasitoses; os IgD estimula o sistema imunitário. 
 
LINFÓCITO T E CITOTOXICIDADE 
Os Linfócitos T CD8
+
 são os linfócitos citotóxicos ou também chamado de Killers. Eles têm cada um, um tipo de 
receptor específico nas suas membranas, gerado aleatóriamente numa fase de recombinação genética do seu 
desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula B, mas de localização 
membranar). Esses receptores se ligam a outros que todas as células humanas possuem (complexo MHC I), e que 
apresentam peptídios (fragmentos de proteínas) que elas estejam a produzir à superficie da célula. No caso que os 
complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - péptido seja reconhecidos por uma célula T CD8
+
, esta última 
desencadeará a morte da célula que apresenta o péptido atravéz de enzimas citolíticas chamadas de perfurinas e 
granzimas que induzem a apoptose da célula alvo por desequilíbrio osmótico. 
Todos os linfócitos T CD8
+
 que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem durante o 
seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8
+
 reconhece um antígeno não-self com o seu receptor numa molécula 
MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando 
(rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que induzem a célula a iniciar a apoptose 
(morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8
+
 em circulação no organismo, cada um com receptores 
aleatórios para todos os péptidos possiveis não-self. Normalmente o linfócito T CD8
+
 só destroi as células se for 
estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4
+
 (reguladores). Se um linfócito T CD8
+
 com determinado receptor for 
estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células citotóxicas e um pequeno grupo de células quiescentes e de 
longa esperança de vida, as células memória, manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos). 
Estas células de memória podem ser ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e 
independentemente da presença de citocinas produzidas pelos linfócitos CD4
+
, após reconhecimento do péptido para o 
qual são específicas apresentado por uma molécula de MHC classe I. 
 
FAGÓCITOS 
Apesar de os fagócitos serem um mecanismo inato, já que respondem a qualquer corpo estranho, eles também 
são efetores de primeira linha das decisões dos linfócitos. 
 Os fagócitos, especialmente os macrófagos, respondem a citocinas geradas pelos linfócitos (IL-1). Os monócitos 
são os precursores dos macrófagos e eles transformam-se em macrófagos se estimulados por citocinas dos T4. Além 
disso, são atraídos por outras citocinas e fatores libertados de células em locais de infecção activa. 
Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos linfócitos T4, 
os macrófagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir totalmente uma região 
localizada, matando ambos invasores e células humanas. 
Além disso, sob controle dos linfócitos, os macrófagos são responsáveispor algumas reações imunológicas 
específicas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invasão por micobactérias e fungos, sendo o 
exemplo mais célebre a tuberculose. É uma reação ordenada por citocinas dos T4, quando há infecção intracelular dos 
próprios fagocitos. De forma a impedir a disseminação pelo sangue do invasor dentro dessas células móveis, os 
linfócitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrófagos, e os tornam mais resistentes à infecção ("alerta de 
bactéria endocelular"). 
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Vale lembrar também que as citocinas provocam a adaptação pelos macrófagos de morfologia epitelial em volta 
do núcleo da invasão, com numerosas camadas de células imobilizadas ligadas por conexões impermeáveis, de forma a 
sequestrar o invasor. 
 
 
FILOGENIA DO SISTEMA IMUNE 
 No que diz respeito à escala evolutiva, o Sistema Imune Inato (sistema fagocitário) é muito mais antigo que o 
Sistema Imune Adquirido (sistema linfoide). A grosso modo, desde o surgimento dos invertebrados, já apresentavam 
células fagocitárias. A partir do surgimento de peixes cartilaginosos, viu-se o surgimento do sistema linfoide e dos órgãos 
linfoides. 
 
 
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IMUNOLOGIA: CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE 
 
 As células que estão envolvidas nas respostas imunes adquiridas são os linfócitos antígeno-específicos, células 
acessórias especializadas que participam na ativação dos linfócitos, e células efetoras que atuam na eliminação de 
antígenos. 
As células do sistema imune estão, normalmente, circulando no sangue e na linfa, como coleções definidas 
anatomicamente nos órgãos linfoides e como células dispersas em virtualmente todos os tecidos. A organização 
anatômica dessas células e sua capacidade para circular e permutar entre sangue, linfa e tecidos têm importância 
essencial para a geração das respostas imunes. 
 
HEMATOPOIESE 
Hematopoiese é o processo de formação, desenvolvimento e maturação dos elementos do sangue (eritrócitos, 
plaquetas e leucócitos) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como célula hematopoiética 
pluripotente, ou célula-tronco, unidade formadora de colônias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell. As células-tronco que 
no adulto encontram-se na medula óssea são as responsáveis por formar todas as células e derivados celulares que 
circulam no sangue. 
A hematopoiese é função do tecido hematopoiético, que aporta a celularidade e o microambiente tissular 
necessários para gerar os diferentes constituintes do sangue. No adulto, o tecido hematopoiético forma parte da medula 
óssea e ali é onde ocorre a hematopoiese normal. A medula óssea é o órgão mais importante da gênese das mais 
diversas células sanguíneas pois lá estão as células-tronco que dão origem a células progenitoras de linhagens 
mielocíticas, linfocítica, megacariócitos e eritroblastos. 
 
 
As células-tronco são as células menos diferenciadas responsáveis pela formação dos elementos figurados do 
sangue; as células-tronco dão origem às células progenitoras cuja progênie são as células precursoras. 
 Todas as células do sangue originam-se das células-tronco hematopoéticas pluripotentes (CTHP), ou stem 
cell, que passará a sofrer sucessivas mitoses e que participará de um processo de diferenciação para dar origem 
as duas principais linhagens: a mieloide e a linfoide. 
 Depois de sucessivas divisões celulares, originam-se mais CTHPs e dois tipos de células-tronco 
hematopoiéticas multipotentes (CTHM): a unidade formadora de colônias do baço (CFU-S) – antecessoras 
das linhagens de células mieloides (hemácias, granulócitos, monócitos e plaquetas) – e a unidade formadora 
de colônia-linfócito (CFU-Ly) – antecessoras das linhagens de células linfoides (linfócitos T e linfócitos B). 
Estas unidades formarão as células progenitoras. 
 As células progenitoras são unipotentes (estão comprometidas a formação de uma única linhagem celular) e 
têm uma capacidade limitada de auto-renovação. 
 As células precursoras originam-se das células progenitoras e não tem capacidade de auto-renovação. Com o 
avanço da maturação e diferenciação celular, passando por estágios intermediários em que células 
sucessivamente tornam-se menores, os nucléolos desaparecem, a malha da cromatina fica mais densa, e as 
características citoplasmáticas aproximam-se mais de células maduras (induzidos por citocinas). Estas células 
passam por uma série de divisões e diferenciações até se transformarem em uma célula madura. Todas as 
células amadurecem na medula e são lançadas na corrente, com exceção dos linfócitos T, que se originam na 
medula, mas amadurecem e se diferenciam no timo, para só depois cair na circulação. 
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CITOCINAS 
As citocinas são mediadores celulares do sistema imunitário que permitem às células comunicar entre si e com 
outras de outros orgãos. São um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas 
citocinas mais importantes: 
 IL-1: produzidas e liberadas aquando de infecções. Produzem nos centros cerebrais regulatórios febres, 
tremores, calafrios e mal-estar; promovem a inflamação, estimulam os linfócitos T. A sua ação é responsável por 
estes sintomas comuns na maioria das doenças. No cérebro há libertação de prostaglandina E2, que estimula o 
centro da temperatura, aumentando a sua configuração. A aspirina inibe a formação da prostaglandina (bloqueia 
a enzima que a produz) e é por isso que diminui a febre e mal estar nas afecções virais. 
 IL-2: Estimula a multiplicação dos linfócitos T e B. Antes chamada de Fator de proliferacao de Linfócitos. 
 IL-3: Estimula o crescimento e a secreção de histamina. 
 IL-4: Estimula multiplicação dos linfócitos B; produção de anticorpos, resposta do tipo TH2. 
 IL-5: Estimula multiplicação e diferenciação de linfócitos B; produção de IgA e IgE, alergias. 
 IL-6: Estimula a secreção de anticorpos. 
 IL-7: Induz a diferenciação em células B e T progenitoras. 
 IL-8: Quimiocina;induz a adesão ao endotélio vascular e o extravazamentoaos tecidos. 
 IFN-alfa: Interferon. Ativa as células em estado de "alerta viral". Produção diminuida de proteínas, aumento de 
enzimas antivirais (como as que digerem a dupla hélice de RNA tipica dos virus) e aumentam também a 
apresentação de péptidos internos nos MHC I aos linfócitos. Estimula os linfócitos NK e T8. 
 IFN-gama: Ativa os macrófagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflamação, e estimula a 
resposta TH1, inibindo a TH2. 
 TNF-alfa: Induz a secreção da citocina e é responsável pela perda extensiva de peso associada com inflamação 
crônica. 
 TNF-beta: Ativa os fagocitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1). 
 
 
CÉLULAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO 
Células do sistema imune são altamente organizadas como um exército. Cada tipo de célula age de acordo 
com sua função. Algumas são encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou mensagens de supressão 
(inibição), outras apresentam o “inimigo” ao exército do sistema imune, outras só atacam para matar, outras constroem 
substâncias que neutralizam os “invasores” ou neutralizam substâncias liberadas por eles. As células estão 
organizadas nos seguintes grupos: 
 Sistema Fagocitário Mononuclear 
 Sistema Granulócito Polimorfonucleares 
 Sistema Linfocitário 
 Sistema de Células Dendríticas (Células Apresentadoras Profissionais) 
 
SISTEMA FAGOCITÁRIO MONONUCLEAR 
 Dessa família fazem parte células (monócitos e macrófagos) cujas características são: núcleo de morfologia 
única e capacidade de fagocitar partículas, degradá-las e expressá-las, na membrana, na forma de pequenos 
peptídeos associados a moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC do inglês, major 
histocompatibility complex). Além de realizar fagocitose eopsonização, os macrófagos podem apresentar efeito 
citotóxico sobre células tumorais mediado pelo mecanismo de ADCC. 
1. Monócitos: Os monócitos estão presentes no sangue, constituindo-se de 3 a 8 % dos leucócitos circulantes. 
Participam da formação dos granulomas (tuberculose, lepra, filariose). O granuloma nada mais é que o 
antígeno rodeado por uma barreira de monócitos durante o processo de defesa. Realizam um mecanismo 
denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que é um mecanismo da 
imunidade inata. 
2. Macrófagos: São células teciduais e de grande poder fagocítico derivadas dos monócitos. Dentre suas 
principais funções na imunidade destaca-se: Apresentação de antígenos (MHC-II); Células de limpeza; 
Produção de citocinas inflamatórias e regulatórias. Podem ser encontradas: no SNC (Micróglia); no Fígado 
(Células de Kupppfer); na pele (Células de Langehans); no Pulmão (Macrófagos Pulmonares). 
 
SISTEMA GRANULÓCITO POLIMORFONUCLEARES 
 Fazem parte dessa família as células que têm como características comuns: a presença de grânulos no 
citoplasma, que apresentam diferentes afinidades por corantes ácidos e básicos, e um núcleo multilobulado (2-4 lóbulos) 
ou segmentado. Essas células, presentes, sobretudo, no sangue e nas mucosas, são os neutrófilos, os eosinófilos e 
os basófilos. 
1. Basófilos: apresentam núcleo em forma irregular sem a divisão em lóbulos e grânulos com afinidade por 
corantes básicos (se coram em azul-violeta). Sua principal função é a liberação de diferentes mediadores, 
como a histamina (associada à heparina), os leucotrienos, as prostaglandinas e serotonina. O basófilo é uma 
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célula típica do sangue, sendo o mastóctio a célula que exerce funções similares às do basófilo nas mucosas 
e no tecido conjuntivo. 
2. Neutrófilos: apresentam núcleo segmentado em 2 a 5 lóbulos e grânulos que não tem afinidade seletiva para 
corantes básicos ou ácidos. São, portanto, células inflamatórias que chegam mais rapidamente ao local da 
injúria. É a classificação leucocitária mais populosa (65%). Têm como funções: Fagocitose; Liberação de 
Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase ácida e alcalina, colagenase e citocinas). 
3. Eosinófilos: apresentam núcleo bilobulado e grânulos que tem afinidade por corantes ácidos, como a eosina, 
apresentando coloração avermelhada. O seu percentual entre os leucócitos no sangue é de 3%. Apresentam 
diminuída atividade fagocitária e como têm como principal função: Proteína Básica Principal (MBP); 
Peroxidase Eosinofílica; muito presentes em processos alérgicos em infecções parasitárias. Sua função 
principal é a realização de mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos 
(ADCC), que é um mecanismo da imunidade inata. 
 
SISTEMA LINFOCITÁRIO 
 Há dois tipos principais de linfócitos clássicos: os linfócitos T (LT) e os linfócitos B (LB). Os linfócitos T podem ser 
de dois tipos: linfócitos T auxiliares (LTh CD4) e linfócitos T citotóxicos (LTc CD8). Os LTh atuam ativando outras células 
para exercer suas funções: 
 Os macrófagos ativam a capacidade fagocítica e a produção de moléculas (monocinas e outras); 
 Os LB induzem a maturação fazendo que se tornem plasmócitos, secretando anticorpos, ou LB de memória; 
 Os LTc induzem a atividade citotóxica contra células tumorais e infectadas por vírus e outros parasitas 
intracelulares. 
 
Portanto, tem-se como células do sistema linfocitário: 
1. Linfócitos T (LT): Apresentam um mecanismo de ativação onde fazem parte os receptores de células T (TCR), 
responsável por reconhecer o complexo MHC-peptídeo, expresso nas células apresentadoras de antígenos. 
Podem ser do tipo T citotóxico (CD8) ou T auxiliar (CD4, também chamado de helper). 
2. Linfócitos B (LB): Apresentam receptores de células B (BCR). Quando produzem imunoglobulinas ou 
anticorpos são chamadas de plasmócitos (principal produtor de anticorpos, em que há uma diferenciação e 
amadurecimento do LB, com o aumento e desenvolvimento de suas organelas). O antígeno tem a função de se 
ligar e neutralizar o anticorpo ou a função de facilitar a fagocitose desse anticorpo (opsonização). 
 
OBS
1
: O TCR é um receptor altamente específico com função de 
reconhecer o complexo peptídeo MHC, por meio da resposta 
adquirida. Além do TCR, há moléculas presentes na membrana do 
linfócito que tem com função permitir uma co-estimulação, que são do 
tipo CD (grupo de diferenciação), sendo elas CD8 ou CD4. Essas 
moléculas servem como característicos marcadores fenotípicos de 
cada respectivo linfócito: O LTc está marcado com CD8 e o LTh com 
o CD4. Quando uma célula APC (Célula Apresentadora de Peptídeo), 
como uma célula dendrítica, fagocita um antígeno, esta metaboliza o 
mesmo até degradá-lo a moléculas de peptídeo. Para degradá-lo totalmente, a APC necessita da ação de um linfócito. 
Simultaneamente à degradação do antígeno, outra organela sintetiza um receptor de membrana (MHC) e o une ao 
peptídeo. Em sua membrana, a APC expõe o complexo peptídeo-MHC aos linfócitos T, que por meio de seu receptor 
TCR, reconhece o peptídeo antigênico via MHC. Outras moléculas, como o CD8 ou CD4 (em outra célula), amplia essa 
avidez de reconhecimento da célula. 
OBS²: De um modo geral, o linfócito T citotóxico (com CD8 na membrana) tem a capacidade de promover ação sobre 
peptídeos intracelulares, uma vez que ele libera enzimas chamadas perfurinas que perfuram a membrana da APC para 
liberar nela outras enzimas presentes em seu citoplasma chamadas de granzimas, que penetram pelos poros 
produzidos pela perfurina para desempenhar uma citotoxicidade. Quando células estão infectadas por proteínas 
estranhas (como as tumorais), é necessária a sua morte completa, sendo importante a ação direta do LTc e de suas 
enzimas. Já os LTh reconhecem o complexo MHC-peptídeo vindo da APC, mas respondem a ameaças de naturezas 
extracelulares: parasitose, bactérias extracelulares, etc. 
OBS³: Na resposta imune adaptativa, em alguns casos, ao reconhecer o 
complexo MHC-peptídeo, o linfócito T libera citocinas que ativa o LB, o qual se 
diferencia em plasmócito, capaz de produzir imunoglobulinas (anticorpo) que 
neutralizam antígenos. 
OBS
4
: Opsonina é qualquer fator que auxilia a fagocitose de antígenos por 
células fagocitárias, como o próprio anticorpo funciona. Esse processo de 
facilitação é chamado de opsonização. Opson é uma palavra grega que 
significa condimento, tempero, molho, ou seja, algo que facilite a digestão. Uma 
das mais importantes opsoninas provém do complemento: a C3b. 
 
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3. Células Natural Killers (NK Cells): As células assassinas naturas (NK – de, natural killer), são semelhantes 
aos linfócitos, mas não apresentam TCR. São de natureza linfoide mas não tem a especificidade dos linfócitos T 
e B, não fazendo parte então da resposta imune adquirida, mas sim, da resposta inata. Tem como funções a lise 
de células infectadas por vírus, de células tumorais; citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa 
citotoxicidade se dá por meio do mecanismo da ADCC em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, há 
a liberação de mediadores celulares, ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas 
por não conseguir, libera esses mediadores químicos). Esse processo ocorre quando o antígeno se liga ao 
anticorpo. 
 
SISTEMA DE CÉLULAS DENDRÍTICAS 
 Essas células são assim chamadas porque apresentam expansões citoplasmáticas em forma de dendritos, 
assim como os neurônios. Apresentam como principal função a fagocitose e a apresentação de antígenos na sua 
membrana. As primeiras células dendríticas identificadas foram as células de Langerhans da epiderme. 
 Acredita-se que essas células migram da pele para os linfonodos regionais e baço, onde ocupam locais 
diferentes e desempenham funções distintas. As células dendríticasque ficam nos folículos linfoides, onde as células 
predominantes são LB, são encontradas sob o epitélio da maioria dos órgãos. Sua função é a captura de antígenos 
estranhos e seu transporte para os órgãos linfoides secundários. 
 
OBS
5
: ADCC: quando ocorre a infecção por microrganismos, já sabemos que ocorrerá um processo de reação em que 
anticorpos serão liberados para realizar a opsonização, ocorrendo assim maior facilidade de fagocitose do agente 
invasor. Contudo, se este for muito grande, as células efetoras como os macrófagos produzirão fatores de morte 
intracelular (como o NO, O2
-
, OCl
-
: intermediários reativos do O2 e N2). Ocorre, assim, um processo de morte do 
microrganismo. As células NK passam a secretar substancias como perfurinas e granzimas, causando a morte do 
microrganismo por apoptose. 
 
 
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IMUNOLOGIA: ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE 
 
As células do sistema imune estão organizadas em tecidos ou órgãos linfoides. 
Essas estruturas são denominadas linfoides porque as células que predominam no 
estroma são linfócitos; no entanto, outras células do sistema imune (macrófagos, células 
dendríticas e polomorfonucleares) e de outros sistemas (células epiteliais, endoteliais, 
fibroblastos) estão presentes, nesses órgãos, em menor proporção. 
 Os órgãos linfoides, de acordo com sua função, podem ser classificados em 
primários (geram e amadurecem células do sistema imune) ou secundários (local onde 
ocorre a reposta imune: encontro do antígeno com o anticorpo). Vale ressaltar que, uma 
célula é caracterizada fenotipicamente amadurecida quando apresenta seus marcadores 
celulares (como o TCH para o LT e BCH para o LB). Para isso, essas células precisam ser 
amadurecidas nos órgãos linfoides primários. 
 Órgãos linfoides primários: os linfócitos passam por processos de maturação e 
diferenciação. Os principais órgãos linfoides primários nos mamíferos são: a 
medula óssea e o timo. 
 Órgãos linfoides secundários: são os linfonodos (ou gânglios linfáticos), o baço, 
a própria medula óssea e os tecidos linfoides associados à mucosa (MALT, 
mucosal-associated lymphoid tissue). 
 
 
 
ÓRGÃOS LINFOIDES PRIMÁRIOS 
 
MEDULA ÓSSEA 
 A medula óssea, popularmente 
conhecida como "tutano", é um tecido 
gelatinoso que preenche a cavidade 
interna de vários ossos e fabrica os 
elementos figurados do sangue periférico 
como: hemácias, leucócitos e plaquetas. 
A medula óssea é constituída por um 
tecido esponjoso mole localizado no 
interior dos ossos longos. É nela que o 
organismo produz praticamente todas as 
células do sangue: glóbulos vermelhos 
(Eritrócitos), glóbulos brancos 
(Leucócitos) e plaquetas (Trombócitos). 
Estes componentes do sangue são 
renovados continuamente e a medula 
óssea é quem se encarrega desta 
renovação. Trata-se portanto de um 
tecido de grande atividade evidenciada 
pelo grande número de multiplicações 
celulares. 
 No início da gestação, a 
hematopoiese é função do saco 
vitelínico. Semanas depois, o processo 
de geração das células do sangue passa 
a ser função do baço e fígado, para só 
depois, assumir a medula óssea repleta 
de steam cells. Ao nascer, a 
hematopoise acontece principalmente 
em nível da medula óssea. 
 
 
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TIMO 
 O timo é um órgão linfático bilobulado que está localizado na porção 
anterossuperior da cavidade torácica. Limita-se, superiormente pela traqueia, 
a veia jugular interna e a artéria carótida comum, lateralmente pelos pulmões 
e inferior e posteriormente pelo coração. 
 Os lobos timicos são revestidos por uma cápsula de colágeno frouxo, 
que invade o interior do órgão, delimitando estruturas denominadas lóbulos. 
Esses lóbulos são formados por duas regiões distintas: a cortical e a 
medular. Na intersecção entre essas duas regiões, delimita-se a junção 
corticomedular. 
 No ambiente lobular, pelo contato com células do epitélio tímico, 
macrófagos e células dendríticas interdigitantes, percusores dos linfócitos T 
oriundos da medula óssea (denominados timócitos) são submetidos aos 
processos de maturação, seleção e diferenciação. 
 Durante o processo de maturação, os timocitos passam a expressar 
receptores específicos de antígenos (TCR, do inglês, T cell receptor) e outras 
moléculas, denominadas co-estimuladoras (CD3, CD4 e CD8), importantes 
nos mecanismos de ativação dessas células. 
O timo, que apresenta como função principal a maturação do LT, 
possui uma cápsula de tecido conjuntivo denso não modelado que dele 
partem septos que dividem os lobos em lóbulos. Cada lóbulo do timo é 
constituído por córtex e medula. 
 Córtex: é composto por um grande numero de linfócitos T (timócitos) que migram da medula óssea para a 
periferia do córtex, onde proliferam-se intensamente e tornam-se imunocompetentes. Além disso, o córtex possui 
macrófagos e células reticulares epiteliais. 
 Medula: caracteriza-se pela presença dos corpúsculos de Hassall (tímicos), que consiste no conjunto de 
células dendríticas e epiteliais dispostas de forma espiral. Todos os timócitos da medula são células T 
imunocompetentes. A função dos corpúsculos tímicos pode ser associada ao local de morte dos linfócitos T da 
medula. Encontra-se também, nessa região, vasos linfáticos e sanguíneos. 
 
A partir do momento em que os timócitos expressam os receptores de antígenos na membrana, esses são 
selecionados de acordo com a afinidade e o tipo de moléculas que reconhecem. Durante o processo de seleção, os 
timócitos passam pelo processo de diferenciação e se tornam LT auxiliares (LTh) ou LT citotóxico (LTc). 
 
OBS
1
: O linfócito T imaturo é marcado com CD44+. É por meio desse marcador que o mesmo é reconhecido para entrar 
no timo. Vale ressaltar também que todo LT, quando maduro, apresenta o CD3, ou seja, quando ele é citotóxico, 
apresenta CD3 e CD8, e quando ele é auxiliar, CD3 e CD4. 
 
MECANISMO DE MATURAÇÃO DO LT 
Os precursores dos linfócitos T (células CD44+), provenientes da medula óssea, chegam ao timo e, sob a 
influencia de fatores quimiotáticos derivados do epitélio tímico, instalam-se na região logo abaixo da cápsula (região 
subcapsular) e à medida que se tornam maduros, migram do córtex para a medula. A transição através dos vasos ocorre 
provavelmente pela associação da molécula CD44, presente nos precursores de LT, a moléculas de hialuronato. 
Durante a migração no timo, as células são submetidas aos efeitos de hormônios tímicos (timopoetina, tomisina-
α1 e timosina-β4, timulina e fator tímico humoral) e citocinas (IL-1, IL-2, IL-4 e IL-7) produzidos por células epiteliais 
tímicas e passam a proliferar e expressar moléculas de membrana. 
Quando chegam da medula óssea, essas células precursoras não apresentam moléculas de membrana típicas 
de LT, ou sejam CD3- CD4- CD8- (triplo negativas). As citocinas IL-7 e IL-2 parecem ser importantes na proliferação 
dessa população de timócitos imaturos, que dão origem a células CD3+ CD4+ CD8+ (triplo-positivas). Durante o 
progresso de maturação, as células CD3- CD4- CD8- deixam de expressar CD44 e passam a expressar CD25, o que as 
leva a proliferar sob estímulo da IL-2 (fator de crescimento LT). 
Além disso, temos dois tipos de TCR conhedicos: 
 TCR-1: apresenta uma cadeia gama (γ) e outra delta (δ) 
 TCR-2: apresenta uma cadeia alfa (α) e outra beta (β), mais comum no sistema linfático. 
 
As células que expressam TCRγδ maturam antes das que expressam TCRαβ e são menos dependente do timo, 
podendo maturar em locais extratímicos. O TCR, como sabemos, é o receptor de LT que reconhece moléculas do 
complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a antígenos peptídicos. No entanto, enquanto o 
TCR-2 reconhece o MHC-peptídeo, o TCR-1, além destes complexos, reconhece fosfoaçúcares, fosfoésteres e outros 
antígenos não proteicos. De acordo com a capacidade dos linfócitos T (expressam TCR-2) emreconhecer complexos 
MHC-peptídeos, eles são selecionados e essa seleção é realizada em duas fazes: seleção positiva e seleção negativa. 
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 Seleção positiva: à medida que os timócitos entram em contato com células epiteliais do córtex tímico (que sintetizam 
moléculas do MHC próprias associadas com peptídeos próprios oriundos das membranas celulares ou dos líquidos 
corporais), eles são selecionados com a avidez dos seus TCRs pelos complexos MHC-peptídeo. Os timócitos que 
apresentam TCR com um limite mínimo de avidez por esses peptídeos próprios são selecionados positivamente, ou 
seja, sobrevivem. Os que apresentam uma avidez alta morrem por apoptose para que, ao chegarem ao sistema, não 
ataquem células do próprio organismo. Durante a seleção positiva, os LT CD3+ CD4+ CD8+ cujos TCR reconhecem o 
complexo MHC classe I-peptídeo passam a expressar CD8 porque essa molécula adere à molécula de classe I e um 
sinal é emitido nos sentidos do CD4 deixar de ser expresso e essas células tornam-se linfócitos T citotóxicos 
(CD3+CD8+). Da mesma forma, nos LT cujos TCRs reconhecem MHC classe II-peptídeo, a molécula CD4 adere à 
molécula de classe II e um sinal é emitido para que a CD8 deixa de ser expressa, e essas células tornam-se linfócitos 
T auxiliares (CD3+CD4+). 
 Seleção Negativa: os linfócitos que sobrevivem na fase de seleção positiva passam pela seleção negativa. Esse tipo 
de seleção pode ocorrer pelo contato dos TCRs dos timócitos com peptídeos apresentados tanto pelas células 
epiteliais tímicas quanto pelos macrófagos e células dendríticas interdigitantes. Nessa seleção, os TCRs que 
reconhecem com alta afinidade os complexos MHC classe I ou II e peptídeos morrem por apoptose; os que 
reconhecem com média afinidade, sobrevivem. Portanto, os timócitos CD4+CD8+ selecionados apresentam TCR que 
reconhece com média afinidade complexos formados pelas proteínas MHC classe I ou II associadas com peptídeos. 
Após o processo seletivo, essas células migram, pelos vasos sanguíneos e linfáticos presentes na região medular, 
para os órgãos linfoides secundários onde ocuparão regiões especificas de linfócitos T, denominadas regiões timo-
dependentes ou T-dependentes. 
 
 
No timo, portanto, há também um ensinamento ao linfócito T quanto à composição de peptídeos estranhos e 
próprios do organismo, de modo que o LT, ao sair do timo, seja treinado a diferenciar proteínas estranhas das 
produzidas pelo próprio organismo. 
 
 
ÓRGÃOS LINFOIDES SECUNDÁRIOS 
Os tecidos linfoides secundários são os que efetivamente participam da resposta imune, seja ela humoral ou 
celular. As células presentes nesses tecidos secundários tiveram origem nos tecidos primários, que migraram pela 
circulação e atingiram o tecido. Neles estão presentes os nodos linfáticos difusos, ou encapsulados como os linfonodos, 
as placas de Peyer, tonsilas baço e medula óssea. Devemos aqui destacar a medula óssea, que é órgão primário e 
secundário ao mesmo tempo. 
 
 
LINFONODO 
Linfonodos são órgãos pequenos em forma de feijão que aparecem no 
meio do trajeto de vasos linfáticos. Normalmente estão agrupados na superfície e 
na profundidade nas partes proximais dos membros, como nas axilas, na região 
inguinal, no pescoço, região esternal, etc. Também encontramos linfonodo ao redor 
de grandes vasos do organismo. Eles “filtram” a linfa que chega até eles, e 
removem bactérias, vírus, restos celulares, etc. 
São caracterizados por concentrar os folículos linfoides (LB) e as 
regiões intefoliculares (LT) ao longo dos vasos linfáticos, exercendo a função de 
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filtração da linfa. Os linfonodos apesentam uma cápsula de colágeno que se estende em forma de trabéculas para o 
interior do órgão e às quais se associam fibras reticulares. A linfa entra nos linfonodos pelos vasos linfáticos aferentes, 
percorre pelos seios subcapsulares, corticais e medulares e sai do linfonodo pelo vaso linfático eferente. Ao longo dos 
seios, há um grande numero de macrófagos responsáveis pela fagocitose das partículas que entram no linfonodo com a 
linfa. Carreados pela linfa, também chegam aos linfonodos células dendríticas ou macrófagos que capturam antígenos 
na pele e nas mucosas. 
O parênquima do linfonodo é constituído pelas regiões cortical (concentrado de LB) e medular (concentrado de 
LT). A região cortical é subdividida em córtex superficial, onde estão os folículos linfoides, constituídos de LB e de 
células dendríticas foliculares, e em córtex profundo ou paracórtex (linfócitos T e células dendríticas interdigitantes). 
Na região medular estão presentes macrófagos, linfócitos, células dendríticas e, quando o linfonodo foi 
recentemente ativado, são encontrados os plasmócitos, linfócitos B secretores de anticorpos. 
 
 
BAÇO 
 Diferentemente dos linfonodos (que captam antígenos da linfa), o 
baço capta antígenos do próprio sangue. O baço é um órgão linfoide 
secundário presente no quadrante superior esquerdo do abdome e 
responsável pela remoção tanto de partículas estranhas do sangue como 
de hemácias e plaquetas envelhecidas. 
 O baço é revestido por uma cápsula de colágeno da qual se 
estendem fibras reticulares que formam o arcabouço do parênquima 
esplênico. A maior parte do parênquima é composta por cordões 
esplênicos celulares e uma rede de sinusoides/seios vasculares, 
preenchidos de sangue. Essa região é denominada de polpa vermelha. 
A outra parte do parênquima, que corresponde a 5-20% de massa 
esplênica, e está presente ao redor das artérias e arteríolas centrais, é a 
porção linfoide denominada de polpa branca. 
 A polpa branca está disposta ao redor das arteríolas formando o que se chama de bainha periarteriolar (PALS), 
composta de linfócitos T e células dendríticas interdigitantes; entre os LT estão presentes os folículos linfoides primários 
e secundários, compostos, como já mencionado, de LB e células dendríticas foliculares. Entre a polpa vermelha e a 
polpa branca, encontra-se uma região denominada zona marginal, onde estão os macrófagos e os linfócitos. Os 
macrófagos presentes na zona marginal são importantes na resposta a antígenos T-independentes, que são na sua 
maioria polissacarídeos complexos. 
 
 
TECIDOS LINFÁTICOS ASSOCIADOS A MUCOSAS (MALT) 
 São constituídos por infiltrações de linfócitos e nódulos linfáticos 
do trato gastrointestinal, respiratório e urinário. 
 GALT: está localizado no íleo (onde formam agregados 
linfáticos denominados Placa de Peyer), sendo constituídos por 
células B e T. 
 NALT: localizado na mucosa nasal. 
 SALT: localizado na pele. 
 DALT: localizados no ductos associados aos gânglios linfáticos. 
 BALT: localizados na parede dos brônquios. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBS
2
: Em resumo, temos: ao entrar no epitélio, o antígeno é fagocitado por células fagocíticas e o levam em direção a 
vasos linfáticos. Esses vasos se encarregam de levar o antígeno fagocitado em direção ao vaso aferente do linfonodo 
mais próximo. Neste linfonodo, por meio da apresentação antigênica, se inicia a reposta imune: reconhecimento, 
proliferação das células, síntese de proteínas como citocinas (que ativam e potencializam ainda mais a resposta para 
deletar o antígeno) e a formação de células de memória (que não reagiram à resposta, mas que obtiveram outros 
marcadores para responder futuras agressões). 
 
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IMUNOLOGIA: IMUNIDADE INATA 
 
 Como já sabemos, a resposta imune é divida em resposta imune inata e resposta imune adquirida que, embora 
ambas aconteçam simultaneamente, cada uma apresenta células específicas para cada tipo de resposta. 
O sistema imune inato é a forma de imunidade que nasce com a pessoa, sem precisar de substâncias ou 
estruturasexteriores, ou seja, é a primeira resposta de defesa do organismo. 
É a imunidade fornecida pelos macrófagos (células fagocitárias); pela pele, que é uma barreira de proteção 
contra micro-organismos invasores; por substâncias químicas presentes no corpo (na pele principalmente); pelo sistema 
complemento (um complexo de proteínas que atuam na imunidade). Portanto, é uma imunidade nativa, natural e 
inespecífica, ou seja, não tem preferencia de qual micro-organismo invasor esse tipo de sistema atua. Ele apenas 
defende o organismo de forma rápida, inespecífica e aguda. 
Apesar de ser inespecífica e rápida (respostas agudas), a resposta imune inata ativa a imunidade adaptativa. 
Podemos indentificar, portanto, algumas diferenças entre esses dois tipos de resposta imune: 
 
 
 Especificidade: Os micro-organismos apresentam estruturas comuns entre eles denominadas de padrões 
moleculares associados a patógenos (PAMPs), de modo que é por meio desses padrões que as células da 
resposta imune inata os reconhece. É por isso que não há diferença de especificidade pelo sistema imune inato, 
uma vez que os PAMPs são estruturas em comum a todos os micro-organismos. Diferentemente da imunidade 
adaptativa, que reconhece peptídios específicos dos micro-organismos, que serão degradados e apresentados, 
para serem reconhecidos especificamente por receptores dos linfócitos (TCR e BCR). 
 Receptores: os receptores das células dos dois tipos de respostas são codificados de maneira diferente. Os 
receptores da imunidade inata são representados por receptores da linhagem germinativa (lipopolissacarídeos, 
resíduos de N-formil metionina, receptores de manose e de scavenger), com uma diversidade limitada. Já a 
produção dos receptores da resposta imune adaptativa acontece por recombinação somática de genes para que 
haja uma alta especificidade de receptores. 
 Distribuição dos receptores: células do sistema imune inato apresentam receptores não-clonais (receptores 
idênticos em todas as células de uma mesma linhagem). Já as células do sistema imune adaptativo são da série 
clonal (clones de linfócitos com especificidades distintas expressam receptores diferentes). 
 Discriminação entre peptídeos próprios e não-próprios: a imunidade inata é capaz de diferenciar as células 
do hospedeiro das do agente invasor, de modo que as células do primeiro não são reconhecidas. Bem como 
ocorre no sistema imune adaptativo, sendo que nesta, a diferenciação é baseada na seleção contra-linfócitos 
auto-reativos (que quando falha, dá origem a autoimunidade). 
 
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COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA 
 
BARREIRAS 
 Camadas epiteliais: impedem a entrada de microrganismos, atuando como barreira para entrada de 
componentes estranhos para o organismo. 
 Defensinas: enzimas com função microbicida (morte microbiana). 
 Linfócitos intra-epiteliais: linfócitos presentes no epitélio (que não têm características de resposta adquirida) 
que causam a morte microbiana. 
 
CÉLULAS EFETORAS CIRCULANTES 
 Neutrófilos: fagocitose inicial e morte de microrganismos. 
 Macrófagos: fagocitose eficiente de microrganismos, secreção de citocinas que estimulam a inflamação. Caso 
seja necessário, ele serve como um apresentador de antígeno, solicitando um outro tipo de resposta imune. 
 Células NK: responsável pela lise de células infectadas e ativação de macrófagos. É um tipo de linfócito que, 
como exceção, não participa da reposta imune adquirida por não possuir TCR ou BCR (receptores de alta 
especificidade). 
 
PROTEÍNAS EFETORAS CIRCULANTES 
 Complemento: causam a morte de microrganismos, opsonização (facilitação da fagocitose) e ativação de 
leucócitos. Quando as células do complemento são ativadas, geram uma cascata de ativações que terminam na 
formação de um complexo de ataque à membrana, que se liga ao microrganismo, na tentativa de causar lise no 
mesmo. 
 Lectina de ligação à manose (colectina): opsonização de microrganismos, ativação do complemento (via da 
lectina). 
 Proteína C-reativa (pentraxina): 
opsonização de microrganismos e 
ativação do complemento. A 
presença da bactéria ativa a PCR, 
servindo como um fator facilitador 
da fagocitose, se ligando a bactéria 
e eliminando cargas que repelem a 
bactéria e o macrófago. A PCR é 
mensurada em processos de 
inflamação aguda. 
 Fatores da coagulação: bloqueio dos tecidos infectados. 
 
CITOCINAS 
 TNF, IL-1, quimiocinas: inflamação; 
 IFN-α, IFN-β: resistência à infecção viral; 
 IFN-γ: ativação de macrófagos; 
 IL-12: produção de IFN-γ pelas células NK e pelas células T; 
 IL-15: proliferação de células NK; 
 IL-10, TGF-β: controle da inflamação. 
 
 
RESISTÊNCIA NATURAL EXTERNA 
 
PELE 
A pele é a principal barreira externa do sistema imune inato. A sua superfície lipofílica é constituída de células 
mortas ricas em queratina, uma proteína fibrilar, que impede a entrada de micro-organismos. As secreções ligeiramente 
ácidas e lípidicas das glândulas sebácea e sudorípara criam um microambiente cutâneo hostil ao crescimento excessivo 
de bactérias. Podemos destacar alguns componentes da mesma, como: 
 Queratinócitos: células que formam uma placa protetora impedindo a entrada de agentes estranhos no 
organismo por meio da pele. 
 Pelo: função de controlar e limitar a entrada e contato de microrganismos com a superfície epitelial. 
 Glandulas sebácias e sebo 
 Enzimas como defensinas, catalecidinas e lisosimas. 
 Microbiota da pele 
 
 
 
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EPITÉLIO RESPIRATÓRIO 
 Está em contato com o meio externo por meio da boca e nariz. Tem como mecanismos de resistencias naurais: 
 Microbiota 
 Cílios 
 Muco 
 Enzimas (amilase, lisozima) 
 
EPITÉLIO GASTRO-INTESTINAL 
 Microbiota 
 Peristaltismo 
 Ác. Clorídrico 
 Saliva/ Enzimas (amilase, lisozima) 
 
SISTEMA UROGENITAL 
 Microbiota 
 Urina (pH e fluidez) 
 Muco (canal endocervical) 
 Enzimas (esperminas e espermidinas) 
 
 
RESISTÊNCIA NATURAL INTERNA – CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE INATO 
 A resistência natural interna do sistema imune inato reúne aquelas células que, sem uma avidez específica por 
antígenos, têm capacidade de fagocitá-los, produzir citocinas (e outros mediadores), além de apresentar esses 
antígenos, ativando o sistema imune adaptativo. 
 
MACRÓFAGOS (MØ) 
São células de grandes dimensões do tecido conjuntivo, ricos em lisossomos, que 
fagocitam elementos estranhos ao corpo. Os macrófagos derivam dos monócitos do sangue 
(que se direcionam aos tecidos e se denominam como macrófagos) e de células conjuntivas 
ou endoteliais. Intervêm na defesa do organismo contra infecções. Possuem duas grandes 
funções na resposta imunitária: fagocitose e destruição do microrganismo; e apresentação 
de antigénios a linfócitos T. Suas funções mais relevantes são: 
 Fagocitose 
 APC (apresentação de antígenos para os linfócitos) 
 Secreção de citocinas e mediadores 
 
NEUTRÓFILOS 
Os neutrófilos são uma classe de células sanguíneas leucocitárias, que fazem parte do 
sistema imunitário do corpo humano. São leucócitos polimorfonucleados, têm um tempo de vida 
médio de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos e são os primeiros a chegar às áreas de inflamação, 
tendo uma grande capacidade de fagocitose. Estão envolvidos na defesa contra bactérias e 
fungos. Os neutrófilos possuem receptores na sua superfície como os receptores de proteínas do 
complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e moléculas de adesão. Tem 
como funções: 
 Fagocitose: Ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação de enzimas 
hidrolíticas e de espécie reativa de oxigénio. O consumo de oxigênio durante a reação de espécies de oxigênio é 
chamado de queima respiratória que nada tem a ver com respiração celular ou produção de energia; 
 Secreção de Citocinas e Mediadores; 
 Degranulação:liberam grânulos específicos ou "secundários" (Lactoferrina e Catelicidina); Grânulos azurófilos 
ou "primários" (Mieloperoxidase, Proteína de aumento da permeabilidade /bactericida (BPI), Defensina e Serino 
protease neutrófilo elastase e Catepsina G); Grânulos terciários (Catepsina, Gelatinase). 
 
CÉLULAS NK 
As células exterminadoras naturais ou células NK (do inglês Natural Killer Cell) são um tipo de linfócito 
(glóbulos brancos do sangue) e naturais do sistema imunológico de defesa. Elas são activadas em resposta a vários 
diferentes estímulos, nomeadamente por citocina produzidos por outros elementos do sistema imunitário, por 
estimulação dos receptores FcR, presentes na sua membrana celular, que reconhecem a porção Fc das imunoglobulinas 
e pelos receptores de ativação ou inibição, específicos das células NK. 
As células NK são citotóxicas (tóxicas para a célula) e identificam as células que estão com vírus 
(consequentemente comprometidas) e as destroem. 
As células NK são componentes importantes na defesa imunitária não especifica. Partilham um progenitor 
comum com os linfócitos T. São originárias da medula óssea e são descritos como grandes e granulares. Estas células 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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não destroem os micro-organismos patogênicos diretamente, tendo uma função mais relacionada com a destruição de 
células infectadas ou que possam ser cancerígenas. Não são células fagocíticas. Destroem as outras células através do 
enfraquecimento da membrana plasmática, causando difusão de água e íons para o interior da célula e aumentando o 
seu volume interno até um ponto de ruptura no qual ocorre a lise. São quimicamente caracterizadas pela presença de 
CD56 e ausência de CD3. 
Podemos destacar as seguintes funções: 
 Vigilância 
 Apoptose 
 
OBS
1
: PAMPs e PRRs. Os patógenos 
possuem moléculas altamente conservadas 
presentes em suas células. Essas moléculas 
são chamadas de PAMPs (padrões 
moleculares associados aos patógenos). O 
S.I. Inato reconhece esses PAMPs por meio 
dos PRRs (receptores de reconhecimento de 
padrões; Ex: receptores Toll-like ou TLRs). 
 Receptor Toll-like  LPS, RAS, 
bactérias GRAM negativas; 
 Receptor Manose  manose 
presente nos microrganismos. 
 Receptor Transmembrana 7 α-hélice 
 peptídeos N-formil metionil. 
 
 
 
 
 
OBS²: Função microbicida dos fagócitos - Fagocitose 
1. Reconhecimento: reconhecimento dos padrões (PAMPs) 
pelos PRRs. 
2. Emissão dos pseudópodes para que ocorra o 
envolvimento dos microrganismos 
3. Formação da vesícula endocítica (fagossoma) ou 
engolfamento. 
4. Fusão do lisossomo com o fagossoma, formando o 
fagolisossomo, no qual ocorre a liberação de enzimas 
lisossômicas. 
5. Morte dos micro-organismos: os mecanismos de morte 
interacelular, induzidos nos neutrofilos e nos macrófagos, 
podem ser de dois tipos: 
 Mecanismo de morte intracelular independente de oxigênio: o microrganismo morre devido ao acúmulo 
de ácido láctico produzido pela própria célula hospedeira, proveniente do metabolismo anaeróbio da 
glicose. O acumulo desse acido causa diminuição do pH intracelular, criando um abiente bactericida ou 
bacteriostático, dependendo da bactéria em questão. 
 Mecanismos de morte intracelular dependente de oxigênio: a endocitose de microrganismos aumenta o 
consumo de oxigenio nas células fagocíticas, o que desencadeia o chamado desvio da hexose 
monofosfato (“explosão respiratória”) e a formação de intermediários reativos de oxigênio (ROI, reactive 
oxygen intermediates). A ativação desses mecanismos envolve a participação de duas enzimas 
principais: 
o A NADPH oxidase (fagócito oxidase), que remove um hidrogenio do NADPH para formar 
NADP+, convertendo simultaneamente o O2 e, radical superóxido. O radical superóxido, pela 
presença de um elétron não partilhado, torna-se extremamente reativo e é toxico para várias 
espécies bacterianas. 
o A superóxido dismutase (SOD), que catalisa a reação na qual radicais de superóxidos são 
convertidos em peróxido de hidrogênio (H2O2) e O2. O H2O2, produzido pela ação superóxido 
dismutase, é degradado pela mieloperoxidase, na presença de íons cloro e iodo para produzir 
hipoclorito ou hipoiodeto, também tóxicos para espécies bacterianas. Esses produtos gerados 
pela ação da mieloperoxidase são tóxicos para uma série de microrganismos incluindo 
bactérias, vírus, fungos, Mycoplasma, Chlamydia, Leishmania donovani e Schistossoma 
mansoni. 
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 Mecanismo de morte intracelular dependente de nitrogênio (RNI): uma via de morte intracelular 
dependente de oxigenio leva a produção de intermediários reativos de nitrogênio. A principal molécula 
produzida por esta via é o oxido nítrico (NO), uma molécula diatomica sintetizada e a partir do 
aminoácido L- arginina, tóxica para bactérias, protozoários e células tumorais. A produção de NO por 
macrófagos depende da expressão da enzima iNOS (sintase induzida de óxido nítrico), cuja a produção 
é estimulada por moléculas como o LPS (em bactérias gram-negativas). O iNOS catalisa a reação que 
remove de forma oxidativa o átomo de nitrogenio guanidino terminal da L-arginina para formar o NO e L-
citrulina. O NO, em meio líquido, é altamente reativo e instável. Essa alta instabilidade faz essas 
moléculas reagirem entre si, com água e oxigenio, gerando outro radial, o dióxido de nitrogenio (NO2), 
nitrito e nitrato. 
 
OBS³: Função das células NK. As NK cells são responsáveis por eliminar células infectadas com vírus e células 
tumorais. O macrófago infectado produz citocinas (como a IL-12) que servem como mediadores para as células NK (que 
possuem receptores para a IL-12), que, quando estimuladas por esta interleucina, passam a produzir o IFN-γ, que tem a 
função de estimular a lise do macrófago. De forma mais detalhada, há duas formas de as células NK reconhecerem 
macrófagos infectados e macrófagos normais: 
 Os macrófagos normais expressam um MHC 
de receptor de células próprias. A célula NK 
apresenta dois receptores: um receptor que 
ativa e outro que inativa a sua ação. Quando 
ocorre a ligação NK-macrófago, o receptor 
ativante se liga com o MHC específico do 
macrófago e o receptor inativante se liga com 
o MHC da classe I próprio (presente em 
organelas próprias do organismo). Agindo 
simultaneamente, o receptor inibitório 
predomina, realizando a remoção de fosfatos 
da NK, induzindo a sua inibição. 
 Macrófagos infectados apresentam o seu 
MHC da classe I inativado, o que impede o 
reconhecimento inibitório pela NK, ativando a 
ação citotóxica da NK. 
 
 
PROTEÍNAS 
 
PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTO 
 São proteases que se tornam ativas na presença 
do micro-organismo, e passam a atuar em cascata e 
culminam com a lise do mesmo, formando uma estrutura 
proteica chamada de MAC (complexo de ataque á 
membrana). Em síntese, o sistema complemento é 
formado por um conjunto de proteínas ativadas em 
cascata, sendo suas funções: lise celular, a opsonização, o 
desenvolvimento do processo inflamatório e a retirada de 
complexos imunes (complexos antígeno-anticorpo) da 
circulação. As moléculas desse sistema, produzidas na sua 
grande maioria no fígado, estão presentes no plasma 
sanguíneo na forma ativa ou em baixo nível de ativação 
espontânea. 
 A ativação das moléculas do sistema complemento 
pode ocorrer pela via clássica (ativada pela associação de 
antígenos a molécula de IgG ou IgM), via alternativa 
(ativada diretamente por alguns tipos de antígenos sem a 
participação de moléculas de imunoglobulinas) e via da 
lectina. 
 Com a presença do anticorpo, a via clássica, de 
maneira específica, é ativada (portanto, faz parte do 
sistema imune adaptativo). Já a via alternativa se inicia 
sem ser necessária a presença do anticorpo (inespecífica). 
O modo de como se inicia a ativação de cada via é a única 
diferença entre elas. 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016● MAD II 
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 Cabe a nós iniciarmos a cascata de ativações do sistema complemento a partir da via alternativa, que está 
enquadrada no sistema imune inato, que é mais antiga, em termos evolucionários, que a via clássica. Na ativação do 
complemento pela via alternativa, há algumas moléculas comuns à via clássica, como C3, C4, C5, C6, C7, C8 e C9. 
 A ativação da via alternativa ocorre porque, no sangue, há sempre uma concentração de C3, protease que na 
forma íntegra, fica inativa, sendo classificada como uma pró-enzima. Ao dar-se início na via alternativa, ocorre hidrólise 
da C3, quebrando-a em duas proteases: C3b e C3a. A primeira é responsável por se depositar na membrana da 
bactéria, com função de opsonização e fagocitose. A segunda está envolvida no processo de inflamação. Quando a C3b 
se dissocia da membrana do micro-organismo, esta se liga e ativa a enzima C5 convertase, que cliva outra protease C5 
em C5a (também relacionada com o processo inflamatório) e C5b (associa-se às moléculas C6, C7, C8 e C9, formando 
um poro na membrana celular chamado de MAC, levando-a à lise, de forma similar ao que ocorre na ativação pela via 
clássica). 
 
 
PROTEÍNAS DE FASE AGUDA 
 São proteínas que se ativam na presença de 
microrganismo (principalmente de bactérias, que 
possuem em sua parede estruturas que ativam as 
mesmas), aumentando a sua concentração na corrente 
sanguínea. São sintetizadas normalmente pelo fígado, 
determinando uma concentração basal no sangue. Mas 
na presença do microrganismo, o fígado intensifica a 
produção das mesmas. 
 Todas elas servem como opsoninas que facilitam 
a fagocitose. 
 Proteína C Reativa: se liga, principalmente, à 
fosforilcolina presente na membrana das 
bactérias, facilitando a fagocitose das mesmas. 
 Lectina (proteínas que se ligam a manose): 
realizam a mesma função da PCR, mas se ligam 
a manose da membrana bacteriana. 
 Fibrinogênio 
 Proteína amiloide do soro 
 
OBS
4
: As estruturas com as quais as proteínas de fase aguda se ligam são classificadas como PAMPs, uma vez que 
são estruturas comuns nas bactérias patogênicas. 
 
 
CITOCINAS 
 IFN- α: infecção viral. 
 IFN- β: infecção viral. 
 TNF- α: inflamação; atua no hipotálamo para desencadear a febre. 
 IL-1: inflamação; atua no hipotálamo para desencadear a febre. 
 IL-6: estimula o fígado a produzir mais citocinas. 
 IL-12: + NK. 
 IFN- γ: + macrófagos; estimula o fígado a produzir mais citocinas; 
induz o macrófago à lise; estimula a medula óssea para produzir mais 
células. 
 IL-6: + Proteínas C Reativa, PMN. 
 IL-10: controle. 
 
OBS
5
: Corticoides inibem a secreção de algumas citocinas, 
diminuindo a sintomatologia do processo inflamatório. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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INFLAMAÇÃO 
 É um mecanismo de defesa da imunidade inata, em que há o recrutamento de células e síntese de mediadores 
sempre no intuito de proteger o organismo contra a invasão. 
 Frente a uma agressão ao organismo, esta pode ser do tipo infecciosa (causada por elementos biológicos) e 
não-infecciosa, que danificam o tecido íntegro. É esse dano que desencadeia um processo inflamatório como resposta 
de defesa do organismo, em que as células do sistema imune participam ativamente para reparar o tecido danificado 
(cicatrização). 
A inflamação (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamatório é uma resposta dos organismos 
vivos homeotérmicos a uma agressão sofrida. Entende-se como agressão qualquer processo capaz de causar lesão 
celular ou tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada por diversas substâncias 
produzidas pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se encontram eventualmente nas proximidades 
da lesão. 
Como sabemos, a inflamação pode também ser considerada como parte do sistema imunitário, o chamado 
sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecífica contra padrões de 
agressão previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definição se contrapõe à da imunidade 
adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores específicos segundo seu potencial antigênico. 
Neste último caso o organismo precisa entrar em contato com o agressor, identificá-lo como estranho e potencialmente 
nocivo e só então produzir uma resposta. 
 
FISIOPATOLOGIA (MECANISMO DE INSTALAÇÃO) 
À agressão tecidual se seguem imediatamente fenômenos vasculares 
mediados principalmente pela histamina. O resultado é um aumento localizado e 
imediato da irrigação sanguínea, que se traduz em um halo avermelhado em torno da 
lesão (hiperemia ou rubor). Em seguida tem início a produção local de mediadores 
inflamatórios que promovem um aumento da permeabilidade capilar e também 
quimiotaxia, processo químico pelo qual células polimorfonucleares, neutrófilos e 
macrófagos são atraídos para o foco da lesão. Estas células, por sua vez, realizam a 
fagocitose dos elementos que estão na origem da inflamação e produzem mais 
mediadores químicos, dentre os quais estão as citocinas (como, por exemplo, o fator 
de necrose tumoral e as interleucinas), quimiocinas, bradicinina, prostaglandinas e 
leucotrienos. Também as plaquetas e o sistema de coagulação do sangue são 
ativados visando conter possíveis sangramentos. Fatores de adesão são expressos 
na superfície das células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos 
internamente. Estes fatores irão mediar a adesão e a diapedese de monócitos 
circulantes e outras células inflamatórias para o local da lesão. 
Em resumo, todos estes fatores atuam em conjunto, levando aos eventos celulares e vasculares da inflamação. 
Resulta em um aumento do calibre de capilares responsáveis pela irrigação sanguínea local, produzindo mais hiperemia 
e aumento da temperatura local (calor). O edema ou inchaço ocorre a partir do aumento da permeabilidade vascular aos 
componentes do sangue, o que leva ao extravassamento do líquido intravascular para o espaço intersticial extra-celular. 
A dor, outro sintoma característico da inflamação, é causada primariamente pela estimulação das terminações nervosas 
por algumas destas substâncias liberadas durante o processo inflamatório, por hiperalgesia (aumento da sensibilidade 
dolorosa) promovida pelas prostaglandinas, mas também em parte por compressão relacionada ao edema. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 Classicamente, a inflamação é constituída pelos 
seguintes sinais e sintomas: 
1. Calor: aumento da temperatura no local devido a 
atuação de citocinas no hipotálamo 
2. Rubor (hiperemia): causado por uma alteração 
vascular local, aumentando o fluxo sanguíneo na 
região para atender a demanda de células. 
3. Edema (inchaço): desencadeado pelo aumento do 
espaçamento entre as células endoteliais dos vasos, 
causando o extravasamento de células e líquido para 
o espaço intesticial, aumentando o volume 
extracelular no local. 
4. Dor: compressão de nervos pelo edema e pela 
liberação de alguns mediadores responsáveis pela 
sensação de dor (como a bradicinina) 
5. Perda da função 
 
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OBS
6
: No processo inflamatório, é secretado o Fator XII 
(de Hangeman), que estimula vários sistemas e 
cascatas relacionados com o processo inflamatório: 
cascata da coagulação, sistema fibrinolítico e 
sistema das cininas. 
 Cascata da coagulação: é ativado no intuito de 
formar um coágulo no objetivo de estancar o sangue 
e evitar uma consequente perda de sangue no local. 
Há também a liberação de mediadores como 
peptídeios quimiotáticos, que atraem, quimicamente, 
polimorfonucleares. 
 Sistema fibrinolítico: degrada o coágulo para que o 
sangue flua normalmente e para que haja reparo 
tecidual, ativando, simultaneamente, o sistema 
complemento. 
 Sistema das cininas: dá origem as bradicininas, 
que autam estimulando a sensação dedor. 
 
ETAPAS DA MIGRAÇÂO CELULAR 
 Fase de rolamento: primeiramente, o macrófago, dentro dos tecidos, fagocita o agente invasor e inicia a 
secreção de mediadores (como o TNF-α e IL-1) que, além de aumentar a viscosidade do sangue no local 
fazendo com que as celulas fluam mais lentamente, estimulam células epiteliais e células do sistema imune a 
expressar moléculas de adesão. Até a célula do sistema imune encontrar o local próprio de adesão e penetração 
no tecido, ela realiza um rolamento sobre o endotelio. No endotélio, sob o efeito do TNF-α, é induzida a 
expressão de E-selectina (E=endotélio) e L-selectina (L=leucócito), permitindo que estas células passem pelo 
rolamento sobre o endotélio. Esse tipo de associação, de fraca afinidade, propicia um tipo de adesão temporária 
entre o endotélio e a célula, fazendo-a rolar sobre o mesmo. 
 Fase de adesão celular: moléculas que propiciam forte adesão, como as integrinas, entre o endotélio e as 
células sanguineas são expressas. Além dessas moléculas, citocinas quimiotáticas (quimiocinas) são produzidas 
por macrófagos ativados e outras células e se associam ao endotélio vascular. 
 Fase de diapedese (transmigração): as células aderidas ao endotélio por meio dessas interações fazem a 
diapedese ou a transmigração para o tecido por interação homóloga entre as moléculas CD31 (expressas pelo 
neutrofilo) e a célula endotelial. Durante esse processo, há a secreção intensa de quimiocinas, fazendo com 
que haja uma mudança na conformação do citoesqueleto do leucócito e este penetre em direção aos tecidos, 
por meio das fenestrações dos vasos. 
 
 
OBS
7
: Inicialmente, em uma resposta inflamatória, os neutrófilos são os primeiros 
a aumentar em concetração no local, aumentando o pico em 6h após o início da 
inflamação. Por isso que em uma inflamação crônica, não há presença de 
neutrófilo (como na asma), pois os neutrófilos são células que respondem apenas 
no início. Após algumas horas, porém, cai a concentração de neutrófilos para 
aumentar de concentração outras células como eosinófilos e monócitos. 
 
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OBS
8
: Proteínas relacionadas no processo de migração celular: 
 Selectina: carboidratos que se ligam entre si, presente 
tanto nos leucócitos quando no endotélio. Porém, essa 
ligação se dá de maneira fraca, o que permite que o 
leucócito circule ao longo da parede endotelial à procura 
de interações mais firmes. 
 Integrinas: confere a adesão da segunda fase da 
migração. Está presente nos monócitos, macrófagos, 
células dendríticas e neutrófios, ligando-as ao epitélio, 
que apresenta ICAMs (molécula de adesão intercelular). 
 Imunoglobulinas: apresentam-se lateralemnte nas 
células do SI e no endotélio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
COLABORAÇÃO – IMUNIDADE INATA X IMUNIDADE ADQUIRIDA 
 A resposta imune inata se comunica 
com a resposta adquirida, de forma que um 
componente de uma resposta auxilia os 
componentes da outra. 
 O macrófago, por exemplo, quando não 
consegue por si só destruir agentes invasores, 
ele libera citocinas e coestimuladores que 
solicitam o auxílio de células da resposta imune 
adquirida. 
 A própria ativação do sistema 
complemento, quando há a presença de 
microrganismo, há a ativação simultânea de 
linfócitos B, que apresentam receptores que 
reconhecem proteínas do sistema complemento, 
estabelecendo uma integração das duas 
respostas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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IMUNOLOGIA: ANTÍGENO E ANTICORPOS 
 
 O binômio Antígeno x Anticorpo corresponde, praticamente, à base fundamental da imunologia. Um antígeno é 
é toda a partícula ou molécula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual começa pelo reconhecimento pelos 
linfócitos e acumula com a produção de um anticorpo específico; anticorpos (imunoglobulinas) 
são glicoproteínas sintetizadas e excretadas por células plasmáticas derivadas dos linfócitos B, os plasmócitos, 
presentes no plasma, tecidos e secreções que atacam proteínas estranhas ao corpo, chamadas de antígenos, 
realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). 
 
 
ANTÍGENO 
 Antígenos (Ag) são substâcias particuladas (células, bactérias, esporos de fungos e vírus, entre outras) ou 
moléculas solúveis (proteínas, glicoproteínas, lipoproteínas, polissacarídios) que apresentam duas características 
principais: imunogenicidade (capacidade de ativar linfócitos T e/ou B) e antigenicidade (capacidade de reagir com os 
produtos específicos dessas celulas, no caso os anticorpos (Acs) produzidos por linfócitos B ou receptores de LT). 
 
CARACTERÍSTICAS DA IMUNOGENICIDADE 
 O elemento deve ser estranho; 
 Peso molecular acima de 10 mil daltons; 
 Ter configuração espacial que propicie a resposta imune; 
 Ter determinantes antigênicos acessíveis; 
 Ser administrados em doses adequadas; 
 Ter um bom estado nutricional; 
 Idade funcional do sistema imune 
 
Pelas suas caracterísitcas fisico-quimicas, as proteinas e alguns polissacarídios complexos são as principais 
moléculas que apresentam essas duas propriedades (imunogenicidade e antigenicidade). Essa definição é utilizada 
porque há moléculas que, apesar de terem antigenicidade, não são imunogênicas; essas moléculas são denominadas 
de haptenos. Haptenos são, portanto, moléculas de baixo peso molecular que não tem poder imunogênico, apesar de 
ter antigenicidade. As características físico-químicas de lipídios, carboidratos simples e ácidos nucleicos propiciam que 
estas moléculas atuem como haptenos. 
 
OBS: Os haptenos (como a insulina, penicilina, anilina) podem até serem fagocitados por macrófagos e apresentados 
aos linfócitos, mas por já serem pequenos e ainda degradados (ficarem menor ainda), não são capazes de apresentar 
imunogenicidade. Já quando um hapteno se liga a uma proteína carreadora, ao ser fagocitado, degradado e 
apresentado, pode sim, de maneira sucinta, desencadear uma resposta imune. 
 
DETERMINANTE ANTIGÊNICO 
Determinantes antigênicos 
(epítopos) são sequências específicas de 
aminoácidos capazes de desencadear 
uma resposta imune. Quando ocorre a 
degradação de microrganismos pela APC, 
esta apresenta apenas essa sequência 
específica chamada de epítopo ao 
linfócito, que inicia, por sua vez, a resposta 
imune. 
Um anticorpo não apenas 
reconhece a sequência dos aminoácidos 
(estrutura primária) como também a sua 
conformação espacial (estruturas 
secundária e terciária). Cada estrutura 
pode formar diferentes determinantes 
antigênicos, as estruturas reconhecidas 
pelos anticorpos. 
Existem proteínas que, por 
exemplo, precisam ser desnaturadas ou 
clivadas para desvendarem seu 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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determinante antigênico, uma vez que este estava inacessível. Outro caso importante são aquelas proteínas que 
apresentam um epítopo específico e quando elas são desnaturadas, perdem essa afinidade com o anticorpo. 
 
OBS
1
: Determinantes neoantigênicos são aquelas proteínas que apresentam sequencias típicas que poderiam 
desencadear uma resposta imune, mas estão inacessíveis na molécula peptídica. Daí, ao entrar em ação uma protease, 
o peptídeo é clivado dando origem a um novo determinante. 
 
REAÇÃO CRUZADA 
 O reconhecimento dos determinantes antigênicos por anticorpos, apesar de específico, não é tão rigoroso, 
podendo ocorrer reações de maior ou menor avidez com diferentes antígenos. Quando o anticorpo reage com outros 
antígenos, alem daquele que induziu a resposta imune, ocorre o que chamamos de reação cruzada. A reação cruzada, 
no entanto, só ocorre quando os determinantes antigênicos são similares àqueles que induziram à produção do 
anticorpo. 
 Por exemplo, uma gripe pode ser causada por um vírus “A” e a partir dele, são produzidos anticorpos contra ele. 
No entanto, ao entrar em contato com um vírus B, com determinantes antigênicos similares aos dos vírus A, propicia-seque os anticorpos contra o vírus A associem-se ao vírus B. Isso é uma das explicações de que as gripes serem tão 
comuns. 
 Outro exemplo de reação cruzada é o que ocorre com transfusões sanguíneas com grupos ABO. Observe a 
tabela abaixo que mostra a relação dos antígenos de cada grupo sanguíneo e anticorpos presentes no seu plasma: 
 
 
TIPO SANGUÍNEO 
 
GENÓTIPO 
 
ESTRUTURA 
DO GLICOCÁLIX 
AGLUTINOGÊNIO 
(antígenos na 
membrana das 
hemácias) 
AGLUTININA 
(anticorpos no 
plasma) 
 
A 
 
I
A
 I
A
 ou I
A
 i 
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - 
NacGal 
 | 
 Fuc 
 
A 
 
Anti-B 
 
B 
 
I
B
 I
B
 ou I
B
 i 
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal 
 | 
 Fuc 
 
B 
 
Anti-A 
 
 
AB 
 
 
I
A
 I
B
 
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - 
NacGal 
 | 
 Fuc 
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal 
 | 
 Fuc 
 
 
AB 
 
 
- 
 
O 
 
ii 
R – Glc – Gal – NacGal – Gal 
 | 
 Fuc 
 
- 
 
Anti-A e Anti-B 
 
 As transfusões desejadas são aquelas que acontecem entre o próprio grupo sanguíneo, ou até mesmo do grupo 
O para os outros grupos sanguíneos (como a doação é feita de apenas por concentrados de hemácia, ou seja, sem o 
conteúdo plasmático, o que significa que os anticorpos do O não entram na transfusão), sendo assim determinado de 
doador universal. Já quando se doa sangue do grupo B para o grupo A, por exemplo, ocorre reação cruzada, 
aglutinando o sangue. A questão é: onde os grupos sanguíneos obtiveram seus anticorpos se nunca entraram em 
contato com sangue de um grupo diferente? A resposta é baseada em bactérias existentes no trato gastrointestinal, que 
apresentam em sua membrana carboidratos semelhantes ao da membrana das hemácias do sistema ABO, o que 
determina a primeira exposição das hemácias a esses antígenos, que formaram o fenótipo do sangue. É essa 
similaridade dos carboidratos da microbiota do TGI que caracterizam a reação cruzada dos anticorpos do sangue do 
receptor para com as hemácias do doador, quando estes são de grupos sanguíneos diferentes. 
 
INTERAÇÃO ANTÍGENO x ANTICORPO 
 Todas as ligações entre o antígeno e o anticorpo são do tipo não-
covalentes (pontes de hidrogênio, eletrostática, força de Van der Waals, 
interações hidrofóbicas), ou seja, a interação intermolecular Antíngeno-
Anticorpo se dá por uma atração de forma fraca. 
 
 
 
 
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ANTICORPOS 
Anticorpos (Ac), ou imunoglobulinas (Ig), são glicoproteínas sintetizadas e excretadas por células plasmáticas 
derivadas dos linfócitos B, os plasmócitos, 
presentes no plasma, tecidos e secreções que 
atacam proteínas estranhas ao corpo, chamadas 
de antígenos, realizando assim a defesa do 
organismo (imunidade humoral). Depois que o 
sistema imunológico entra em contato com um 
antígeno (proveniente de bactérias, fungos, etc.), 
são produzidos anticorpos específicos contra ele. 
Apresentam como características: 
 Maior variedade de estruturas antigênicas; 
 Maior habilidade de discriminação; 
 Maior força de ligação com o antígeno 
 
OBS
2
: A descoberta da presença de imunoglobulinas no sangue se deu a partir da injeção de antígenos no soro de 
camundongos fazendo, logo depois, eletroforese do mesmo. Observou-se que, além do pico eminente de albumina, 
picos na fração γ de proteínas. Concluiu-se que γ-proteínas (γ-globulinas) corriam no plasma sanguíneo e aumentavam 
de concentração diante de respostas imunes. 
 
 A maioria das imunoglobulinas séricas apresenta migração do tipo gama (na eletroforese) e por isso são 
consideradas imunoglobulinas. O termo anticorpo é utilizado quando estamos nos referindo a moléculas da família das 
Igs que têm capacidade de reagir especificamente com um determinado antígeno. 
 
LOCALIZAÇÃO DAS IMUNOGLOBULINAS 
As imunoglobulinas podem ser de dois tipos: membranar (presentes na membrana do LB) ou secretoras (livres 
no plasma). As Ig membranares são o próprio BCR, complexo receptor presente na mebrana do LB. Os anticorpos 
presentes no fluido sanguíneo são aqueles sintetizados pelos plasmócitos (uma verdadeira industria de anticorpos), que 
é a diferenciação do LB. 
Os anticorpos membranares se diferenciam dos secretores por possuir uma cauda bem maior em sua estrutura, 
responsável por fixá-lo firmemente à membrana do LB. 
Quando ocorre a ligação antígenoXanticorpo, pode-se diferenciar duas fases: 
 Fase inicial (reconhecimento): realizado pelos Ig membranares (que apresenta AA hidrofóbicos). 
 Fase efetora: função dos Ig secretores presentes no plasma (com AA hidrofílicos). 
 
MECANISMO DE AÇÃO (DE MORTE) 
 O anticorpo, ao reconhecer o antígeno, passado a fase incial, tem início a fase efetora, passando, então, pelos 
seguintes passos: 
 Ativação do sistema complemento através da interação antígenoXanticorpo. Esse sistema é responsável por 
lisar o microrganismo por meio do MAC. 
 Opsonização: o anticorpo se liga ao antígeno para facilitar a fagocitose. 
 Neutralização espacial: o anticorpo se liga ao antígeno, fazendo com que aquele, ao ser modificado 
estruturalmente, perca sua função patogênica. 
 Citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC): liberação de citocinas (principalmente pelas células NK) se 
houver interação anticorpo-antígeno. 
 
ESTRUTURA DAS IMUNOGLOBULINAS 
 A estrutura das Igs só foi estudada na 
década de 1970, com o uso das enzimas 
proteolíticas pepsina e papaína. Esses 
experimentos levaram à conclusão de que as Igs 
são formadas por quatro cadeias polipeptídicas de 
diferentes pesos moléculares. 
 Duas dessas cadeias possuem PM mais 
alto, sendo compostas de 450 AA e denominadas 
cadeias pesadas (H). As outras duas cadeias, as 
leves (L), apresentam PM menor e 212 resíduos 
de aminoácidos. Estas cadeias estão associadas 
entre si por pontes de dissulfeto (ligação forte, de 
natureza covalente) que ocorrem quando existem 
duas cisteínas próximas, formando um tipo de 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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estrutura globular característico das Igs. Essa estrutura tem forma globular porque cada ligação dissulfeto intracadeia 
forma uma alça peptídica de 60 a 70 AA. 
 As pontes dissulfeto intracadeia dividem as regiões variáveis e constantes pertencenteas às cadeias pesadas 
e leves em domínios específicos a cada tipo de Ig. No ápice de das cadeias leve e pesada (na região N-terminal), tem-se 
a região variável (V) que determina a alta especificidade de cada tipo de Ig. Em outras palavras, as regiões contantes 
apresentam função meramente estrutural, enquanto as regiões variáveis são as responsáveis pelas características 
específicas de cada Ig, sendo seus genes produtores muito mais aleatórios que as outras regiões. 
 Nos ensaios utilizando a papaína ocorre clivagem da molécula de Ig em regiões acima da ponte de dissulfeto 
que associa as duas cadeias pesadas originando três fragmentos: dois que se unem ao antígeno e são denominados de 
fragmentos Fab (estão sempre associados) e um que se cristaliza quando quebram, o Fc. São as Fab que entram em 
contato com os antígenos (e em sua extremidade variável está a associação específica do antígeno com os anticorpos) 
e a Fc, completamente composta de região constante, é responsável pela fixação da Ig. 
 
OBS
3
: Em relação à região variável das Igs, há sequencias de 
aminoácidos hipervariáveis complementares à sequencia de 
aminoácidos dos determinantes atigênicos presentes nos 
antigenos. As regiões hipervariáveis da cadeia pesada estão 
presentes entre resíduos de 30-35, 50-62 e 94-102 aminoácidos, 
formando o que se chama de CDR1 (complementarity determining 
regions 1 = região determinante de complementariedade), CDR2 e 
CDR3, respectivamente. Os domínios dasimunoglobulinas são 
duas camadas β-laminadas pregueadas distribuídas em 3 a 5 
camadas de cadeias polipeptídicas antiparalelas. Essas regiões 
conferem ao anticorpo: 
 Superfície específica de ligação com o antígeno; 
 Múltiplos contatos com o antígeno; 
 Superfície complementar a estrutura tridimensional do antígeno 
 
TIPOS DE IMUNOGLOBULINAS (ISOTIPOS) 
Os anticorpos podem existir em diferentes formas 
conhecidas como isotipos ou classes. Nos mamíferos 
existem cinco isotipos diferentes de anticorpos, conhecidos 
como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Eles possuem o prefixo "Ig" 
que significa imunoglobulina, um outro nome utilizado para 
anticorpo. Os variados tipos se diferenciam pelas suas 
propriedades biológicas, localizações funcionais e habilidade 
para lidar com diferentes antígenos, como mostrado na 
tabela ao lado. 
O fragmento Fab (mais especificamente, a sua 
região variável) das Igs confere a essas moléculas o 
reconhecimento específico dos determinantes antigênicos 
enquanto o fragmento Fc, que distingue as classes de Igs, 
confere funções efetoras distintas, de acordo com a 
capacidade dessas regiões em se associar a diferentes 
receptores ou outras moléculas do sistema imune. 
 IgA (IgA1, IgA2): imunoglobulina dimérica (mais 
comum, podendo ser monomérica e trimérica) 
encontrado em grandes concentrações nas 
mucosas e em secreções externas (saliva, colostro, 
lágrimas, secreções urogenitais). Sua meia vida é 
em torno de 6 dias. Tem como função a imunidade 
das mucosas; ativa o sistema complemento pela via 
alternativa. 
 IgD: é encontrada apenas na BCR, não estando 
presente nos líquidos sanguíneos. Responsável 
apenas por servir como receptor de antígenos das 
células B. Tem meia vida de 3 dias. 
 IgE: imunoglobulina presente nos liquidos internos do corpo em concentrações inferiores a 1%. Tem meia vida 
de 2 dias. Esta relacionado com as reações de hipersensibilidade; combate a helmintos; estimula a secreção de 
histamina pelos basófilos e monócitos. 
 IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4): imunoglobulina monomérica (uma única unidade básica) presente nos liquidos 
internos do corpo, correspondendo a 70-75% do total das Igs séricas. Sua meia vida é longa: 23 dias. As 
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moléculas das subclasses da IgGs apresentam capacidade de interagir com antígenos de diversos tipos de 
estruturas quimicas e ativam diferentes mecanismos de eliminação antigênica. Tem como funções: opsonização, 
ativação do complemento, citotoxicidade celular dependente de anticorpo, imunidade neonatal, inibição por 
feedback das células B (tem capacidade de atravessas a barreira placentária). 
 IgM: imunoglobulina pentamérica (cinco unidades básicas) presente nos liquidos internos do corpo e nas 
secreções externas. Suas cadeias (como em todos os Ig poliméricos) são ligados pela cadeia J. Tem media vida 
de 5 dias. Tem como funções: receptor de antígenos das células B inativas, ativação do complemento pela via 
clássica. 
 
OBS
4
: A IgG faz parte de respostas secundárias (respostas de memória muito mais rápida e eficiente), já a IgM está 
relacionada a respostas primárias (fase aguda). Caso a criança tenha IgG sem nunca ter contato com uma infecção, por 
exemplo, a explicação é o fato da IgG da mãe ter atravessado a barreira placentária e imunizado a criança. Mas se for 
identificado IgM na criança, significa que a mesma está desenvolvento imunidade para uma doença que está se 
iniciando ainda. 
OBS
5
: O que classifica a imunoglobulina ser IgA, IgD, IgE, IgG ou IgM é o gene que codificou a cadeia Fc de cada uma: 
α, δ, ε, γ, μ. Com isso, a Fc das Ig não só tem carater estrutural, mas classificatório. 
 
 
 
SÍNTESE E EXPRESSÃO DA IMUNOGLOBULINA 
 A célula-tronco (precursora linfoide) na 
medula óssea dá origem a uma célula pré-B, que 
após completa a síntese de suas Ig, dará origem a 
célula B madura. Essa, ao se diferenciar em 
plasmócito, secreta os Igs. 
 Síntese: Ribossomos do R.E.R. 
 Montagem: Chaperonas (Calnexinas) 
 Expressão: Via Complexo de Golgi 
 
 
 
CARACTERISTICAS DAS IMUNOGLOBULINAS 
 Especificidade: Capacidade de distinguir pequenas diferenças na 
estrutura química do antígeno. 
 Afinidade/ Avidez: Capacidade de se ligar ao antígeno. 
 Diversidade: grande número de imunoglobulinas que se ligam a 
diferentes antígenos, dando origem ao repertório de anticorpos. 
 Repertório de Anticorpos: Coleção de anticorpos com 
especificidade diferente (recombinação genética aleatória). 
 
 
 
 
 
 
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ANTICORPOS MONOCLONAIS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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IMUNOLOGIA: IMUNIDADE ADQUIRIDA – RESPOSTA IMUNE HUMORAL 
 
 
 A resposta imune é didaticamente 
dividida em resposta imune inata (resposta mais 
ampla e abrangente, sendo, portanto, 
inespecífica) e resposta imune adquirida. Esta, 
por sua vez, é mediada por anticorpos secretados 
e sua função fisiológica é a defesa contra 
microrganismos extracelulares e toxinas 
microbianas, sendo, portanto, solicitada 
previamente para agir de maneira mais 
específica. 
 A resposta imune adquirida é dividida 
ainda em dois subtipos de resposta: resposta 
imune adquirida humoral (o conteúdo da 
resposta – os anticorpos – localizam-se livres no 
plasma) e celular. Este capítulo trata-se de 
enfatizar o primeiro subtipo. 
 A resposta imune adquirida (adaptativa), como já foi visto, é mediada pelos linfócitos T e linfócitos B, sendo este 
responsável pela produção de anticorpos e aquele, após ser apresentado ao antígeno por uma APC, se prolifera e 
desempenha a sua função (produção de citocinas). As funções efetoras dos anticorpos são as de neutralização e 
eliminação dos microrganismos infecciosos e das toxinas microbianas. 
 Esta resposta imune adquirida apresenta algumas particularidades que a difere da resposta imune inata: 
especificidade (devido à presença de receptores específicos dos linfócitos como o TCR e o BCR), diversidade 
(presença de inúmeros tipos de anticorpos), tolerância (capacidade da resposta imune de não responder contra 
proteínas do próprio), autolimitação (todas as respostas imunes desaparecem com o decorrer do tempo após cada 
estimulação antigênica), especialização e memória (presença de células que foram expostas ao peptídeo antigênico, 
mas não respondem a ele, deixando a fase madura para serem classificadas como células de memória). 
 
 
 
É importante lembrar também que a resposta imune adquirida é divida em fases: fase de reconhecimento, fase 
de ativação (proliferação dos linfócitos), fase efetora (diferenciação dos linfócitos B e produção de anticorpos pelos 
mesmos; auxílio dos linfócitos T com a produção de citocinas) e o fim da resposta (declínio ou homeostase), na qual 
resta apenas células de memória. 
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 Na fase efetora da imunidade adquirida divide-se, como já visto, as repostas imune humoral e celular. A 
imunidade humoral acontece, portanto, quando o microrganismo apresenta uma natureza de ação extracelular 
(microrganismos extracelulares), sendo esta resposta mediada pelos linfócitos B. Já a resposta imune celular, a qual 
apresenta uma participação muito intensa dos linfócitos T com a secreção de citocinas, está relacionada com a defesa 
do corpo contra microrganismos intracelulares (vírus e bactérias). 
 
 
 
A função, portanto, da resposta imune humoral é a mesma 
função desempenhada pelos anticorpos: neutralização dos antígenos 
(ligação íntima do anticorpo com o antígeno fazendo com que este 
perca sua constituição espacial elementar, eliminando a sua antiga 
afinidade por um receptor alvo), opsonização (facilitação da 
fagocitose), citotoxicidade dependente de anticorpo e ativação do 
sistema complemento (responsável por realizar a lise de 
microrganismos,fagocitose de microrganismos opsonizados com 
fragmentos do complemento e inflamação), sendo este ativado 
mediante o anticorpo ou não. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
NEUTRALIZAÇÃO DOS MICRORGANISMOS E DAS TOXINAS MICROBIANAS 
 Os anticorpos contra microrganismo e toxinas microbianas bloqueiam a ligação destes aos receptores celulares, 
impedindo a ação patogênica dos mesmos. Dessa forma, os anticorpos inibem ou neutralizam a infecciosidade dos 
microrganismos, bem como os efeitos lesivos potenciais da infecção. 
 Os anticorpos se ligam a estruturas específicas 
microbianas e interferem com a sua capacidade de 
interagir com os receptores celulares: desse ponto de 
vista, as anticorpos agem como obstáculo estérico. 
Em alguns casos, poucas moléculas do anticorpo 
podem se ligar a um microrganismo e induzir 
alterações de conformação nas moléculas de 
superfície que impedem o microrganismo de interagir 
com os receptores celulares; essas interações são 
exemplos de efeitos alóstéricos. 
 
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OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE MEDIADA POR ANTICORPO 
 É por meio da ligação do 
microrganismo ao anticorpo que os 
receptores Fc dos fagócitos são capazes de 
reconhecê-los e destruí-los. 
 Os anticorpos do isotipo IgG revestem 
(osponizam), por exemplo, os microrganismos 
e promovem a sua fagocitose pela ligação 
aos receptores Fc nos fagócitos. Os 
microrganismos podem também ser 
opsonizados por um produto da ativação do 
sistema complemento chamado C3b e são 
fagocitados pela ligação a um receptor 
leucocitário para o C3b. 
 Os receptores Fc dos leucócitos promovem a fagocitose das partículas opsonizadas e liberam sinais que 
estimulam as atividades microbicidas dos leucócitos. Dentre esses receptores Fc, os que são mais importantes para a 
fagocitose das partículas opsonizadas são os receptores para as cadeias pesadas dos anticorpos IgG, designados 
receptores Fcγ. O principal receptor Fcγ de fagócito de alta afinidade é chamado FcγRI (CD64). A fagocitose das 
partículas revestidas de IgG é mediada pela ligação das porções Fc dos anticorpos opsonizantes aos receptores Fcγ nos 
fagócitos. Já os microrganismos opsonizados com IgE, são facilmente fagocitados pelo FcεRI, presente nos mastócitos, 
basófilos e eosinófilos, com a função principal de ativação celular (degranulação). Em resumo, temos: 
 FcεRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgE): presente nos eosinofilos, mastócitos, basófilos. Tem a 
função de ativação celular (degranulação). 
 FcγRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgG): presente nos neutrófilos e macrófagos. Tem a função de 
estabelecer a fagocitose e ativação de fagócitos. 
 
CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPOS – ADCC 
 O receptor Fc das células NK, chamado FcγRIII (CD16), liga-se aos anticorpos IgG ligados às células, e o 
resultado é a lise das células revestidas do anticorpo. 
Esse processo é designado citotoxicidade celular 
dependente de anticorpo (ADCC). 
 O fato da FcγRIII ser um receptor de baixa 
afinidade que se liga a moléculas de IgG, a ADCC só 
ocorre quando a célula-alvo está revestida de anticorpo, 
e a IgG livre do plasma não ativa as células NK, nem 
compete efetivamente com a IgG ligada à célula pela 
ligação com o FcγRIII. A incorporação do FcγRIII por 
células alvo revestidas de anticorpos ativa as células 
NK para sintetizarem e secretarem citocinas, tais como 
o IFN-γ, bem como descarregarem o conteúdo dos seus 
grânulos, que são mediadores da função citotóxica 
desse tipo de células. Essa função citotóxica destroi as 
células previamente infectadas (por vírus ou tumorais) 
por apoptose. 
 Os eosinófilos medeiam um tipo especial de ADCC dirigido contra alguns parasitas helmínticos. Os helmintos 
são muito grandes para serem engolfados pelos fagócitos, e seu tegumento é relativamente resistente aos produtos 
microbicidas dos neutrófilos e dos macrófagos, mas eles podem ser mortos por uma proteína básica principal presente 
nos grânulos dos eosinófilos. A IgE reveste os helmintos, e os eosinófilos podem então se ligar à IgE pelo seu FcεRI. Os 
eosinófilos são ativados por sinais emitidos pelo FcγRI e liberam o conteúdo de seus grânulos, o que resulta na morte 
dos helmintos. 
 
 
SISTEMA COMPLEMENTO 
 O sistema complemento é um dos principais efetores da imunidade humoral e é também um importante 
mecanismo efetor da imunidade inata. Consiste em um grupo de proteínas plasmáticas que quando ativadas atuam 
como enzimas (proteases) de uma maneira altamente regulada. Estas proteínas interagem entre si e com outras células 
do sistema imune de modo balanceado. 
 O sistema complemento, em resumo, é responsável pelas seguintes funções: opsonização e fagocitose; lise do 
micro-organismo; participação na inflamação. 
 Várias características da ativação do complemento são essenciais para sua função normal: 
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 A ativação do complemento envolve a proteólise sequencial de proteínas para gerar enzimas com atividade 
proteolítica. 
 Os produtos de ativação do complemento inserem-se covalentemente às superfícies celulares dos 
microrganismos e a outros antígenos. 
 A ativação do complemento é inibida pelas proteínas regulatórias que estão presentes nas células normais do 
hospedeiro e ausente nos microrganismos. 
 
 As duas principais vias de ativação do complemento são via clássica (necessita da presença do antígeno e do 
anticorpo), que é ativada por certos isótipos de anticorpos ligados a antígenos, e a via alternativa (necessita apenas da 
presença do antígeno), que é ativada nas superfícies das células dos microrganismos na ausência de anticorpo. Outra 
via menos conhecida é a via da lectina, ativada quando a lectina presente no plasma se liga à manose da membrana do 
microrganismo. As vias alternativas (e a da lectina) são mecanismos efetores da imunidade inata, enquanto que a via 
clássica é um mecanismo da imunidade humoral. 
 O evento central na ativação do complemento é a proteólise da 
proteína C3 para gerar produtos biologicamente ativos e a subsequente 
inserção covalente de um produto da C3, chamado C3b, às superfícies 
das células microbianas ou de um anticorpo ligado a um antígeno. Os 
passos iniciais da ativação, que diferem entre as vias, geram uma 
enzima chamada C3 convertase, que cliva a C3 e dá origem a dois 
produtos proteolíticos, C3a (a=fragmento menor) e C3b (b=fragmento 
maior). A reunião das proteínas do complemento na C3b resulta na 
formação de outra enzima chamada C5 convertase, que cliva C5 e 
inicia os passos tardios da ativação do complemento. As vias clássica e 
alternativa diferem no modo pelo qual a C3b é produzida, isto é, nos 
primeiros passos, porém compartilham os mesmo passos tardios. Os 
componentes terminais do sistema complemento, cuja ativação é 
dependente da C3b, geram um complexo proteico lipossolúvel 
macromolecular, designado complexo de ataque à membrana (MAC), 
que causa lise osmótica das células. Os peptídeos produzidos pela 
proteólise de C3 (e de outras proteínas do complemento) estimulam a 
inflamação. 
 
VIA ALTERNATIVA 
 A via alternativa de ativação do complemento resulta na proteólise de C3 e na inserção estável do seu produto 
de degradação C3b às superfícies microbianas, sem um papel para o anticorpo. Normalmente, a C3 no plasma esta 
inativa quando apresenta um grupo tioéster oculto em sua estrutura. Na presença do microrganismo, o C3 é clivado em 
dois fragmentos: C3a (com menor peso molecular) e C3b (com um maior peso molecular), de modo que este 
apresentará a exposição do grupo tioéster, o qual é instável. O C3b, portanto, torna-se ativo quando esse grupo tioéster 
se liga à hidroxilas ou grupos amino expostas na membrana de microrganismos (pois essas moléculas não estão 
disponíveis nas membranas das células do hospedeiro) para formar pontes de amido ou de éster. Caso essas pontes 
não se formarem, o C3b persiste na fasefluida, seu tioéster é rapidamente hidrolisado, tornando-se inativo e detém a 
ativação do complemento. O C3a parte para o fluido plasmático para participar do processo inflamatório, funcionando 
como a primeira anáfilo-toxina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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O C3b ligado une-se a uma proteína plasmática chamada Fator B e, depois que está ligado, o fator B é clivado 
por uma protease de serina do plasma, o fator D, para gerar um fragmento, o Bb, que permanece inserido ao C3b (e 
libera um pequeno fragmento chamado Ba). O complexo formado C3bBb é a convertase C3 da via alternativa, 
responsável por clivar mais moléculas C3, desse modo determinando uma ampliação da sequência. Assim, a convertase 
C3 da via alternativa aumenta a ativação do complemento quando iniciada pela via alternativa ou pela via clássica. 
Ocorre ativação estável da via alternativa apenas nas superfícies celulares microbianas e não nas do hospedeiro. 
 Algumas das moléculas C3b geradas pela convertase C3 da via alternativa ligam-se à própria convertase. Isto 
resulta na formação de um complexo C3bBb3b, que atua como a convertase C5 da via alternativa, que cliva a C5 e 
iniciar os passos tardios do complemento. 
 
 
VIA CLÁSSICA 
 A via clássica é iniciada pela ligação da proteína C1 do complemento aos 
domínios constantes CH2 das moléculas IgG ou dos domínios CH3 das moléculas 
IgM que fixaram antígenos. 
 C1 é um grande complexo proteico multimérico, que consiste de seis 
subunidades idênticas arranjadas formando um núcleo central com braços radiais 
projetados simetricamente, sendo composto das subunidades C1q, C1r e C1s: 
C1q liga-se ao anticorpo, e C1r e C1s são as proteases. Esse hexâmero executa 
a função de reconhecimento da molécula e liga-se especificamente com as 
regiões Fc das cadeias pesadas μ e com algumas da γ. Cada região Fc da 
imunoglobulina tem um único sítio de ligação de C1q, e cada molécula C1q deve 
ligar-se a duas cadeias pesadas adjacentes de Ig para ativar a C1r e C1s, 
ativando, assim, a parte funcional da molécula. 
 C1r e C1s são esterases da serina que funcionam como 
um tetrâmero contendo duas moléculas de cada. A ligação de 
duas ou mais cabeças globulosas da C1q às regiões Fc da IgG 
ou da IgM induz ativação enzimática da C1r associada, que cliva 
e ativa a C1s. Esta ativada cliva a próxima proteína da cascata, a 
C4, para formar C4b e C4a (este é liberado e tem atividades 
biológicas que serão descritas mais adiante). A C4 é homóloga 
de C3, e C4b também tem uma ponte tioéster interna, assim 
como na C3b, que forma ligações covalentes com amidas ou 
ésteres com o complexo antígeno-anticorpo ou com a superfície 
adjacente de uma célula à qual está ligado o anticorpo. Essa 
ligação de C4b assegura que a via clássica de ativação 
processa-se em uma superfície celular ou em um complexo 
imune. 
 A próxima proteína do complemento, C2, forma então um 
complexo com C4b ligada à superfície celular e é clivada por uma 
molécula C1s da vizinhança, para gerar um fragmento C2b 
solúvel de importância desconhecida, e um fragmento maior, 
C2a, que permanece fisicamente associado à C4b na superfície 
da célula (note que, por motivos históricos, na C2, o fragmento 
menor é chamado de C2b e o maior de C2a – uma exceção a 
regra). O complexo resultante C4b2a é a convertase C3 da via 
clássica e tem a capacidade de se ligar e de clivar 
proteoliticamente a C3. 
 A clivagem de C3 resulta na remoção de um pequeno 
fragmento C3a, que sai de C3b; a C3b é então hidrolisada ou 
forma pontes covalentes com as superfícies celulares ou com o 
anticorpo na qual foi iniciada a ação do complemento. Uma vez 
depositada a C3b, poderá ligar-se ao Fator B e gerar mais 
convertase C3 pela via alternativa. 
O efeito final desses múltiplos passos enzimáticos e de amplificação é que uma única molécula de convertase 
C3 poderá induzir a deposição de centenas ou milhares de moléculas de C3b na superfície celular onde o complemento 
é ativado. Os passos-chaves iniciais da via alternativa e da clássica são análogos: C3 da via alternativa é homóloga à C4 
da via clássica, e o fator B é homólogo a C2. 
 Algumas das moléculas C3b geradas pela convertase C3 da via clássica ligam-se à convertase (como na via 
alternativa) e formam um complexo C4b2a3b. Esse complexo funciona como a convertase C5 da via clássica, que cliva 
C5 e inicia os passos tardios da ativação do complemento. 
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OBS
1
: A via da lectina de ativação do complemento é desencadeada na ausência de anticorpo pela ligação dos 
polissacarídeos microbianos às lectinas circulantes, tais como a MBL plasmática. A MBL liga-se aos resíduos de manose 
dos polissacarídeos e, como é estruturalmente semelhante ao C1q, desencadeia o sistema complemento pela ativação 
do complexo enzimático C1r-C1s (tal como o C1q) ou pela associação com a serina esterase associada à proteína de 
ligação de manose, que cliva C4. Fora o fato de ser ativada na ausência de anticorpo, o restante dessa via é o mesmo 
que o da via clássica. 
 
 
PASSOS TARDIOS DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO 
 As convertases C5 geradas pela via alternativa ou pela clássica iniciam a ativação dos componentes tardios do 
sistema complemento, que culmina na formação 
da MAC citorcida. As convertases C5 clivam a 
C5 em um pequeno fragmento C5a (exerce 
potentes efeitos biológicos em várias células), que 
é liberado, e um fragmento C5b de duas cadeias 
que permanece ligado à superfície celular. O C5b, 
gradativamente, atrai outras proteínas do 
complemento: C6, C7, C8 e C9, de modo que C5b 
se une a C6 (formando o complexo inicial C5b,6), 
para se ligar, em seguida, a C7 e a C8, em que 
estas duas últimas se inserem na bicamada 
lipídica da membrana. Forma-se o complexo 
C5b,6,7,8 (C5b-8) estavelmente inserido na 
membrana, com capacidade ainda limitada para 
lisar células. 
 A formação de um MAC (Complexo de Ataque a Membrana) completamente ativa é obtida pela ligação de C9, 
componente final da cascata do complemento, ao complexo C5b-8. Esta proteína C9 é uma proteína sérica que se 
polimeriza no local da C5b-8 formando poros nas membranas plasmáticas que permitem a entrada de água (resultando 
na tumefação osmótica) e íons (causando apoptose) no microrganismo. 
 
FUNÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO 
 
Após ativado, o sistema complemento exerce funções 
complexas como: 
 Opsonização e fagocitose do microrganismo 
 Estimulação das reações inflamatórias: as 
anáfilotoxinas liberadas nas reações durante a ativação 
do complemento vão se ligar a células 
polimorfonucleares participando do processo inflamatório 
ativando estas células (as quais passam a exercer a 
degranulação). 
 Citólise mediada pelo complemento: formação do 
MAC e apoptose direta do microrganismo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REGULAÇÃO DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO 
 A ativação da cascata do complemento e a estabilidade dos produtos ativos do complemento são rigidamente 
reguladas para evitar a ativação do complemento nas células normais do hospedeiro e limitar a duração da ativação do 
complemento mesmo nas células microbianas e nos complexos antígeno-anticorpo. 
 A regulação do complemento é mediada por diversas proteínas circulantes e de membrana celular pertencentes 
a uma família chamada “reguladores da atividade do complemento” (RCA) e são codificadas por genes homólogos 
adjacentes. Paciente com inibição desses inibidores podem desenvolver certas patologias. 
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 A atividade proteolítica de C1r e C1s é inibida por uma proteína plasmática chamada inibidor C1 (C1 INH). 
 A reunião dos componentes das convertases C3 e C5 é inibida pela ligação das proteínas reguladoras a C3 e C4 
depositadas nas superfícies celulares. 
 A C3b (e a C4b) associadas à célula são proteoliticamente degradadas por uma serina proteasedo plasma 
chamada Fator I, que é ativa somente na presença de proteínas reguladoras (MCP e CR1, que atuam como co-
fatores para a clivagem proteolítica de C3b), produzindo iC3b e C3f. 
 As proteínas DAF (proteína de membrana expressa nas células endoteliais e eritrócitos), MCP, CR1 são 
inibidores da C4b2a (C3 convertase da via clássica), pois deslocam C2a de C4b. 
 DAF e CR1 inibem a C3bBb (convertase C3 da via alternativa), pois deslocam Bb de C3b. 
 A formação da MAC é inibida por uma proteína de membrana chamada CD59, inibindo a adesão de moléculas 
C9 na membrana. 
 A proteína S inibe a inserção de C5b-C7 na membrana, influenciando diretamente na inserção futura do 
complexo C9. 
 
 Deficiência de C1INH gera edema angioneurótico hereditário, que consiste no acúmulo intermitente de edema 
fluido na pele e nas mucosas, causando dor abdominal, vômitos, diarreia e obstrução das vias áreas, potencialmente 
ameaçadora para vida. 
 Deficiência na enzima que liga tais inibidores (DAF, MCP e CR1) causa Hemoglobinúria Paroxística Noturna, 
caracterizada por crises recidivantes de hemólise intravascular, atribuível, pelo menos parcialmente, a uma ativação 
desregulada do complemento na superfície dos eritrócitos. A hemólise intravascular recorrente, por sua vez, induz 
anemia hemolítica e trombose venosa. 
 
OBS
2
: Com base nesses estudos, é admitida uma hierarquia de importância para a inibição da ativação do complemento 
como sendo CD59 > DAF > MCP, e essa hierarquia pode refletir a relativa abundância dessas proteínas nas superfícies 
celulares. 
 
 
 
 
 
 
 
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IMUNOLOGIA: IMUNIDADE ADQUIRIDA – RESPOSTA CELULAR 
 
 
 A imunidade mediada por células (IMC) é a função efetora dos linfócitos T e atua como um mecanismo de 
defesa contra os microrganismos que sobrevivem dentro dos macrófagos ou que infectam células não-fagocíticas. Assim 
como a resposta humoral, a resposta celular é um tipo de imunidade específica (imunidade adquirida ou adaptativa). 
Porém, esses dois tipos de respostas apresentam diferenças peculiares: 
 
Imunidade humoral Imunidade celular 
 A fase efetora se caracteriza pela 
neutralização dos antígenos extracelulares 
por meio do complexo Ag-Ig; 
 Há uma transferência de anticorpos no 
intuito de realizar a neutralização ou a 
opsonização. 
 
 A fase efetora se caracteriza pela destruição de antígenos 
intracelulares (como vírus e bactérias com ciclo 
intracelular) por meio do complexo APCMHC – LTTCR. 
 Há uma transferência de células T para desencadear a 
resposta celular. 
 
 A resposta imune adquirida contra microrganismos residindo dentro dos 
fagossomas dos fagócitos é mediada pelos linfócitos T, que reconhecem os 
antígenos microbianos e produzem citocinas que ativam os fagócitos e estimulam a 
inflamação. As células T responsáveis pela ativação dos macrófagos são as células 
T CD4+ auxiliares (LTa) diferenciados, bem como os linfócitos T CD8+, cuja 
característica compartilhada seria a capacidade de secretar a citocina interferon-
gama (IFN-γ) que é ativadora de macrófagos. 
 O linfócito T auxiliar é a principal célula da resposta imune celular. Ele 
apresenta como principais proteínas de membrana: TCR (receptor de linfócito T), 
CD4+ (marcador fenotípico exclusivo de linfócito T auxiliar), CD3+ (marcador de 
linfócito T em geral) e moléculas co-estimuladoras (CD28 e CD40-Ligante). 
 O TCR é o receptor de linfócito T que caracteriza a resposta imune adquirida, uma vez que ele apresenta ampla 
especificidade, encaixando-se perfeitamente com o epítopo apresentado pelo MHC da célula apresentadora de antígeno 
(APC). A apresentação básica TCR-PEPTÍDEO-MHC é o sinal 1, que ocorre depois que a APC fagocita o antígeno. 
Porém, apenas estes participantes não são capazes de desencadear a resposta imune. Para isso, entra em ação dos 
co-estimuladores: o CD40L (L=ligante) se liga ao CD40 da APC e o CD28 ao B7. 
 Após a fagocitose, o macrófago (representando a APC) pode apresentar o epítopo oriundo do antígeno para os 
dois tipos de linfócitos T: tanto para o linfócito T CD4+ quanto para o linfócito T CD8+. Ambas se proliferam, produzem 
citocinas e desempenham as suas funções. A imunidade adquirida celular entra em cena quando este macrófago, 
oriundo de respostas inatas não-específicas, não consegue destruir por si só o antígeno. Será necessário então a 
intervenção citotóxica celular dos linfócitos, por meio da apresentação antigênica. O linfócito T auxiliar, ao ser ativado, 
produz citocinas como o IFN-γ, responsável por fazer do macrófago que apresentou o epítopo capaz de destruir este 
antígeno por si só. Portanto, o linfócito T auxiliar não é o responsável direto por dar fim ao antígeno (função esta 
desempenhada pela própria APC), mas a célula que realiza esta função só será capaz de sofrer influência deste 
leucócito. Se o macrófago apresentar o epítopo ao linfócito T citotóxico (o que normalmente acontece com infecções 
virais ou células tumorais), este se responsabilizará por secretar citocinas que lisam a APC (apoptose) para gerar a 
morte do antígeno e eliminar os reservatórios de infecção. 
 
 
DESENVOLVIMENTO DOS LT EFETORES 
 O processo de desenvolvimento das células T pode ser dividida em quatro fases: 
 Fase de reconhecimento: fase na qual as células T virgens reconhecem os antígenos (apresentação 
antigênica) nos linfonodos periféricos e são preparadas, ou estimuladas, para proliferarem e se diferenciarem 
em efetoras. 
 Fase de ativação: eventos bioquímicos fazem com que a célula se prepare para os próximos estágios. 
 Fase de expansão clonal: fase de proliferação de células T para que haja um número suficiente de células 
capazes de desencadear a resposta celular. 
 Diferenciação celular de LT CD4 e LT CD8 em subpopulações: o linfócito T CD4+ auxiliar (Th0) pode se 
diferenciar em duas subpopulações de linhagens: Th1 e Th2. Essa diferenciação depende do microambiente 
gerado pelas citocinas previamente liberadas pela APC. 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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 Fase efetora: ativação dos macrófagos para destruir o antígeno por meio de radicais livres (quando a APC é 
estimulada pelo LT CD4+); ou apoptose dos macrófagos (quando a APC é estimulada pelo LT CD8+). 
 
 
FASES DA IMUNIDADE CELULAR 
 A indução da imunidade mediada por células consiste no reconhecimento do antígeno pela célula T nos órgãos 
linfoides periféricos e na sua diferenciação em linfócitos efetores. O MHC de classe I apresenta o antígeno ao LT 
citotóxico, enquanto que o MHC de classe II apresenta o antígeno ao LT auxiliar. 
 Após a apresentação, há ativação dos linfócitos e a expansão clonal dos mesmos, saindo, logo depois, dos 
órgãos linfoides em direção aos tecidos, onde ocorre, de fato, o mecanismo de morte do antígeno: ou a célula infectada 
vai ser eliminada (por apoptose) ou vai ser ativada para destruir antígenos sem sua autodestruição. 
 
FASE DE RECONHECIMENTO 
 Nessa fase, ocorrem os dois sinais: o sinal 1 (TCR-PEPTÍDEO-MHC) e o sinal 2 (presença dos co-
estimuladores: CD28 e CD40L). Lembrando que o LTa é apresentado para MHC de classe II e o LTc é apresentando 
para o MHC de classe I. 
 
FASE DE EXPANSÃO CLONAL 
 Fase de proliferação dos linfócitos em resposta a secreção de IL-2 (citocina ativadora de linfócito) pelo próprio 
linfócito. 
 
DIFERENCIAÇÃO CELULAR EM SUBPOPULAÇÕES E FASE EFETORA 
 O LT CD4+ pode dar origem a duas subpopulações: Th1 e Th2, que se 
diferenciam entre si pelos perfis de citocinas a serem secretadas por eles: os LT Th1 
secretam IFN-γ; os LT Th2 secretam IL-4 e IL-5. A preferência pela diferenciação de 
algum subtipo se dá a partir da natureza do antígeno. 
 Essa diferenciação dos LT auxiliares responde pelo termo de polarização, isto 
porque quando o LT se diferencia para um determinado subgrupo pré-citado, este tem a 
função de inibir o outro, de modo que o LT, em suma, opteapenas pela preferência de 
um subgrupo, para cada resposta celular. Isso faz com que, a cada resposta, haja 
sempre um dos subgrupos em número bem maior que o outro. Esses subgrupos se 
diferenciam portanto: 
 Perfil de citocinas 
 Mecanismo efetor 
 
PROPRIEDADES DA RESPOSTA TH1 
A resposta Th1 se manifesta com microrganismos intracelulares: 
bactérias intracelulares (Lysteria); parasitas Intracelulares (Leishmania); 
micobactérias; vírus. A APC apresenta estes antígenos a um linfócito LT Th0, o 
qual vai se diferenciar em LT Th1. As citocinas liberadas por esta resposta são 
potentes ativadores de macrófagos, o qual se encarrega de destruir o antígeno. 
 Citocinas clássicas: IFN-γ e IL-12. Quando as células dendríticas (ou 
macrófagos) durante a interação com o LT secretam IL-12, essa 
citocina ativa células NK presentes no local, que passam a secretar 
IFN-γ. Esta citocina secretada aumentará a síntese de IL-12 e atuará 
sobre as células T que estão interagindo com a célula apresentadora 
de antígeno e que ainda não tem um padrão de diferenciação (LTh0). A 
ativação do Th0 pelo IFN-γ induz a produção de mais IFN-γ e IL-12 
nessas células, citocinas que definem o padrão de LTh1. 
 Fatores de transcrição (responsável por transcrever mais citocinas): 
STAT-4 e T-bet (este secretado pela estimulação daquele). 
 Isótopo: IgG2. 
 
O LTh0 naive (linfócito T virgem), ao ser apresentado ao antígeno 
intracelular pela APC, sofre interação com a citocina IL-2. Alguns 
microrganismos podem ativar diretamente os macrófagos para secretar IL-12, e 
outros podem desencadear a IL-12 de modo indireto. Por exemplo, os vírus e 
algumas bactérias estimulam as células NK para produzirem IFN-γ, que por sua 
vez atua sobre os macrófagos para induzir a secreção de IL-12. A IL-12 liga-se 
a receptores das células T CD4+ antígeno-estimuladoras, ativa a STAT4 e 
promove a diferenciação das células T em células Th1 (além de retornar e 
influenciar a outros linfócitos T a produzir o T-bet). Os interferons, tal como o 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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IFN-γ, promovem o desenvolvimento da Th1 por estimularem a produção de IL-12 pelos macrófagos e a expressão de 
receptores funcionais sobre os linfócitos T. 
A principal função das células Th1 é a defesa, mediada pelos fagócitos, contra as infecções, especialmente por 
microrganismos intracelulares. O IFN-γ produzido pelas células Th1 estimula as atividades microbicidas dos fagócitos, 
promovendo, desse modo, a destruição intracelular dos microrganismos fagocitados por meio de radicais livres (H2O2). 
Recruta, por meio da TNF, neutrófilos. Note que nesta fase efetora não há ação da IL-12, apenas na ativação. 
 
PROPRIEDADES DA RESPOSTA TH2 
Esta diferenciação ocorre em resposta a parasitas extracelulares 
(helmintos) e a alérgenos, que causam estimulação crônica das células 
T, muitas vezes com pouca ativação dos macrófagos. 
 Citocinas: IL-4, IL-5 (recruta eosinófilos), IL-13, IL-10; 
 Fatores de Transcrição: GATA-3, STAT-6; 
 Isótopo: IgE e IgG. 
 
 A diferenciação das células T antígeno-estimuladoras em 
subpopulação Th2 é dependente de IL-4, que funciona ativando STAT6, 
um fator que estimula, por sua vez, a transcrição de mais IL-4 e de 
outros genes de citocina Th2. Essa secreção de IL-4 pelas LTh0 antes 
de seu desenvolvimento é possível pois as células T CD4+ antígeno-
estimuladas podem secretar pequenas quantidades de IL-4 a partir de 
sua atividade inicial. Depois da apresentação pela célula APC ao LTh0, 
que produz altas concentrações de IL-4, que por sua vez, ativa a 
transcrição de GATA-3 (fator de transcrição que aumenta a secreção de 
IL-4) e estimula ainda a produção de STAT6 por esses linfócitos, 
responsável por polarizar, de fato, a resposta Th2. Este IL-4 secretado é 
responsável por estimular, ainda, os Linfócitos B a produzirem IgE, 
facilmente dosado em casos de alergia ou verminoses. 
 A principal função efetora das células Th2 ocorre nas reações 
imune mediadas pela IgE e pelos eosinófilos/mastócitos. As citocinas 
produzidas durante esta resposta estimula a degranulação dos 
eosinófilos para a destruição dos parasitos. Além disso, as citocinas IL-4, 
IL-5 e IL-13 antagonizam as ações do IFN-γ e inibem a ativação da 
resposta Th1, assim como o IFN-γ inibe a resposta Th2. 
 Se a resposta for para um helminto, o eosinófilo é solicitado a 
degranular e secretar a proteína básica principal, responsável 
por quebrar as membranas do verme. 
 Se a resposta for alérgica, mastócitos, eosinófilos ou basófilos serão solicitados para a degranulação de 
histamina, leucrotrienos e prostaglandinas 
 Produz anticorpos IgE por meio dos linfócitos B ativados pela IL-4. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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OBS
1
: Como foi descrito anteriormente, essas duas respostas pré-citadas acontecem de forma polarizada, em que uma 
inibe a outra. Esse fato se faz verdade quanto a hipóteses que defendem que: países muito higiênicos, a resposta Th2 é 
mais exacerbada, aumentando a incidência de asma nos mesmos, uma vez que a resposta Th1 é praticamente inibida 
pela carência de microrganismos. 
OBS²: Esse fato também é observado em crianças superprotegidas: geralmente, crianças que não tem muito contato 
com sujeira ou cepas microbiotas presentes nos locais mais comuns onde elas comumente brincam, tendem a 
desenvolver mais facilmente alergias, uma vez que a resposta Th1 permanece em estado basal e a resposta Th2, 
facilmente excitável. 
 
 
ATIVAÇÃO DO MACRÓFAGO 
 Os macrófagos ativados são as células efetoras da imunidade celular que atuam na eliminação dos 
microrganismos e outras fontes de antígenos. Os monócitos recrutados do sangue para os tecidos são expostos a sinais 
emitidos pelas células efetoras Th1 que estão respondendo aos antígenos nos tecidos. Essa interação resulta em 
conversão dos monócitos em macrófagos ativados que são capazes de matar microrganismos. A ativação consiste de 
alterações quantitativas na expressão das várias proteínas que conferem aos macrófagos a capacidade de executar 
algumas funções que não podem ser assumidas pelos monócitos em repouso. 
 As células Th1 CD4+ ativam os macrófagos por sinais mediados pelo contato liberados pelas interações CD40-
CD40L e pela citocina IFN-γ. Esta é a principal citocina ativadora de macrófagos. CD40L liga ao CD40 nos macrófagos 
que estão apresentando antígenos às células T e ativa. A necessidade das interações CD40-CD40L para a ativação do 
macrófago assegura que os macrófagos que estão apresentando antígenos às células T sejam também os mais 
eficientemente ativados pelas células T. 
 A ativação dos macrófagos tem como 
características: 
 Aumento da motilidade celular; 
 Aumento da motilidade membranar; 
 Aumento das enzimas lisossomais; 
 Aumento da produção de NO e ROIS 
(intermediários reativos do oxigênio), em um 
processo denominado de explosão respiratória; 
 Aumento da produção de citocinas; 
 Aumento da capacidade de apresentação 
antigênica; 
 Aumento da capacidade fagocitica e microbicida 
 
 
DIFERENCIAÇÃO CELULAR DE LCD8+ EM LTC 
 Enquanto o LT CD4+ é efetivo a partir da estimulação do macrófago, para que este mesmo, por si só, destrua o 
microrganismo, o LT CD8+ é o responsável direto, por meio de sua efetividade, por destruir o microrganismo (inclusive a 
APC), por meio da liberação de perfurinas e granzimas. 
 A diferenciação entre as células T CD8+ virgens em linfócitos T citotóxicos funcionais requer o conhecimento de 
peptídeos associados à moléculas de classe 1 do MHC (“sinal 1”) e de co-estimuladores e/ou de citocinas (“sinal 2”). 
 As células T CD8+, como já foi visto, amadurecem no timo, mas, quando saem do timo para entrar nos órgãos 
linfoides periféricos, ainda não estão completamente diferenciadas e são incapazes de lisar células alvo.O primeiro sinal 
para a ativação das células T CD8+ virgensé o reconhecimento de antígenos, que sempre são peptídeos derivados de 
proteínas que foram degradadas no citosol associados a moléculas de classe I. A natureza do segundo sinal se dá por 
meio das APCs profissionais, que podem então fornecer co-estimulação para as células T pelas mesmas moléculas B7 
que co-estimulam as células CD4+. Este processo é chamado de instrução cruzada e implica em que um tipo celular 
(as APCs) possa ativar (ou preparar) as células T CD8+ virgens específicas para os antígenos de outras células (como 
por exemplo, uma célula infectada por vírus ou uma célula tumoral). 
 As células T CD4+ auxiliares podem estimular ainda a diferenciação das células T CD8+ por diversos 
mecanismos. As células T auxiliares podem secretar citocinas, tais como a IL-2, que estimulam a expansão clonal e a 
diferenciação das células T CD8+. Alternativamente, as células T auxiliares expressam CD40L, que se liga ao CD40 nas 
APCs para torná-las mais eficientes na estimulação da diferenciação das células T CD8+. 
 A ativação das células T CD8+ pelos antígenos e pelos segundos sinais induz a sua proliferação e diferenciação 
em células T efetoras capazes de funções citotóxicas. O aspecto mais específico da diferenciação dessas células é o 
desenvolvimento de grânulos citoplasmáticos ligados à membrana e que contém proteínas, incluindo a perforina e 
granzimas, cuja função é lisar outras células. Além disso, os linfócitos T CD8+ diferenciados adquirem a capacidade de 
transcrever e de secretar citocinas, na sua maioria IFN-γ, linfotoxina (LT) e TNF, que atuam na ativação dos fagócitos e 
induzem inflamação. 
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 O mecanismo de citólise mediado por 
linfócitos T citotóxicos é totalmente guiado 
pela interação das granzimas e perforinas 
com enzimas próprias da célula. As 
perforinas são responsáveis por perfurar a 
membrana celular da APC e criar a espécie 
de um poro, permitindo assim a passagem 
das granzimas. Estas, por sua vez, ativam as 
enzimas celulares denominadas caspases, 
que consistem em um grupo de enzimas que 
existem nas células, normalmente na sua 
forma inativa. Quando estas são ativas e são 
estimuladas pelas granzimas, elas são 
responsáveis por realizar deleções em cadeia 
na célula e causarem a inevitável apoptose 
da mesma. 
 Como um segundo mecanismo, há 
também a interação das moléculas de 
membrana do LT com proteínas expressas 
por células tumorais ou outras infectadas que 
também devem sofrer apoptose que são denominadas de Fas. Essas proteínas Fas são literalmente denominadas de 
“proteínas de morte” e são reconhecidas pela FasL (ligante Fas) expresso na membrana dos linfóticos T CD8+ ativos, 
induzindo a apoptose dessas células. 
 
 
HIPERSENSIBILIDADE TARDIA 
 
 A sequência de eventos na imunidade mediada por células tem sido 
em grande parte definida pela análise das DTHs em experiência com 
animais. 
 O homem pode ser sensibilizado para DTHs por infecção 
microbiana, por sensibilização de contato com substâncias químicas ou 
antígenos ambientais, ou pela injeção intradérmica ou subcutânea de 
antígenos proteicos. A exposição subsequente ao mesmo antígeno 
(também chamada “provocação”) desencadeia a reação. Por exemplo, o 
derivado proteico purificado (PPD), um antígeno proteico de Mycobacterium 
tuberculosis, provoca uma reação de DTHs quando injetado em indivíduos 
que estão sofrendo ou que curaram de tuberculose, ou que foram 
vacinados contra esta doença (BCG). A resposta positiva característica 
desenvolve-se em 24 a 48 horas. Depois de 4 horas da injeção do antígeno, 
acumulam-se neutrófilos em volta das vênulas pós-capilares no local da 
injeção. Após 12 horas aproximadamente, o local da injeção torna-se 
infiltrado por células T e monócitos sanguíneos, também organizados em 
uma distribuição perivenular. O fibrinogênio escapa dos vasos sanguíneos 
em volta dos tecidos, onde é convertido em fibrina. A deposição de fibrina e, 
em menor extensão, o acúmulo de células T e de monócitos dentro do 
espaço tecidual extravascular em torno do sítio da injeção faz com que o 
tecido fique edematoso e torne-se duro (“endurecido”). 
 O endurecimento, que é a marca da DTH, é detectável cerca de 18 
horas depois da injeção do antígeno e atinge o máximo depois de 24 a 48 
horas. Este hiato para o início do endurecimento palpável é a razão para se 
designar a resposta como de “tipo tardio”. O desenvolvimento do 
endurecimento depois de 24 a 48 horas da injeção intradérmica do PPD é 
um indicador clínico amplamente usado quanto na evidência de infecção 
tuberculosa anterior ou ativa. 
 
 
 
 
 
 
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IMUNOLOGIA: MHC E APRESENTAÇÃO ANTIGÊNICA 
 
 O termo complexo principal de histocompatibilidade (MHC) é designado para a proteína de membrana das 
APC responsável por exibir os antígenos dos microrganismos ligados às células, para o reconhecimento dos linfócitos T. 
São proteínas especializadas, codificadas por genes altamente polimorfos – daí a sua complexidade. Abaixo, estão 
listados os termos e significados que denominam tal estrutura: 
• Complexo: molécula codificada por vários genes altamente polimórficos cujos produtos são expressos nas 
superfícies de uma variedade de células. 
• Principal: dentre as proteínas geradas do MHC, as principais são as geradas nas superfícies celulares- MHC I e 
MHC II. 
• Histocompatibilidade: função de compatibilidade nos transplantes – esta foi a primeira função associada a esta 
proteína, durante transplantes de tecidos. 
 
 As moléculas do MHC são componentes integrais dos ligantes que a maioria das células T reconhece, porque os 
receptores de antígenos das células T são realmente específicos para os complexos dos antígenos peptídicos estranhos 
e as moléculas do próprio MHC. Existem dois tipos diferentes de produtos do gene MHC chamados moléculas do MHC 
de classe I e moléculas do MHC de classe II, que contém diferentes antígenos proteicos (antígenos extracelulares que 
sofreram endocitose e antígenos intracelulares citosólicos) e apresentam peptídeos a diferentes subpopulações de 
células T – células T CD4+ auxiliares e linfócitos T CD8+ citotóxicos. 
 
 
DESCOBERTA DO COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE 
 O MHC foi descoberto como um locus genético cujos produtos eram 
responsáveis pela rápida rejeição dos enxertos de tecidos transplantados entre 
espécies isogênicas de camundongos. 
 Quando um tecido ou um órgão, tal como uma área de pele, é enxertado de 
um animal para outro, podem seguir-se dois resultados: em alguns casos, a pele 
enxertada sobrevive e funciona como uma pele normal. Em outros casos, o sistema 
imune destrói o enxerto, produzindo uma rejeição. As experiências com enxertos 
cutâneos mostram que os enxertos entre animais de uma linhagem endocruzada são 
mais aceitos, enquanto que os praticados entre animais de linhagens não aparentadas 
(ou de outras linhagens) são rejeitados. Por isso, o reconhecimento do enxerto como 
próprio ou estranho é um traço hereditário. Os genes responsáveis por fazer com que 
um tecido enxertado seja semelhante aos próprios tecidos foram chamados de genes 
de histocompatibilidade, e as diferenças entre estranho e próprio foram atribuídas a 
polimorfismo genéticos entre diferentes alelos de histocompatibilidade. 
 A região genética que controlava a rejeição dos enxertos e continha vários 
genes ligados foi designada então como complexo principal de 
histocompatibilidade ou MHC (major histocompatibility complex). 
 
 
CARACTERÍSTICAS E FUNÇÕES DO MHC 
 Pelas análises clássicas feitas em animais e no homem, foram deduzidas várias e importantes características 
dos genes do MHC e dos seus produtos: 
 Os dois tipos de genes MHC são polomórficos, ou seja, os genes de classe I e de classe II, codificam dois 
grupos de proteínas estruturalmentedistintas, porém homólogas. 
 Os genes MHC são os genes mais polimórficos presentes nos genomas de todas as espécies. 
 Os genes MHC são codominantemente expressos em cada indivíduo, ou seja, todo indivíduo expressa alelos 
MHC em ambos os cromossomos que são herdados de ambos os pais. Para o indivíduo, isso maximiza o 
número de moléculas do MHC disponível para ligar peptídeos para apresentação às células T. 
 
 Quanto às funções gerais, podemos destacar as seguintes: 
 Rejeição de tecidos em transplantes; 
 Apresentação de peptídeos próprios (que não ativarão os LT pois estes aprenderam a não reagir com moléculas 
do próprio durante a sua seleção no timo) e não-próprios ao TCR do Linfócito T; 
 Indução da resposta imune adquirida: depois da apresentação pelo MHC ao linfócito T, este ativa o macrófago 
para que a própria APC destrua o microrganismo. 
 
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GENÉTICA DO MHC HUMANO: HLA 
 As moléculas do MHC humanas são chamadas antígenos leucocitários humanos (HLA) e são equivalentes às 
moléculas H-2 encontrada nos camundongos durante as experiências. O gene codificante desta molécula está presente 
no cromossomo 6. 
 O MHC humano é muito grande (3.500 kb) e complexo, sendo geneticamente organizado da seguinte ordem: 
 
 Genes que transcrevem o MHC de classe II: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR; 
 Genes do complemento; 
 Genes das proteínas do choque térmico e de algumas citocinas (TNF, LT e LT-B); 
 Genes que transcrevem o MHC de classe I: HLA-B, HLA-C e HLA-A. 
 
 Como se pode observar então, os genes MHC são os mais polimórficos do genoma humano. Esses genes MHC, 
como já foi dito, são expressos de forma co-dominante no indivíduo (utilizou parte do gene materno e parte do gene 
materno, formando um haplótipo materno e o paterno). Isso significa que é mais difícil haver rejeições de transplantes 
quando o tecido é doado do pai para o filho. Já o contrário não é verdadeiro: uma vez que o filho apresenta um 
segmento genético não-semelhante com o do pai (que é o segmento cedido pela mãe), é indesejável esse transplante. 
 
OBS
1
: Complexo MHC-Peptídeo + TCR: o esquema ao lado mostra uma 
molécula do MHC ligando e exibindo um peptídeo e um receptor de célula T 
reconhecendo dois resíduos polimórficos da molécula do MHC e um 
resíduo do peptídeo. Quando o MHC vai ser expresso pelos genes da APC 
ele já é estrategicamente moldado para a conformação espacial do 
peptídeo a ser apresentado à célula T, a qual também deve ter regiões 
compatíveis com a interação. Depois dessa apresentação, dá-se início à 
fase efetora da resposta imune adaptativa. 
 
 
ESTRUTURA DAS MOLÉCULAS DO COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE 
 Toda molécula do MHC possui uma fenda específica ou sulco extracelular de ligação de peptídeo (na porção 
mais apical) acompanhada por um par de domínios semelhantes à imunoglobulina (Ig) e está ancorada à célula pelos 
domínios transmembrana e citoplasmático. As moléculas de classe I são compostas de uma cadeia polipeptídica no 
MHC e de uma segunda cadeia não codificada no MHC, enquanto que as moléculas de classe II são constituídas de até 
duas cadeias polipeptídicas codificadas do MHC. 
 Os resíduos de aminoácidos polimórficos das moléculas do MHC estão localizados na e adjacentes à fenda de 
ligação do peptídeo. Os domínios semelhantes à Ig não polimórficos das moléculas do MHC contêm sítios de ligação 
para as moléculas das células T CD4 e CD8. 
 
ESTRUTURA DO MHC DE CLASSE I (MHC-I) 
 As moléculas de classe I consistem de duas cadeias polipeptídicas 
ligadas não-covalentemente: uma cadeia-α codificada no MHC (ou cadeia 
pesada) e uma subunidade não codificada no MHC, designada β2-
microglobulina. 
 A região da fenda peptídica, que se liga especificamente ao epítopo, é 
dividida em α1 e α2, sendo ambas as regiões mais polimórficas do MHC-I, por ser 
ela a responsável por se ligar especificamente à sequência dos aminoácidos do 
epítopo. Já a região α3 e a região β2-microglobulina são produzidos por genes 
estáveis, não-polimórficos, por terem apenas a função estrutural de Ig para o 
MHC. A região α3 apresenta um sítio de ligação para o co-estimulador CD8. 
 Uma molécula de classe I completa é, portanto, um heterotrímero 
consistindo de uma cadeia α, uma β2-microglobulina e de um peptídeo antigênico, 
sendo que a expressão estável das moléculas de classe I nas superfícies 
celulares requer a presença de todos os três componentes do heterotrímero. 
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 O MHC-I está presente em todas as APCs nucleadas e são responsáveis por apresentar epítopos aos linfócitos 
T CD8+. A célula T citotóxico recebe o MHC-I da célula infectada por meio de seu TCR, utilizando o marcador CD8+ 
como co-estimulador durante a apresentação na região α3 da cadeia α. 
 
ESTRUTURA DO MHC DE CLASSE II (MHC-II) 
 Diferentemente do MHC-I, o MHC de classe II apresenta uma fenda 
peptídica bem mais ampla e larga. As moléculas do MHC de classe II são 
compostas de duas cadeias polipeptídicas associadas não-covalentemente, 
uma cadeia α (geralmente mais pesada ou de mesmo peso da outra) e uma 
cadeia β. Outra diferença do MHC-I, ambas as cadeias do MHC-II são 
codificadas por genes MHC polimórficos. 
 Os segmentos aminoterminais α1 e β1 das cadeias de classe II 
interagem para formar a fenda de ligação peptídica, que é estruturalmente 
semelhante à fenda das moléculas de classe I. Os segmentos α2 e β2 das 
moléculas de classe II, tais como o α3 e a β2-microglobulina de classe I, são 
enovelados no domínio de Ig e são não-polimórficos entre os vários alelos 
de um gene particular de classe II. Uma alça no segmento β2 das moléculas 
de classe II é o sítio de ligação para o CD4. As extremidades 
carboxiterminais dos segmentos α2 e β2 continuam em curtas regiões de 
conexões seguidas por aproximadamente 25 prolongamentos de 
aminoácidos de resíduos hidrofóbicos transmembrana. 
 A molécula de classe II completa é um heterodímero consistindo de uma cadeia α, uma cadeia β e um peptídeo 
antigênico ligado, e a expressão estável das moléculas de classe II nas superfícies celulares requer a presença de todos 
os três componentes do heterodímero. 
 O MHC-II da APC, por sua vez, apresenta o peptídeo antigênico ao linfócito T CD4+ auxiliar. A célula T auxiliar 
recebe o MHC-II também por meio de seu TCR, e seu grupo de diferenciação CD4 participa co-estimulando um 
segmento da cadeia β2. As células que expressam o MHC-II são as APCs profissionais (clássicas): macrófagos, células 
dendríticas e os linfócitos B. 
 
OBS
2
: O macrófago é uma célula da resposta imune inata. Ela reconhece o microrganismo por meio de seus receptores 
(PRRs que reconhecem os PAMPs). Ao reconhecerem o microrganismo, englobam o mesmo, processam e apresentam 
apenas um segmento peptídico do antígeno para os linfócitos T. 
 
DIFERENÇAS ENTRE MHC-I E MHC-II 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
APRESENTAÇÃO ANTIGÊNICA 
 Os linfócitos exercem papeis centrais nas respostas imunes adaptativas contra os antígenos proteicos. Porém, 
para os linfócitos serem ativados, se proliferarem e desempenharem a sua função é preciso que uma célula 
apresentadora de antígeno (APC) leve ao encontro desses linfócitos um pequeno segmento de aminoácidos (epítopo) 
do antígeno invasor. 
 Vale lembrar os passos até o momento dessa apresentação: as APCs geralmente são células fagocíticas de 
vigilância imunológica. Estas fazem a função de fagocitar os invasores, representando a resposta imune inata. Ao 
percebem que não é possível concluir essa missão protetora sozinha, elas sinalizam aos linfócitos a presença desse 
antígeno e integram as respostas inatas com a resposta adquirida. 
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 O linfócito, por si só, não reconhece a configuração 
espacial do antígeno íntegro. A maioria dos linfócitos T 
reconhece somente peptídeos,enquanto as células B 
podem reconhecer especificamente peptídeos, proteínas, 
ácidos nucleicos, polissacarídeos, lipídeos e pequenas 
substancias químicas. Porém, as células T reconhecem e 
respondem aos antígenos peptídeos estranhos somente 
quando os antígenos estão ligados às superfícies das 
APCs, enquanto que as células B e os anticorpos 
secretados ligam antígenos solúveis dos fluidos corporais, 
bem como os antígenos das superfícies celulares. 
 A APC, antes da apresentação, engloba o antígeno, processa-o e expressa apenas um fragmento do mesmo ao 
linfócito T por meio do seu MHC. O linfócito só reconhece com eficácia este complexo: MHC-Peptídeo. Lembremo-nos 
agora que o LT CD4+ (auxiliar, responsável por ativar a APC por meio de citocinas: expansão do retículo endoplasmático 
do MHC, liberação de radicais livres e crescimento da própria APC) reconhece MHC de classe II e o LT CD8+ (citotóxico, 
responsável por efetivar, por meio das perforinas e granzimas, a destruição do antígeno) reconhece MHC de classe I. 
 
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (APCs) PROFISSIONAIS 
 Células dendríticas: sua principal função é capturar e transportar os antígenos para a 
drenagem nos linfonodos. É a principal célula apresentadora de antígeno, sendo esta a 
sua maior função. As células dendríticas amadurecem para se tornarem eficientes na 
apresentação do antígeno. A maturação ocorre em resposta aos produtos microbianos 
ou aos sinais omitidos pela célula T ativada. Constituem-se de 1% das células 
circulantes no sangue periférico. Localizam-se nos tecidos: Pele, TGI, e no sistema 
respiratório (porta de entrada para os micro-organismos). Capturar e transportar 
antígeno para o linfonodo onde estão os linfócitos. 
o Função principal: início de respostas das células T aos antígenos proteicos 
(instrução). 
 Macrófagos: células de grandes dimensões responsáveis por processar antígenos 
captados na circulação e apresentares pequenos fragmentos destes aos linfócitos. 
Estes linfócitos, após a demonstração antigênica, ativam o macrófago, o qual comporta-
se dos seguintes modos: expressando um maior número de MHCs na sua membrana; 
produzindo uma grande concentração de radicais livres para destruir os antígenos; 
aumento no número e tamanho de organelas; aumento da própria célula. 
o Função principal: indução e fase efetora das respostas imunes mediadas pelas 
células. 
 Linfócito B: o próprio linfócito B apresenta proteínas específicas em sua membrana que 
realizam o englobamento do antígeno, que será processado e apresentado para os 
linfócitos T. Vale lembrar que esta célula não fagocita (pois não projeta pseudópodes), 
mas endocita o antígeno através de seus receptores de imunidade inata (PRRs 
receptores dos padrões moleculares). 
o Função principal: apresentação de antígenos às células T CD4+ auxiliares nas 
respostas imunes humorais (cognata nas interações células B-células T). 
 
 
FUNÇÕES DAS APCs 
 Endocitose ou fagocitose dos 
microrganismos. 
 Apresentação antigênica para células 
efetoras da imunidade adquirida. 
 Ativação dessas células efetoras. 
 Células dendríticas: fagocitam o antígeno, 
processa-o e apresenta seus fragmentos 
para que os linfócitos destruam o invasor. 
 Macrófago: fagocita, processa e apresenta o 
antígeno e pode, por si só (através de 
estímulos do LT CD4+) destruir este 
invasor. 
 Célula B: endocita o antígeno, apresenta e 
se diferencia em plasmócito para produzir 
anticorpos. Esses anticorpos neutralizam o 
antígeno. 
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VIAS DE PROCESSAMENTO E APRESENTAÇAO ANTIGÊNICA 
 As vias de processamento de antígenos convertem os antígenos proteicos derivados do espaço celular ou do 
citosol em peptídeos e conduzem peptídeos até as moléculas do MHC para exibi-los aos linfócitos. E como já sabemos, 
há duas classes de MHC e, portanto, duas vias de processamento diferentes: 
 Via do MHC-II (antígenos proteicos de origem extracelular)  Apresenta ao LT CD4+ auxiliar  produz 
citocinas que ativam a própria APC. 
 Via do MHC-I (antígenos proteicos com origem já intracelular)  Apresenta ao LT CD8+ citotóxico  
produz citotoxicidade (perforinas e granzimas). 
 
 
 
 Processamento dos antígenos endocitosados para apresentação ao MHC de classe II: a geração de 
peptídeos associados aos MHC de classe II a partir de antígenos endocitosados envolve a degradação 
proteolítica das proteínas internalizadas nas vesículas endocíticas e a ligação dos peptídeos às moléculas do 
MHC de classe II nessas vesículas. 
1. Captura de proteínas extracelulares para os compartimentos vesiculares das APCs: a maioria dos peptídeos 
associados à classe II é derivada de antígenos proteicos que, por APCs especializados, são capturados e 
internalizados nos endossomos. 
2. Processamento das proteínas internalizadas nas vesículas endossômicas e lisossômicas: as proteínas 
internalizadas são degradas enzimaticamente nos endossomos e nos lisossomos para gerar peptídeos, muitos 
dos quais têm as propriedades estruturais que os capacitam para se ligar às fendas de ligação dos peptídeos das 
moléculas do MHC de classe II. 
3. Biossíntese e transporte das moléculas do MHC de classe II para o endossomo: as moléculas de classe II do MHC 
são sintetizadas no RE e transportadas para os endossomas com uma proteína associada designada cadeia 
invariável (Ii), que ocupa as fendas de ligação de peptídeos das moléculas de classe II recém-sintetizadas. As 
duas cadeias (α e β) são geradas no RE e associadas à essa cadeia invariável (Ii) com duas funções: (1) proteger 
a fenda de ligação do MHC recém-formado para que nenhuma molécula se ligue a ela; (2) fornecer estabilidade a 
esta molécula. 
4. Associação entre os peptídeos processados e as moléculas do MHC de classe II nas vesículas: a Ii é removida 
das moléculas do MHC de classe II pela ação combinada de enzimas proteolíticas e da molécula HLA-DM, e os 
peptídeos são então capazes de ligarem-se às fendas de ligação de peptídeos nas moléculas de classe II que 
estiverem disponíveis. Pacientes com deficiência de HLA-DM não apresentam uma resposta imune eficiente. 
5. Expressão dos complexos peptídeo–MHC II na superfície da APC: as moléculas do MHC de classe II são 
estabilizadas pela ligação aos peptídeos, e os complexos peptídeo-classe II estáveis são liberados para a 
superfície das APCs, onde são exibidos para reconhecimento pelas células T CD4+. Um número muito pequeno 
de complexos peptídeo-MHC são capazes de ativar os linfócitos T específicos. Esses complexos, uma vez 
expressos, podem ser reconhecidos pelas células T CD4+ antígeno-específicas, com o co-receptor CD4 
exercendo um papel essencial na ligação às regiões não-polimórficas das moléculas de MHC de classe II. 
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 Processamento dos antígenos citosólicos para apresentação associados à MHC de classe I: os peptídeos 
associados à classe I do MHC são produzidos pela degradação proteolítica das proteínas citosólicas, pelo 
transporte dos peptídeos gerados no RE e pela ligação às moléculas de classe I recém-sintetizadas. Vale 
lembrar que toda célula nucleada do organismo possui MHC-I, apresentando proteínas próprias constantemente 
(sem ativar uma resposta imune). Do mesmo modo, o MHC-I apresenta proteínas estranhas, sendo que estas 
serão reconhecidas e desencadearão uma resposta imune porque não são semelhantes àquelas com as quais o 
LT são selecionados no timo. 
1. Produção de proteínas antigênicas no citosol: os peptídeos que são apresentados ligados às moléculas do 
MHC de classe I são derivados de proteínas citosólicas (diferentemente do que acontece na via pré-citada), 
a maioria das quais é sintetizada endogenamente nas células nucleadas infectadas por microrganismos 
intracelulares durante o seu ciclo vital. 
2. Degradação proteolítica das proteínas citosólicas: o mecanismo principal paraa geração de peptídeos a 
partir dos antígenos proteicos e citosólicos é a proteólise pelo proteassomo (megacomplexo proteico de 
forma cilíndrica com capacidade proteolítica). Este executa a função de administração interna básica nas 
células degradando diferentes proteínas protoplasmáticas. Portanto, os mecanismos proteolíticos que geram 
antígenos peptídicos às moléculas do MHC de classe I são muito diferentes dos mecanismos anteriormente 
descritos quanto às associações de peptídeos às moléculas do MHC de classe II. Antes da ação do 
proteossomo, os antígenos sofrem ubiquitinização (é adicionada pequena proteína chamada de ubiquitina) 
para que sejam marcadas dentro do citosol para que ela se torne linear e seja degradada de fato pelo 
proteossomo. 
3. Transporte de peptídeos do citosol para o retículo endoplasmático: os peptídeos gerados no citosol são 
translocados por um transportador especial para o RE, onde as moléculas do MHC de classe I recém-
sintetizadas estão disponíveis para ligar peptídeos. Nesse momento, há a produção do MHC-I por seus 
respectivos genes. 
4. Reunião de complexos peptídeo–MHC I no RE: os peptídeos translocados para o RE ligam-se às moléculas 
do MHC de classe I que estão ligadas ao dímero TAP (moléculas transportadoras associadas ao 
processamento de antígenos). Esses TAPs são importantes por transportar os pequenos peptídeos até a 
fenda do MHC-I. Os peptídeos transportados dessa maneira para o RE ligam-se, preferentemente, às 
moléculas MHC de classe I e não as de classe II. 
 
OBS
2
: Papel do TAP na apresentação e expressão do antígeno 
associado ao MHC de classe I. Em uma célula que carece de TAP 
funcional, as moléculas de classe I não são eficientemente carregadas 
com peptídeos e são degradadas na sua maioria ainda no RE. Quando um 
gene TAP funcional é transfectado na linhagem celular, são restauradas a 
união e a expressão do peptídeo associado às moléculas do MHC de 
classe I. Note-se que o dímero TAP pode estar ligado às moléculas de 
MHC de classe I por uma proteína ligadora chamada tapasina, que não é 
mostrada na figura ao lado. 
 
5. Expressão de superfície dos complexos peptídeo–classe I: as moléculas do MHC de classe I com o peptídeo 
inserido são estruturalmente estáveis e são expressos na superfície celular. Esses complexos, uma vez 
expressos, podem ser reconhecidos pelas células T CD8+ antígeno-específicas, com o co-receptor CD8 
exercendo um papel essencial na ligação às regiões não-polimórficas das moléculas de MHC de classe I. 
 
 
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OBS
3
: Conclui-se, então, definitivamente as seguintes diferenças: 
 As células T CD4+ auxiliares reconhecem os peptídeos ligados às moléculas do MHC de classe II, enquanto que 
as LT CD8+ reconhecem os peptídeos ligados às moléculas de classe I. 
 As células T CD4+ restritas à classe II reconhecem os peptídeos derivados principalmente das proteínas 
extracelulares que são internalizadas nas vesículas das APCs, enquanto que as células T CD8+ reconhecem os 
peptídeos derivados das proteínas citosólicas, em geral sintetizadas endogenamente. 
 
 
PARTICIPAÇAO DOS CO-ESTIMULADORES NA 
ATIVAÇÃO DOS LT 
 Durante a apresentação antigênica, como já 
foi discutido, há dois sinais: o sinal 1, que consiste no 
contato direito entre o MHC (com peptídeo estranho) 
e o TCR do linfócito que irá realizar a resposta imune; 
e o sinal 2, com o envolvimento dos co-estimuladores, 
importantes nesse caso para especificar ainda mais a 
interação entre essas duas células. Indo mais além, a 
afinidade dos LTa e LTc com os MHC-II e MHC-I, 
respectivamente. 
 Os co-estimuladores são proteínas expressas tanto na APC quanto nos LT. Quando este 2º sinal acontece, os 
linfócitos T expressam ainda mais co-estimuladores (em resposta à interação de citocinas), ficando cada vez mais 
excitável e se ativando de maneira mais efetiva. 
 O CD-28, por exemplo, que é outro marcador dos LT, se liga especificamente aos receptores B7-1 e B7-2 da 
APC; o CD-40, este expresso na membrana da APC, se liga ao CD40Ligante presente nos linfócitos T. Nesse caso, 
além da ativação da resposta imune pelos linfócitos T, há a indução à diferenciação dos linfócitos B (que também são 
APCs) para a produção de anticorpos. 
 
OBS
4
: Co-adjuvantes são substancias que podem ser administradas no indivíduo para que haja uma maior expressão 
dos co-estimuladores dos linfócitos, aumentando exponencialmente a eficiência da resposta imune realizada por estas 
células. Vacinas com moldes bacterianos, por exemplo, são administradas com cápsulas de bactérias e co-adjuvantes, 
aumentando a eficácia da reposta imune. 
 
 
FUNÇÕES EFETORAS DOS LT 
 Depois que ocorre a captura do antígeno pelas APCs, processamento e apresentação, os linfócitos T são 
induzidos à ativação (fase efetora), realizando então as seguintes funções: 
 Se o macrófago apresentar o antígeno extracelular ao LTa, ocorrerá a sua ativação por meio de citocinas 
produzidas pelo LTa CD4+, o que fazem com que esta APC cresça em tamanho e em funcionalidade para dar 
conta desse antígeno. 
 Quando o LB é o responsável pela apresentação do antígeno extracelular, o LTa CD4+ ativa esta célula para 
produzir anticorpos, sendo estes os responsáveis pela opsonização e neutralização dos antígenos. 
 Se a APC apresentar o antígeno intracelular ao LTc CD8+, este se encarregará pela produção de citocinas 
(perforinas e granzimas) para gerar a apoptose (deleção) desta célula. 
 
 
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IMUNOLOGIA: ATIVAÇÃO DE CÉLULAS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS 
 
 Já sabemos que, na resposta humoral, os linfócitos B têm uma participação essencial, pois são eles que, quanto 
ativados, se diferenciam em plasmócitos e produzem anticorpos. Sabemos também que a função fisiológica dos 
anticorpos é neutralizar e eliminar os antígenos que induziram sua formação. O sistema imune humoral só possui a 
capacidade de responder a diferentes tipos de antígenos por meio da produção de diferentes classes de anticorpos. 
 
Progenitor 
Linfoide 
Pro B 
Precoce 
Pro B 
Tardia 
Pré B B 
Imatura 
B 
madura 
CD10 (LLA) 
CD19 CD19 CD19 CD19 CD19 CD19 
CD45R CD45R CD45R CD45R CD45R CD45R 
MHCII MHC II MHCII MHCII MHCII MHCII 
CD38 CD38 CD38 CD38 
 CD40 CD40 CD40 CD40 CD40 
 CD20 CD20 CD20 
 CD21 CD21 CD21 
 IgM IgM,IgD 
(BCR) 
 
 Desde a medula óssea, com a presença da precursora Stem cell, tem-se a origem e maturação dos linfócitos B: 
esta stem cell dará origem a duas linhagens: a linhagem mieloide e linfoide. Esta linhagem linfoide dará origem aos LB, 
LT e células NK. A designação dos LB é assim dada devido a sua origem e maturação ser realizada em nível de medula 
óssea. 
 O progenitor linfoide é uma célula tronco menos diferenciada que apresenta, assim como as demais fases de 
maturação das células B, marcadores específicos que caracterizam esta fase: CD10, CD19, CD45R, MHCII e 
CD38. Todos estes estão ancorados na membrana dos LB ainda nessa fase progenitora, mas alguns desses 
marcadores direcionam a diferenciação para a célula B. Em leucemias, é comum a presença de células CD10 no 
plasma, o que caracteriza a presença de células imaturas na corrente sanguínea. 
 O progenitor linfoide então passa para um outro estágio de evolução, perde o marcador CD10 e ganha um 
marcador CD40, passando a se chamar pro B precoce, diferenciando-se fenotipicamente da primeira célula. 
Esta se diferencia do pro B tardio apenas por uma questão de tempo, e não por marcadores fenotípicos. 
 O pro B tardio, ao receber dois marcadores (o CD20 e o CD21), passa a ser designado como Pré B, sendo 
praticamente uma célula B quase madura, diferenciando-se desta devido a presença do marcador CD38. 
 Ao passo que o Pré B perde este marcador CD38 e ganha o como primeiroisotipo o IgM, passa a ser designado 
como Célula B imatura. 
 Quando esta célula recebe o isotipo IgD que, juntamente ao IgM (e às imunoglobulinas α e β), entrarão na 
composição do marcador próprio do LB – o BCR – diz-se que a célula B imatura evoluiu para a Célula B 
madura, que já pode ser designada como linfócito B, sendo capaz de responder a antígenos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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TEORIA DA SELEÇÃO CLONAL (EXPANSÃO CLONAL) 
Os linfócitos, de uma forma geral, devido a 
presença de seus marcadores típicos (o BCR para os LB 
e o TCR para os LT), são células altamente capacitadas 
em reconhecer peptídeos, sendo justificada esta 
capacidade pela teoria da seleção clonal: existe um 
clone de linfócitos responsável por pinçar determinadas 
sequencias de aminoácidos antigênicos e se proliferar. 
Isso acontece devido à grande variedade (ou clone) de 
conformações espaciais apresentadas pelas fendas dos 
receptores dos linfócitos (BCR e TCR). 
 Este variado repertório de receptores é de 
extrema importância para a especificidade da resposta 
imune humoral, uma vez que, por meio deles, os linfócitos 
serão capazes de reconhecer qualquer tipo de 
aminoácido antigênico. 
 A expansão clonal é, portanto, a proliferação de 
linfócitos que reconheceram uma determinada sequência 
de aminoácidos e serão responsáveis de responder 
apenas a ela e, para cada sequência estranha de 
aminoácidos, haverá uma expansão clonal específica. 
 
 
FASES DA RESPOSTA IMUNE HUMORAL 
 As respostas imunes humorais, 
iniciadas nos órgãos linfoides periféricos 
(como o baço ou linfonodos), apresentam uma 
participação bastante significante do LB. 
 O processo de ativação das células B 
e a geração de células produtoras de 
anticorpos consistem de distintas fases 
sequenciais. A fase de reconhecimento é 
iniciada pela interação dos antígenos com um 
pequeno número de linfócitos B maduros 
expressando IgM e IgD específicas para cada 
antígeno. Os linfócitos B maduros responsivos 
a antígenos desenvolvem-se na medula óssea 
antes da estimulação antigênica. Essas células 
entram nos tecidos linfoides periféricos, que 
são os sítios de interação com os antígenos 
estranhos. 
O antígeno, via APC, liga-se à IgM e à IgD de membrana nas células B específicas (ou por meio da ativação de 
sinais via LT auxiliares) e assim se inicia a fase de ativação. A ativação da célula B consiste de uma série de respostas 
que induzem a proliferação, resultando na expansão clonal das células, e em diferenciação, resultando na produção 
de células efetoras que secretam anticorpos ativamente e células B de memória. 
 A função dos plasmócitos oriundos da diferenciação dos LB são responsáveis, então, por produzir e secretar 
anticorpos; mudar o isotipo do anticorpo (como por exemplo, alternar IgM em IgE); promover um amadurecimento da 
afinidade; produção de células de memória (células que não secretaram anticorpos). 
 
OBS
1
: Uma célula que produziu anticorpo não poderá se tornar uma célula de memória: ou o LB é efetor ou é de 
memória. 
 
 
RECEPTOR DA CÉLULA B (BCR) 
 A ativação dos linfócitos B antígeno-específicos é iniciada pelo contato do antígeno com as moléculas Ig de 
membrana, que são os receptores de antígenos das células B maduras (BCR). A IgM e a IgD de membrana na 
superfície das células B maduras estão associadas a moléculas invariáveis de Igα e Igβ, que contém ITAMs 
(immunoreceptor tyrosine-based activation motif = motivos de ativação de imunoreceptores baseado em tirosina) nas 
suas caudas citoplasmáticas e que medeiam as funções citoplasmáticas de sinalização. 
 Esses pequenos complexos transmembranares (o Igα e o Igβ) associados ao BCR são os reais transdutores de 
sinal para as regiões mais internas da célula: o BCR reconhece o antígeno, interage com estes pequenos complexos e 
eles, por sua vez, transduzem o sinal transmembranamente por meio das ITAMs, domínios ancorados na cauda 
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citoplasmática das Igα e Igβ. A Igα e a Igβ só são capazes de transduzir o sinal devido 
a presença de uma cauda citoplasmática considerável, diferentemente da BCR (Lis, 
Val, Lis). 
 Os receptores de antígenos dos LB exercem dois papeis importantíssimos na 
ativação da célula B: (1) a agregação de receptores induzida pelo antígeno libera 
sinais bioquímicos para as células B, que dão início ao processo de ativação; (2) o 
receptor liga-se ao antígeno e o internaliza nas vesículas endossômicas, e, se é uma 
proteína, o antígeno será degradado em peptídeos a serem apresentados na 
superfície da célula B para reconhecimento pelas células T auxiliares. 
 
 
 
 
 
 
 
 
TRANSDUÇÃO DE SINAL PELO COMPLEXO RECEPTOR DE ANTÍGENO DO LINFÓCITO B 
 Estudaremos agora o mecanismo 
pelo qual o complexo antígeno-receptor 
de linfócito B se torna capaz de ativar 
esta célula. 
 O receptor de antígenos da 
célula B (BCR) libera sinais de ativação 
para a célula quando duas ou mais 
moléculas receptoras são postas em 
conjunto ou estabelecem uma ligação 
cruzada por antígenos multivalentes. 
 A IgM e a IgD de membrana, que 
são os receptores de LB em repouso, 
possuem curtas caudas citoplasmáticas 
consistindo de apenas três aminoácidos 
(lisina, valina e lisina). Essas caudas são 
pequenas demais para a transdução de 
sinais gerados pela agregação da Ig. Os 
sinais mediados pela Ig são realmente 
transduzidos por duas outras moléculas, 
designadas Igα e Igβ que são ligadas não 
covalentemente à Ig de membrana. 
 Desse modo, Igα e Igβ exercem 
nas células B as mesmas funções que as 
proteínas CD3 e ζ (“zeta”) têm nos 
linfócitos T (o que veremos no próximo 
capítulo). 
 Os domínios citoplasmáticos da Igα e Igβ contêm motivos ricos em tirosinas (já conhecidos por nós e chamados 
de ITAMs), que também são encontrados nas proteínas CD3 e ζ e são necessários para a transdução de sinais. A 
ligação cruzada da Ig de membrana mantém vários ITAMs em proximidade, e este fato desencadeia subsequentes 
eventos de sinalização. 
 Minutos após a ligação cruzada da Ig de membrana, a tirosina dos ITAMs da Igα e Igβ é fosforilada, 
provavelmente pela ação das proteínas tirosina-quinases da família Src, tais como Lyn, Blk e Fyn, que são associadas 
ao BCR citoplasmaticamente e facilitam a transdução de sinal. A tirosina-quinase Syk liga-se, em seguida, via seus 
domínios Src de homologia-2 (SH2) aos resíduos de fosfotirosina da Igα e da Igβ (equivalente ao ZAP-70 do LT). A Syk 
é ativada somente quando fosforilada em um resíduo de tirosina em particular; esta fosforilação pode ser catalisada por 
quinases associadas ao receptor de antígenos da célula B (como é o caso da própria Lyn, Blk ou da Fyn). Os ITAMs, 
fosforilados pelas proteínas tirosina-quinases, estão ativados e são capazes agora de desencadear uma série de sinais 
que recrutam novas proteínas tirosina-quinases clássicas na ativação do LB. 
 Syk, e talves ouras tirosina-quinases associadas ao receptor da célula B, por sua vez, ativam várias moléculas 
de sinalização consecutivamente. Uma dessas ativações é a da fosfolipase C-γ (PLCγ), que degrada bifosfato de 
fosfatidilinositol (PIP2) para gerar trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 mobiliza o Ca
2+
 iônico das 
reservas intracelulares, induzindo uma rápida elevação de Ca
2+
 citoplasmático, que poderá ser ainda aumentado pelo 
influxo deste mesmo íon originário do meio extracelular. Outra ativação que ocorre concomitantemente a pré-citada, é a 
ativação da Grb-2Sos, responsável pela produção de outros intermediários bioquímicos (MAP-quinases) indispensáveis 
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para a transdução do sinal. Há também a ativação da SLP-65, proteína adaptadora que, quando ativada, é responsável 
por ativar cada vez mais proteínas transdutoras de sinal (inclusive a PLCγ e a Grb-2Sos), formando uma rede de 
comunicaçõesque, mesmo localizadas rente à membrana plasmática, serão responsáveis por atingir o núcleo da célula 
por meio de fatores de transcrição, ativando, de fato, o LB. 
 Essas cascatas de sinalização finalmente ativam os fatores de transcrição (NF-κB, NFAT e AP-1) que induzem 
a expressão de genes cujos produtos são necessárias para a ativação funcional das células B. 
 
SEGUNDO SINAL DA ATIVAÇÃO DOS LB – RECEPTORES DO COMPLEMENTO 
 A ativação das células B requer, além do contato com o antígeno, a 
emissão de um segundo sinal, que pode ser fornecido pelas proteínas do 
complemento. Um produto de degradação do complemento liga-se ao 
receptor do complemento tipo 2 (CR2) das células B e serve como 
importante segundo sinal para ativação do LB. O CR2 é um receptor para a 
proteína C3d do complemento, que é gerada pela proteólise do componente 
principal do complemento, o C3b. O complexo formado de C3d e antígeno 
liga-se às células B, com a membrana Ig reconhecendo o antígeno e o CR2 
reconhecendo o C3d ligado. O CR2 é expresso nas células B maduras 
como um complexo composto de três proteínas integrais de membrana 
(CR2, CD19 e o CD81), servindo como um co-receptor (co-estimuladoes) da 
célula. 
 A ligação do C3d ao receptor do complemento da célula B recruta o 
CD19 para o complexo, e a cauda citoplasmática do CD19 (que também 
apresenta ITAM) torna-se rapidamente fosforilada pelas proteínas tirosina-
quinase associadas ao complexo receptor de antígenos das células B. Essa 
fosforilação ativa outra proteína, a PI-3 quinase. Isso induz aumento das 
vias de sinalização iniciadas pela ligação do antígeno à Ig de membrana, e a 
resposta da célula B é grandemente facilitada. 
 
CONSEQUÊNCIAS FUNCIONAIS DA SINALIZAÇÃO PELO COMPLEXO RECEPTOR DE ANTÍGENOS DOS LB 
 Os eventos celulares iniciais, que são induzidos pela ligação cruzada do complexo receptor da célula B mediada 
pelo antígeno, preparam as células B para a subsequente proliferação e diferenciação. Esses eventos são: 
 Entrada de células, previamente em repouso, no estágio G1 do ciclo celular; 
 Aumento de tamanho da célula, do RNA citoplasmático e da biossíntese de organelas; 
 Favorecimento da sobrevivência dos LB como resultado da indução de vários genes antiapoptócos; 
 Aumento da expressão das moléculas de MHC de classe II e dos co-estimuladores, primeiro o CD86 (B7-2) e 
mais tarde o B7-1. 
 Aumento da expressão dos receptores para diversas citocinas derivadas das células T, que capacitam os 
linfócitos B antígeno-específicos a responderem às células T auxiliares. 
 
 
EVENTOS DA RESPOSTA IMUNE HUMORAL PARA ANTÍGENOS PROTEICOS (TD) 
 A resposta de anticorpo aos antígenos proteicos 
requer o reconhecimento do antígenos pelas células T 
auxiliares e a cooperação entre os linfócitos B antígeno-
específicos e os LT. Quando o antígeno apresenta uma 
natureza de carboidrato ou lipídica, o LB pode resolver por si 
só, mas quando se tratar de antígenos proteicos, deve haver 
uma resposta mais qualificada, sendo necessária a interação 
LB e LT auxiliar (sendo este o responsável por ativar o LB). 
 A interação das células T com os linfócitos B envolve 
sequencialmente a apresentação do antígeno aos LT 
auxiliares diferenciados, ativação dos mesmos e expressão 
das moléculas de membrana e secretadas pelos LT auxiliares 
que se ligam aos LB. O resultado final é a estimulação da 
expansão clonal das células B, troca de isotipos, maturação 
da afinidade e diferenciação em células B de memória. 
 No folículo primário dos linfonodos (porção onde se concentra mais LB), o LB reconhece peptídeos ancorados na 
superfície do antígeno. Fora do folículo (região onde se concentra mais LT), o LT auxiliar é apresentado ao mesmo 
peptídeo por uma APC. Depois dessas apresentações, acontece uma interação entre as células T e B nos limites entre 
os folículos linfoides e as zonas de LT. Após essa interação, o LB se torna capaz de se diferenciar em plasmócito e de 
produzir Ig, terminando assim, os eventos iniciais. 
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 Na fase mais tardia, que acontece dentro do folículo, acontece a troca de isotipo e o amadurecimento de 
afinidade do anticorpo. 
 Os eventos sequenciais nas interações células B-T e os mecanismos pelos quais as células T auxiliares 
estimulam os linfócitos B são os que seguem: 
 Interação LTa x LB (1ª etapa): os 
linfócitos B antígeno-específicos ligam o 
antígeno nativo às moléculas de Ig de 
membrana, interiorizam e processam o 
antígeno nas vesícula endossômicas e 
apresentam fragmentos peptídicos do 
antígeno associados às moléculas do 
MHC de classe II nas suas superfícies. 
Assim, as próprias células B funcionam 
como APCs. Isso acontece para o LT 
produza citocinas que induzem a 
proliferação dos LB. Dessa forma, os dois 
linfócitos cooperantes reconhecem o 
diferentes epítopos do mesmo complexo 
antigênico. 
o Participação dos Co-estimuladores: a ligação do antígeno à Ig de membrana favorece a expressão 
dos co-estimuladores que aumentam a capacidade do linfócito B para ativar as células T. Os principais 
co-estimuladores que são expressos nas células B ativadas são o B7-2 e B7-1, ambos ligando-se ao 
CD28 nas células T. As células T auxiliares podem então reconhecer os complexos peptídeo-MHC (sinal 
1) e os co-estimuladores (sinal 2, como o que ocorre com o CD40 do LB com o CD40L do LT), sendo 
assim estimuladas para executar a sua função efetora, que é a de promover o crescimento e 
diferenciação do LB. 
 
 Diferenciação de células B em células secretoras de 
anticorpos (2ª Etapa): os anticorpos secretados são as 
moléculas efetoras da imunidade humoral, e a 
diferenciação das células B, desde o reconhecimento do 
antígeno até a condição de célula efetora, envolve uma 
mudança na expressão da Ig de membrana para a forma 
secretada. As moléculas de Ig de membrana e as 
secretadas diferem no seu carboxiterminal. A transição da 
Ig de membrana para a Ig secretada reflete uma mudança 
no processamento do RNAm da cadeia pesada. O que 
acontece é uma não expressão da sequência TM 
(transmembranar) do gene produtor das Ig. Uma vez 
carente da sua porção hidrofóbica transmembranar, o 
anticorpo passa de uma forma membranar para uma 
forma secretora. 
 
 Mudança de Isótipo (classe) de cadeia pesada (3ª etapa): em resposta ao comprometimento com o CD40 e 
com as citocinas, algumas células B ativadas expressando IgM e IgD passam pelo processo de troca de isotipos 
(classe) das cadeias pesadas, induzindo a produção de anticorpos com cadeias pesadas de diferentes classes, 
tais como γ, α e ε. Os mecanismos pelos quais os sinais do CD40 induzem a troca de isotipos não estão bem 
definidos. As diferentes citocinas que regulam a troca de isotipos das cadeias pesadas são constituídas de 
diferentes subpopulações de células T auxiliares que são geradas em resposta a distintos tipos de 
microrganismos. Para que haja alteração no isotipo mediante citocinas (e natureza do antígeno), deve haver 
uma alteração na cadeia pesada (Fc), ocorrendo a chamada recombinação de troca, processo no qual um 
segmento do gene VDJ rearranjado recombina-se com um gene da região C e o DNA interposto é deletado. 
 
 
RESPOSTA PRIMÁRIA X RESPOSTA SECUNDÁRIA 
 Primeiramente, na resposta primária, há uma grande produção de IgM, o qual vai sendo gradativamente trocado 
por IgG, sendo predominante da resposta secundária. Isso acontece porque na resposta primária há uma secreção basal 
de IgM. 
Já na resposta secundária, devido ao grande número de células de memória que reagiram mas não secretaram 
anticorpos durante a resposta imune, há uma grande produção de IgG por estas células. 
 
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EVENTOS TARDIOS DA RESPOSTA IMUNE DEPENDENTE DE CÉLULAS T 
 Os eventos tardios nas respostas anticorpos dependentes de células T auxiliar, incluindo a maturação da 
afinidade e a geração de células B de memória,ocorrem nos centros germinativos dos órgãos linfoides. O centro 
germinativo é uma região levemente corada no folículo determinada por uma região em que há grande proliferação de 
LB. O tempo de duplicação dessas células B em proliferação no centro germinativo é estimado em 6 a 12 horas, de 
modo que dentro de 5 dias um único linfócito poderá dar origem a uma progênio de quase 5000. 
 A formação dos centros germinativos depende da presença de células T auxiliares e das interações CD40 com o 
CD40L, e por isso é observada apenas nas respostas de anticorpo aos antígenos proteicos dependentes de células T 
auxiliares. 
 Nessa fase tardia, acontecem dois eventos fundamentais para uma efetiva resposta humoral: 
 Maturação da afinidade dos anticorpos: ocorre 
mutações somáticas nos genes da Ig e seleção de 
células de alta afinidade. Esta maturação é o processo 
que induz o aumento da afinidade dos anticorpos para 
um antígeno particular à medida que a resposta 
humoral T-dependente progride e é resultado da 
mutação somática dos genes de Ig, seguida da 
sobrevivência seletiva de células B que estão 
produzindo anticorpos com a mais alta afinidade. 
 Geração de células B de memória e respostas 
imunes humorais secundárias: algumas das células 
B ativadas por antígenos não se desenvolvem em 
célula secretoras de anticorpos. Em vez disso, 
adquirem a capacidade de sobreviver durante longos 
períodos aparentemente sem estimulação antigênica, 
formando as células de memória. É possível dizer que 
as células de memória sejam continuamente geradas e 
mantidas por um baixo nível de estimulação pelos 
antígenos, que são exibidos pelas células dendríticas 
foliculares durante meses ou anos. 
 
 
RESPOSTA DE ANTICORPOS PARA ANTÍGENOS T-INDEPENDENTES 
 Todos os mecanismos estudados neste capítulo até agora se tratava de respostas a antígenos dependentes de 
células T, sendo estes antígenos de natureza proteica. Porém, muitos antígenos não proteicos, tais como 
polissacarídeos e lipídeos, estimulam a produção de anticorpos na ausência de células T auxiliares, esses antígenos são 
designados timo-independentes ou T-independentes. 
 Ao contrário das repostas descritas anteriormente, os anticorpos que são produzidos na ausência das células T 
auxiliares são em geral de baixa afinidade, consistem principalmente de IgM, com limitada troca de isotipos para alguns 
subtipos de IgG, e têm pouca memória nas situações experimentais. 
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 A resposta aos antígenos proteicos é uma resposta mais qualificada. Já os antígenos constituídos de natureza 
não-proteica são menos patogênicos, de tal modo que o LB sozinho é capaz de destruí-los. Os mais importantes 
antígenos TI são polissacarídeos, glicolipídeos e ácidos nucleicos. 
 
 
 Ag TIMO 
DEPENDENTE 
Ag TIMO INDEPENDENTE 
NATUREZA QUIMICA Proteínas Polissacarídeos, Glicolipídios 
MUDANÇA DE ISOTOPO SIM ( Ig M, IgG, IgE, 
IgA) 
POUCO (IgM) 
MATURAÇAO DA 
AFINIDADE 
SIM POUCO 
RESPOSTA SECUNDARIA SIM POUCOS CASOS 
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IMUNOLOGIA: ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T 
 
 Da mesma forma que acontece com a célula B, os linfócitos T também participam da resposta imune, seja ela 
humoral ou celular. A ativação e fases efetoras das respostas imunes adquiridas medidas pelas células T são 
desencadeadas pelo reconhecimento do antígeno específico pelos LT. 
 
 
ESTÁGIO DE MATURAÇÃO DO LINFÓCITO T 
 
 Assim como os LB, o LT é oriundo da linhagem linfoide originada a partir de uma stem cell, presente na medula 
óssea, que apresenta marcadores fenotípicos próprios que a caracterizam como uma célula imatura e 
indiferenciada: presença do CD44 e ausência do CD25. 
 Em um próximo passo do desenvolvimento, já no timo, há um ganho do CD25, diferenciando-se na chamada Célula 
Pró-T que, com o passar de um certo tempo, diferencia-se em Célula Pré-T. Se a célula apresenta CD25 (que é um 
receptor de IL-2, principal citocina de ativação de LT), significa dizer que esta se encontra no timo. 
 No timo, inicia a expressão das moléculas co-estimuladoras nessas células (que eram previamente “duplo 
negativa”) e passam a ser designadas como células T duplo-positivo, apresentando CD8 e CD4. Esse caráter 
duplo positivo determina a sua semi-maturação. 
Nesta fase, há o início da expressão do TCR e do 
CD3. 
 Em seguida, com os processos de seleção positiva 
e negativa do timo, há a perda de um dos grupos 
de diferenciação do LT, tornando-o LT uno-
positivo ou Linfócito T imaturo (LT citotóxico: 
CD8+CD4-; ou LT auxiliar: CD8-CD4+). 
 No momento em que o LT imaturo cai na corrente 
sanguínea, ele sofre sua maturação final, tornando-
se Linfócito T maduro. Estando maduro, já como 
LTc ou LTa, estas células seguem na corrente 
sanguínea. A ativação destas células necessita 
somente do reconhecimento dos complexos 
peptídeo-MHC pelo receptor da célula T (TCRαβ ou 
TCRγδ, sendo o primeiro mais comum) e as 
interações das moléculas acessórias das células T 
com seus ligantes nas APCs. 
 
OBS
1
: A maturação dos timócitos (LT) pode ser seguida de alterações na expressão dos 
co-receptores CD4 e CD8. A figuda ao lado mostra a análise de fluxo citométrico (FACS) 
de duas cores do timócito pelo uso de anticorpos anti-CD4 e anti-CD8, cada um deles 
marcado com um diferente fluorocromo. As porcentagens de todos os timócitos que 
contribuíram para cada população principal são mostradas nos quatro quadrantes e as 
porcentagens das subpopulações são indicadas nos colchetes. A subsérie menos madura 
é a das células CD4-CD8- (duplo-negativas). Esses timócitos amadurecem em 
CD4+CD8+ (duplo-positivas) que representam a população mais numerosa do timo, e 
essas células amadurecem em células CD4+CD8- uno-positivas ou em CD4-CD8+. 
 
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RECEPTORES E CO-ESTIMULADORES DOS LINFÓCITOS 
 
 TCR: é sintetizado por genes altamente polimórficos. O TCR é responsável 
pelo reconhecimento do antígeno restrito ao MHC. 
 CD3: molécula que caracteriza os LT e está ligada não-covalentemente ao 
TCR. Compõe o complexo TCR juntamente a cadeia ζ e TCR e particpa da transdução 
do sinal. 
 Cadeia ζ (zeta): também está ligada ao TCR, assim como o CD3, por meio de 
uma ponte de dissulfeto. Também é responsável em parte pelos eventos bioquímicos 
que induzem a ativação funcional dos LT. 
 CD4/CD8: são co-receptores envolvidos na ativação de células T restritas ao 
complexo de histocompatibilidade principal (MHC). 
 CD28: co-estimulador de membrana que transduz sinais que funcionam em 
conjunto com os sinais liberados pelo complexo TCR para ativar as células T virgens. 
 Integrinas: são proteínas heterodiméricas expressas nos leucócitos, cujos 
domínios citoplasmáticos ligam-se com o citoesqueleto da outra célula que compõe a 
sinapse imunológica, aumentando assim a duração do tempo de interação. 
 
 
ATIVAÇÃO DE LT VIRGEM E LT EFETOR 
 Após ser produzida na medula, amadurecida no timo e chegar 
aos tecidos periféricos e linfonodos, a célula T virgem encontra-se pronta 
e com os marcadores adequados para ativar-se por meio da interação 
com antígenos. Para isso, a APC, após captar e processar o antígeno, 
realiza a apresentação antigênica, via MHC-peptídeo, apresenta e 
ativa o LT. Essa apresentação deve ter o máximo de eficácia possível, 
uma vez que o LT ainda é virgem. Para tanto, a APC mais qualificada 
para esta tarefa é a célula dendrítica que, de fato, realiza esse papel. 
 Após este processo de apresentação e ativação no linfonodo, o 
LT ativo deve migrar para os possíveis focos de infecção por este 
antígeno e sofre outra apresentação ao agente invasor, mas esta 
apresentação não necessita ser tão eficaz, podendo ser realizada por 
qualquer tipo de APC (macrófago, célula dendrítica ou LB), ativando 
aindamais o LT o qual exercerá a sua função efetora. 
 O fato de o LT estar ativo, faz com que ele possa 
seguir duas funções distintas: (1) agir e realizar a sua 
função citotóxica (LT CD8+) ou sua função auxiliar e 
ativadora de LB e macrófagos (LT CD4+); (2) reconhecer e 
diferenciar-se em células de memória para que, na 
próxima infecção por este antígeno, haja uma resposta de 
forma mais rápida e eficaz. 
 Na ativação da célula T, há uma transdução do 
sinal que tem como uma de suas respostas efetoras, uma 
maior expressão do CD25, receptor de IL-2 (esta citocina 
também passará a ser produzida pelo próprio LT). Isso 
gera, cada vez mas, uma maior e mais eficaz ativação 
desses linfócitos T, desencadeando uma expansão 
clonal, para uma resposta mais eficaz contra o agente 
invasor. 
 
 
 
PAPAEL DOS CO-ESTIMULADORES NA ATIVAÇAO DOS LT 
 A proliferação e diferenciação das células T requer sinais que as moléculas co-estimuladoras enviam para as 
APCs, além dos sinais induzidos pelo antígeno. Há, como já vimos, um mecanismo envolvendo dois sinais: (1) o primeiro 
sinal é expedido pelo MHC-peptídeo e TCR (e ao co-receptor CD4 ou CD8), culminando no sinal 1; (2); o segundo sinal 
para a ativação da célula T é fornecido por moléculas chamadas co-estimuladoras, porque funcionam em conjunto com 
o antígeno para estimular as células. 
 A via co-estimuladora mais bem caracterizada na ativação da célula T envolve o CD28, uma molécula de 
superfície das células que se liga às moléculas co-estimuladoras B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), expressas nas APCs 
ativadas. O CD28 libera sinais que facilitam muitas respostas das células T ao antígeno, incluindo a sobrevivência da 
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célula, a produção de citocinas (tais como a IL-2 que vai ativar a mesma célula que o produziu via CD25), e a 
diferenciação das células T virgens em célula efetoras. 
 Quando o LT é ativado, há a expressão de CD40L por ele, que se liga ao CD40 que já estava expresso na APC. 
Quando ocorre a interação do 
CD40-CD40L, há um sinal para a 
APC para que ela expresse mais 
co-estimuladores, como o B7, que 
interage com o CD28 pré-existente 
no LT, aumentando ainda mais a 
interação na sinapse imunológica. 
Este conjunto de interações, 
somado à secreção de IL-2 e 
citocinas (que ativam ainda mais o 
LT), é o suficiente para a ativação 
extrema e efetiva das células T. 
 
 
TRANSDUÇÃO DE SINAL NA ATIVAÇÃO DOS LT 
 A transdução de sinais pelo TCR 
estabelece a relação entre o antígeno e as 
repostas funcionais. O reconhecimento do 
antígeno inicia uma sequência de sinais 
bioquímicos nas células T que resultam na 
ativação transcricional de genes específicos 
e a entrada das células no ciclo celular. 
 A resposta celular das células T aos 
antígenos consiste de distintos estágios: 
eventos de membrana, que ocorrem dentro 
de segundos após o reconhecimento do 
antígeno; vias de transdução de sinais 
citoplasmáticas, que são ativadas dentro de 
minutos; e transcrição de novos genes, que 
é detectável dentro de algumas horas. 
 Inicialmente, há a apresentação 
antigênica: MHC-peptídeo-TCR. O 
CD4/CD8, por sua vez, liga-se a uma região 
específica não-polimórficas do MHC da APC 
por sua extremidade extra-citosólica, ao 
passo em que a sua extremidade citosólica 
(cauda) apresenta uma proteína tirosina-
quinase (representada na figura pela Lck, da 
família da Src). Esta Lck é colocada então 
na proximidade dos ITAMs nas cadeias CD3 
e da ζ, fosforilando as tirosinas desses 
ITAMs. 
 A tirosina fosforilada das ITAMs na cadeia ζ torna-se local de ancoramento específico para uma tirosina quinase 
chamada de ZAP-70 (semelhante ao Syk os LB), uma proteína tirosina-quinase diferente da família da Src. Esta ZAP-70 
contém dois domínios conservados, designados como domínios Src de homologia-2 (SH2), que podem se ligar às 
fosfotirosinas. Cada ITAM da cadeia ζ deve possuir pelo menos dois resíduos de tirosina fosforilada para servir de doca 
para uma molécula de ZAP-70. Ao sofrer interação por estes resíduos fosforilados, a ZAP-70 se fosforila e adquire sua 
própria atividade de tirosina-quinase e é então capaz de atuar sobre um certo número de moléculas citoplasmáticas 
sinalizadoras. Dentre elas, a ZAP-70 ativa fosforilando duas proteínas adaptadoras que servirão como chave para várias 
outras cascatas de sinalizações dentro da ativação dos LT: a LAT e a SLP-76. Dão-se início, então, as cascatas 
bioquímicas intermediárias para a produção dos fatores de transcrição: 
 Vias da proteína quinase Cγ (PKCγ): a sinalização do TCR induz a ativação da isoforma γ1 da enzima 
fosfolipase C (PLCγ1), e os produtos da hidrólise dos lipídeos de membrana mediada pela PLCγ1 ativam 
enzimas que geram fatores de transcrição adicionais nas células T. Dentre os produtos finais, temos o IP3 (que 
produz um rápido aumento do Ca
2+
 citosólico livre, dentro de minutos de ativação de ativação do LT) e o DAG 
(segundo produto da degradação do PIP2, ativa a enzima PKC, que também participa na geração de fatores de 
transcrição ativos). 
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 Via das MAP-quinases: é também denominada da via de sinalização Ras e Rac nos linfócitos T. Esta via nas 
células T é ativada depois da ligação da proteína Ras às moléculas adaptadoras que foram fosforiladas pela 
agregação do TCR, e a ativação de Ras finalmente leva à ativação dos fatores de transcrição. 
 
 
VIA DA MAP-QUINASE NA ATIVAÇAO DO LT 
 A proteína adaptadora LAT fosforila e ativa, inicialmente, 
a Grb-2, segunda proteína adaptadora presente na cascata da 
MAP-quinase. Esta Grb-2, uma vez ativada, recruta e ativa uma 
proteína Sos, responsável por trocar uma molécula inativa 
(Ras•GDP) em uma molécula ativa (Ras•GTP). A Ras, uma vez 
ativa (na forma de Ras•GTP), atua em outras proteínas que 
entram no núcleo e atuam em fatores de transcrição. 
 O Ras•GTP age, indiretamente, sobre a proteína ERK 
citosólica que, quando fosforilada, tem a capacidade de entrar no 
núcleo da célula. Esta ERK tem a capacidade de fosforilar outra 
proteína denominada ELK. Uma vez fosforilada, a ELK entra no 
núcleo da célula e terá e função de atuar diretamente sobre o 
gene da proteína Fos. Esta Fos, quando transcrita, compõe 
(juntamente a proteína Jun, oriunda da cascata da Rac•GTP) o 
fator de transcrição chamado de AP-1. Esta AP-1 se associa com 
outros fatores de transcrição (NFAT e NF-κB, associados a Via 
da PKCγ) para transcrever IL-2 (ver mais adiante: Fatores de 
transcrição na ativação do LT). 
 
 
VIA DA PLC NA ATIVAÇÃO DE LT 
 A proteína adaptadora LAT recruta proteínas citosólicas para suas redondezas no intuito de dar início a esta via 
de ativação por meio da PLC. Inclusive esta, a PLCγ1, é recrutada na forma inativa, fosforilada (tanto pela LAT quanto 
pela ZAP-70) e ativada. 
 Uma vez ativa, a PLCγ (como o próprio 
nome já indica: fosfo-lipase C) quebra lipídios 
PIP2 (bifosfato inositol) da própria membrana 
plasmática, gerando como subprodutos o IP3 
(trifosfatidilinositol) e o DAG (diacilglicerol). 
 O IP3, depois de se dirigir ao citoplasma, 
é responsável por ativar o retículo 
endoplasmático celular e fazê-lo liberar 
íons Ca
2+
, aumentando a concentração 
desse íon no meio citosólico, importante 
para a ativação da célula. 
 O DAG é lipofílico, permanecendo na 
membrana lipídica, para ativar a PKC. O 
DAG é capaz de ativar a PKC quando se 
liga ao Ca
2+
 citoplasmático, o que 
demonstra a importância da interação 
dessas duas vias. Quando o PKC está 
ativo, torna-se responsável pela 
estimulação de outras vias (como as que 
foram vistas previamente) que, em 
conjunto, auxiliam na ativação do LT. 
 
 Esta via da PLC é de extrema importância para a síntese dos fatores de transcrição NFAT e NF-κB, 
responsáveis por formarem um complexo com o AP-1 (que já foi estudado anteriormente) para a formação do fator de 
transcrição da IL-2. 
 
 
FATORES DE TRANSCRIÇÃO NAATIVAÇAO DO LT 
 Via AP-1: como vimos previamente, a AP-1 é produzida por meio da via das MAP-quinases. 
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 Via NF-κB: Existe uma proteína citosólica 
inativa chamada de iNF-κB (κ=kappa), sendo 
constituída de um tríade: o IκB (inibidor de 
κB+NF-κB). Com a ação de uma PKC, que 
fosforila o inibidor da κB, a NF-κB torna-se 
capaz de se desprender de seu inibidor e se 
tornar ativo. Dessa forma, o NF-κB é capaz de 
atravessar a membrana nuclear e alcançar o 
núcleo para também constituir (juntamente ao 
AP-1) o fator de transcrição da IL-2, 
responsável pela ativação efetiva do LT. 
 Via NFAT: por esta via, há a formação do 
NFAT, o terceiro fator de transcrição da IL-2. A 
proteína citoplasmática NFAT encontra-se 
inativa quando fosforilada. Com isso, ela deve 
ser desfosforilada pela enzima calcineurina 
(que é ativa quando associada ao complexo 
Ca
2+
-Calmodulina) formando a NFAT ativa. 
Esta é capaz de penetrar no núcleo do LT, se 
unir ao AP-1 e ao NF-κB, para constituir o fator 
de transcrição do IL-2. A maioria dos 
medicamentos imunossupressores atua 
inibindo esta via (inativando a ação 
desfosforiladora da calcineurina). 
 
OBS
2
: A tríade de transcrição da IL-2 é composta por: NF-κB + NFAT + AP-1 (Fos e Jun) 
 
 
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IMUNOLOGIA: VACINAS E SOROS 
 
 Os mecanismos de imunidade podem ser de dois tipos: (1) resistência natural (inata, ou seja, geneticamente 
herdada – como por meio do leite materno ou placenta – e sua função protetora não é específica); (2) imunidade 
adquirida (induzida e específica). 
 Porém, a imunidade pode ser naturalmente adquirida de duas formas: ativa e passiva. Na imunidade ativa, as 
células do indivíduo são ativadas pelos microrganismos, ocorrendo proliferação de clones específicos de linfócitos T e B, 
que são mantidos no organismo, durante anos, como células de memória. Na imunidade passiva, as células do 
indivíduo não são ativadas, mas os produtos da ativação dos LB, ou seja, os anticorpos são recebidos prontos. 
 A aquisição da imunidade passiva ocorre apenas na fase inicial da vida, quando os anticorpos da classe IgG 
passam pela placenta e os da classe IgA, pelo leite materno. A criança tem apenas capacidade de, ativamente, produzir 
IgM (sendo que este não apresenta ainda capacidade de alterar seu isotipo). 
 Tendo em vista esses dois conceitos de imunidade ativa e passiva, podemos induzi-las de duas formas: 
 Ativa, pelo uso de vacinas, que são formas modificadas, menos virulentas, do agente causador da infecção, o 
que faz com que o nosso sistema imune, de maneira ativa, crie seu próprio mecanismo de defesa (como a 
produção de células de memória para uma futura resposta mais veloz e eficaz); 
 Passiva, pelo uso de soros ou imunoglobulinas, específicos ou não. 
 
 
VACINAS 
 Por meio das vacinas, aplica-se o patógeno atenuado em um paciente sadio, o qual ativará seu sistema 
imunológico, passando a produzir células de memória que vão prevenir uma futura infecção desse patógeno. Baseia-se, 
portanto, em um mecanismo de prevenção. 
 As vacinas (cujo nome advém de vaccinia, o agente infeccioso da varíola bovina, que, quando é injectado no 
organismo humano, proporciona imunidade à varíola no ser humano) são substâncias, como proteínas, toxinas, partes 
de bactérias ou vírus, ou mesmo vírus e bactérias inteiros, atenuados ou mortos, que ao serem introduzidas no 
organismo de um animal, suscitam uma reação do sistema imunológico semelhante à que ocorreria no caso de uma 
infecção por um determinado agente patogênico, desencadeando a produção de anticorpos que acabam por tornar o 
organismo imune ou, ao menos mais resitente, a esse agente (e às doenças por ele provocadas). 
 São, geralmente, produzidas a partir de agentes patogênicos (vírus ou bactérias), ou ainda de toxinas, 
previamente enfraquecidos. Ao inserir no organismo esse tipo de substâncias, fazemos com que o corpo combata o 
agente levando à estimulação a síntese de anticorpos, que protegem o nosso organismo, além de desenvolver a 
chamada memória imunológica, tornando mais fácil o reconhecimento do agente patogênico em futuras infecções e 
aumentando a eficiência do sistema imune em combatê-lo. Quando o corpo é atacado por algum agente patogénico o 
organismo encontra-se protegido. 
 
HISTÓRICO 
 430 a.C.: o historiador Tucídides observou que as pessoas recuperadas da “praga de Atenas” (peste bubônica, 
causada por Yersina pestis) ficavam protegidas de uma segunda infecção fatal. 
 2 mil anos depois, no final do século XVII: a ideia da imunização artificial começou a se delinear, resultando 
numa das maiores conquistas da imunologia: a vacina. 
 1720 – Variolação: prevenção da varíola em indivíduos por meio do uso de secreções oriundas das pústulas de 
pacientes acometidos pela doença, porém de maneira branda. 
 1721: na Inglaterra, usava-se clinicamente a variolação pelo contato com o material proveniente de indivíduos 
com uma forma mais branda da doença. 
 1796: O médico inglês Edward Jenner, observando ordenhadeiras, após o contato com a varíola bovina 
(cowpox-vacínia), ficavam protegidas da varíola humana (smallpox), iniciando uma prática que um século mais 
tarde viria ser chamada vacinação, por Louis Pasteur. O criador da primeira vacina, contra a varíola, foi, de fato, 
Edward Jenner. Em 1796 Jenner observou que as vacas tinham nas tetas feridas iguais às provocadas pela 
varíola no corpo de humanos. Os animais tinham uma versão mais leve da doença, a varíola bovina. Ao observar 
que as moças responsáveis pela ordenha, que comumente acabavam infectadas pela doença bovina, quando 
expostas ao vírus humano tinham uma versão mais suave da doença, ele recolheu o líquido que saía destas 
feridas e o passou em cima de arranhões que ele provocou no braço de um garoto. O menino teve um pouco de 
febre e algumas lesões leves, tendo uma recuperação rápida. 
 Os trabalhos de Pasteur apresentaram uma lógica similar à de Jenner, mas fundamentada em trabalho 
laboratorial. Ele observou que bacilos da cólera aviária (Pasteurella septica) tornavam-se menos virulentos por 
envelhecimento ou aumento de temperatura e induziam a uma resposta protetora diante de uma infecção 
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virulenta; baseado nessas observações, ele começou a cultivar diferentes agentes infecciosos atenuados com a 
finalidade de produzir vacinas. 
 
OBS
1
: Datas de Introdução das vacinas mais comuns: 1798 Varíola; 1885 Raiva; 1923 Difteria; 1927 Tuberculose; 1927 
Tétano; 1935 Febre amarela; 1955 Polio injectavel (VIP); 1962 Polio oral (VAP); 1964 Sarampo; 1970 Rubéola; 1981 
Hepatite B. 
 
 
 
TIPOS DE VACINA 
 As primeiras vacinas produzidas por Jenner e Pasteur foram provenientes de microrganismos vivos 
atenuados. Além dessas, há atualmente vacinas que utilizam microrganismos mortos ou inativados. Ambos os tipos 
apresenta vantagens e desvantagens. 
 Vacinas com microrganismos atenuados: podem ser produzidas por meio de diversas técnicas. Este tipo de 
vacina é produzida com microrganismos de baixa virulência, indutores de reação cruzada (por meio de um vírus 
que apresenta determinantes antigênicos semelhantes ao vírus que se deseja prevenir, o que leva à ativação de 
clones de linfócitos T e B que propiciam uma reação cruzada). Ex: vacina contra febre tifoide; bem como podem 
ser produzidas com microrganismos virulentos atenuados em cultura (consiste na atenuação do agente 
infeccioso por passagens sucessivas em meios de cultura); Ex: BCG (vacina contra a tuberculose). Em resumo, 
podemos destacar duas técnicas distintas: 
o Método de Pasteur: o objetivo deste método seria atenuar em cultura para que haja a perda da 
patogenicidade e a ativação do sistema imune, no intuito de evitar a infecção. A técnica se baseia no tipo 
de agente a ser inoculado:(1) bactérias: passagens sucessivas do meio de cultura com o micro-organismo 
por um longo período; (2) vírus: manutenção em células não-humanas, fazendo com que ele perca a sua 
patogenicidade. 
o Método de Jenner (reação cruzada): uso de micro-organismos de espécies diferentes (e 
preferencialmente, não patogênica) que compartilham determinantes antigênicos dos patogênicos, o que 
gera uma reação cruzada no organismo que, ao mesmo tempo que fabrica anticorpos para lutar contra um 
peptídeo não patogênico, produz meios de defesa contra peptídeos semelhantes, mas patogênicos. Ex de 
vacinas virais: sarampo, rubéola, caxumba, poliomielite, febre amarela. Ex de vacinas bacterianas: 
tuberculose. 
 
 Vacinas produzidas com peptídeos sintéticos: por meio da identificação e isolamento dos determinantes 
antigênicos de um agente infeccioso, fazendo uso da tecnologia do DNA recombinante, tem-se propiciado que 
peptídeos sintéticos sejam produzidos em grande quantidade. Para que um peptídeo sintético seja produzido, o 
seu gene precisa ser clonado e inserido em células de inseto ou bactérias para que estas secretem grande 
quantidade desses antígenos. Esses peptídeos sintéticos são, em geral, compostos de 10 a 20 aminoácidos e 
quando são inoculados, se não forem degradados totalmente dentro das APCs, é muito pouco provável que um 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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número suficiente de moléculas se acople diretamente a molécula do MHC-II. Para superar este problema, os 
peptídeos são associados a moléculas carreadoras proteicas (lipossomos) e administrados com adjuvantes 
(como citocinas), que aumentam a resposta inflamatória por estimular o sistema imune. 
 
 Vacinas de DNA recombinantes inserido em vetores de baixa virulência: os genes indutores da expressão 
de peptídeos antigênicos devem ser reconhecidos e clonados. Esses genes são então introduzidos em 
microrganismos de baixa virulência natural, como o BCG e o vírus da vacina. Esses microrganismos nos quais o 
gene é introduzido são chamados de quiméricos, pois expressam determinantes antigênicos não normalmente 
presentes em sua estrutura. Os microrganismos quiméricos são inoculados e fagocitados, processados e 
apresentados pelas moléculas de MHC. Dessa forma, esse tipo de vacina reproduz vias naturais de infecção e 
propiciam que as respostas celulares (MHC-I apresentam aos LT citotóxicos) e humorais (MHC-II apresentam 
aos LT auxiliares). 
 
 Vacinas baseadas em toxoides (vacinas com antígenos purificados): as toxinas também podem ser 
inativadas tornando-se formas atóxicas (perde sua antigenicidade, mas ainda preserva sua imunogenicidade) 
denominadas toxoides ou anatoxinas, como no caso das vacinas antitetânica e antidiftérica. Faz-se uso das 
toxinas inativas de microrganismos patogênicos cujo mecanismo de patogenicidade se dá por essas toxinas. E 
esta forma como é elaborada, faz com que o organismo crie mecanismos imunes para atenuar estas toxinas. Ex: 
vacina contra difteria e tétano. 
 
 Vacinas de DNA: faz-se uso de plasmídeos contendo cDNA codificando proteínas importantes na indução à 
imunidade. Genes de citocinas e de moléculas co-estimuladoras podem ser associados ao DNA, aumentando a 
resposta imune. 
 
 Vacinas com microrganismos inativados: microrganismos podem ser inativados pelo calor, por agentes 
químicos (formaldeído, fenol) ou pela radiação. Mesmo com o microrganismo atenuado, seus determinantes 
antigênicos continuam capaz de desencadear uma resposta imune. Ex de vacinas virais: poliomielite, raiva, 
hepatite A, influenza. 
 
VANTAGENS E DESVANTAGENS 
 Microsganismos vivos atenuados: 
o Vantagens: são administrados por meio de 
uma única e forte dose (mas, dependendo do 
paciente, pode haver a necessidade de novas 
doses); ativam uma resposta imune tanto 
humoral quanto a celular. 
o Desvantagens: pode haver reações 
Inflamatórias locais e sistêmicas; pode haver 
mutação do micro-organismo e este se tornar 
mais virulento. 
o Ex: BCG; VORH; VOP; Febre amarela; Tríplice 
viral; Tetra viral. 
 Microsganismos Inativados 
o Vantagens: por desencadear uma fraca 
resposta imune humoral e celular, é 
praticamente ausente a incidências de reações 
inflamatórias. 
o Desvantagens: necessidade maior de repetição 
de doses. 
o Ex: Hepatite B; Pentavalente (DTP-HiB-
Hepatite B); Pnm-10; MnC; VIP; Hepatite A; 
HPV. 
 
 
FATORES IMPORTANTES NA ADMINISTRAÇÃO DA VACINA 
 Doses da vacina: dependendo de como a vacina foi produzida e de sua capacidade de produzir respostas 
imunes, a vacina pode ser administrada em uma única dose ou em doses reforçadas. Uma única dose de vacina 
é suficiente no caso de microrganismos vivos atenuados. Já no caso da administração de poliovíruos, caso 
ocorra infecção enteroviral intercorrente ou a administração de três tipos de vírus, devem ser repetidas as 
imunizações, pela redução na atividade da vacina. Em relação ao intervalo entre a primeira e as doses de 
reforço, este depende tanto de considerações teóricas quanto de observações clínicas. 
 
 Vias de administração: quando os antígenos presentes na vacina são vivos atenuados e a infecção natural 
ocorre pela mucosa, estes podem ser administrados pela via oral. As vacinas com vírus e bactérias que 
infectam as vias respiratórias podem ser administradas via intranasal ou por aerossol, estimulando o sistema 
imune das mucosas das vias aéreas. As vacinas com adjuvantes, como o hidróxido de alumínio, devem ser 
administradas por via intramuscular profunda (de preferência, na porção anterolateral da parte superior da 
coxa) e não pela via subcutânea, porque podem causar necrose tecidual. 
 
 Adjuvantes: são formulações diversas que permitem a liberação lenta dos antígenos, o que propicia maior 
migração celular e resposta imune mais eficiente. Alguns tipos de adjuvantes também apresentam a capacidade 
de ativar os macrófagos induzindo à produção de citocinas pró-inflamatórias, o que aumenta a resposta imune. 
Entre os adjuvantes de depósito usa-se hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio, sulfatos duplos de potássio e 
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de alumínio (alúmen), fosfato de cálcio e tartaratos de alumínio e de potássio. O complexo formado entre a 
adjuvante+antígeno apresenta as seguintes funções: 
 Fazer com que o antígeno seja liberado de forma lenta e, quanto mais tempo o antígeno permanece 
exposto ao organismo, favorecendo uma efetiva resposta imune. 
 Ativa macrófagos; 
 Induz citocinas pró-inflamatórias 
 Resposta Imune mais eficiente 
 
 
 Estado de saúde do paciente: a ocorrência de efeitos adversos após a administração de vacinas é muito rara 
na maioria das pessoas com sistema imune saudável. Podem ocorrer problemas no caso de reações alérgicas a 
componentes antigênicos, os adjuvantes e conservantes, a proteínas da gema de ovo (sarampo, caxumba, 
influenza e febre amarela) ou aos antibióticos presentes nas vacinas. Como efeitos adversos mais comuns, 
relatam-se: 
 Reações alérgicas com componentes da vacina (conservantes, adjuvantes, antibióticos) 
 DPT: febre, irritabilidade, edema, dor local 
 SABIN: paralisia (quando o antígeno sofre mutação: forma avirulenta  forma virulenta) 
 
DIFICULDADE DA PRODUÇAO DE NOVAS VACINAS 
 Existência de reservatórios animais: o fato de um microrganismo apresentar como reservatório natural um 
animal, dificulta bastante a produção de vacinas; 
 Alta infectividade; 
 Complexos ciclos de vida do micro-organismo; 
 Variabilidade Antigênica: quanto maior o número de determinantes antigênicos, maior a dificuldade na produção. 
 Custo financeiro 
 
 
SORO 
 O soro é uma forma de imunização passiva de efeito rápido, em que se administra diretamente o anticorpo ao 
paciente doente no intuito de inativar o patógeno, obtendo como resultado a recuperação da infecção. Baseia-se, 
portanto, em um mecanismo de tratamento. 
 A imunização passiva é usadaem casos de imunodeficiências primárias de linfócitos B, e quando o paciente 
apresenta quadro de infecção por não ter sido vacinado. 
 Esse tipo de imunização pode ser realizado com imunoglobulina humana normal (gamaglobulina normal ou 
comercial), com imunoglobulinas humanas específicas e com soros específicos. As imunoglobulinas podem ser 
administradas por via intramuscular ou endovenosa. 
 
IMUNOGLOBULINAS 
 A imunoglobulina humana normal (IHN) é obtida de plasma de doadores de sangue em geral. A tecnologia 
empregada para a purificação das Ig propicia a precipitação de IgG, que consiste em 85% das imunoglobulinas; as 
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concentrações menores são de IgM (10%) e de IgA (5%). A via de escolha é intramuscular ou endovenosa e a 
concentração de imunoglobulinas depende da qualidade do doador. Os inconvenientes da administração são: dor no 
local, mal-estar, febre, reações anafiláticas. Esse tipo de imunoglobulina pode ser usado na profilaxia da hepatite A e B, 
rubéola, sarampo, varicela. 
 As imunoglobulinas específicas são obtidas de plasma de doadores selecionados: pessoas submetidas 
recentemente à vacinação contra determinado microrganismo ou convalescentes da doença que se quer evitar. Faz uso 
da Técnica de Purificação e purificação Ig específica e escolha da via intramuscular ou endovenosa. Esse tipo de 
imunoglobulina é usado nos casos de Hepatite B, raiva, tétano, varicela. 
 
SOROS ESPECÍFICOS 
 Os soros utilizados de forma terapêutica na espécie humana são produzidos, na maior parte das vezes, em 
cavalos e por isso são soros heterólogos. Esses soros, por apresentarem moléculas diferentes em relação às 
humanas, podem induzir à resposta imune e causar choque anafilático ou hipersensibilidade do complexo imune em 
casos de administrações consecutivas. 
 A técnica utilizada é a transferência do soro (pool de anticorpos) para um animal de outra espécie (como de um 
cavalo para o homem), sendo tratados previamente com enzimas proteolíticas. 
 Desvantagens: Choque Anafilático, Imunocomplexos (inflamação). 
 Uso: Antidiftérica, antirrábica, antitetânica. 
 
 
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IMUNOLOGIA: TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA 
 
 Entende-se por tolerância imunológica o fenômeno pelo qual o organismo é capaz de reconhecer determinados 
antígenos, porém não desencadeia uma resposta imunológica, sendo esta tolerância induzida pela exposição prévia a 
este antígeno. 
 De um modo geral, indivíduos que não desempenhem bem este mecanismo de tolerância, desenvolvem certas 
patologias designadas em conjunto como doenças autoimunes. 
 Quando um linfócito específico encontra os antígenos, o linfócito pode ser ativado iniciando uma resposta 
imunológica contra este antígeno ou essas células podem ficar inativas ou ser eliminadas por um processo de tolerância 
imunológica. As células que respondem aos antígenos se ativam e proliferam-se no intuito de debelar o mesmo. Já os 
antígenos tolerogênicos podem induzir uma não-resposta a esse antígeno funcional (anergia: a célula não foi sinalizada 
e não responde imunologicamente) ou causar morte dos linfócitos específicos por apoptose, tornando estas células 
incapazes de responder contra este antígeno (tolerância). Alguns antígenos evocam a não-resposta (ignorância), mas os 
linfócitos são capazes de responder a um subsequente encontro com o antígeno. 
 Antígenos que têm a capacidade de induzir tolerância são chamados de tolerógenos, ou antígenos 
tolerogênicos, para distingui-los dos imunógenos, que desencadeiam uma resposta imunológica. A tolerância aos 
antígenos próprios, também chamada de auto-tolerância, é uma propriedade fundamental do sistema imune normal. 
 
OBS: Um mesmo antígeno pode induzir uma resposta imune e um processo de tolerância. A albumina do ovo, por 
exemplo, ao ser administrada em vias diferentes, pode gerar ou não resposta imunológica. Experiências baseadas neste 
fato mostram conclusões que indicam que há fatores que favorecem uma resposta imune assim como há aqueles que 
favorecem um processo de tolerância, independente do antígeno. Um dos fatores é a própria via de administração: a via 
subcutânea e a intra-dérmica favorecem a uma resposta imune; já a via endovenosa e oral favorecem a uma tolerância 
imunológica. 
 
 
IMPORTÂNCIA DA TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA 
 O objetivo da tolerância imunológica é manter o sistema imune em homesotasia ou equilíbrio: não é viável que 
este responda demasiadamente assim como é maléfico a não-resposta deste sistema contra agentes invasores. As 
células responsáveis por regular esta intolerância são os chamados linfócitos T reguladores (LTr CD4CD25+, que se 
origina da mesma maneira dos LT CD4 e LT CD8). Além destas células, outros mecanismos são importantes por manter 
um equilíbrio no processo de tolerância: a seleção negativa do timo (tolerância central) e a inativação periférica. 
 A tolerância imunológica é importante por várias razões: 
 Indivíduos normais são tolerantes aos seus antígenos (antígenos próprios). Este mecanismo é conhecido como 
auto-tolerância. Os mecanismos moleculares que geram a genética do receptor funcional do antígeno para 
inúmeras sequências dos microrganismos são feitos de forma aleatória, não sendo influenciados pelos antígenos 
não-próprios ou próprios de cada indivíduo. Isso resulta em diferentes clones de linfócitos imaturos que 
expressam um receptor capaz de reconhecer vários antígenos exógenos e também antígenos próprios. 
Linfócitos de um indivíduo podem ter acesso livre a muitos antígenos próprios e, mesmo assim, não montam 
uma resposta imune contra os mesmos. Isto ocorre devido à tolerância ao próprio, que é induzida pelo 
reconhecimento dos antígenos próprios pelos linfócitos específicos sob condições especiais. A falha da 
tolerância contra o próprio resulta em uma reação imune contra os próprios antígenos. Esse tipo de reação é 
chamado de autoimunidade, e as doenças que ela pode causar são conhecidas como doenças autoimunes. 
 Antígenos exógenos podem ser administrados por vias que inibem a resposta imune pela indução de tolerância 
em linfócitos específicos. 
 A indução de tolerância imunológica pode ser explorada em abordagens terapêuticas para prevenir uma reposta 
imunológica indesejável (como a prevenção da rejeição de órgãos transplantados; para o tratamento de 
doenças alérgicas; e para a prevenção de doenças autoimunes). 
 
 
CONDIÇÕES QUE FAVORECEM A TOLERÂNCIA 
 Diversas características dos antígenos proteicos determinam se esses antígenos deverão induzir a ativação ou a 
tolerância da célula T. Alguns antígenos próprios estão presentes em altas concentrações nos órgãos linfoides primários, 
e estes antígenos podem induzir tolerância central ou desenvolve células T regulatórias. Na periferia, os antígenos 
próprios são normalmente expostos ao sistema imune sem provocar inflamação nem imunidade inata. 
 A tabela a seguir mostra alguns exemplos de condições que podem favorecer ou não a tolerância ou a resposta 
imune: 
 
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Fator Resposta imune Tolerância 
Quantidade Doses ótimas que variam para os 
diferentes antígenos 
Altas doses 
Persistência Vida curta (eliminada pela reposta 
imune) 
Prolongada (a estimulação repetida da 
célula T induz a apoptose) 
Porta de entrada; localização Via subcutânea, intradémica, ausência 
de órgãos linfoides primários 
Endovenosa e via oral; presença nos 
órgãos linfoides primários 
Presença de adjuvantes Sim. Antígenos com adjuvantes: 
estimulam as células T auxiliares 
Não. Antígenos sem adjuvantes: não-
imunogênicos ou tolerogênicos. 
Propriedades das células 
apresentadoras de antígenos 
Altos níveis de co-estimuladores Baixos níveis de co-estimuladores e de 
citocinas 
Imunocompetência do animal Desenvolvida Incipiente 
 
 
CARACTERÍSTICAS GERAIS E MECANISMODA TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA 
 Existem diversas características da tolerância ao próprio nas populações de linfócitos T e B, e algumas destas 
são também características da tolerância aos antígenos não-próprios. 
 
 A tolerância é imunologicamente específica e resultante do reconhecimento ao antígeno por linfócitos 
específicos. Suporemos que um animal adulto de uma linhagem A rejeita um enxerto de pele de um 
camundongo alogênico de uma linhagem B por diferir do animal A no complexo principal de histocompatibilidade 
(MHC). Se durante a sua fase neonatal, o camundongo A recebesse linfócitos do camundongo B, essas células 
não seriam rejeitadas (porque o camundongo neonato é imunodeficiente), e um pequeno número delas 
permanecera vivo indefinidamente nos animais recipientes (no caso, o animal A). A linhagem A passará a não 
rejeitar o enxerto da linhagem B quando se tornarem adultos. No entanto, a linhagem A rejeitará qualquer 
enxerto de pele de todas as linhagens de camundongo que tenham MHC diferentes da linhagem B. Assim, a 
tolerância aos enxertos é imunologicamente específica. 
 
OBS²: Tolerância aos transplantes e tecidos (Peter Medawar, 1950) 
 
 
 A tolerância ao próprio pode ser induzida nos órgãos linfoides primários como consequência de uma reação de 
linfócitos imaturos que reconhecem aos antígenos próprios, chamada de tolerância central, ou nos sítios 
periféricos como resultado de uma reação de linfócitos maduros que podem encontrar os antígenos próprios sob 
condições especiais, chamada de tolerância periférica. Esse é o mecanismo responsável pela eliminação dos 
linfócitos auto-reativos, do repertório de linfócitos maduros, que podem causar auto-reatividade através da 
discriminação do próprio e não-próprio. 
 A tolerância central (auto-tolerância) ocorre porque, durante a maturação nos órgãos linfoides primários, todos 
os linfócitos passam por um estágio em que o encontro com o antígeno induz preferencialmente a tolerância em 
vez da ativação. O confinamento anatômico dos linfócitos T e B no timo e na medula óssea, respectivamente, é 
o estágio crucial para a maturação destas células com relação à tolerância. Geralmente, apenas antígenos 
próprios estão presentes nestes sítios em altas concentrações (uma vez que os antígenos exógenos são 
diretamente encaminhados para órgãos linfoides secundários). Dessa maneira, os linfócitos imaturos são 
obrigados a encontrar apenas antígenos próprios cujos receptores que reconhecem estes antígenos são 
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automaticamente eliminados. Este processo é chamado de seleção negativa. Alguns linfócitos T que encontram 
antígenos próprios no timo podem, eventualmente, se diferenciar em células regulatórias, com a função de inibir 
a resposta imune. 
 A tolerância periférica é induzida quando linfócitos maduros reconhecem os antígenos sem o nível adequado de 
co-estimulação que são necessários para a ativação ou é resultado de persistente e repetida estimulação pelos 
antígenos próprios nos tecidos periféricos. 
 Os principais mecanismos da tolerância de linfócitos são: indução de morte celular por apoptose, chamada 
eliminação clonal (deleção); inativação funcional sem a morte da célula, chamada de anergia; e a supressão 
da ativação e função efetora dos linfócitos por linfócitos regulatórios. 
 Alguns antígenos próprios podem ser ignorados pelo sistema imune, assim os linfócitos que encontram o 
antígeno próprio falham em responder; mas continuam viáveis e funcionais. 
 
 
TIPOS E MECANISMOS DE TOLERÂNCIA 
 Os linfócitos T e B, como já vimos, participam avidamente de mecanismos de tolerância. Os tipos de tolerância 
que os linfócitos serão submetidos são: (1) tolerância central (que acontece nos órgãos linfoides primários), (2) e 
tolerância periférica (que ocorre nos órgãos linfoides secundários). 
 Tolerância central dos linfócitos T: o mecanismo acontece no timo e as células T imaturas que reconhecem 
antígenos com alta avidez sofrem deleção clonal (apoptose). 
 Tolerância periférica dos linfócitos T: mecanismo que acontece nos órgãos linfoides secundários pelo qual as 
células T maduras que eventualmente reconheçam antígenos próprios, tornam-se incapazes de responder 
contra esses antígenos por meio de quatro mecanismos de inativação: deleção clonal, anergia clonal, 
regulação e ignorância clonal. 
 Tolerância central dos linfócitos B: o mecanismo acontece na medula óssea e as células B imaturas que 
reconhecem antígenos próprios com alta avidez sofrem deleção clonal, anergia clonal e a chamada edição de 
receptor. 
 Tolerância periférica dos linfócitos B: mecanismo que acontece nos órgãos linfoides secundários pelo qual os 
linfócitos B que eventualmente reconheceram antígenos próprios são inativados pelos seguintes mecanismos: 
deleção clonal e anergia clonal. 
 
 
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T 
 A indução de tolerância nas células CD4+ auxiliares é um mecanismo efetivo para prevenir a resposta imune 
contra os antígenos proteicos, uma vez que os linfócitos auxiliares são indutores necessários para a resposta às 
proteínas, tanto na resposta imune celular quanto na humoral. Muito pouco se sabe sobre a tolerância em células T 
CD8+. Segue agora, uma revisão literária acerca dos mecanismos pelos quais os linfócitos T tornam-se tolerantes. 
 
TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS T 
 A tolerância central das células T é a capacidade de um LT Imaturo (do timo) sofrer deleção clonal quando 
reconhece antígenos neste órgão por meio da chamada seleção negativa. 
 Este mecanismo ocorre no órgão linfoide primário onde as células T são amadurecidas, o timo. Os linfócitos que 
reconhecem antígenos próprios (presentes em altas concentrações neste órgão) são eliminadas por meio da seleção 
negativa. No timo, há uma alta concentração de proteínas do próprio e baixas concentrações de proteínas estranhas, 
concentração ideal para um amadurecimento eficaz de linfócitos T. 
 Os dois principais fatores que determinam se um antígeno próprio em particular irá induzir a seleção negativa 
nos timócitos auto-reativos são a concentração do auto-antígeno no timo e a afinidade dos receptores das células T 
(TCR) dos timócitos que reconhecem esse auto-antígeno. As proteínas próprias são processadas e apresentadas em 
associação às moléculas do MHC no timo pelas células apresentadoras de antígenos (APCs). Se timócitos duplo-
positivos com receptores que tenham alta afinidade encontrarem o auto-antígeno no timo, o resultado é a morte celular 
por apoptose (deleção clonal). 
 Esses processos afetam tanto células T restritas ao MHC da classe I como da classe II e, sendo assim, têm 
grande importância para a tolerância nas populações de linfócitos T CD8
+ 
e T CD4
+
. 
 A seleção negativa dos timócitos é responsável pelo fato de o repertório das células T maduras, que deixam o 
timo e vão popular os órgãos linfoides periféricos, não responder aos antígenos próprios que estão em altas 
concentrações no timo. 
 
OBS
3
: A hipótese que determina que a autoimunidade é resultado de uma falha nos processos de seleção negativa no 
timo tem muita credibilidade. No entanto, poucas evidências suportam esta hipótese em seres humanos. De fato, na 
possibilidade de a tolerância central falhar, os mecanismos de tolerância periférica garantiriam a manutenção da não-
resposta aos auto-antígenos. 
 
 
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TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T 
 A tolerância periférica é o mecanismo pelo qual as células T maduras que caem na circulação, ao reconhecerem 
antígenos próprios na periferia, se tornam incapazes de responder a esses antígenos. Os mecanismos de tolerância 
periférica são responsáveis pela tolerância periférica aos antígenos próprios dos tecidos que não foram encontrados em 
altas concentrações no timo. Os mesmos mecanismos podem estar envolvidos na tolerância aos antígenos estranhos. 
 A tolerânciaperiférica é devida a anergia, deleção clonal ou supressão das células T. 
 Anergia induzida pelo reconhecimento do antígeno sem co-estimulação adequada: anergia significa a 
incapacidade de reagir contra um antígeno. Se as células T CD4+ reconhecerem antígenos peptídicos 
apresentados pelas APCs que são deficientes em co-estimuladores, as células T sobrevivem, mas tornam-se 
incapazes de responder ao antígeno, mesmo se mais tarde eles forem apresentados por APCs complementares. 
Este tipo de não-resposta é denominado anegia clonal. 
 A anergia pode acontecer por uma insuficiência no 2º sinal (mediante os co-estimuladores): quando a 
APC não apresenta um número adequado de co-estimuladores (trazendo ineficácia no chamado sinal 2) 
ou apresenta ligado a eles moléculas inibidoras, como é o caso da CTLA-4 (ver OBS
5
), as células T 
anérgicas deixam de produzir o seu fator de crescimento, a IL-2, e aproliferar em resposta ao antígeno. 
Nos clones de células que se tornaram anérgicas, a ligação cruzada com o TCR deixa de desencadear 
vias de transdução de sinais que induzem a ativação das enzimas JNK e ERK (envolvidas na geração 
do fator de transcrição AP-1) da cascata de ativação do linfócito T (o qual libera, após ativado, IL-2). 
 Outro mecanismo da anergia é uma insuficiência no 1º sinal (entre o MHC-peptídeio-TCR): acontece 
quando o peptídeo que é apresentado está alterado (antígeno ou peptídeo mutado). Quando o linfócito T 
sofre uma nova reestimulação com peptídeo nativo, gera uma falta de resposta ao mesmo (anergia). 
 
OBS
4
: A anergia pode ser também induzida nas células T pela administração de atígenos não-próprios, de tal modo que 
resulte em reconhecimento do antígeno sem co-estimulação. Se o antígeno for administrado por via subcutânea com 
adjuvantes (forma imunogênica), as células T antígeno-específicas proliferam nos linfonodos regionais, diferenciam-se 
em células efetoras e migram para os folículos linfoides, nos quais ocorrem as interações entre as células T e B. Por 
outro lado, se uma grande dose do antígeno for administrada na forma aquosa, sem adjuvantes (forma tolerogênica), as 
células T antígeno-específicas permanecem viáveis, porém com capacidade muito reduzida para proliferarem, 
diferenciarem ou migrarem para os folículos. 
OBS
5
: A anergia pode ser induzida quando as 
células T usam receptores inibidores como a 
CTLA-4 nas ligações com o co-estimulador B7 
(que normalmente, se liga ao co-estimulador 
CD-28 dos linfócitos para realizar o sinal 2), 
durante o processo de reconhecimento do 
antígeno. O CTLA-4 é uma molécula linfocitária 
que se liga ao co-estimulador B7 das APCs, 
modulando a co-estimulação do linfócito T. 
Animais com supressão da CTLA-4 manifestam 
ativação descontrolada de linfócitos e 
infiltrados linfocitários auto-reativos em vários 
órgãos, sugerindo uma auto-imunidade 
sistêmica fatal. Em outras palavras, a 
eliminação desse único mecanismo de controle 
resulta em uma grave doença mediada por 
células T. Esses achados indicam que, em 
animais normais, a CTLA-4 deve funcionar 
continuamente para manter as células T em 
ordem. Não se sabe ainda os fatores que 
determinam por que, sob algumas condições, 
as células T reconhecem as moléculas B7 com 
a ativação do receptor CD28 para induzir respostas imunes e, em outras ocasiões, as células T reconhecem as mesmas 
moléculas B7 com receptor inibidor CTLA-4 para induzir a tolerância. 
OBS
6
: Na realização de transplantes, é importante induzir a tolerância, para que não haja rejeição. Hoje em dia, já 
existem moléculas sintéticas que apresentam estrutura molecular muito semelhante ao CTLA-4 (ou mesmo moléculas 
que se ligam e ativam a CTLA-4), no intuito de promover a tolerância. 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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OBS
7
: Papel dos co-estimuladores B7 na 
ativação e anergia da célula T. A ativação da 
célula T requer o reconhecimento do antígeno e 
a interação CD28 das células T com as 
moléculas B7 das APCs (parte A da figura a 
baixo). O pré-tratamento das células T com 
vesículas lipídicas que exibem o antígeno mas 
carecem de B7 (B), ou com APCs que são 
tratados para destruir os co-estimuladores (C), 
resulta em anergia da célula T e a falta de 
resposta ao antígeno apresentado por APCs 
normais. Proporcionando um sinal co-
estimulador por outra célula acessória (D) ou 
por um anti-CD28 (E), impede-se a indução de 
anergia. Esses experimentos foram feitos com 
clones de células T especificas para 
determinados peptídeos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Eliminação (deleção) de células T por morte celular induzida por ativação: a estimulação repetida dos 
linfócitos T (por uma grande produção de IL-2, por exemplo) por antígenos resulta na morte das células ativadas 
por um processo de apoptose (deleção). Este mecanismo de morte celular regulada é chamada de morte 
celular induzida por ativação. 
Ela é induzida quando um 
grande número de células T 
recentemente ativadas é 
reativado por antígenos ou por 
agentes similares aos antígenos. 
A morte celular induzida por 
ativação é uma forma de 
apoptose produzida pelos sinais 
originados dos receptores de 
morte da membrana. Nas células 
T CD4+ a repetida ativação com 
o antígeno leva à co-expressão 
de duas moléculas, a molécula 
Fas (CD95), que é um receptor 
indutor de morte celular, e o seu 
ligante Fas L. Quando as células 
T são ativadas repetidamente, o FasL é expresso na superfície celular e liga-se ao Fas da superfície da mesma 
ou das células T adjacentes. Isso ativa uma cascata de proteases de proteínas intracelulares, chamadas 
caspases, que levam à morte das células por apoptose. As células apoptóticas são rapidamente envolvidas 
pelos fagócitos e não induzem a inflamação (diferentemente da necrose). 
As altas concentrações do fator de crescimento de linfócitos IL-2 aumentam a sensibilidade das células 
estimuladas pelo antígeno para a apoptose mediada pelo Fas. Uma via diferente de apoptose é acionada pela 
ausência dos estímulos imprescindíveis para a sobrevivência celular, como os antígenos e os fatores de 
crescimento. 
 
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OBS
8
: O termo morte celular induzida pela ativação é usado também para descrever a apoptose resultante da 
estimulação de células T pelo antígeno na ausência da imunidade inata ou de co-estimulação. Nessa situação, a morte 
celular se dá pela via mitocondrial (proteínas mitocondriais pró-apoptóticas) e é independente da participação de 
receptores de morte. 
OBS
9
: A apoptose pode se dar por vias diferentes: 
 Apoptose mediada por Fas (via apoptótica extrínseca ou ativa): Esta via foi descrita anteriormente ao se 
relacionar a expressão de Fas e FasL por meio da IL-2. O Fas e o FasL (presentes na membrana de um mesmo 
linfócito T ou de dois linfócitos T diferentes), expressos por indução das altas concentrações de IL-2, se ligam e 
desencadeiam reações intracelulares que culminam na morte celular ativa: ao se ligarem, o Fas ativa um 
domínio intracelular denominado domínio de morte do Fas, que por sua vez, recruta uma proteína adaptadora 
citoplasmática denominada FADD (domínio de morte associado ao Fas) que, quando ativado, recruta um 
domínio proteico denominado domínio de morte associado ao FasFADD). Quando o FADD se liga ao domínio de 
morte do Fas e se torna ativo, ele é capaz de ativar proteínas catalíticas das caspases (sendo a caspase-8 a 
primeira delas). As caspases são enzimas intracelulares que existem na forma inativa até serem induzidas pela 
cascata do Fas. Após ativado a caspase-8, se inicia uma cascata de ativação que culmina em lise do DNA, 
alterando o maquinário biológico da célula, culminando em sua morte. Esta é a via que acontece no processo de 
tolerância. 
 
 
 Apoptose mediada pelo citocromo C (apoptose intrínseca ou apoptose passiva): é o tipo de apoptose que 
acontece pós-processo inflamatório ou em processos fisiológicos(como a separação dos raios digitais para a 
formação dos dedos na vida embrionária). Esta via não acontece, por exemplo, na tolerância. Em determinadas 
situações, as membranas celulares tornam-se mais permeáveis, inclusive a própria membrana da mitocôndria. 
Acontece que dentro da mitocôndria, além de várias enzimas metabólicas, encontramos uma proteína chamada 
citocromo c (que participa ativamente da fosforilação oxidativa), presente nas cristas mitocondriais, que não 
pode deixar a mitocôndria. Por alterações da permeabilidade celular, o citocromo pode deixar o seu ambiente 
mitocondrial interno e alcançar o citoplasma. Neste nível, o citocromo c se liga a uma proteína denominada Apaf-
1 e, junto dela, passa a ativar proteínas envolvidas com a cascata de ativação das caspases (sendo a caspase-9 
a primeira desta via). E por fim, estas enzimas atacam o material genético da célula, induzindo a morte celular. 
 
 
 Tolerância induzida por linfócitos T reguladores (LTreg): algumas respostas imunes são inibidas por células 
capazes de bloquear a ativação e a função dos linfócitos T efetores. Estas células inibitórias são chamadas de 
células T reguladoras. Assim como temos respostas Th1 (para microrganismos intracelulares) e Th2 (para 
helmintos e alérgenos), tem-se uma resposta reguladora capaz de regular todos os outros tipos de resposta 
imune, impedindo o efeito lesivo das mesmas contra o organismo. As células regulatórias podem ser geradas 
mediante o reconhecimento de antígenos próprios no timo ou nos órgãos linfoides periféricos. 
Como foi descrito, os LTreg são responsáveis por mediar e regular as respostas imunes, daí a sua ação 
tolerante, evitando alguns tipos de resposta imune. Alguns estudos indicam que a ação supressora dessas 
células está ligada à secreção de citocinas imunossupressoras, como IL-10 e TGF-β. A TGF-β inibe a 
proliferação de células T e B. A IL-10, que é produzida por algumas células T auxiliares (e outras células), inibe a 
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ativação de macrófagos e é antagonista do principal fator de ativação de macrófagos, o IFN-γ. Assim, células T 
que secretam citocinas inibidoras podem suprimir a resposta de outras células. 
Os mecanismos que postulam que as células Treg podem inibir uma típica resposta Th1 estão apresentados. 
Neste tipo de resposta, uma APC apresenta o antígeno às células T e secreta a citocina IL-12, que por sua vez, 
estimula a diferenciação das células T em Th1 efetoras. As células Th1 produzem IFN-γ, que ativa os 
macrófagos na fase efetoras da resposta. Células T reguladoras podem inibir a ativação de células T por 
mecanismos ainda não definidos, que dependem de contato entre as células regulatórias e as APCs ou as 
células ativadas. Algumas células Treg podem secretar citocinas imunossupressoras, como IL-10 (que inibe a 
função das APCs e a ativação dos macrófagos) e TGF-β (que inibe a proliferação das células T e também a 
ativação dos macrófagos). 
 
 Ignorância clonal: consiste na incapacidade dos LT em reconhecer antígenos sem que se tornem anérgicos. 
 
OBS
10
: Tolerância periférica em Linfócitos T CD8+: grande parte do conhecimento sobre a tolerância das células T 
periféricas é limitada ao T CD4+, e muito pouco se sabe acerca dos mecanismos de tolerância de células T CD8+ 
maduras. É possível que, se as células T CD8+ reconhecerem os peptídeos associados ao MHC de classe I sem co-
estimulação ou sem a participação da célula T auxiliar, elas se tornem anérgicas. O papel do CTLA-4 na indução de 
anergia nas células T CD8+ não está bem estabelecido. A apoptose destas células, quando expostas a altas 
concentrações de antígenos, não envolve o receptor de morte Fas. 
 
 
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B 
 A tolerância nos linfócitos B é necessária para manter a não-resposta aos antígenos próprios timo-
independentes, como os polissacarídios e os lipídios. A tolerância da célula B pode também exercer um papel na 
prevenção das respostas de anticorpo aos antígenos proteicos. 
 No mecanismo de tolerância periférica do linfócito B, acontece da mesma maneira do linfócito T: por deleção 
(apoptose) e anergia clonal. Já na tolerância central, há um evento diferente: o chamado edição de receptor e ainda a 
anergia central (que também, não acontecia no LT, apenas anergia periférica). 
 
TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS B 
 Os linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos próprios com alta afinidade na medula óssea são 
eliminados ou mudam a sua especificidade. Tal como ocorre com as células T, os fatores que determinam se as células 
B imaturas deverão ser selecionadas negativamente ou não são a natureza e a concentração do antígeno próprio da 
medula óssea e a afinidade dos receptores da célula B para o antígeno. 
 Portanto, quando um linfócito B imaturo reconhece e responde contra um antígeno próprio ainda na medula 
óssea, ela pode ser induzida aos seguintes mecanismos: apoptose, anergia ou edição do receptor. 
 
 Morte por apoptose: acontece da mesma maneira do LT. O principal mecanismo de tolerância central das 
células B, que encontram antígenos próprios multivalentes, como as proteínas de membrana, é a morte por 
apoptose. Isso é semelhante ao mecanismo de seleção negativa das células T imaturas no timo. 
 Anergia: o mecanismo de anergia dos LB é praticamente igual ao mecanismo de anergia periférica do LT. 
 Edição de receptor: as células B que, na medula óssea, encontram antígenos próprios podem também 
responder a esses antígenos pela reativação dos seus genes RAG1 e RAG2 e expressando uma nova cadeia 
leve de Ig, desta forma adquirindo uma nova especificidade, com uma conformação molecular diferente. Desta 
maneira, ao invés de apresentar aquele formato que reconhecia proteínas do próprio, depois dessa edição, o LB 
expressará apenas Igs que não reconhecem espacialmente estas proteínas. Este processo é um mecanismo 
potencial para as células B auto-reativas perderem sua reatividade e sobreviverem. 
 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS B 
 Os linfócitos B maduros, que reconhecem antígenos próprios nos tecidos periféricos na ausência de células T 
auxiliares específicas, podem se tornar funcionalmente sem resposta ou são excluídos dos folículos linfoides. 
 O principal destino dessas células B auto-reativas é o de anergia funcional de longa vida, resultando na 
incapacidade de responder aos antígenos. Se a célula B anérgica encontra qualquer célula T auxiliar antígeno-
específico, esta célula B pode ser destruída pelo FasL presente nas células T, que ativa o Fas nas células B. 
 Além de todos estes mecanismos de inativação, as células B que encontram antígenos próprios na periferia 
perdem também a sua capacidade de migrar para os tecidos linfoides e, deste modo, de serem ativadas para produzir 
anticorpos contra antígeno próprio. Um mecanismo provável de exclusão folicular de células B que receberam um sinal 
parcial do antígeno, e que não são capazes de se tornarem completamente ativas, diminui a expressão do receptor de 
quimiocina (CXCR5) que normalmente leva células B imaturas para os folículos. Este CXCR5 é um marcador 
expressado na membrana do linfócito que, funcionando como um cartão de entrada, permite a entrada do LB no folículo 
do linfonodo. Se ele não expressar, é muito comum o LB não adentrar no linfonodo. Deste modo, por não obter a 
capacidade de responder contra antígenos próprios, o LB torna-se tolerante. 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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OBS
11
: Os mecanismos da tolerância nos linfócitos T e B são semelhantes em muitos aspectos, mas existem também 
importantes diferenças: 
Características Linfócitos T Linfócitos B 
Sítios principais de 
indução de tolerância 
Timo (cortex); Periferia Medula óssea, periferia 
Estágio de maturação 
sensível à tolerância 
Timócito CD4+CD8+ (duplo-positivo) Linfócitos B imaturo 
(IgM
+
IgD
-
) 
 
 
Estímulos para a indução 
de tolerânciaCENTRAL: reconhecimento de alta 
afinidade do antígeno no Timo 
PERIFERICA: apresentação de antígenos 
pelas APCs deficientes de co-
estimuladores; estimulação repetida por 
antígenos próprios. 
CENTRAL: 
reconhecimento de alta 
afinidade do antígeno 
multivalente na medula 
óssea 
PERIFÉRICA: 
reconhecimento de Ag 
sem auxílio do LT 
Mecanismos principais 
de tolerância 
CENTRAL: Deleção Clonal (Apoptose) 
PERIFERICA: anergia, apoptose 
(deleção), regulação 
CENTRAL: deleção clonal 
(Apoptose), edição de 
receptor 
PERIFERICA: anergia, 
apoptose, falha na 
entrada nos folículos 
linfoides 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES 
 
 Entende-se por transplante a retirada de órgãos, tecidos ou células (que passam a ser chamados de enxerto) de 
um indivíduo e a sua inserção em um indivíduo (geralmente) diferente. Porém, esta doação pode se dar entre partes de 
um mesmo indivíduo, entre indivíduos diferentes ou até mesmo, entre espécies diferentes. A transfusão é o transplante 
de células sanguíneas circulantes do plasma de um indivíduo para outro. 
 A técnica do transplante surgiu para suprir um déficit funcional ou anatômico do receptor. O individuo que 
fornece o enxerto é chamado de doador, e o que recebe é chamado de receptor ou hospedeiro. 
 Uma grande limitação ao êxito do transplante é a resposta imune do receptor ao tecido doado. Há alguns casos 
em que a parte doada não se adéqua perfeitamente às condições biológicas do receptor. Este fenômeno que estabelece 
o insucesso do enxerto é causado por uma reação inflamatória chamada rejeição. 
 
 
HISTÓRICO 
 Idade Média (1493): início da prática dos transplantes, mais especificamente, transfusão de sangue. Neste 
tempo, já experimentou-se o processo conhecido como rejeição. 
 1908: 1
o
 transplante renal entre cães – infiltração de plasmócitos 
 1930: 1
o
 transplante renal humano 
 1955: 1
o
 transplante com sucesso realizado entre gêmeos idênticos. 
 
 
CLASSIFICAÇÃO TERMINOLÓGICA DOS TRANSPLANTES 
 Os imunologistas de transplantes desenvolveram um 
vocabulário especial para descrever os tipos de células e tecidos 
encontrados no ambiente do transplante. Os termos podem ser 
designados quanto ao local ou quanto a origem: 
 Quanto ao local 
 Enxerto ortotrópico: tecido retirado é inserido 
para o mesmo local habitual 
 Enxerto heterotrópico: tecido retirado é 
inserido em local diferente do habitual 
 
 Quanto à origem 
 Auto-enxerto (enx. autólogo): enxerto 
transplantado de um indivíduo para si mesmo. 
Tem a mesma probabilidade de rejeição do 
isoenxerto. 
 Isoenxerto (enx. singênico): enxerto 
transplantado entre dois indivíduos 
geneticamente idênticos. Tem a mesma 
probabilidade de rejeição do auto-enxerto. 
 Aloenxerto (enx. alogênico): enxerto 
transplantado entre dois indivíduos 
geneticamente diferentes mas da mesma 
espécie. É o mais comum dos enxertos, até 
porque a rejeição é rara nestes casos. 
 Xenoenxerto (enx. xenogênico): enxerto 
transplantado entre indivíduos de espécies 
diferentes. Tem a maior probabilidade de rejeição. 
 
OBS
1
: É comum que o material transplantado gere uma resposta imune em indivíduos imunocompetentes. Isso se dá 
pelo aspecto estranho que o enxerto representa para o organismo do hospedeiro. Falar de rejeição é, portanto, falar de 
resposta imune. É neste sentido o efeito maléfico desta resposta, sendo interessante diminuir a resposta imunológica 
para a realização de transplantes (buscando a tolerância). 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
79 
 
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OBS
2
: Os resultados de experimentos com transplantes em camundongos indicam que a rejeição de enxertos apresenta 
as características de respostas imunes 
adaptativas, ou seja, com o uso de células 
de memória e linfócitos moduladores desta 
resposta. A presença das células de 
memória no fenômeno de rejeição foi 
provado com o seguinte experimento: Um 
camundongo da linhagem B rejeitará um 
enxerto de um camundongo da linhagem A 
com uma cinética primária (de forma lenta, 
ou seja, o período entre o enxerto e a 
rejeição foi de 10 dias, por exemplo). Este 
mesmo camundongo, já sensibilizado 
previamente pelo primeiro enxerto da 
linhagem A (apresentando, portanto, uma 
memória adaptativa), ao receber um 
segundo enxerto da linhagem A, rejeitará o 
material com uma cinética secundária (de 
maneira bem mais rápida, com cerca de 3 
dias, por exemplo). Um camundongo da 
linhagem B injetado com linfócitos de outro 
camundongo da linhagem B que rejeitou o 
enxerto da linhagem A, rejeitará o seu 
primeiro enxerto oriundo da linhagem A com 
uma cinética secundária, mesmo sem nunca 
ter tido contato prévio com o órgão 
transplantado, mas sim, com linfócitos que já 
foram expostos à proteínas deste enxerto. 
 
 
REJEIÇÃO 
 Do ponto de vista imunológico, a rejeição corresponde à resposta imune adaptativa e especializada que 
acontece no advento do receptor contra o enxerto dotado de natureza estranha. O grau de rejeição aos enxertos limita o 
êxito dos transplantes. Isso demonstra que, embora seja um mecanismo de defesa para o organismo e de extrema 
importância para a própria vida, a resposta imune é totalmente inviável em casos de transplante. Além da rejeição, os 
principais limites do transplante de órgãos são: 
 Técnica cirúrgica 
 Escassez de órgãos (Vítimas de acidentes ou parentes dos pacientes) 
 
 Portanto, a imunologia do transplante é importante por dois motivos. Primeiro, porque a rejeição imunológica do 
transplante ainda é uma das maiores barreiras ao transplante atualmente. Segundo, porque, embora um encontro com 
aloantígenos sejam pouco provável na vida normal de um organismo, a resposta imune a moléculas alogênicas é forte e 
tem sido, portanto, um modelo útil para o estudo dos mecanismos de ativação linfocitária. 
 
 
GENÉTICA DOS TRANSPLANTES 
 O principal componente imunitário 
responsável pelo mecanismo da rejeição é o 
complexo principal de histocompatibilidade. O 
reconhecimento de células transplantadas como 
próprias ou estranhas é determinado por genes 
polimórficos herdados de ambos os pais e 
expressos de maneira co-dominante. 
 Na ilustração ao lado, as duas 
diferentes cores de camundongos representam 
haplótipos do MHC. Alelos do MHC herdados 
de ambos os progenitores são expressos na 
pele de uma prole A x B e, portanto, estes 
camundongos são representado por ambas as 
cores. Enxertos singênicos não são rejeitados 
(quadro A), como na doação da linhagem A 
para a A. Aloenxertos, como o transplante de B 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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para A, são sempre rejeitados (quadro B). Enxertos de um progenitor A ou B não serão rejeitados pela prole (se um pai 
doar para um filho, que apresenta a metade de sua maquinaria genética, não vai sofrer rejeição; quadro C). Já enxertos 
da prole serão rejeitados por qualquer um dos progenitores (quando os filhos doam tecidos para os pais, devido ao fato 
de os filhos apresentarem uma metade de uma maquinaria da A e da B, é estranho para B e para A, respectivamente; 
quadro D). Esses fenômenos se devem ao fato de que produtos dos genes do MHC são responsáveis pela rejeição de 
enxertos; os enxertos são rejeitados somente se expressarem um tipo de MHC (representação por cor) que não é 
expresso pelo camundongo. 
 Veremos agora todas as fases da resposta imune adaptativa (reconhecimento, ativação/proliferação dos LT, 
mecanismos efetores, eliminação do não-próprio; e por fim, tratamento) referente aos chamados aloenxertos, que 
são mais comuns de serem realizados e mais comuns de serem rejeitados. 
 
 
RECONHECIMENTO DOS ALOANTÍGENOS 
 Como vimos anteriormente, o mecanismo do reconhecimento ou rejeição tem como elemento principal o MHC 
expresso de maneira co-dominante. Moléculas do MHC são responsáveis por quase todas as reações de rejeição forte 
(rápida).Vale lembrar que as moléculas do MHC desempenham um papel fundamental nas respostas imunes normais a 
antígenos estranhos, mediante a apresentação de peptídeos derivados de antígenos proteicos em uma forma que pode 
ser reconhecida por células T. 
 Moléculas do MHC alogênica são apresentadas para o reconhecimento pelas células T de um receptor de 
enxerto por duas vias fundamentais. Esta apresentação pode se dar de maneira direta ou indireta: 
 Apresentação direta: envolve o 
reconhecimento de uma molécula do 
MHC intacta exibida por células 
apresentadoras de antígenos (APCs, que 
apresentam peptídeos do tecido 
transplantado) do doador no enxerto e é 
uma consequência da similaridade entre 
as estruturas de uma molécula do MHC 
estranha (alogênica) intacta e moléculas do MHC próprias. Portanto, a apresentação direta é exclusiva de 
moléculas do MHC estranha. Este mecanismo acontece quando o MHC do doador apresenta uma estrutura 
muito similar ao MHC do receptor, acontecendo a rejeição mais rapidamente. 
 
 Apresentação indireta: envolve o processamento de moléculas do MHC do doador pelas APCs do receptor e a 
apresentação de peptídeos derivados 
das moléculas do MHC alogênicas em 
associação a moléculas próprias. Neste 
caso, a molécula do MHC estranha é 
tratada como qualquer antígeno 
proteico estranho, e os mecanismos de 
apresentação indireta de antígenos são 
indistinguíveis dos mecanismos de 
apresentação de um antígeno 
microbiano. Aloantígenos em um 
enxerto que não sejam moléculas do 
MHC também podem ser apresentados 
a células T do hospedeiro pela via indireta. 
 
 Para um melhor entendimento do processo de apresentação, lembremos que existem moléculas de MHC (do 
tipo I) em todas as células nucleadas do organismo, assim como nas células transplantadas do órgão ou tecido na forma 
de enxerto. O MHC das células do enxerto (MHC alogênico) passa a expressar, portanto, proteínas que para o 
organismo de onde o enxerto é oriundo, são próprias, mas para o doador, são estranhas (chamadas de aloantígenos). O 
reconhecimento destes aloantígenos gera, portanto, uma resposta imune (indesejada do ponto de vista clínico). 
 O LT reconhece um epítopo originado do processamento do MHC antagônico. Este epítopo é então apresentado 
ao LT por meio do MHC próprio. O LT reconhece o MHC oriundo do próprio enxerto, sem ser processado por uma APC. 
 
APRESENTAÇÃO DIRETA DE ALOANTÍGENOS 
 A apresentação direta de moléculas do MHC estranhas é uma reação cruzada de um receptor de célula T normal 
(TCR), que foi selecionado para reconhecer uma molécula do MHC própria e um peptídeo estranho, com uma molécula 
do MHC alogênica e um peptídeo. Embora pareça intrigante, células T que são normalmente selecionadas para serem 
restritas a MHC próprio são capazes de reconhecer moléculas MHC estranhas. 
 Uma molécula do MHC alogênica com um peptídeo ligado pode imitar o determinante formado por uma molécula 
do MHC própria mais um peptídeo estranho particular. Uma vez que a mesma célula T pode reconhecer complexos MHC 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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– peptídeo próprio/estranho e moléculas do MHC alogênicas ocorre que os determinantes formados por essas moléculas 
do MHC devem compartilhar características estruturais semelhantes. 
 O peptídeo contribui para o determinante reconhecido pela célula T alorreativa, de forma idêntica ao papel dos 
peptídeos no reconhecimento normal de antígenos pelas células T restritas ao MHC próprio. Muitos dos peptídeos 
associados a moléculas do MHC alogênicas que estão envolvidas na apresentação direta são derivados de proteínas 
que são idênticas no doador e no receptor. Em outras palavras, são peptídeos próprios. Os mecanismos de indução de 
tolerância agem para eliminar ou inativar as células T que respondem contra complexos de peptídeos próprios mais 
moléculas do MHC próprias. 
 Até 2% das células T de um indivíduo são capazes de reconhecer e responder diretamente a uma única 
molécula do MHC estranha, e esta alta frequência de células T reativas contra moléculas do MHC alogênicas é uma das 
razões pelas quais aloenxertos desencadeiam fortes respostas imunes. O fato de que cada molécula do MHC alogênica 
é reconhecida por ter TCRs diferentes pode ser devido a diversos fatores: 
 A natureza altamente polimórfica 
do MHC implica que as moléculas 
do MHC alogênicas irão diferir de 
moléculas MHC próprias em 
muitos resíduos de aminoácidos. 
Porém, como muitos dos resíduos 
polimórficos estão concentrados 
em regiões que se ligam ao TCR, 
cada resíduo diferente pode 
contribuir para um determinante 
distinto, reconhecido por um clone 
diferente de células T restritas ao 
MHC próprio. 
 Diferentes peptídeos podem se 
combinar a um produto do gene do MHC alogênico, produzindo determinantes que são reconhecidos por 
diferentes células T por reação cruzada. 
 Todas as moléculas do MHC e uma APC são estranhas para um receptor e podem, portanto, ser reconhecidas 
por células T. Ao contrário, nas APCs próprias, a maioria das moléculas do MHC próprias exibem peptídeos 
próprios, e qualquer peptídeo estranho provavelmente ocupe 1% ou menos do total de moléculas do MHC 
expressas. 
 Muitas das células T alorreativas que respondem à primeira exposição a uma molécula do MHC alogênica são 
células T de memória que foram geradas durante uma exposição prévia a outros antígenos estranhos. 
 
APRESENTAÇÃO INDIRETA DE ALOANTÍGENOS 
 Moléculas do MHC alogênicas podem ser processadas e apresentadas por APCs do receptor que penetram nos 
enxertos, e as moléculas do MHC processadas são reconhecidas por células T como antígenos proteicos estranhos 
convencionais. Como as moléculas do MHC alogênicas diferem estruturalmente das do hospedeiro, podem ser 
processadas e apresentadas da mesma maneira que qualquer antígeno proteico estranho, gerando peptídeos estranhos 
associados a moléculas do MHC próprias na superfície das APCs do hospedeiro. 
 A apresentação indireta pode resultar em um alorreconhecimento via MHC II com células T CD4+ assim como 
podem se dar via MHC I com células T CD8+. 
 Como o MHC alogênico é diferente do MHC próprio, tudo acontece semelhantemente a uma apresentação 
antigênica microbiana. 
 
 
ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T ALORREATIVAS E REJEIÇÃO DE ALOENXERTOS 
 A ativação de células T alorreativas depende da apresentação de aloantígenos por APCs derivadas do doador, 
eventualmente presentes no enxerto (apresentação direta de antígenos) ou por APCs do hospedeiro que captam, 
processa o MHC alogênico e apresentam aloantígenos do enxerto (apresentação indireta). 
 A maior parte dos órgãos contém APCs residentes, tais como células dendríticas. O transplante desses órgãos 
para um receptor alogênico fornece APCs que expressam moléculas do MHC do doador, assim como co-estimuladores. 
Presumivelmente, essas APCs do doador migram para órgão linfoides secundários (como linfonodos regionais) e são 
reconhecidas pelas células T do receptor que circulam por estes órgãos (via direta). Células dendríticas do receptor 
também migram para o enxerto, ou aloantígenos do enxerto podem trafegar para os linfonodos, onde são capturados e 
apresentados por APCs do receptor (a via indireta). 
 Células T alorreativas no receptor podem se ativadas por ambas as vias, e estas células T migram para os 
enxertos e causam a sua rejeição. Células T CD4+ auxiliares alorreativas se diferenciam em células efetoras produtoras 
de citocinas que lesam os enxertos mediante reações que se parecem com a hipersensibilidade retardada. Células T 
CD8+ alorreativas ativadas pela via direta se diferenciam em LTcitotóxicos que destroem as células nucleadas no 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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enxerto que expressam as moléculas alogênicas MHC da classe I. Os LTc CD8+ que são gerados mediante a via 
indireta são restritos ao MHC próprio, portanto, não podem destruir diretamente as células estranhas no enxerto. 
 
OBS³:A importância das moléculas do MHC na rejeição de aloenxertos de tecidos foi estabelecida por estudos que 
demonstram que a rejeição rápida geralmente precisa de diferenças no MHC da classe I ou II entre o doador e o 
receptor do enxerto. No transplante clínico, minimizar as diferenças no MHC entre o doador e o receptor melhora a 
sobrevivência do enxerto, conforme discutiremos mais adiante. 
OBS
4
: Além do reconhecimento de antígenos, a co-estimulação de células T por moléculas B7 (sinal 2) nas APCs é 
importante para a ativação de células T. A rejeição de aloenxertos e a estimulação de células T alorreativas podem ser 
inibidas por agentes que se ligam e bloqueiam as moléculas B7. Estimular a CTLA-4, que é um inibidor modulatório do 
B7, também mostra resultados desejáveis. 
 
 
MECANISMOS EFETORES DA REJEIÇÃO DE ALOENXERTOS 
 Até este momento, foram descritos apenas as bases moleculares do reconhecimento de antígenos e as células 
envolvidas no reconhecimento e resposta dos aloenxertos. Agora, nosso estudo será voltado a uma consideração dos 
mecanismos efetores utilizados pelo sistema imune para rejeitar os aloenxertos. 
 A rejeição de enxertos é classificada com base nas características histopatológicas ou no curso temporal da 
rejeição após o transplante. Os principais padrões histopatológicos são chamados de hiperagudos, agudos ou 
crônicos. 
 
REJEIÇÃO HIPERAGUDA 
 A rejeição hiperaguda se caracteriza 
pela oclusão trombótica da vasculatura do 
enxerto que se inicia minutos ou horas após a 
anastomose entre os vasos sanguíneos do 
hospedeiro e do enxerto, e é mediada por 
anticorpos preexistentes na circulação do 
hospedeiro que se ligam aos antígenos 
endoteliais do doador. 
 A ligação de anticorpos ao endotélio ativa o complemento, e anticorpos e complemento induzem diversas 
alterações no endotélio que promovem a trombose intravascular. A ativação do complemento leva à lesão celular 
endotelial e à exposição de proteínas da membrana basal subendotelial que ativam as plaquetas além da liberação de 
fatores (como o de Willembrand) que mediam a adesão e a agregação plaquetárias. Esses processos contribuem para 
trombose e oclusão vascular, e o órgão enxertado sofre lesão isquêmica irreversível. 
 Nos primeiros dias após o transplante, a rejeição hiperaguda á frequentemente mediada por aloanticorpos IgM 
preexistentes. Os melhores exemplos conhecidos de tais aloanticorpos são aqueles dirigidos contra os antígenos dos 
grupos sanguíneos ABO expressos pelas hemácias. Conforme discutiremos mais adiante, a rejeição hiperaguda 
causada por anticorpos naturais é a maior barreira ao xenotransplante e limita o uso de órgãos animais para o 
transplante humano. 
 Atualmente, a rejeição hiperaguda ao aloenxertos, quando ocorre, é em geral mediada por anticorpos IgG 
dirigidos contra aloantígenos proteicos, tais como moléculas do MHC estranhas. Tais anticorpos geralmente surgem 
como resultado de uma exposição prévia a aloantígenos mediante transfusão sanguínea, transplante prévio ou 
gestações múltiplas. 
 
REJEIÇÃO AGUDA 
 A rejeição aguda é um processo de lesão 
vascular e parenquimatosa mediada por células T e 
anticorpos que geralmente inicia após a primeira semana 
de transplante. Células T efetoras e anticorpos que 
medeiam a rejeição aguda se desenvolvem durante 
poucos dias ou semanas em resposta ao enxerto, a partir 
do momento de início da rejeição aguda. 
 O padrão histológico dessa forma de rejeição é 
necrose transmural da parede dos vasos do enxerto com 
inflamação aguda, que é diferente da oclusão aguda sem 
necrose da parede dos vasos vista na rejeição 
hiperaguda. 
 As células T ativadas causam a lise direta das células do enxerto ou produzem citocinas que recrutam e ativam 
as células inflamatórias, que lesam o enxerto. A endotelite endovascular é um achado precoce frequente em episódios 
de rejeição aguda. Se não tratada previamente, resultará em falência aguda do enxerto. 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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 A destruição de células alogênicas em um enxerto é altamente específica, uma marca características da 
destruição por LTcitotóxicos. Células T CD4+ podem ser importantes na mediação da rejeição do enxerto por secretarem 
citocinas e mediadores que induzirem reações similares. Anticorpos também podem mediar a rejeição aguda se um 
receptor do enxerto montar uma resposta imune humoral contra antígenos da parede dos vasos. 
 
REJEIÇÃO CRÔNICA 
 É a principal forma de rejeição de 
aloenxertos. A rejeição crônica é caracterizada 
por fibrose e anormalidades vasculares, com 
perda da função do enxerto ocorrente durante 
um período prolongado. Acontece em entre 6 
meses a 1 ano após o transplante. 
 A fibrose da rejeição crônica pode 
resultar de reações imunes e da produção de 
citocinas que estimulam os fibroblastos, ou 
pode representar a reparação de feridas após a 
necrose celular parenquimatosa da rejeição 
aguda. As principais citocinas mediadoras deste processo são as liberadas por macrófagos: TGF-β (fator de crescimento 
tumoral β) e o PDGF (fator de crescimento derivado de plaqueta). Talvez a principal causa da rejeição crônica de 
enxertos de órgãos vascularizados seja a oclusão arterial, como resultado da proliferação de células musculares da 
camada íntima. Este processo é chamado de arterosclerose acelerada (ou do enxerto). Esta aterosclerose é vista em 
aloenxertos cardíacos e renais malsucedidos. 
 
 
TRANSFUSÃO SANGUÍNEA 
 A transfusão sanguínea é uma forma de transplante na qual o sangue total ou células sanguíneas de um ou mais 
indivíduos são transferidos por via intravenosa para a circulação de um hospedeiro para substituir o sangue perdido por 
hemorragia ou para corrigir defeitos causados pela produção inadequada de células sanguíneas. 
 A principal barreira ao sucesso das transfusões sanguíneas é a resposta imune contra moléculas da superfície 
celular que diferem entre os indivíduos. O sistema de aloantígenos mais importantes na transfusão sanguínea é o 
sistema ABO. Antígenos ABO são expressos em todas as células, incluindo as hemácias. Indivíduos que não 
apresentam um antígeno particular de grupo sanguíneo podem produzir anticorpos IgM naturais contra aquele antígeno, 
provavelmente de respostas de reação cruzada contra antígenos expressos por bactérias que colonizam o intestino. 
 A lise das hemácias estranhas resulta em reações transfusionais, que podem ameaçar a vida do paciente. A 
hemoglobina das hemácias que sofrem lise é liberada em quantidades que potencialmente tóxicas para as células 
renais, provocando necrose aguda de células tubulares renais e insuficiência renal. Podem ocorrer febre alta, choque e 
coagulação intravascular disseminada, sugestivos de liberação massiva de citocinas (TNF, IL-1, etc.). A coagulação 
intravascular disseminada consome os fatores de coagulação mais rapidamente do que podem ser sintetizados, e o 
paciente pode, paradoxalmente, morrer por hemorragia na presença de coagulação disseminada. 
O quadro abaixo, resumidamente, esquematiza as possibilidades entre os alelos para determinação do sistema 
ABO. 
 
TIPO SANGUÍNEO 
 
GENÓTIPO 
ESTRUTURA 
DO GLICOCÁLIX 
AGLUTINOGÊNIO 
(na membrana das 
hemácias) 
AGLUTININA 
(no plasma) 
 
A 
 
I
A
 I
A
 ou I
A
 i 
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - GalNac 
 | 
 Fuc 
 
A 
 
Anti-B 
 
B 
 
I
B
 I
B
 ou I
B
 i 
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - Gal 
 | 
 Fuc 
 
B 
 
Anti-A 
 
 
AB 
 
 
I
A
 I
B
 
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - GalNac 
 | 
 Fuc 
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - Gal 
 | 
 Fuc 
 
 
AB 
 
 
- 
 
O 
 
ii 
R – Glc – Gal – GalNac – Gal 
 | 
 Fuc 
 
- 
 
Anti-A e Anti-B 
Arlindo Ugulino Netto ●MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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COMPATIBILIDADE NO SISTEMA ABO E TRANSFUSÃO DE SANGUE 
 Este sistema se caracteriza pela presença ou 
ausência de dois antígenos (A e B) – chamados 
aglutinógenos –, isolada ou simultaneamente, em cada 
indivíduo. A grande maioria dos seres humanos (excetuados 
os lactantes até uma idade aproximada de 3 a 6 meses, e 
eventualmente os indivíduos que apresentam 
imunossupresão ou outras circunstâncias especiais) 
apresenta também anticorpos naturais ou aglutininas, 
dirigidos contra o(s) antígeno(s) que cada indivíduo não 
possui, estabelecendo assim as conhecidas regras de 
compatibilidade sanguínea para este grupo: 
 Indivíduos do grupo O não possuem nenhum dos 
dois antígenos, portanto possuem anticorpos anti-A e 
anti-B; podem receber apenas sangue do grupo O, 
mas podem doar para todos os grupos. 
 Indivíduos do grupo A possuem apenas o antígeno A, e portanto apresentam os anticorpos anti-B; podem 
receber sangue dos grupos O e A, e doar para os grupos A e AB. 
 Indivíduos do grupo B possuem apenas o antígeno B, e portanto apresentam os anticorpos anti-A; podem 
receber sangue dos grupos O e B, e doar para os grupos B e AB. 
 Indivíduos do grupo AB possuem ambos os antígenos, e nenhum anticorpo. Podem receber sangue de qualquer 
grupo, mas doam apenas para o grupo AB. 
 Da combinação entre o Sistema ABO e do Fator Rh, podemos encontrar os chamados doadores universais (O 
negativo) e receptores universais (AB positivo). 
 Estas regras não levam em conta o raríssimo O Bombay – o qual somente pode receber sangue de outro 
indivíduo O Bombay – nem os subgrupos de A e B – os quais não representam interferência na maioria das 
circunstâncias clínicas. 
 
OBS
5
: O sangue do tipo O possui anticorpos contra A e B (anti-A e anti-B) e mesmo assim é considerado doador 
universal pois a quantidade de anticorpo total que é transferido é muito menor que o volume de sangue (o sangue é 
muito diluido). Por isso que não se podem prescrever transfusões para grupos sanguíneos diferentes com volumes 
maiores que ¼ do volume total de sangue. Além disso, deve-se pedir bolsas sanguíneas com concentrados de 
hemácias, com o mínimo possível de plasma e anticorpos. 
OBS
6
: Em resumo, segue-se que indivíduos AB podem tolerar transfusões de todos os doadores potenciais e são, 
portanto, chamados de receptores universais. Da mesma forma, indivíduos do tipo toleram transfusões somente de 
doadores tipo O, mas podem fornecer sangue para todos os receptores, sendo chamado de doadores universais. 
OBS
7
: O antígeno Rh é outro importante antígeno de hamácias que pode ser responsável por reações transfusionais. 
Embora não haja anticorpos naturais contra antígenos Rh, indivíduos que não expressam o antígeno Rhesus D (Rh
-) 
podem ser sensibilizados contra este antígeno se receber transfusões a partir de um doador que expressa Rh (Rh
+
). 
 
 
TRANSPLANTES DE MEDULA ÓSSEA 
 O transplante de medula óssea é o transplante de células hematopoiéticas pluripotentes, mais comumente 
coletadas por aspiração. Após o transplante, as células-tronco repovoam a medula óssea com a sua progênie em 
diferenciação. 
 Clinicamente, o transplante da medula óssea pode ser usado para tratar defeitos adquiridos apresentados pelo 
sistema hematopoiético, corrigir deficiências hereditárias ou anormalidades enzimáticas, tratamento de doenças 
malignas da medula óssea e tumores sólidos disseminados. Algumas doenças malignas em que a medula não estiver 
envolvida pelo tumor, a própria medula óssea do paciente poderá ser coletada e perfundida depois da quimioterapia. 
Este procedimento, chamado de transplante autólogo de medula óssea, não apresenta muitos dos problemas 
imunológicos associados ao transplante alogênico e não será discutido. 
 Antes de se transplantar a medula óssea, os receptores frequentemente devem ser “preparados” com radiação e 
quimioterapia para depletar suas próprias células medulares e deixar vagos os sítios para permitir que as células-tronco 
transplantadas colonizem a medula óssea e se estabeleçam no ambiente apropriado. O receptor e o doador devem ter 
sua compatibilidade cuidadosamente testada para todos os polimórficos do MHC. Além disso, é com frequência 
necessário suprir fortemente o sistema imunitário do receptor para permitir o transplante de medula óssea efetivo. Tal 
supressão é realizada por radiação e quimioterapia. 
 Admite-se que o papel das células NK na rejeição de medula seja o mais pronunciante, sendo ele o mais 
estudado em animais experimentais. 
 
 
 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
85 
 
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EFEITOS COLATERAIS 
 Doença do Enxerto versus Hospedeiro (GVHD): a GVHD é causada pela reação de células T maduras no 
inoculo da medula contra aloantígenos presentes no hospedeiro. A GVHD também pode se desenvolver quando 
órgãos sólidos que contêm números significativos de células T são transplantados, tais como intestino delgado, 
pulmão e fígado. A GVHD é a principal limitação contra o êxito do transplante de medula óssea e, de a acordo 
com seus padrões histopatológicos, pode ser classificada nas formas aguda e crônica: 
 GVHD aguda: é caracterizada por morte de células epiteliais na pele, no fígado (epitélio biliar) e no trato 
gastrintestinal. Manifesta-se na forma de icterícia, diarreia, hemorragias e exantemia. 
 GVHD crônica: é caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais dos mesmos órgãos pré-citados, sem 
evidência de morte celular aguda. 
 
 Imunodeficiência após o transplante: a imunodeficiência clínica causada por inúmeros fatores pré e pós-
transplante tornam os receptores dos transplantes suscetíveis a infecções virais, especialmente por 
citomegalovírus, e a muitas infecções bacterianas. 
 
 
GRAVIDEZ E ALOANTÍGENO FETAL 
 Como o feto pode expressar antígenos semi-alogênicos (devido à metade de sua maquinaria genética co-
dominante ter sido originada do pai), deste ponto de vista, o feto passa a ser potencialmente capaz de gerar uma 
rejeição. Para que isto não ocorra, o organismo materno lança mão de mecanismos que impedem uma possível rejeição 
materna contra os antígenos semi-alogênicos do feto. 
 Admite-se que na mãe, durante a gravidez, acontece um desvio da resposta Th1 (vírus e bactérias 
intracelulares) para a Th2 (helmintos e alérgenos) durante a gestação. Por este motivo, explica-se o fato de mães que, 
antes da gestação nunca foram alérgicas, apresentam sinais de hipersensibilidade pós-gestação. Hormônios como o 
estradiol e a progesterona aumentam as citocinas liberadas durante a resposta Th2, diminuindo ainda mais a resposta 
Th1. Esta baixa de resposta Th1 desfavorece a rejeição fetal, uma vez que a grande parte dos mecanismos da rejeição 
envolve os mecanismos desta resposta Th1 (inclusive suas citocinas). Além disso, a ausência de MHC I e MHC II no 
trofoblasto desfavorece o reconhecimento e destruição destas células pelos LT maternos. 
 Outro fator é a diminuição da expressão de FasL pelas células da placenta, ainda mediante a estimulação 
hormonal durante a gravidez. Admite-se ainda que o aumento do HLA-G esteja ligado a supressão das células NK. 
 
 
 
PREVENÇÃO DA REJEIÇÃO DOS TRANSPLANTES 
 Se o receptor de um aloenxerto apresenta um sistema imune 
plenamente funcional e responsivo, o transplante será rejeitado. A 
imunossupressão geral tem se mostrado eficaz na prevenção da 
rejeição, obtendo este fato por meio da indução da tolerância específica. 
 
IMUNOSSUPRESSÃO PARA PREVINIR OU TRATAR A REJEIÇÃO 
DE ALOENXERTOS 
 Drogas imunossupressoras que inibem ou destroem os linfócitos 
T são o principal regime de tratamento para a rejeição de enxertos. 
 O mais importante agente imunossupressor na prática clínica é a 
ciclosporina (peptídeo cíclico produzido por uma espécie de fungo) 
capaz de inibir a transcrição de certos genes nas células T, 
principalmente aqueles que codificam citocinas tais como a IL-2. 
 A ciclosporina se liga comalta afinidade a uma proteína celular 
universalmente chamada de ciclofilina. O complexo 
ciclofilina/ciclosporina se liga e inibe a atividade enzimática da proteína 
fosfatase calcineurina (que por sua vez, é ativada por 
cáclio/calmodulina). Como a função da calcineurina (quando ativada pelo 
cálcio/calmodulina) é ativar a transcrição do fator NFAT (fator nuclear de 
células T ativadas), a ciclosporina bloqueia a ativação do NFAT e a 
transcrição da IL-2 e outros genes de citocinas. O resultado final é que a 
ciclosporina bloqueia o crescimento dependente de IL-2 e a 
diferenciação em células T. 
 Um outro agente imunossupressor com diferente mecanismo de 
ação é o antibiótico rapamicina, cujo principal efeito é inibir a 
proliferação das células T independente de Cálcio, mas por meio da 
inibição dos receptores de IL-2. A rapamicina se liga a proteína FKBP, 
formando um complexo que não inibe a calcineurina, mas outra proteína 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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celular chamada de alvo da ripamicina em mamíferos (MTOR). O mecanismo pelo qual a rapamicina inibe o crescimento 
de células T não é bem conhecido. 
 
OBS
8
: Combinações de ciclosporina (que bloqueia a síntese de IL-2) e rapamicina (que bloqueia a proliferação induzida 
por IL-2, reduzindo a expressão de seus receptores) são inibidores potentes das respostas das células T. 
 
 Toxinas metabólicas que destroem as células T em proliferação também são usadas para tratar a rejeição de 
enxertos. São exemplos deste grupo de drogas: 
 Azatioprina: diminui a síntese de DNA das células T. 
 Micofenolato mofetil (MMF): é metabolizado em ácido micofenólico, que bloqueia uma isoforma específica para 
linfócitos da inosina monofosfato desidroxigenase, enzima necessária para a síntese de novo de nucleotídeos de 
guanina. É utilizado em combinação com a ciclosporina 
 Ciclofosfamida: também relacionado com a diminuição na síntese de DNA pelas células T. 
 
 Anticorpos que reagem com estruturas de superfície das células T e depletam ou inibem as mesmas são 
usados para tratar episódios de rejeição aguda. (Mecanismo: + Sist. Complemento, ADCC, Opsonização). São 
exemplos: 
 Anticorpos anti-CD3 (OKT3): específico para a molécula de CD3 humana, reduz a reatividade das células T. Ele 
funciona como um anticorpo lítico por ativar o sistema complemento para eliminar as células T ou opsonizar as 
mesmas para a fagocitose. 
 Anticorpos anti-CD4, anti CD8: estão relacionados com a depleção de LT 
 Anticorpos anti-CD25: depleção dos receptoes de IL-2 
 Anticorpos anti-receptores de citocinas. 
 
 Agentes anti-inflamatórios também são usados rotineiramente para a prevenção e o tratamento da rejeição de 
enxertos. Os anti-inflamatórios mais potentes disponíveis são os corticosteroides, que além de apresentar função anti-
inflamatória, antálgica e antitérmica, desencadeiam função imunossupessora importante. O mecanismo de ação 
proposto para esses hormônios naturais e seus análogos sintéticos é o bloqueio da síntese e secreção de citocinas, 
incluindo TNF e a IL-1 pelos macrófagos (reduzindo a ativação celular endotelial do enxerto e o recrutamento de 
leucócitos inflamatórios). Os corticosteroides podem também bloquear outros mecanismos efetores dos macrófagos, tais 
como a geração de prostaglandinas, intermediários reativos do oxigênio e óxido nítrico. Em resumo, a utilização dos 
corticoisteroides busca a: 
 Redução da PLA2 (prostanoides) 
 Redução das citocinas pró-inflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α) 
 Redução dos produtos reativos do oxigênio (NO e ROIS) 
 
MÉTODOS PARA REDUZIR A IMUNOGENICIDADE DE ALOENXERTOS 
 No transplante humano, a principal estratégia para reduzir a imunogenicidade de enxertos tem sido minimizar as 
diferenças aloantigênicas entre doador e receptor, mediante a seleção rigorosa de doadores. 
 Para evitar a rejeição hiperaguda, a seleção dos doadores deve ser baseada na compatibilidade ABO e MHC. 
Este exame é realizado para pesquisar se o receptor apresenta anticorpos da classe IgG dirigidos contra antígenos HLA 
Classe I do doador. Em caso positivo, contraindica o transplante. 
 No transplante renal, por exemplo, quanto maior o número de alelos do MHC compatíveis entre o doador e o 
receptor, melhor será a sobrevivência do enxerto, especialmente no primeiro ano após o transplante. 
 
MÉTODOS PARA INDUZIR A TOLERÂNCIA OU SUPRESSÃO ESPECÍFICAS CONTRA O DOADOR 
 A rejeição de aloenxertos pode ser prevenida, tornando-se o hospedeiro totalmente tolerante aos aloantígenos 
do enxerto. Tolerância, neste contexto, significa que o hospedeiro não lesa o enxerto apesar da ausência ou retirada dos 
agentes imunossupressores, mas por causa da incapacidade de gerar resposta imune contra os peptídeos do enxerto. 
Os métodos mais aceitos são: 
 Bloqueio de co-estimuladores: como é o caso do B7 presente na APC e do CD28 dos linfócitos, gerando um 
déficit no chamado sinal 2. 
 Aumento da expressão de CTLA-4: esta é uma molécula que se liga ao B7 e modula, de maneira inibitória, a co-
estimulação emitida por este marcador. A CTLA-4 impede a interação das moléculas B7 nas APCs com o CD28 
das células T e impede sua interação com o CD40 nas APCs. 
 
OBS
9
: Em alguns experimentos, o bloqueio simultâneo de B7 e CD40 parece ser mais efetivo que o de qualquer outro 
isoladamente na promoção da sobrevivência do enxerto. 
 
 
 
 
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OBS
10
: Principais métodos de imunossupressão: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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IMUNOLOGIA: HIPERSENSIBILIDADES 
 
 A resposta fisiológica do sistema imune e suas células contra um eventual antígeno deve ser uma resposta 
imune adequada e regulada, sendo ela benéfica e, em escalas basais, tem o intuito de promover a saúde do indivíduo. 
Quando a resposta imune é exacerbada (intensa ativação do sistema imune), a saúde deixa de ser promovida, mas sim, 
ameaçada, podendo causar doenças. Passaremos a estudar, então, doenças relacionadas com o sistema imune. 
 Hipersensibilidade é uma resposta imunológica exagerada que se desenvolve após a exposição a um 
determinado antígeno e que ocorre em indivíduos susceptíveis ou previamente sensibilizados. Esta resposta exagerada 
depende da sensibilidade do indivíduo e da natureza do antígeno. Ocorre principalmente em indivíduos susceptíveis ou 
previamente sensibilizados. 
 
 
TIPOS DE HIPERSENSIBILIDADE 
 Na década de 1970, dois pesquisadores, P. Gell e R. Coombs, classificaram as reações alérgicas em quatro 
tipos e deu-se o nome genérico de hipersensibilidade a todas as reações em que ocorre resposta imune exacerbada 
diante de substâncias geralmente inócuas, presentes no meio ambiente ou células próprias alteradas. 
 Essas reações de hipersensibilidade foram assim classificadas: 
 
 
 Hipersensibilidade imediata ou tipo I: é debelada e manifestada minutos após o contato. O antígeno, neste 
tipo de resposta, pode ser designado como alérgeno devido a algumas de suas características próprias, como a 
capacidade de desencadear alergias, asma e choque anafilático. O alérgeno interage com o anticorpo IgE, que 
medeia toda resposta do tipo I. Além desta imunoglobulina, as células envolvidas neste mecanismo são os 
basófilos, eosinófilos e mastócitos que apresentam receptores para a IgE (FcεRI) e que uma vez ativadas pelo 
complexo IgE-alérgeno, degranulam e causam os efeitos e sintomas da resposta do tipo I. 
 Hipersensibilidade citotóxica, mediada por anticorpos ou tipo II: é caracterizada por sintomas que se 
manifestam mais tardiamente que a hipersensibilidade do tipo I. É mediada por IgG e IgM que reconhecem uma 
célula estranha (alvo da resposta), e tem a função de causar citotoxicidade e lise das células do sistema imune, 
como ocorre, por exemplo, no mecanismo de rejeição de transplantes. 
 Hipersensibilidade do complexo imune ou tipoIII: se manifesta de maneira lenta e é mediada por 
imunocomplexos por IgG e IgA. Há, portanto, uma exacerbação da resposta que tende à formação de um 
imunocomplexo (células do sistema imune e antígenos). Este complexo se sedimenta na parede do endotélio, 
causando lise e desnudamento do revestimento tecidual. 
 Hipersensibilidade tardia ou tipo IV: é a mais lenta de todas as respostas, sendo mediada por linfócitos T. 
 
 
 
 
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CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS REAÇÕES HIPERSENSIBILIDADE 
 A hipersensibilidade consiste numa resposta imune exacerbada contra substâncias que, para a maioria das 
pessoas, são inócuas. Nesse caso, o contato com a substância não confere a proteção e, sim, aumento de uma resposta 
imune patológica. 
 Para um indivíduo se tornar imune a um patógeno, o sistema imune precisa passar, num primeiro contato, por 
um processo de reconhecimento/ativação que normalmente leva de uma a duas semanas (resposta primária). A partir 
deste primeiro contato, a pessoa pode apresentar infecções assintomáticas ou mais fracas com o mesmo patógeno ou 
similares, porque as células de memória respondem rapidamente levando a uma resposta efetiva em 2-3 dias (resposta 
secundária). 
 O mesmo processo de ativação celular ocorre na hipersensibilidade: para que ocorra esse tipo de reação, o 
indivíduo precisa ter um primeiro contato com a molécula estranha, agora denominada alérgeno, num processo 
denominado sensibilização. Esse processo de sensibilização é a fase de resposta primária, que dura entre 1 e 2 
semanas. A partir da sensibilização, contatos posteriores (resposta secundária) levam a uma resposta patológica 
crescente, com sintomas e tempo de expressão que variam de acordo com o tipo de alérgeno e os mecanismos 
desencadeados: 
 A hipersensibilidade imediata gera sintomas que surgem 2 a 20 minutos após o segundo contato. As demais 
ocorrem cerca de 24 horas depois; Na hipersensibilidade imediata presente na asma, rinite, choque anafilático, a 
imunoglobulina envolvida é a IgE, com a reposta inflamatória caracterizada pela ativação de mastócitos, 
basófilos e eosinófilos, responsáveis pelas lesões teciduais; 
 Na hipersensibilidade citotóxica, que ocorre nas reações medicamentosas e reações de transfusão, entre outras, 
células são eliminadas por mecanismo de lise pelo complemento e opsonizaçao mediados pela IgM e IgG; 
 A hipersensibilidade do complexo imune ocorre nos casos em que os complexos Ag-Ac pequenos não são 
eliminados, circulam pelos vasos sanguíneos e são depositados em locais de alta pressão onde desencadeiam 
respostas inflamatórias caracterizadas pela ativação do sistema complemento e infiltração de neutrófilos e 
macrófagos. Esse tipo de hipersensibilidade ocorre em casos de infecções persistentes e algumas doenças 
autoimunes (artrite reumatoide e lúpus, entre outras) com altas concentrações de IgG o IgA; 
 A hipersensibilidade tardia é a única mediada diretamente por linfócitos T e macrófagos; ocorre em casos de 
dermatite de contato e em infecções causadas por microrganismos de vida intracelular (como as micobactérias 
causadoras da tuberculose e da hanseníase). 
 
 
HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA 
 A hipersensibilidade imediata é mediada por anticorpos como 
o IgE, que reconhecem antígenos denominados alérgenos. Quase 
todos os alérgenos são proteínas relativamente pequenas (com baixo 
peso molecular: entre 5 mil e 50 mil daltons), com alta solubilidade em 
fluidos, se difundem rapidamente pelas mucosas e apresentam 
glicosilações (grupos de carboidratos ligados a sua estrutura). As 
moléculas alergênicas correspondem a uma pequena fração do 
material bruto (cerca de 1% do peso total), e um alérgeno pode conter 
entre 1 e 4 dessas moléculas. São exemplos de alérgenos: 
 Ácaros: Dermatophagoides pteronyssinus e Blomia tropicalis 
 Fungos: Aspergillus fumigatus, Penicillium notatum, Alternaria 
alternata, Cladosporium herbarum 
 Pelos de gato e cão 
 Baratas 
 Pólens 
 Poluentes ambientais: dióxido de enxofre, partículas de pó, 
etc. 
 
MECANISMO DA HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA 
 O primeiro contato com determinados alérgenos (como grãos 
de pólen, esporos de fungos, etc.) gera uma resposta imune local na 
mucosa por onde tal antígeno teve acesso. O alérgeno inicialmente é 
reconhecido pelas células do sistema imune, fagocitado por APCs, é 
processado e apresentado a linfócitos T CD4. A natureza do alérgeno 
direciona, então, uma resposta do tipo Th2, cuja principal 
característica é a indução da produção de anticorpos da classe IgE 
(que se associam a mastócitos/basófilos e eosinófilos), ativando-
os e induzindo uma resposta inflamatória, e citocinas do perfil Th2 (IL-
5, IL-4, IL-13, etc.). 
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 A hipersensibildade imediata trata-se de uma resposta imune adaptativa cujos sintomas surgem após 10 a 20 
minutos (fase imediata) o contato com o alérgeno, acompanhados por uma fase mais tardia. Em resumo, ocorre neste 
processo a liberação de substâncias biologicamente ativas: aminas biogênicas, mediadores lipídicos, citocinas, enzimas. 
Os sintomas desta reação de hipersensibilidade ocorrem devido à interação dessas substâncias biologicamente ativas 
com as células do tecido que entrou em contato com o alérgeno. 
 A partir do momento que os Linfócitos Th0 são apresentados aos alérgenos via MHC de classe II das APCs, há 
uma interação celular que induz a produção de células Th2, responsáveis por gerar microambientes ricos em IL-4, IL-13 
(que ativam linfócitos B e os induzem a produzir IgE) e IL-5 (que é um importante ativador e recrutador de eosinófilos). 
Os mastócitos, basófilos e eosinófilos recrutados e ativados por tais citocinas apresentam receptor da IgE (FcεRI) e, 
após ligarem-se ao IgE+antígeno, sintetizam e secretam moléculas pró-inflamatórias. Os eosinófilos são as células 
responsáveis pelas lesões teciduais que correm na reação tardia da hipersensibilidade imediata. 
 A IgE, produzida no primeiro contato com os alérgenos, se associa, mesmo na ausência destes, a receptores 
para Fc de IgE na membrana de mastócitos e de basófilos. A partir do segundo contato, os alérgenos se associam às 
regiões Fab das IgEs ligadas aos receptores FcεRI nos mastócitos e basófilos por meio de sua porção Fc, causando 
agregação das imunoglobulinas e alterações intracelulares que levam inicialmente (poucos minutos) e exocitose de 
grânulos de histamina pré-estocados. A ativação dos mastócitos e basófilos leva a ativação das vias da fosfolipase C e 
fosfolipase A2, responsáveis pela degranulação dos mastócitos/basófilos e pela síntese de mediadores da resposta 
inflamatória (como os prostanoides). 
 Os eosinófilos que apresentam receptores Fc de IgE são ativados por complexos Ag-IgE e secretam moléculas 
tóxicas, como a proteína básica principal, a neurotoxina do eosinófilo e a peroxidase do eosinófilo, responsáveis 
pelas lesões teciduais. 
 
RECEPTORES DE IgE E ATIVAÇÃO DOS MASTÓCITOS E BASÓFILOS 
 Mastócitos e basófilos expressam na sua 
membrana receptores de alta afinidade para fragmentos Fc 
de IgE denominados FcεRI. Esses receptores são 
tetrâmeros compostos por uma cadeia alfa, uma cadeia 
beta e duas cadeias gama (αβ2γ). A cadeia α do FcεRI é 
responsável pela associação ao fragmento Fc da IgE; a 
cadeia β aumenta a estabilidade e a capacidade de 
sinalização intracelular e o dímero da cadeia γ, 
compartilhado por outros receptores Fc, está associado a 
dois ITAMs (imunorreceptor com motivo de ativação 
associado à tirosina) que propiciam a propagação do sinal 
de ativação no meio intracelular. 
 Quando o indivíduo está sensibilizado a um 
determinado alérgeno, as IgEs específicas se associam aos 
FcεRI na membrana dos mastócitos e basófilos, mas não 
propiciam a ativação celular. Num segundo contato com o 
mesmo alérgeno, ocorre agregação dos complexos Ag-IgE- 
FcεRI, o que induz à ativação dosmastócitos e basófilos. 
 Esta agregação leva a ativação dos resíduos de tirosinas quinases intracelular de forma semelhante ao que 
ocorre quando os linfócitos T reconhecem peptídeos associados à moléculas do MHC. A tirosina quinase Lyn 
(constitutivamente associada à cadeia β do FcεRI), quando ocorre a agregação, associa-se aos ITAMs da cadeia γ. A 
tirosina quinase Syk associa-se ao ITAM e torna-se ativada, fosforilando e ativando a fosfolipase C, responsável pela 
liberação de grânulos de histamina. 
 A ativação da Syk também leva a ativação da transcrição nuclear de NF-AT e NFκB e à ativação de AP-1, 
induzindo à síntese de citocinas, como TNF-α, IL-4, IL-5 e IL-6. A ativação dos ITAMs também ativa as MAP quinases 
que, em associação com o aumento nos níveis de cálcio intracelular, propiciam a ativação da fosfolipase A2 e a síntese 
de mediadores lipídicos oriundos do ácido araquidônico. 
 O FcεRII são receptores de Fc da IgE de baixa afinidade, também designado como CD23. Por ser de baixa 
afinidade, geralmente induz uma fraca degranulação, dependendo de sua concentração na membrana da célula. Está 
presente, por exemplo, nos eosinófilos. Este receptor apresenta uma porção extracelular, outra transmembranar e outra 
citosólica ou intracelular. 
 
VIA DA FOSFOLIPASE C 
 A ativação da fosfolipase C leva à clivagem da fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) da membrana em 
fosfatidilinositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). 
 O PIP3 provoca o aumento dos níveis de cálcio citoplasmático que junto com o DAG ativam a proteína quinase C 
(PKC). Esta, uma vez ativada, leva à fosforilação da cadeia leve da miosina, permitindo que os grânulos de histamina se 
associem ao citoesqueleto e à membrana plasmática, fazendo com que seu conteúdo seja extravasado. 
 
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VIA DA FOSFOLIPASE A2 
 A fosfolipase A2 atua sobre fosfolipídio de membrana específicos, como a fosfatidilcolina, originando ácido 
araquidônico, que é metabolizado por duas vias: 
 A via da cicloxigenase (COX), que origina as prostaglandinas e tromboxanos; 
 A via da lipoxigenase, que origina os leucotrienos (LTB4, LTB5, LTD4 e LTE4) 
 
 
MEDIADORES DE MASTÓCITOS E BASÓFILO 
 Histamina: é uma amina vasoativa que se encontra pré-estocada em grânulos de basófilos e mastócitos e é 
oriunda do aminoácido histidina pela ação da enzima histidina descaboxilase. Sua atividade farmacológica 
depende da célula e dos seus receptores específicos (H1, H2 e H3). A associação da histamina a receptores H1 
no endotélio vascular leva ao aumento da permeabilidade vascular e consequente edema; a histamina induz as 
células endoteliais a produzir óxido nítrico e prostaciclina, responsáveis pela vasodilatação. Apesar dos efeitos 
broncoconstrictores, a histamina não é mediador clássico da asma, haja vista que os anti-histamínicos não 
apresentam efeitos plenamente satisfatórios nesses casos. A histamina é liberada poucos minutos após a 
ativação das células e é responsável, em casos de rinite alérgica, pela hipersecreção, bloqueio e coceira nasal. 
Nas reações alérgicas cutâneas do tipo imediato esta amina induz à reação de edema, eritema e prurido após 
o contato com o alérgeno. No sistema gastrintestinal seus efeitos são a hipersecreção gástrica, a cãibra e a 
diarreia. 
 Prostaglandinas e tromboxanos: são mediadores lipídicos oriundos da conversão do ácido araquidônico por 
meio da ação da COX. A PGD2 e a PGE2 relaxam a musculatura lisa vascular e causa a dilatação das arteríolas 
pré-capilares, fenômenos que origina o eritema, característico da inflamação aguda. A PGE2 produzida no 
centro termorregulador do hipotálamo altera ainda a temperatura corporal podendo em altas concentrações 
causar febre. Citocinas, como a IL-1 e TNF-α, são consideradas pirógenos endógenos induzindo à produção de 
PGE2 no hipotálamo. 
 Leucotrienos: são mediadores lipídicos originados do ácido araquidônico quando este sofre ação da 5-
lipoxigenase. Apresenta um efeito similar ao da histamina, ou seja, aumento da permeabilidade vascular, mas de 
forma mais lenta e prolongada. Na asma, o LTC4, o LTD4 e o LTE4 estão relacionados com efeitos 
broncoconstrictores, à formação de edema de mucosa, à hipersecreção de muco e a contração da musculatura 
lisa. 
 Outros mediadores: 
 Triptase: produzida por mastócitos de mucosa nasal, pulmonar e intestinal, tecido conjuntivo e basófilos. 
Causa hiper-reatividade brônquica e é responsável por danos teciduais pela ativação da colagenase e 
pela clivagem do fibrinogênio 
 Quimase (produzida apenas por alguns tipos de mastócitos e em baixas concentrações por basófilos). 
Contribui para a secreção de muco nos brônquios, além de degradar a membrana basal de células 
epiteliais. 
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 Peroxidase dos eosinófilos (EPO): Tóxica para os alvos por catalisar a halogenação; Desencadeia a 
liberação de histamina pelos mastócitos 
 Colagenase dos eosinófilos: Remodela a matriz de tecido conjuntivo 
 Proteína básica principal (EPB): Tóxica para parasitas e células de mamíferos; Desencadeia a liberação 
de histamina pelos mastócitos 
 Proteína catiônica eosinofílica (ECP): Tóxica para parasitas; Neurotoxina 
 Neurotoxina derivada dos eosinófilos (ENT): neurotoxina 
 IL-3, IL-5, GM-CSF: Amplificam a produção de eosinófilos pela medula óssea; Causam ativação dos 
eosinófilos 
 IL-8: Promove o influxo de leucócitos 
 
OBS
1
: O mecanismo de ação dos medicamentos anti-inflamatórios ios não-esteroidais (MAINEs) baseia-se na inibição 
da enzima cicloxigenase (COX), inibindo, assim, a produção das prostaglandinas e tromboxanos, mediadores pró-
inflamatórios. Já os medicamentos anti-inflamatórios esteroidais (corticoides) se baseia na inibição da transcrição da 
fosfolipase A2 assim como a inibição de fatores de transcrição como a AP-1, gerando um efeito imunossupressor, 
debelando não só a inflamação aguda, mas também, inibindo a degranulação de células do sistema imune. 
OBS²: Níveis de IgE nas mais diversas fases etárias e fisiológicas: 
 IgE no recém-nascido: 1 UI / ml 
 IgE no final do 2° ano de vida: 10 UI / ml 
 IgE no adulto assintomático: 1 a 100 UI / ml 
 IgE nas parasitoses: até 10.000 UI /ml 
 IgE nas doenças atópicas: 
 Rinite:  IgE em 50% dos casos 
 Asma:  IgE em 75% dos casos 
 Eczema: IgE em 90% dos casos 
 
REAÇÃO TARDIA DA HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA 
 A resposta de edema e eritema que ocorre rapidamente na hipersensibilidade imediata é seguida, após 2 a 4 
horas, de reação tardia que consiste na ativação de neutrófilos, eosinófilos, basófilos, macrófagos e linfócitos que 
migram para o local de contanto com o alérgeno. Neste local, há a liberação de mediadores secundários por meio destas 
células, responsáveis pela inflamação crônica quando o tecido é exposto continuamente a essas moléculas. 
 Os linfócitos Th2 são as principais das células encontradas e secretam IL-4 e IL-5, que ativam, 
respectivamente, mastócitos/basófilos e eosinófilos. Os eosinófilos são importantes, por exemplo, em infecções 
parasitárias, sobretudo de vermes helmínticos, porque apresentam receptores para Fc de IgE, responsáveis pelo 
mecanismo de ADCC. 
 Durante a resposta Th2, a IL-5 e a eotaxina são as principais moléculas envolvidas nos mecanismos de 
maturação, recrutamento e quimiotaxia dos eosinófilos. Além dessas, a IL-4 e a IL-13 também promovem a eosinofilia 
por regularem a síntese local de IL-5 e/ou eotaxina por células epiteliais. 
 Os mastócitos ativados secretam TNF-α responsável pelo aumento da expressão de moléculas de adesão no 
endotélio e nas células do sistema imune aumentando a migração destas ultimas para o local inflamado. 
 
PATOLOGIAS ASSOCIADAS À HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA 
 Para que uma determinada patologia seja considerada decorrente de reação de hipersensibilidade imediata, 
deve-se detectar a presença de IgE no soro do paciente em questão.As diferentes manifestações da hipersensibilidade 
tipo I dependem dos seguintes fatores: 
 A natureza da via de entrada do alérgeno 
 O número e as características dos mastócitos nestes locais; 
 A sensibilidade tecidual aos mediadores liberados pelos mastócitos e por outras células que migram para o local; 
 
 Alergias 
 A alergia é uma resposta exagerada do sistema imunológico a uma substância estranha ao organismo, uma 
hipersensibilidade imunológica a um estímulo externo específico. Os portadores de alergias são chamados de “atópicos”. 
O termo atopia associa-se à tendencia do indivíduo em apresentar altas concetrações de IgE, o que pode levar a 
diferentes tipos de manifestações clínicas. 
 O organismo, tecido ou célula capaz de apresentar uma reação de hipersensibilidade diz-se estar sensibilizado. 
As reações alégicas, sendo reações imunológicas, são extremamente específicas, reagindo o organismo sensibilizado 
exclusivamente ao determinante antigênico usado como imunogênico ou estrutura semelhante. 
 Há dois tipos de testes cutâneos para a avaliação da hipersensibilidade imediata: o de punctura (aplicação do 
alérgeno glicerinado levemente com uma lanceta ou agulha sobre o membro do indivíduo) e o intradérmico. Este 
consiste na inoculação de pequena quantidade do alérgeno de forma subcutânea na face anterior do antebraço, por 
exemplo. Se houver hipersensibilidade (com um quadro Th2 montado), as células locais degranulam e causam edema e 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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eritema local na forma de uma pápula. O hemograma mostra uma alta eosinofilia, com aumento de IgE sérica, de 
histamina, PGD2 e fator quimiotáxico de neutrófilos. 
 
 Reações anafiláticas 
 A anafilaxia geralmente é uma reação de hipersensibilidade imediata sistêmica, caracterizada por vasodilatação 
e exudação plasmática nos vasos sanguíneos do corpo, mecanismos induzidos pela liberação de mediadores 
sintetizados por mastócitos/basófilos. A porta de entrada do alérgeno, nesses casos, pode ocorrer por inoculo de 
medicamentos por via endovenosa, picadas de insetos, absorção pela mucosa intestinal ou pele. 
 A diminuição do tônus vascular e o extravasamento de plasma levam à redução da pressão sanguínea, o que 
pode ser fatal. Os efeitos cardiovasculares e respiratórios podem ser exacerbados pela constricção das vias aéreas 
superiores e inferiores, secreção intensa de muco nas vias aéreas e intestinos e urticária na pele. O choque anafilático 
consiste justamente na associação da parada cardíaca (infarto agudo do miocárdio) e queda da pressão com a 
broncoconstricção intensa (descompensação respiratória aguda: asma, epiglotite e tromboembolismo). 
 Os principais mediadores da anafilaxia não são bem conhecidos, mas o benefício de anti-histamínicos no 
tratamento sugere a participação da histamina. A adrenalina é utilizada terapeuticamente para reverter os efeitos 
vasodilatadores e broncoconstrictores dos vários mediadores dos mastócitos. 
 A anafilaxia sistêmica mediada pela produção de IgE, que caracteriza a hipersensibilidade imediata, é causada 
pelo contato com medicamentos (penicilina, insulina), alimentos (ovos, leite, peixe e crustáceos), veneno de insetos 
himenópteros (abelhas, vespas), entre outros. 
 
 Asma brônquica 
 A asma é uma doença inflamatória 
crônica caracterizada por obstrução ao fluxo de ar 
nas vias respiratórias, cuja causa não está 
completamente elucidada. Sua fisiopatologia está 
relacionada ao edema da mucosa brônquica, a 
hiperprodução de muco nas vias aéreas e a 
contração da musculatura lisa das mesmas, com 
consequente diminuição de seu diâmetro 
(broncoespasmo) e edema dos brônquios e 
bronquíolos. Isto resulta em vários sintomas 
como: dispneia, tosse e sibilos, principalmente à 
noite. 
 As características histológicas da asma brônquica são: infiltrados de neutrófilos e eosinófilos, degranulação de 
mastócitos, espessamento da membrana basal, perda da integridade das células da mucosa, oclusão dos bronquios por 
um muco de composição não-fisiológica, hiperplasia das células caliciformes, hipertrofia ou hiperplasia da musculatura 
lisa, hiperplasia das “globet-cells”. 
 
 O estreitamento das vias aéreas é geralmente reversível, porém, em pacientes com asma crônica, a inflamação 
pode determinar obstrução irreversível ao fluxo aéreo. As características patológicas incluem a presença de células 
inflamatórias nas vias aéreas, exsudação de plasma, edema, hipertrofia muscular e da camada basal, rolhas de muco e 
descamação do epitélio. 
 Há alguns tipos de tratamentos terapêuticos clássicos para a asma: 
 Corticosteroides, inibidores da produção de fosfolipase A2 e de citocinas e, consequentemente, da reação 
inflamatória; 
 Cromolim sódico, que antagoniza os efeitos dos mediadores liberados pelos mastócitos; 
 Broncodilatadores (agonistas dos receptores β-adrenérgicos) 
 
OBS³: Considera-se atualmente que a asma, além de ser debelada por elementos imunes, apresenta fatores neuronais 
envolvidos: os neurônios aferentes primários dos nervos das vias aéreas produzem um neurotransmissor chamado 
substância P, que aumenta a infiltração e a ativação de neutrófilos e eosinófilos no sítio inflamatório. Isto explica que 
alterações como estresse emocional e de temperatura podem desencadear uma crise asmática. 
 
 
HIPERSENSIBILIDADE CITOTÓXICA 
 A hipersensibilidade citotóxica ou tipo II caracteriza-se pela produção de anticorpos das classes IgM e IgG contra 
células próprias alteradas por medicamentos, infecções e radiações (plaquetas, hemácias ou neutrófilos) ou células 
provenientes de outros indivíduos, como no caso das transfusões sanguíneas e transplantes de órgãos. 
 A associação do anticorpo a essas células causa a sua destruição pela ativação do sistema complemento pela 
via clássica ou pelo mecanismo de ADCC (citotoxicidade dependente de anticorpo). 
 Quando determinadas células encontram-se alteradas (devido a interações com medicamentos ou radiação), 
elas passam a expressar antígenos que são reconhecidos por anticorpos presos em células imunes (como os 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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neutrófilos). Como esta célula não é capaz de fagocitar todo o complexo (fagocitose frustrada), ela passa a degranular e 
lesar o tecido alterado. 
 
 As seguintes patologias seguem o mecanismo da hipersensibilidade citotóxica: 
• Reações de Transfusão; 
• Doença Hemolítica do Recém Nascido; 
• Anemia Hemolítica Autoimune; 
• Púpura Trombocitopênica; 
• Doenças Autoimunes: Miastenia Grave (quando acomete o músculo); Doença de Graves (quando acomete a 
tireoide); Diabetes melitus insulino-dependente; Síndrome de Goodpasture (quando acomete o rim). 
 
REAÇÕES DE TRANSFUSÃO 
 As primeiras transfusões sanguíneas foram realizadas entre 1666 e 1667, por R. Lower, que fez tentativas 
experimentais de transfusão entre cachorros e entre cordeiros e seres humanos. Essas experiências iniciais ocorreram 
cerca de 53 anos após a descrição do sistema circulatório por W. Harvey. A primeira transfusão de sangue entre seres 
humanos foi realizada em 1818, mas os sistemas ABO e Rh foram 
descobertos apenas em 1900 e 1940, respectivamente. 
 As hemácias possuem em sua membrana antígenos T-
independentes dos tipos A (terminação: N-acetil-galactosamina), B 
(terminação: galactosamina), O (sem terminação específica, apenas o 
radical comum entre todos os tipos sanguíneos) e AB (terminação: N-
acetil-galactosamina e galactosamina). 
 Dessa forma, indivíduos do tipo sanguíneo A possuem na 
circulação anticorpos da classe IgM anti-B; indivíduo do tipo B possuem 
IgM anti-A; indivíduos tipo AB não possuem anticorpos anti-A e anti-B; 
enquanto que indivíduos tipo O possuem IgM anti-A e anti-B em seu 
plasma. Dessa forma, tem-se que indivíduos do tipo O são doadores 
universais e indivíduos do tipo AB são receptores universais. Veja no 
esquema ao lado, as transfusões desejadas e as alternativas. 
 Essesanticorpos são produzidos pelo indivíduo a partir dos três meses de idade justamente pela reação cruzada 
entre açúcares semelhantes aos encontrados no tipo A, B e O e açúcares presentes nas membranas de bactérias do 
trato gastrointestinal. A produção destes anticorpos tem um pico máximo na infância por volta dos dez anos. 
 Dessa forma, se um indivíduo do tipo A receber uma transfusão de hemácias tipo B, seus anticorpos IgM 
presentes na circulação contra os antígenos do B (anti-B) rapidamente se associam às hemácias, ativam o sistema 
complemento e realizam a lise maciça destas na corrente sanguínea (hemólise). 
 
OBS
4
: Deve-se lembrar que a transfusão sanguínea consiste no transplante de um concentrado de hemácias do doador 
para o receptor, de modo que o plasma (assim como seus anticorpos) do doador é eliminado. Por essa razão, quando 
um indivíduo O (que possuem em seu plasma IgM anti-A e anti-B) doa para um receptor AB (que possui antígenos A e 
B) não acontece reação pois os anticorpos do plasma tipo O não foram passados via transfusão. 
 
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 A ativação do sistema complemento leva à vasodilatação pela produção de anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a) e 
ativação das cininas, com diminuição da pressão sanguínea e choque fatal. Há ainda a ativação do sistema de 
coagulação, podendo ocorrer coagulação intravascular disseminada. Outra consequência decorrente da lise das 
hemácias é a liberação de grande quantidade de hemoglobina, podendo desencadear insuficiência renal aguda, pela 
precipitação desta molécula e consequente oclusão dos túbulos renais. 
 
DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO (ERITROBLASTOSE FETAL) 
 Outro antígeno comum nas hemácias humanas é a proteína denominada Rh. Cerca de 85% das pessoas 
possuem este antígeno (Rh+), enquanto que 15% não o possuem (Rh-). A ausência do antígeno Rh em mulheres pode 
levar a problemas se estas tiverem filhos Rh+ (e se o pai for Rh+): 
 Se o pai for homozigoto para este caráter (II), como o genótipo Rh- é recessivo (ii), 100% de seus filhos com 
uma mulher Rh- serão Rh+ (Ii); 
 Se o pai for heterozigoto para esse caráter (Ii), 50% de seus filhos serão Rh+ (Ii) e 50% serão Rh- (ii). 
 
 Quando a mãe Rh- tem seu primeiro filho Rh+, 
pode ocorrer, na hora do parto ou durante a gravidez, 
uma pequena hemorragia transplacentária e hemácias 
do filho podem entrar em contato com a circulação da 
mãe. Deste modo, a proteína Rh presente apenas no 
filho será reconhecida como estranha pelo sistema 
imune da mãe. A passagem de 1,0 mL de sangue 
geralmente sensibiliza cerca de 15% das mulheres, 
enquanto a passagem de 250 mL sensibiliza 60 a 70% 
destas. Em uma segunda exposição o contato com 
apenas 0,03 mL é suficiente para a produção rápida de 
IgG. 
 Quando a mesma mulher tiver um segundo filho 
Rh+, os anticorpos anti-Rh+ começam a passar pela 
placenta (mais provável a partir da 22ª semana de 
gestação), levando as hemácias da criança à lise, pela 
ativação do sistema complemento. 
 Dependendo do grau da sensibilização da mãe, a criança pode morrer ou nascer com anemia e possíveis 
anomalias na visão, audição e distúrbios mentais. Essas anomalias são causadas pela associação da bilirrubina, 
proveniente do metabolismo da hemoglobina, aos lipídios da membrana dos neurônios. Como a medula óssea é 
estimulada a produzir novas células para substituir as que estão sendo lisadas, muitos blastos (células imaturas) que 
originam hemácias (eritroblastos) estão presentes na circulação da criança, daí a designação eritroblastose fetal. 
 A ausência da doença hemolítica em recém-nascidos provenientes de algumas mulheres Rh- levou a 
investigações e à conclusão de que as moléculas do sistema ABO interferem nesse tipo de reação. Por exemplo, se uma 
mulher ARh- tiver um primeiro filho BRh+, quando as hemácias deste passarem para a circulação da mãe, as IgM anti-B 
presentes no sangue materno, associam-se a hemácias BRh+, ativam o sistema complemento, lisando-as (reação de 
transfusão) e impedindo que o antígeno Rh seja reconhecido e manifeste a produção de anti-Rh pela mãe. 
Sensibilização ao antígeno Rh ocorre em 8-9% das mulheres Rh- no parto do primeiro filho com compatibilidade no 
sistema ABO, enquanto naqueles com incompatibilidade ABO o risco diminui para 1,5-2,0%. 
 A sensibilização pelo antígeno Rh pode ser suprida quase inteiramente quando altos títulos de imunoglobulina 
anti-Rh são administrados até 72 horas após o contato com as células Rh+. A presença de anticorpos anti-Rh na 
membrana das hemácias fetais pode ser detectada pelo teste de Coombs direto enquanto a de anticorpos anti-Rh no 
soro materno pode ser detectada pelo teste de Coombs indireto. 
Uma vez diagnosticada a gestante sob risco de desenvolver a doença hemolítica do recém-nascido, deve-se 
solicitar, ainda na primeira consulta de pré-natal, a tipagem sanguínea (sistema ABO e fator Rh) da gestante e do pai da 
criança que está sendo gerada e o teste de Coombs indireto da gestante. O soro de Coombs (soro antiglobulina 
humana) é capaz de promover a aglutinação de hemácias sensibilizadas pelo fator Rh. 
 Através do Teste de Coombs Direto, pode-se evidenciar os anticorpos contra antígenos dos eritrócitos, isto é, se 
“in vivo” há anticorpos incompletos “aderidos” à membrana eritrocitária da criança. A interpretação é a seguinte: 
o Não há aglutinação: Teste de Coombs Direto NEGATIVO 
o Presença de aglutinação: Teste de Coombs Direto POSITIVO 
 
 Através do teste de Coombs Indireto, pesquisa-se a presença de anticorpos incompletos ou imunes presentes no 
soro da mãe. As hemácias sensibilizadas serão reveladas pelo soro de Coombs. 
o Presença de aglutinação: Teste de Coombs Indireto POSITIVO. Nos casos da prova de Coombs Indireta 
ser positiva, o soro deverá ser diluído em solução salina (1/2, 1/4, 1/8, 1/16, etc.) e repetir a prova em 
cada um dos tubos. O título será dado pela última diluição com resultado positivo. Títulos positivos, 
inferiores ou iguais a 1:8, indicam repetição mensal até o parto. Títulos positivos, maiores que 1:8 (ou 
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seja, a partir de 1:16), indicam avaliação adicional do comprometimento fetal, pois podem estar 
associados a comprometimento do feto (pela hemólise das hemácias fetais pelos anticorpos maternos). 
o Ausência de aglutinação: Teste de Coombs Indireto NEGATIVO. 
 
ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOIMUNES 
 A anemia hemolítica autoimune pode ocorrer pela produção de anticorpos IgM (denominada anticorpo frio ou 
cold, porque reage com as células-alvo em temperaturas abaixo de 37ºC) ou IgG (anticorpo quente ou warm porque 
reage com as células-alvo em temperaturas de 37ºC) contra as próprias hemácias, levando-as à lise pela ativação do 
sistema complemento. 
 Anemia hemolítica por anticorpos frios: não tem causa conhecida (idiopática), mas pode estar associada a 
distúrbios linfoproliferativos (leucemia linfocítica crônica) e complicação transitória diante de infecções por 
Mycoplasma pneumoniae e pelo vírus Epstein-Barr. Nesses casos, IgMs são em geral específicas para o 
antígeno I/i presente nas membranas das hemácias. Indivíduos com esta patologia devem evitar temperaturas 
baixas para evitar aglutinação de hemácias nas extremidades do corpo. 
 Anemia hemolítica por anticorpos quentes: os anticorpos IgGs reagem, em temperaturas fisiológicas, com o 
antígeno Rh das hemácias. Seu surgimento pode ser idiopático ou associado ao uso de medicamentos ou a 
doenças autoimunes (como o lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide). A associação de IgG com 
hemácias ativa o sistema complemento, causando hemólise grave. 
 Anemia hemolítica autoimune induzida por medicamentos: quando os medicamentos agem como haptenos, 
estes se associam a moléculas da membrana das hemácias e formam neo-antígenos que induzem à produção 
de anticorpos específicos, à ligação destes à membrana das hemácias eà ativação do sistema complemento 
pela via clássica. Penicilina e cefalosporina são dois tipos de antibióticos que podem causar anemia por este 
mecanismo. Outro mecanismo de formação de neo-antígenos é a associação de um medicamento, como o 
quinino, a proteínas plasmáticas fazendo um complexo proteico estranho na superfície das hemácias. 
 
OBS
5
: Diagnóstico pelo teste de Coombs direto. O diagnóstico da doença hemolítica do recém-nascido e da anemia 
hemolítica causada por anticorpos IgG é realizado pelo teste de Coombs direto, no qual identifica-se a presença dessas 
Igs na membrana das hemácias do paciente. Nesse teste, as hemácias do paciente, após lavagem em solução salina, 
são incubadas com o reagente de Coombs, um antissoro que reconhece as Igs humanas e moléculas do complemento. 
Caso as hemácias estejam revestidas de Igs, de moléculas do sistema complemento ou pelas duas simultaneamente, 
observa-se reação de aglutinação. 
 
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA 
 Alguns medicamentos (analgésicos como a dipirona; tranquilizante e sedativos; anti-histamínicos como 
clorfeniramina; antibióticos como a ampicilina; metais como sais de ouro) podem se associar a plaquetas formando neo-
antígenos e induzir à produção de anticorpos específicos. 
 A ativação do sistema complemento pelos anticorpos leva à lise das plaquetas, reduzindo o seu número no 
sangue periférico (trombocitopenia). Como as plaquetas são importantes na coagulação sanguínea, pontos 
hemorrágicos podem surgir na pele e nos órgãos internos e a estes se dá o nome de púrpura. 
 Infecções virais (pelo vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, herpes zoster e HIV) e doenças autoimunes (lúpus 
eritematoso sistêmico, artrite reumatoide e anemia hemolítica autoimune) também podem levar a alterações nas 
plaquetas induzindo ao mesmo tipo de mecanismo. 
 
 
HIPERSENSIBILIDADE POR COMPLEXOS IMUNES 
 Durante uma resposta imune humoral ocorre formação de complexos 
antígeno-anticorpo; estes complexos são eliminados por mecanismos de lise 
mediada pelo sistema complemento (via clássica), opsonização e ADCC. 
Esses mecanismos são ativados porque há um equilíbrio entre a concentração 
do antígeno e do anticorpo, que propicia a formação de complexos de tamanho 
adequado para a ativação destes. 
 No entanto, em alguns casos, o antígeno continua presente em baixas 
concentrações concomitante a altas concentrações de anticorpos, levando à 
formação de complexos muito pequenos que não ativam o sistema 
complemento, não são opsonizados nem eliminados pela ADCC. Nesses 
casos, os complexos são depositados em diferentes tecidos com alta pressão 
arterial e, com o tempo, aumentam de tamanho e ativam o sistema 
complemento, o que propicia o desenvolvimento de resposta inflamatória local. 
 Há varias situações em que o antígeno é mantido em baixas 
concentrações, como em infecções parasitárias, quando a resposta imune não 
é eficiente para eliminar todos os parasitas e estes continuam no hospedeiro, 
causando infecção crônica. 
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MECANISMO DA HIPERSENSIBILIDADE DO COMPLEXO IMUNE 
 Os complexos Ag-Ac que não são destruídos se depositam em locais de alta pressão sanguínea, e com a 
deposição contínua desses pequenos complexos, estes se tornam cada vez maiores e causam a ativação do sistema 
complemento. A ativação do complemento leva à produção de anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a) que induzem à exocitose 
dos grânulos de histamina dos basófilos/mastócitos. A histamina, por sua vez, causa aumento da permeabilidade 
vascular e como consequência, são abertos espaços entre a célula do endotélio propiciando a deposição dos complexos 
Ag-Ac sobre a membrana basal do endotélio. Neutrófilos, induzidos por fatores quimiotáticos locais, associar-se pelos 
receptores Fc de IgG com as IgGs presentes no complexo Ag-Ac e, como não conseguem opsonizar, começam a liberar 
enzimas lisossomais e produtos reativos de O2 e lesionam o tecido onde está ocorrendo o processo: seja numa 
articulação, pulmões ou nos glomérulos renais. 
 
FATORES QUE INFLUENCIAM NA DEPOSIÇÃO DOS COMPLEXOS IMUNES 
 Tamanho do complexo imune circulante: complexos pequenos e de tamanho médio em geral não são eliminados 
e são depositados nos tecidos enquanto complexos grandes o são rapidamente por lise ou opsonização. 
 Valência: devem ser monovalentes devido ao menor número de imunoglobulinas associadas, formando um 
complexo menor, o que dificulta sua eliminação pelo sistema complemento ou por células fagocíticas. Os 
antígenos polivalentes tendem a se associar a um maior número de imunoglobulinas levando a um complexo 
maior, os quais são facilmente retirados da circulação. 
 Avidez do anticorpo: deve ser baixa, pois quanto menor a avidez do anticorpo pelo antígeno, maior a tendência 
dos complexos imunes não serem removidos e serem depositados. 
 Carga elétrica do complexo imune: antígenos catiônicos tendem a se depositar melhor na membrana basal dos 
glomérulos renais. 
 Isótipo de imunoglobulina: IgG e IgA, principalmente. Anticorpos pentaméricos da classe IgM ativam rapidamente 
o sistema complemento, levando o antígeno à lise. 
 Fatores hemodinâmicos: alta pressão, pois nos locais onde o sangue é submetido a forte pressão há tendência 
dos complexos imunes se depositarem. 
 
PATOLOGIAS QUE DESENVOLVEM O MECANISMO DE HIPERSENSIBILIDADE DO COMPLEXO IMUNE 
 As doenças infecciosas, autoimunes e desencadeadas por fatores ambientais ou extrínsecos nas quais se 
desenvolvem mecanismos de hipersensibilidade do complexo imune são, principalmente, as seguintes: 
 
 Doença do soro 
 Foi observada pela primeira vez em 1911, pelo médico Clemens von Pirquet, em paciente diftéricos tratados com 
antitoxina diftérica produzida em cavalos. 
 A antitoxina diftérica é usada para neutralizar a toxina em pacientes com difteria que não tiveram sensibilização 
prévia (vacina) e por isso não apresentam anticorpos próprios. Uma semana após a administração do soro, essas 
pessoas desenvolvem artrite, febre e erupções cutâneas - sintomas que não são característicos da difteria. 
 Von Pirquete sugeriu que as proteínas séricas do cavalo reagindo com os anticorpos específicos presentes no 
paciente seriam os responsáveis pelos sintomas do que ele denominou doença do soro. A produção de anticorpos 
contra as proteínas séricas do cavalo promove a formação de complexos imunes que, por não serem rapidamente 
retirados da circulação, são depositados nos vasos sanguíneos e na pele, causando erupções cutâneas, e nos rins e 
articulações, levando respectivamente à glomerulonefrite e à artrite. 
 
 Malária 
 A malária causada por várias espécies de Plasmodium é transmitida por mosquitos infectados que introduzem no 
hospedeiro os parasitas no estágio de esporozita, que ganham a circulação e se convertem em merozoitas. A resposta 
imune depende da fase evolutiva do parasita. A resposta Th2 e a produção de anticorpos do tipo IgG1 é importante nas 
fases em que o parasita está no sangue; a resposta a formas hepáticas depende da ativação de LTh1 e LTc. A 
imunopatologia da malária tem sido associada ao aumento nos complexos imunes circulantes que podem se depositar 
nos glomérulos renais. 
 
 Dengue hemorrágica 
 A febre da dengue hemorragia está associada com a ativação do sistema complemento pelas vias alternativa e 
clássica, com coagulação intravascular e presença de complexos circulantes. 
 
 Hepatite viral 
 Ocorre produção contínua de anticorpos durante a infecção crônica por vírus da hepatite B ou C, o que leva à 
formação de complexos imunes que se depositam nos rins, no plexo coroide e nas arteríolas. 
 
 Alveolite 
 Formação dos imunocomplexos e depósito dos mesmos nos alvéolos pulmonares. 
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OBS
6
: Reação de Arthus. Por volta de 1960, observou-se que, quando um animal está sensibilizado com altas doses 
de determinado antígeno, o inoculo subcutâneodo mesmo antígeno causa vasculite e necrose no local. Isso ocorre 
porque quando o antígeno é inoculado pela via subcutânea formam-se pequenos complexos que se depositam nas 
paredes das pequenas artérias no local de inóculo do antígeno, causando reação inflamatória. A formação de um 
pequeno halo eritematoso em minutos ou horas, determina a suscetibilidade à desenvolver hipersensibilidade do tipo III. 
 
DETECÇÃO DE COMPLEXOS Ag-Ac 
 Para identificar complexos imunes teciduais, faz-se uso de técnicas de imunofluorescência utilizando 
anticorpos específicos para Igs humanas ou proteínas do sistema complemento marcados com moléculas fluorescentes. 
Para detectar complexos imunes circulantes, faz-se precipitação com polietileno glicol (PEG) ou por radioimunoensaio 
(RIA). 
 
OBS
7
: Haptenos: moléculas pequenas e de baixo peso molecular que mesmo estranhas, não apresentam a capacidade 
de desencadear uma resposta imune; no entanto, se estiver ligado a uma substância transportadora (proteína) de maior 
peso molecular, adquire a capacidade de induzir a resposta do organismo. Contudo o hapteno consegue ligar-se, 
sozinho, aos produtos da resposta imunológica. 
 
 
HIPERSENSIBILIDADE TARDIA 
 A hipersensibilidade tardia (tipo IV ou mediada por linfócitos) é a única em que ocorre ativação exclusiva de 
linfócitos Th1 (enquanto que a Th2 está relacionada com alergias, a resposta Th1 é exclusiva para a hipersensibilidade 
tardia) num primeiro contanto com um alérgeno. A partir do segundo contanto, linfócitos Th1 e macrófagos migram para 
esse local desencadeando, após 48-72 horas, uma reação que se manifesta de acordo com o tecido onde ela se 
desenvolveu inicialmente. 
 Trata-se de uma resposta imune exacerbada mais tardia cujos danos teciduais acontecem devido a ativação 
supra-fisiológica de linfócitos T. Esse tipo de hipersensibilidade pode apresentar-se de quatro formas diferentes: a 
reação do tipo Jones-Mote (observadas em animais após a administração intradérmica de albumina de ovo e 
caracteriza-se pela migração de basófilos), a hipersensibilidade de contato, a tipo tuberculina, e a granulomatosa. 
 
MECANISMO DA HIPERSENSIBILDADE TARDIA 
 Para que esta se desenvolva, deve haver uma fase de sensibilização ao alérgeno e o desencadeamento dos 
sintomas após o segundo contanto. Há, portanto, duas fases: 
 Fase de sensibilização: fase em que acontece o contato de um hapteno com a pele e a sua associação a 
proteínas da epiderme, adquirindo capacidade de induzir uma resposta imune. Os linfócitos T CD4 são 
apresentados aos antígenos por meio das APCs, polarizam a resposta Th1 e secretam IFN-γ (ativa macrófagos) 
e IL-2. 
 Resposta inflamatória desencadeada no segundo contato: após o primeiro contanto com o alérgeno, os 
linfócitos T efetores morrem por apoptose e os linfócitos T de memória passam a fazer parte da população 
recirculante. Quando ocorre um segundo contato com o mesmo alérgeno, nas primeiras 4 horas observa-se 
aumento na migração de neutrófilos, típico de respostas inflamatórias. Essa migração depende da interação da 
E- selectina e do ICAM-1, moléculas presentes no endotélio com, respectivamente, o ligante da E-selectina e o 
LFA-1 nos neutrófilos. Linfócitos T de memória com receptores para o complexo peptídeo-MHC II associam-se 
ao endotélio, induzindo-o a produzir prostaciclina (PGI2), TNF-α e óxido nítrico, moléculas responsáveis pelo 
aumento da permeabilidade vascular. Outras citocinas agem no local da inflamação, tais como: a IL-2 (aumenta 
a proliferação dos LT específicos para o antígeno), o TNF-β (mantém a ativação do endotélio e a migração de 
novas células para o tecido inflamado), e o IFN-γ (aumenta a ativação dos macrófagos e de outras APCs). A 
presença de linfócitos T ativados no tecido mantém a ativação dos macrófagos que produzem citocinas pró-
inflamatórias (TNF-α, IL-1 e IL-12), mediadores lipídicos (prostaglandinas, leucrotrienos, fator ativador de 
plaquetas-PAF) e produtos tóxicos derivados do oxigênio (ROI) e do nitrogênio (RNI). 
 
HIPERSENSIBILIDADE DE CONTATO 
 Difere-se da hipersensibilidade tipo II (alergia) devido à natureza do antígeno. A dermatite de contanto é causada 
normalmente pelos chamados haptenos. 
 Ocorre após o contanto da epiderme com moléculas provenientes de metais (níquel, cobre), de borracha 
(mercaptobenzatiazol e tetrametiltiurano), de couro (dicromato de potássio), de plantas (pentadecatecol e urushiol da 
hera venenosa) e de outras procedências. No caso de dermatite causada pelo contanto com protetores solares, como as 
moléculas só se tornam sensibilizantes e desencadeiam reações após contato com a luz ultravioleta, é denominada 
dermatite fotoalérgica de contato. 
 As células de Langerhans (APCs da pele) reconhecem o complexo hapteno-proteína carreadora e o fagocitam. 
Daí, a APC processa este antígeno, cai na circulação linfática e passa a apresentar o antígeno aos linfócitos T CD4 nos 
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linfonodos drenantes mais próximos. Os linfócitos polarizam, então, a resposta Th1 e recrutam outras células do 
processo inflamatório: macrófagos e polimorfonucleares, causando um processo inflamatório nesta área. 
 
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TUBERCULINA 
 Desenvolve-se em indivíduos que tiveram tuberculose ou foram vacinados e apresentam linfócitos Th1 de 
memória específicos para antígenos do Mycobacterium tuberculosis. Quando os antígenos purificados oriundos desse 
bacilo – tuberculina ou PPD (do inglês, derivado proteico purificado) – são administrados por via intradérmica, essas 
células migram para o local, onde ativam macrófagos levando a uma reação nodular e pruriginosa. 
 Quando o indivíduo é vacinado (por meio da BCG), o bacilo atenuado na vacina ativa o sistema imune, o qual 
passa a produzir células e anticorpos de memória contra o agente 
etiológico da tuberculose, comprovando que o indivíduo está imune 
contra a doença. O teste do PPD (que é realizado após a vacina) busca 
encontrar justamente a presença destas células de memória, garantindo 
o processo de imunização. 
 O PPD é administrado pela via intradérmica e a leitura do 
resultado é feita após 48 horas. Nesse período de tempo, os linfócitos 
Th1 de memória específicos para os antígenos da micobactéria migram 
para o local do inoculo e ativam os macrófagos; o acúmulo dessas 
células no local forma uma enduração resultado do processo inflamatório. 
 O diâmetro da reação está correlacionado com o grau de 
sensibilização do indivíduo a este antígeno. 
 0 – 4,9 mm: significa que a pessoa não apresenta forte resposta 
Th1 ou apresenta resposta Th2, ou que a resposta Th1 está 
suprimida pelo uso de medicamentos ou infecção. 
 5 – 10 mm: significa boa resposta Th1 adquirida por meio de 
vacinas e contatos ambientais com micobactérias similares. 
 Acima de 10 mm: pode estar relacionado a contatos recentes 
com portadores da bactéria e uma reativação de linfócitos T de 
memória, a uma infecção que tenha sido resolvida ou uma 
infecção presente. 
 
 
HIPERSENSIBILIDADE GRANULOMATOSA 
 Ocorre quando o antígeno se torna persistente pela 
incapacidade das células do sistema imune em destruí-lo. Nesse 
caso, os macrófagos se tornam cronicamente ativados e levam à 
fibrose tecidual com um infiltrado de células do sistema imune em 
torno deste antígeno, formando granulomas. 
 Em caso de persistência do antígeno, a ativação crônica dos 
macrófagos faz tornarem-se células com aspecto de célula epitelial, 
razão pela qual são chamadas de células epitelioides. Já os 
macrófagos, quando se tornam células epitelioides, mantêm seu 
potencial secretor, sobretudo de TNF-α e de PGF (Fatores de 
Crescimento de Fibroblastos, responsável por induzir a proliferação 
de fibras no local). Esses macrófagos ativados cronicamente podem 
ainda se fundir formando células gigantes multinucleadas. 
 As células epitelioides, as células gigantes, os monócitos, os 
macrófagos normais e os linfócitos T podem se aglomerarem torno 
do antígeno, formando nódulos palpáveis de tecido inflamatório aos 
quais se dá o nome de granuloma. O granuloma consiste em uma 
estratégia natural de formação de uma barreira de isolamento do 
antígeno, o qual está sendo mantido dentro do organismo sem ser 
destruído. 
 No caso da tuberculose, o granuloma forma como uma 
paliçada em trono das células infectadas, impedindo que as 
bactérias se disseminem para os tecidos adjacentes. Esse tipo de 
hipersensibilidade pode ocorrer em outras doenças infecciosas 
crônicas, como a hanseníase e a esquistossomose, e em doenças 
autoimunes, como a doença de Crohn (que afeta o intestino) e a 
sarcoidose (que afeta, entre outros órgãos, os pulmões). 
 
 
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IMUNOLOGIA: DOENÇAS AUTOIMUNES (AUTOIMUNIDADE) 
 
O reconhecimento efetuado pelos linfócitos T contra moléculas presentes em bactérias, vírus, células tumorais e 
células estranhas, além de ser um grande passo na evolução da espécie humana, é um fenômeno de alto risco para o 
organismo porque requer a associação com estruturas próprias oriundas do MHC e peptídios das moléculas estranhas 
presentes nas APCs. 
 A seleção tímica é um dos mecanismos fisiológicos que impedem que os linfócitos T auto-reativos circulem no 
organismo; no entanto, muitas dessas células não morrem e permanecem na circulação em estágio anérgico, ou seja, 
não respondem aos antígenos. Essas células em determinadas circunstâncias podem deixar o estado anérgico e tornar-
se ativadas. 
 O organismo normalmente produz percentuais baixos (5%) de anticorpos que reconhecem estruturas próprias, 
como por exemplo, anticorpos anticitocinas, anticolágeno e anti-DNA. No entanto, essa produção de anticorpos auto-
reativos pode se tornar desequilibrada e levar a doenças de auto-agressão, as doenças autoimunes, que afetam entre 
1 a 5% dos indivíduos em algum momento de sua vida. 
 A resposta imune adaptativa contra antígenos estranhos realiza uma eliminação eficaz do agente causador, no 
intuito de proteger o organismo. Quando há uma falha no mecanismo de auto-tolerância, a resposta imune passa a se 
manifestar contra antígenos próprios, e quando o sistema imune apresenta uma incapacidade de eliminar 
completamente os auto-antígenos, ocorre uma resposta contínua do sistema imune na forma de inflamação crônica que 
desencadeia uma doença autoimune. 
 As doenças autoimunes, portanto, consistem em respostas imunes adaptativas em que as células do sistema 
imune agem contra as células do próprio organismo devido à incapacidade do organismo em eliminar esses auto-
antígenos. Os linfócitos T auto-reativos (que respondem aos componentes do próprio organismo) escapam do processo 
de apoptose durante a seleção central no timo e chegam na periferia (órgão linfoide periférico) aptos para reagir contra 
antígenos do próprio (Acγ-próprio). 
 
 
PRINCIPAIS FALHAS QUE CONTRIBUEM NO SURGIMENTO DAS DOENÇAS AUTOIMUNES 
 A doença autoimune é processo multifatorial em que estão envolvidos alterações genéticas e fatores ambientais, 
provenientes da dieta, do estresse e do contato com os antígenos. Vários mecanismos podem estar implicados no 
surgimento das doenças autoimunes: fatores genéticos; falha da tolerância central (auto-tolerância); falha da tolerância 
periférica; reações cruzadas (agentes infecciosos); fatores dietéticos; e fatores neuroendócrinos. 
 
FATORES GENÉTICOS 
 Há fortes evidências de que a suscetibilidade a doenças autoimunes está correlacionada a fatores genéticos 
ligados, principalmente, aos genes responsáveis pela estrutura do MHC de classe II (o gene HLA). A falha estrutural no 
gene HLA direcionava alguns tipos de doenças autoimunes. 
 
 
 Como pode ser observado, a única doença que tem alto valor de RR (87,5) é a espondilite anquilosante, 
doença que envolve as articulações sacroilíacas, espinhal e articulações periféricas maiores. No caso da artrite 
reumatoide, tem-se observado reação cruzada entre epítopos do HLA-DR4 e Proteus mirabilis. 
 
FALHA NA TOLERÂNCIA CENTRAL 
 Apesar de haver poucas evidências clínicas e experimentais, os linfócitos T que apresentam TCR de alta 
afinidade por antígenos próprios associados ao MHC podem escapar da apoptose por não entrarem em contato com 
quantidades suficientes de auto-antígenos no timo. Essas células são conhecidas como linfócitos T auto-reativos. 
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 Essa ideia é um dos mecanismos sugeridos para a ocorrência da esclerose múltipla, em que os antígenos estão 
presentes na bainha de mielina no cérebro, órgão em que há maior seletividade na passagem de células do sistema 
imune pela barreira hematoencefálica. 
 
FALHA NA TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
 Nesse caso, a perda da tolerância ocorre em linfócitos T ou B que já migraram para os órgãos linfoides 
secundários. As principais causas da perda da tolerância dessas células ocorrem por: 
 Falha na anergia: como sabemos, o processo de anergia se dá por meio da supressão dos co-estimuladores 
(CD40, CD40L, CD28, B7, etc), o que gera a tolerância periférica. Durante infecções, inflamações ou necrose 
tecidual, as células aumentam a expressão dessas moléculas, podendo causar resposta aos antígenos e perda 
da tolerância a antígenos próprios e o consequente desenvolvimento de doenças autoimunes. Ex: esclerose 
múltipla, tireoidite e diabetes mellitus dependente de insulina. Os vírus também induzem à produção de TNF-α e 
IFN-γ, que aumentam a expressão de moléculas do MHC-I e do MHC-II (HLA-DR). 
 Falha na morte celular induzida por ativação por antígenos próprios (apoptose): quando os antígenos 
estão em altas concentrações, o estímulo repetitivo dos linfócitos T causa a morte por apoptose. A falha na 
morte mediada por Fas-FasL pode levar à persistência dos linfócitos auto-reativos e à ocorrência de doença 
autoimune. 
 Falha na supressão de linfócitos T auto-reativos por citocinas regulatórias: os linfócitos Th1/Tc1 
(reguladores) produzem citocinas que regulam a expansão dos linfócitos Th2/Tc2, e vice-versa. Falhas na 
regulação por meio dos linfócitos T reguladores (devido a uma baixa dessas células), pode gerar doenças 
autoimunes. Uma das propostas da ocorrência de doenças autoimunes é que linfócitos Th1 ou Tc1 produzem IL-
2 e IFN-γ, o que ativa macrófagos e LTc1, provocando doenças autoimunes mediadas por células, como no caso 
da diabetes tipo I e da artrite reumatoide. Há evidências ainda de que a redução de linfócitos T regulatórios 
CD4+CD25+, secretores do TGF-β, propicia o desenvolvimento de tireoidite, gastrite e diabetes tipo I. O efeito 
supressor das células regulatórias pode ser reduzido pela produção de IL-6 por células dendríticas ativadas via 
receptor Toll. 
 
REAÇÃO CRUZADA ENTRE MOLÉCULAS PRÓPRIAS E ANTÍGENOS 
 A semelhança entre moléculas próprias e os antígenos pode desencadear o surgimento de doenças autoimunes. 
Reação cruzada consiste na ação dos anticorpos contra moléculas próprias que apresentam semelhanças 
morfofuncionais com antígenos patológicos. 
 Na febre reumática, infecções de garganta com alguns sorotipos de estreptococos β-hemolíticos levam à 
produção de anticorpos contra a proteína M da parede celular bacteriana. Alguns desses anticorpos reagem de forma 
cruzada com proteínas do sarcolema do miocárdio e miosina, causando inflamação local (cardite). 
 Reações cruzadas ocorrem também na doença de Chagas, em que anticorpos contra antígenos do 
Trypanossoma cruzi reagem com a laminina. 
 Os epítopos compartilhados entre o vírus cosackie B3 e as células cardíacas parecem estar associadas com a 
miocardite induzida por vírus, o mimetismo entre o poliovírus e o receptor de acetilcolina parece estar envolvido com a 
patogênese da miastenia grave. 
 A própria esclerose múltipla é desencadeada por uma reação cruzada entre a proteína da bainha de mielina 
(MBP) e o vírus da hepatite B. 
 
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS DE EPÍTOPOS APÓS INFECÇÃOOU LESÕES FÍSICAS OU QUÍMICAS 
 A liberação de moléculas tóxicas durante uma infecção, o contato com substâncias químicas ou com radiações 
podem levar a alterações em algumas moléculas presentes nas células e uma resposta de autoagressão. Quando o 
epítopo é alterado, peptídeos diferentes podem ser apresentados pelos linfócitos B e estes podem ser ativados por 
linfócitos T que secretam citocinas estimulatórias, levando à produção de anticorpos auto-reativos. Nas anemias 
hemolíticas, na púrpura trombocitopênica e nas agranulocitoses associadas à ingestão de determinados 
medicamentos e pós-infecção ocorre esse tipo de mecanismo. 
 
FATORES RELACIONADOS À DIETA 
 A dieta e o estado nutricional do hospedeiro são importantes não apenas na função imunológica na resistência a 
infecções, mas também na suscetibilidade a doenças autoimunes. Dieta rica em gorduras; pobre em ácidos graxos 
insaturados; e pobre em vitaminas é um fator de risco associado ao desenvolvimento de doenças autoimunes. Os níveis 
de ferro interferem no controle do balanço Th1/Th2 e pode modular suscetibilidade a doenças autoimunes. Ácidos 
graxos insaturados, monoinsaturados (óleo de oliva) e poliinsaturados, que reúnem os óleos ômega 3 (óleos de peixes) 
e ômega 6 (óleo de açafrão e borragem), também interferem no desencadeamento das doenças autoimunes. 
 
FATORES NEUROENDÓCRINOS 
 Como resultado do estresse, o neuropeptídio fator de liberação de corticotrofina (CRF) é produzido pelo 
hipotálamo, o que ativa a produção de ACTH pela hipófise e a produção de glicocorticoides pela adrenal. Corticoides 
apresentam efeitos supressivos sobre a resposta imune e induzem várias alterações metabólicas. Em pacientes com 
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artrite reumatoide, os níveis de CRF nas articulações estão aumentados e a produção de glicocorticoides inibe a 
resposta TH1, que predomina nessa enfermidade. 
 
 
DOENÇAS AUTOIMUNES 
 As principais doenças autoimunes podem ser enquadradas em alguns processos de hipersensibilidade, tais 
como: 
 Hipersensibilidade Citotóxica: 
 Pênfigo 
 Anemia Hemolítica Auto Imune 
 Febre Reumática 
 Púrpura Trombocitopênica 
 Doença de Graves 
 Miastenia Grave 
 
 Hipersensibilidade Complexo Imune: 
 Lupus Eritematoso Sistêmico 
 Endocardite Bacteriana 
 
 Hipersensibilidade Tardia: 
 Artrite Reumatoide 
 Esclerose Múltipla 
 Diabetes Tipo I 
 
 Tais doenças podem ainda ser classificadas quanto ao sistema: 
 Reumáticas (inflamações articulares): Lúpus Eritematoso Sistêmico; Artrite Reumatoide 
 Endócrina: Diabetes tipo I; Tireoidite de Hashimoto; Doença de Graves 
 Gastrointestinais: Doença Celíaca; Anemia Perniciosa 
 S.N.C.: Esclerose Múltipla; Miastenia Grave 
 Cutânea: Pênfigo 
 
 
DOENÇAS REUMÁTICAS 
 Lúpus Eritematoso Sistêmico 
 O lúpus eritematoso (LES) é uma doença autoimune crônica, multissistêmica, com períodos de exacerbação e 
remissão; afeta predominantemente pessoas do sexo feminino (razão mulher/homem = 10:1), na idade entre 20 e 60 
anos. É mais incidente entre negras e orientais. O LES é caracterizado pela produção de anticorpos que agem contra 
constituintes nucleares (daí sua manifestação sistêmica): anti-DNA, anti-histonas e anti proteínas do nucléolo. 
 O LES desenvolve-se na dependência da associação de fatores genéticos, hormonais e ambientais. No aspecto 
genético, o surgimento desta síndrome tem sido correlacionada à expressão de determinados alelos das moléculas 
MHC-II: nos indivíduos caucasianos, o alelo HLA-DR3 e nos orientais o alelo HLA-DR2. Em relação aos aspectos 
ambientais, o surgimento do LES tem sido associado à exposição à luz ultra-violeta (UV), em especial à UV-B, e a 
medicamentos como procainamida, hidralazina, clorpromazina, isoniazidas, practolol e metildopa. 
 O mecanismo imunológico está relacionado com o desequilíbrio na regulação da resposta imune nos pacientes 
com LES, o que leva à produção de diferentes anticorpos auto-reativos. Esses anticorpos reagem, com maior frequência, 
com constituintes nucleares, em particular DNA (o mecanismo de produção de anticorpos anti-DNA provavelmente 
ocorre pelo reconhecimento por linfócitos B do DNA próprio alterado associado a proteínas nucleossomais), 
ribonucleoproteínas, histonas e antígenos presentes nos nucléolos. Os complexos imunes formados por esses 
anticorpos e os respectivos antígenos não são removidos da circulação e são depositados nos glomérulos renais, nas 
articulações, na pele e nos vasos sanguíneos, o que provoca processo inflamatório local. 
 Pacientes com LES apresentam defeitos na resposta imune e a maioria destes está associada ao cromossomo 
número 1. Um dos defeitos observados é o aumento da expressão das moléculas CD40L que, embora seja um marcador 
de linfócitos T, nos pacientes com lúpus, este também está aumentado na superfície dos linfócitos B. A interação dos 
linfócitos T e B CD40L+ com macrófagos e células dendríticas CD40+ pode aumentar a ativação dessas células. 
 As manifestações clínicas da LES são mediadas pelo depósito e sedimentação de imuno-complexos (sistema 
complemento, anticorpos, etc.) em determinadas regiões: 
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 Manifestações renais decorrentes do depósito 
de Igs nos glomérulos: hematúria, proteinúria, 
cilindros 
 Fadiga febre, náuseas, anorexia, 
 Manifestações cutâneas como o eritema malar 
(“asa de borboleta”) 
 Artralgias, artrite 
 Hemorragias (anticorpos contra cardiolipina-
plaquetária, componente proteico da plaqueta) 
 Plaquetopenia, linfopenia, vasculite 
 
 O principal teste diagnóstico para o LES é a 
detecção de anticorpos que reagem com constituintes 
do núcleo celular, como os anticorpos antinúcleo 
(ANA) que estão presentes na maioria dos pacientes, 
sendo eles detectados pela técnica da 
imunofluorescência indireta. No Brasil, a nomenclatura 
empregada nos laboratórios de análises clínicas foi 
adaptada a partir de idiomas estrangeiros, o que levou 
a uma variedade de padrões conhecidos como 
padrões FAN (fator antinuclear). 
 
 Artrite Reumatoide 
 A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune caracterizada pela inflamação crônica (hipersensibilidade 
tardia como mecanismo imunológico) das articulações sinoviais com destruição progressiva de estruturas cartilaginosas 
e ósseas. As principais articulações afetadas são as das mãos, punhos, joelhos e pés, em geral, de forma simétrica. 
Fatores hormonais provavelmente estão envolvidos porque a incidência maior ocorre em mulheres (3:1) de 35 a 50 anos 
de idade. 
 Além dos fatores hormonais, agentes infecciosos têm sido associados ao surgimento da artrite reumatoide, tais 
como: Mycoplasma, vírus da rubéola, citomegalovírus, herpes vírus, parvovírus B19, o vírus Epstein-Barr e o 
Mycobacterium tuberculosis. Há forte associação nesses pacientes com a expressão das moléculas de MHC-II: HLA-
DR4 e HLA-DR1. 
 O líquido presente em articulação sinovial 
normal é acelular; no entanto, quando a artrite 
reumatoide se desenvolve, este fica enriquecido 
predominantemente de neutrófilos, embora 
macrófagos, linfócitos T e células dendríticas estejam 
presentes. A membrana sinovial composta de uma a 
duas camadas celulares torna-se infiltrada por células 
provenientes do sangue e passa a apresentar de seis 
a oito camadas. Essas camadas são compostas, na 
parte mais externa, sobretudo por macrófagos 
ativados (denominados sinoviócitos tipo A) com uma 
camada subjacente de células tipo fibroblastos 
(sinoviócitos tipo B). O local de maior lesão na 
articulação ocorre na junção da membrana sinovial 
com a cartilagem e o osso, onde se forma o pannus, 
estrutura celular rica em macrófagos. A destruição da 
cartilagem deve-se a produção de 
metaloproteinases, enzimas produzidas pelos 
macrófagos e fibroblastos ativados pela IL-1 e TNF-α, 
que destroem o colágeno das articulações 
acometidas. 
 As citocinas que desencadeiamo desenvolvimento da hiperplasia dos fibroblastos da membrana sinovial são 
oriundas da ativação crônica de macrófagos: fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, responsável pelo 
aumento da proliferação dos fibroblastos), fator de crescimento de fibroblastos (FGF, responsável pela indução da 
migração e proliferação de células do endotélio causando a formação de novos vasos) e fator β de crescimento e 
transformação (TGF-β, associado tanto com o reparo das lesões quanto com a fibrose nas articulações). 
 Linfócitos B presentes nas membranas sinoviais produzem anticorpos contra a porção Fc das IgG; esses 
anticorpos, denominados fatores reumatoides, reagem com carboidratos alterados nesse fragmento da IgG. Os fatores 
reumatoides mais comum são Igs da classe IgM, embora IgG e IgA também possam apresentar estas características. 
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 Os achados diagnósticos são anticorpos contra colágeno e estruturas das cartilagens, que também são fatores 
reumatoides. 
 
DOENÇAS DO SISTEMA NERVOSO 
 Esclerose Múltipla 
 A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória que ocorre no sistema nervoso central (SNC) e leva à 
perda da bainha de mielina que reveste os axônios, bainha esta que propicia maior rapidez e eficácia na transmissão 
dos impulsos elétricos entre neurônios. A desmielinização resulta em diferentes quadros clínicos, dependendo na área 
do SNC mais afetada (o cérebro, tronco cerebral, medula espinhal, nervo óptico). A EM acomete mais as mulheres e 
vários fatores, entre eles hormonais, ambientais e genéticos, estão envolvidos. 
 Trata-se de um processo de hipersensibilidade tardia, mediada por linfócitos Th1. A estrutura alvo na EM é 
proteína básica de mielina (MBP). O adenovírus tipo 2 tem uma sequência de aminoácidos similar àquela presente na 
MPB que ativam linfócitos T auxiliares que ultrapassam a barreira hematoencefálica. A polimerase do vírus da hepatite B 
também compartilha seis aminoácidos com uma região da MBP. O tratamento da EM é feito por meio do IFN-β 
justamente por ser um fator antiviral e anti-proliferativo. 
 Evidências mais recentes sugerem que os linfócitos T citotóxicos e os macrófagos podem estar associados com 
a destruição dos oligodendrócitos por mecanismos de apoptose pelo complexo Fas-FasL, granzimas e perforinas 
(citotoxicidade). 
 As manifestações clínicas envolvem: problemas visuais, distúrbios da linguagem, da marcha, do equilíbrio, da 
força, fraqueza transitória no início da doença, em uma ou mais extremidades, dormências. 
 
 Miastenia Grave 
 A miastenia grave é uma doença autoimune que 
afeta os receptores de acetilcolina (rACh, receptor 
colinérgico do tipo nicotínico) da junção neuro-muscular, 
levando à fraqueza de músculos estriados. Os músculos 
mais suscetíveis à doença são os associados com os 
nervos cranianos, sendo afetados, em mais de 50% dos 
casos, os músculos oculares. Em alguns casos, os 
indivíduos apresentam timoma (tumor do timo que induz 
à produção de anticorpos contra proteínas semelhantes 
no timo normal e no rACh) ou estão submetidos ao 
tratamento com D-penicilina, medicamento utilizado no 
tratamento da artrite reumatoide. É caracterizada por um 
mecanismo que evolve a hipersensibilidade citotóxica. 
 O rACh é constituído de duas cadeias α, uma 
cadeia β, uma δ e outra γ. Os anticorpos anti-rACh 
reconhecem a cadeia α e, quando se associam a esta 
molécula, além de bloquear a associação da acetilcolina, 
ativam o sistema complemento e levam à lesão da placa 
neuromuscular pela indução da resposta inflamatória 
local. 
 Com isso, a clínica característica da miastenia grave, além de fraqueza muscular generalizada, envolve outros 
fatores decorrentes desta fraqueza. Mais frequentemente, o primeiro sintoma verificado é a fraqueza dos músculos dos 
olhos. Pode estagnar por aí ou progredir para os músculos da deglutição, fonação, mastigação ou dos membros. Os 
sintomas variam de doente para doente, mas tipicamente podem incluir a queda de uma ou ambas as pálpebras (ptose), 
visão dupla (diplopia), fraqueza dos músculos oculares (estrabismo), dificuldade em engolir (disfagia), dificuldade em 
falar, fala com a voz anasalada (disfonia), fraqueza nos músculos da mastigação (com consequente descaimento da 
mandíbula), ou do pescoço com queda da cabeça para diante, fraqueza dos músculos dos membros (com dificuldade 
para subir degraus ou andar, ou elevar os braços para pentear, barbear ou escrever). A fraqueza dos músculos 
respiratórios é uma complicação potencialmente fatal. 
 
 
DOENÇAS ENDÓCRINAS 
 Doença de Graves 
 A doença de Graves caracteriza-se por hipertireoidismo, uma vez que o órgão 
alvo desta autoimunidade é a glândula tireoide. 
 Os pacientes apresentam anticorpos que reconhecem o hormônio 
tireoestimulante (TSH). Esse anticorpo compete com o TSH pelo mesmo sítio de ligação 
no receptor e, diferentemente da miastenia grave, leva à contínua ativação da tireoide, ao 
aumento consequente dos hormônios tiroxina (T4) e triodotironina (T3) e à redução do 
TSH. 
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 Alta: T3,T4 
 Baixa de TSH 
 
 Em cerca de 8% dos casos, ocorre oftalmoplegia, com protuberância dos olhos (exoftalmia), desconforto e, às 
vezes, dor. O tecido periorbitário e os músculos são infiltrados com linfócitos. Os sintomas mais comuns são: agitação, 
sudorese, insônia, diarreia, taquicardia. 
 
 Hipotireoidismo de Hashimoto 
 A tireoidite de Hashimoto é uma doença 
inflamatória crônica que afeta a tireoide, caracterizando 
hipotireoidismo. Os pacientes apresentam dois tipos de 
anticorpos: a antiperoxidase tireoidea (anticorpos 
contra a peroxidase tireóidea, enzima presente na borda 
apical das células da tireoide que realiza a iodação da 
tireoglobulina) e a antitereoglobulina. 
 Alta: TSH 
 Baixa de T3 e T4 
 
 Os anticorpos contra essas enzimas são 
produzidos em altas concentrações e, além de destruir 
as células pela ativação do sistema complemento, 
interferem na ação catalítica contribuindo para o 
surgimento do hipotireoidismo, desenvolvendo os 
seguintes sinais clínicos: aumento de peso, sonolência 
e bócio. 
 
 Diabetes Mellitus Insulinodependente ou Tipo I 
 A diabetes tipo I é uma doença autoimune na qual são destruídas as células β, produtoras de insulina, das 
ilhotas de Langerhans do pâncreas. Além das células β, que constituem cerca de 80% das ilhotas, fazem parte destas as 
células secretoras de glucagon (células α) e somastotatina (células δ), que não são afetadas pela doença. A destruição 
das células β acarreta a diminuição da produção de insulina, resultando em hiperglicemia e na necessidade de 
administração de insulina exógena. 
 O desenvolvimento dessa doença, assim como de outras doenças autoimunes, está associado a fatores 
genéticos, ambientais e hormonais. Em 95% dos pacientes, observa-se a expressão dos alelos das moléculas do MHC-II 
HLA-DR3 e/ou HLA-DR4. Outro alelo importante que tem sido associado ao desenvolvimento da diabetes tipo I é o HLA-
DQ. O sequenciamento dos aminoácidos desses alelos humanos tem demonstrado que a suscetibilidade está associada 
à expressão de serina, alanina ou valina na posição 57 da cadeia β do HLA-DQ, enquanto a resistência está relacionada 
à expressão de ácido aspártico. Em outras palavras, indivíduos normais apresentam na posição 57 da cadeia β do HLA-
DQ o ácido aspártico, enquanto em diabéticos os aminoácidos podem ser a valina, a serina ou a alanina. 
 Infecção pelos vírus cosackie B-4 pode proceder o início da diabetes e supõe-se que a infecção altere moléculas 
próprias das ilhotas, resultando uma resposta de autoagressão. Infecção congênita pelo vírus da rubéola em indivíduos 
HLA-DR3 também aumenta a prevalência da diabetes tipo I. Este vírus apresenta uma sequência na proteína E1 idêntica 
ao segmento do alelo HLA-DQ em pacientes diabéticos. 
 Em pacientes com diabetes, a maioria das ilhotas com reduçãono número de células β apresenta um infiltrado 
constituído sobretudo de linfócitos T CD8+ (que induzem a apoptose das células β das ilhotas, produzindo altas 
concentrações de IL-1β que estimula a produção de NO, que induz, por sua vez, a expressão de Fas nas células β), com 
proporção variável de linfócitos T CD4+, linfócitos B, células NK e macrófagos. A ativação de mecanismos dependentes 
de perforina/granzima é sugerida pelo aumento da expressão das moléculas do MHC-I na superfície das células β das 
ilhotas. 
 Os sinais clínicos são: urinar em grande quantidade e muitas mais vezes (poliúria); sede constante e intensa 
(polidipsia); fome constante e difícil de saciar (polifagia); fadiga; prurido no corpo; visão turva (retinopatia diabética). 
 
DOENÇAS CUTÂNEAS 
 Pênfigo 
 O pênfigo corresponde a uma série de doenças em que há a formação de bolhas no interior da epiderme em 
decorrência da produção de anticorpos contra moléculas responsáveis pela junção entre as células epiteliais, as 
caderinas desmossomais. A destruição dessas proteínas que estabelecem a junção das células epiteliais gera a 
formação de bolhas cutâneas. 
 O pênfigo foliáceo é caracterizado por bolhas que surgem na epiderme superficial; nesses pacientes, os 
anticorpos reconhecem a caderina desmossomal conhecida como desmogleína 1. 
 O pênfigo vulgar é caracterizado por bolhas que se desenvolvem na epiderme profunda, sendo elas mais 
severas; o antígeno reconhecido nesse caso é a desmogleína 3. A destruição das caderinas pela associação dos 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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anticorpos IgG com ou sem ativação do sistema complemento são os prováveis mecanismos que levam à formação das 
bolhas. 
 
 
PERSPECTIVAS DAS DOENÇAS AUTOIMUNES 
 O estudo e o desenvolvimento de tratamentos alternativos para as doenças autoimunes estão cada vez mais em 
evidência. A dificuldade para determinar os alvos celulares; a dificuldade de isolamento e a dificuldade em sua análise 
são os principais obstáculos de se obter meios de tratamento eficazes. Daí a importância de se utilizar modelos 
experimentais em animais para buscar novas terapias que não só diminuam os efeitos das doenças autoimunes, mas 
tragam a cura. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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IMUNOLOGIA: IMUNOLOGIA DOS TUMORES 
 
 Neoplasia (do grego, neo = novo + plasia = formação) ou tumor são termos utilizados para determinar um 
crescimento autônomo de clones de células que escapam das restrições normais de proliferação celular e passam a 
exibir graus variáveis de fidelidade a seus precursores. Dependendo da sua velocidade e forma de crescimento, o tumor 
pode ser benigno ou maligno (também responde pelo termo câncer). O câncer, portanto, resulta de mutações que 
causam crescimento celular descontrolado. 
 As células proliferam apenas quando instruídas para fazê-lo por outras células vizinhas; tal intenção propicia que 
o tamanho e a arquitetura de um determinado órgão sejam mantidos. Toda célula do nosso organismo apresenta um 
controle de crescimento, diferenciação e divisão. Esses processos, no entanto, geneticamente regulados podem ser 
alterados nas células normais por um acúmulo de mutações que ocorrem durante a proliferação. Quando ocorre um 
erro nestes controles, o tecido estará sujeito à formação de neoplasias. As células multadas, além de proliferarem de 
forma descontrolada, por não responderem aos fatores inibitórios de crescimento, geralmente perdem sua forma 
característica. A massa resultante desse crescimento pode comprimir tecidos vizinhos, danificando-os, ou células dessa 
massa podem invadir tecidos distantes, constituindo o que se denomina metástase. 
 
 
ONCOGENES 
 Diz-se que uma célula é diferenciada quando esta é 
madura, sendo capaz de desempenhar suas funções no 
organismo. Para alcançar esta fase, a célula é submetida a 
várias etapas de diferenciações e proliferações reguladas por 
genes que controlam a proliferação celular, conhecidos como 
oncogenes (proto-oncogenese e antioncogenes). Os 
proto-oncogenes ativam a proliferação (estímulo positivo) e 
os antioncogenes a suprimem (estímulo negativo). 
 Quando ocorre descontrole da expressão de um destes genes (ativação ou inibição destes genes), pode ocorrer 
o processo de neoplasia. Normalmente, ocorrem alterações estruturais dos oncogenes, como uma troca de base 
nitrogenada normal da cadeia deste oncogene por outra de estrutura semelhante (a troca de uma purina por outra 
purina; ou a troca de uma pirimidina por outra pirimidina). 
 Alterações que propiciam hiperatividade dos proto-oncogenes ou supressão dos antioncogenese podem levar ao 
surgimento de um tumor (o contrário, não é característica de neoplasia). Entretanto, para que um tumor se desenvolva, 
mutações devem ocorrer em cerca de uma dúzia ou mais destes genes que regulam a proliferação celular. Os genes 
que sofrem constante mutação são: p53, Rb, bcl-2, cdK, ciclina, etc. Estas alterações são guiadas por fatores genéticos 
e adquiridos (radiação, químicos, biológicos, etc). 
 
PROTO-ONCOGENES 
 O controle da proliferação celular pelos proto-oncogenes pode ocorrer em várias etapas. Estes genes podem 
codificar proteínas que atuam como receptores de membrana celular para diversos tipos de fatores de crescimento; 
podem codificar proteínas que levam à propagação dos sinais intracelulares citoplasmáticos ou podem controlar a 
divisão celular. Alguns exemplos incluem: 
 O receptor Erb-B2 é um receptor que desencadeia sinais proliferativos mesmo na ausência de fatores de 
crescimento. Ele é expresso por células do câncer da mama. 
 Sarcomas e gliomas liberam concentrações excessivas do fator de crescimento derivado de plaquetas 
(PDGF) e muitos secretam TGF-β, que exerce ação parácrina (atuam nas células vizinhas) e autócrina (sobre si 
mesma). 
 Os oncogenes da família Ras codificam proteínas que transmitem sinais estimulatórios de fatores de 
crescimento para outras proteínas citoplasmáticas. 
 
ANTIONCOGENES OU GENES SUPRESSORES DO TUMOR 
 A perda da atividade dos antioncogenes causa redução na inibição da proliferação celular, o que pode propiciar 
o surgimento de tumores sólidos. Tumores de mama, próstata, pulmão e bexiga são caracterizados por alteração ou 
perda de múltiplos genes supressores do tumor. Alguns exemplos deles incluem: 
 O p53, expresso no cromossomo 17 humano, é responsável por reparar erros no DNA. Certas mutações no p53 
podem levar a um reduzido controle na habilidade da célula na formação de vasos sanguíneos, porque este 
antioncogene regula a produção de trombospondina, proteína que inibe o crescimento de novos vasos. Estes 
vasos neoformados ajudam o tumor a se nutrir e a conduzir células para locais distantes (metástase). A p53 
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também está associada à indução de apoptose. A inativação da p53 reduz a probabilidade de células 
geneticamente alteradas serem eliminadas por apoptose. 
 Além das alterações na p53, as células tumorais podem produzir quantidades excessivas de Bcl-2, que previne 
a apoptose. 
 
 
VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA TUMORAL 
 Os agentes que induzem uma neoplasia são designados como agentes carcinogênicos. Contudo, mesmo 
sendo expostos diariamente a agentes químicos, biológicos e radioativos que poderiam levar à formação de células 
neoplásicas, não é tão comum o desenvolvimento de tumores. Isso corre devido a possibilidade de que cânceres 
possam ser erradicados por respostas imunológicas específicas, o que levou ao conceito de vigilância imunológica. O 
sistema imune inato responde às células tumorais por meio das células natural killers (NK), enquanto que o sistema 
imune adquirido responde às elas por meio dos linfócitos T citotóxico (CD8+). 
 Várias características dos antígenos tumorais e das respostas imunológicas aos tumores são fundamentais paraa compreensão da imunidade tumoral e para o desenvolvimento de estratégias de imunoterapia contra câncer: 
 Tumores expressam antígenos que são reconhecidos como estranhos pelo sistema imunológico do hospedeiro 
portador do tumor. 
 As respostas imunológicas frequentemente falham na prevenção do crescimento de tumores. Isso ocorre porque 
as células tumorais derivam de células do hospedeiro e, portanto, se parecem com as células normais em muitos 
aspectos. Tanto é que tumores que provocam respostas imunológicas fortes incluem aqueles induzidos por vírus 
oncogênicos, nos quais as proteínas virais são antígenos estranhos. Além disso, os rápidos crescimento e 
disseminação do tumor podem superar a capacidade do sistema imunológico de erradicar as células tumorais, e 
o controle de um tumor exige que todas as células malignas sejam eliminadas. Outro fator reside na ideia que 
muitos tumores têm mecanismos especializados para evadir as respostas imunológicas do hospedeiro. 
 O sistema imunológico pode ser ativado por estímulos externos para destruir células tumorais eficazmente e 
erradicar tumores. 
 
 
ANTÍGENOS TUMORAIS 
 O desenvolvimento de uma neoplasia por células multadas geneticamente, faz desencadear a expressão de 
vários antígenos que são reconhecidos pelo sistema imune como um corpo estranho. Uma diversidade de antígenos 
tumorais (antígenos que são expressos por células tumorais) que podem ser reconhecidos por linfócitos T e B tem sido 
identificada em cânceres humanos e animais. Dentre eles, temos: 
 Produtos de genes mutados (oncogenes): alguns antígenos tumorais são produzidos por mutantes 
oncogênicos de genes celulares normais. Muitos tumores expressam genes cujos produtos são 
necessários para transformação maligna ou para manutenção do fenótipo maligno do tumor. Com 
frequência, estes genes são produzidos por mutações pontuais, deleções, translocações cromossômicas 
ou inserções de genes virais envolvendo proto-oncogenes celulares ou genes supressores de tumor. Os 
produtos desses proto-oncogenes e genes supressores de tumor alterados são sintetizados no 
citoplasma das células tumorais e, como qualquer proteína do citosol, podem entrar na via de 
processamento de antígenos classe I, ou mesmo de classe II em células apresentadoras de antígeno 
(APCs) que tenham fagocitado as células tumorais mortas e podem estimular respostas de células T no 
hospedeiro. 
o Mutações de Ras (aproximadamente 10% dos carcinomas humanos) 
o Produto p210 de rearranjos de Bcr/Abl 
o Hiperexpressão de Her-2/neu (carcinoma de mama e outros) 
 
 Proteínas celulares anormalmente expressadas (antígenos superexpressos): os antígenos tumorais 
podem ser proteínas celulares normais que são expressas anormalmente em células tumorais e que 
provocam respostas imunológicas. Alguns antígenos tumorais são proteínas normais que são produzidas 
em níveis baixos nas células normais e superexpressas nas células tumorais. Um desses antígenos é a 
tirosinase, uma enzima envolvida na biossíntese de melanina, expressa apenas em melanócitos normais 
e em melanomas. 
o A tirosinase, quando muito expressa por seus genes produtores, relacionam-se com os 
melanomas. 
o As proteínas MAGE (melanoma associated gene) são antígenos reconhecidos por clones de 
linfócitos Tc que apresentam função biológica desconhecida e não são expressos apenas em 
células de melanoma, mas em uma variedade de tumores (mama, pulmão, bexiga, próstata, 
laringe e sarcomas). O MAGE é um gene que é expressado normalmente pelo organismo, mas 
por apenas alguns órgãos. Entretanto, o desenvolvimento de uma neoplasia é causado quando 
este gene se expressa em regiões como a pele (melanoma) e mama (carcinoma de mama). 
 
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 Antígenos virais: são aqueles antígenos tumorais associados com infecção por vírus de DNA ou RNA. 
A maioria dos tumores está associada com os vírus de DNA: o papilomavírus (HPV), o vírus Epstein-Barr 
(EBV), da hepatite B (HBV) e o vírus do sarcoma de Kapose (KSHV, da mesma família do Herpes 
simplex, diretamente relacionado com a imunodeficiência, como a AIDS). No caso dos seres humanos, 
apenas um tipo de vírus de RNA está relacionado com o surgimento de tumores: os retro vírus HTLV-I e 
HTLV-II. Normalmente, todos estes vírus infectam células mais resistentes (as quais não são lisadas por 
eles) e induzem a expressão de antígenos tumorais (formados pelo próprio material genético viral 
introduzido na célula) por elas. 
o EBV relacionado com linfoma de célula B. 
o HPV relacionado com o carcinoma cervical (câncer de colo de útero). 
 
 Antígenos glicolipídicos: a maioria dos tumores humanos e experimentais expressa níveis mais altos 
do que o normal ou formas anormais de glicoproteínas e glicolipídeos de superfície (que normalmente 
não são expressos), podendo servir marcadores diagnósticos e alvos para terapia. Essas moléculas 
alteradas incluem gangliosídeos, antígenos de tipos sanguíneos e mucinas. Entre os glicolipídeos 
expressos em níveis elevados nos melanomas estão os gangliosídeos GM2, GD2 e GD3. Várias mucinas 
(glicoproteínas de elevado peso molecular) têm sido o foco de estudos diagnósticos e terapêuticos, 
incluindo CA-125 e CA-19-9, expressas em carcinomas de ovário, e MUC-1, expressa em carcinomas de 
mamas. 
o MUCINAS- CA-125 e CA-19-9: carcinoma ovariano 
o MUC-1: carcinoma mamário 
 
 Antígenos de diferenciação tecido-específico: alguns tumores também expressam moléculas que 
estão normalmente presentes nas células de origem. Esses antígenos são chamados de antígenos de 
diferenciação porque são específicos para linhagens ou estágios particulares de diferenciação de 
diversos tipos de células. São importantes como alvos potenciais para a imunoterapia e identificação do 
tecido de origem dos tumores. Os linfomas podem ser diagnosticados como tumores derivados de 
células B pela detecção de marcadores de superfície característicos dessa linhagem, como o CD10 
(anteriormente denominado antígeno de leucemia linfoblástica aguda comum, ou CALLA) e o CD20. 
Anticorpos contra essas moléculas também são usados para a imunoterapia antitumoral. 
o CD10 (marcador de célula imatura): leucemia linfoblastica aguda, em que existem células B 
imaturas na circulação. 
 
 Antígenos oncofetais: são proteínas expressas em altos níveis nas células cancerosas e em fetos de 
desenvolvimento normal, mas não em tecidos adultos. Estes antígenos oncofetais são expressos apenas 
e uma determinada época da vida (como na fase embrionária) e, ao decorrer do desenvolvimento, 
deixam de ser expressos. Entretanto, no advento da formação de uma neoplasia, podem ser expressos 
novamente. Acredita-se que os genes codificadores dessas proteínas são silenciados durante o 
desenvolvimento, sendo reativados em transformações malignas. Não há evidências que os antígenos 
oncofetais sejam importantes indutores ou alvos de imunidade antitumoral. Os dois antígenos oncofetais 
mais extensamente caracterizados são os antígenos carcinoembrionário (CEA) e alfafetoproteína (AFP). 
o CEA (antigeno carcinoembrionario) é uma proteína integral da membrana altamente glicosada, 
pertencente à superfamília das imunoglobulinas (Ig). Ela funciona como uma molécula de 
aderência intercelular, promovendo a ligação das células tumorais entre si. Uma elevada 
expressão de CEA é normalmente restrita a células do intestino, do pâncreas e fígado durante os 
primeiros 6 meses de gestação, e uma expressão reduzida é observada em adultos normais na 
mucosa colônica e na mama durante a lactação. A expressão de CEA é aumentada em muitos 
carcinomas de pâncreas, colo do útero, estômago e mama. A utilidade do CEA como marcador 
diagnóstico para o câncer é limitada pelo fato de o CEA sérico ser também elevado em quadros 
de doenças não-neoplásicas, como condições inflamatórias crônicas intestinais ou hepáticas. 
o AFP (alfafetoproteína): é uma glicoproteína circulantenormalmente sintetizada e secretada no 
desenvolvimento fetal pelo fígado e pelo saco vitelínico. Níveis séricos de AFP podem estar 
significativamente elevados em pacientes com carcinoma hepatocelular, tumores de células 
germinativas e, ocasionalmente, cânceres gástricos e pancreáticos. Seu valor diagnóstico como 
um marcador tumoral é limitado pelo fato de que elevados níveis séricos também são 
encontrados em doenças não-neoplásicas, como a cirrose hepáticas. 
 
 
RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS CONTRA TUMORES 
 Os mecanismos efetores tanto da imunidade natural quanto adquirida destroem células tumorais in vitro. Os 
antígenos tumorais vistos na seção anterior são imunogênicos, ou seja, são capazes de iniciar uma resposta imune. Os 
agentes envolvidos nesta resposta imune contra os tumores são: células NK (por meio da citotoxicidade), Linfócito T 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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citotóxico (citotoxicidade), anticorpos (sistema complemento e ADCC) e macrófagos (enzimas lisossomais e radicais 
livres como o NO e ROIS). 
 
LINFÓCITO T CD8+ 
 
O principal mecanismo da imunidade 
tumoral é a destruição das células tumorais por 
Linfócitos T citotóxicos CD8+ (por meio de 
granzimas e perforinas). Estes linfócitos podem 
desempenhar uma função de vigilância ao 
reconhecer e destruir células potencialmente 
malignas que expressam peptídeos derivados de 
proteínas celulares mutantes ou proteínas virais 
oncogênicas, apresentados em associação a 
moléculas de MHC classe I. 
 As repostas de células T CD8+ específicas contra antígenos tumorais podem exigir apresentações cruzadas 
(cross-priming) dos antígenos tumorais por APCs profissionais, como as células dendríticas. Isso porque a maioria das 
células tumorais não deriva de APCs e, portanto, não expressa os co-estimuladores necessários para dar início às 
respostas de células T nem as moléculas do MHC classe II necessária para estimular as células T auxiliares que 
promovem a diferenciação das células T CD8+. Os antígenos tumorais são processados dentro das APCs e os 
peptídeos derivados desses antígenos são apresentados ligados às moléculas do MHC classe I para reconhecimento 
pelas células T CD8+. Estas se diferenciam em LTc antitumorais e as APCs expressam moléculas do MHC classe II que 
podem apresentar antígenos tumorais internalizados, bem como ativar células T CD4+ auxiliares. 
 
CÉLULA NK 
 As células NK destroem muitos tipos de células tumorais, 
especialmente aquelas que têm expressão de moléculas do MHC classe I 
reduzida mas expressam ligantes para receptores ativadores das células 
NK. Estas células também respondem na ausência de moléculas do MHC 
classe I porque o reconhecimento dessas moléculas fornece sinais 
inibitórios para algumas células NK. Este fato é importante porque alguns 
tumores perdem a expressão de moléculas do MHC classe I, talvez como 
resultado da seleção contra as células que expressam MHC classe I feita 
pelos LTc. Essa perda das moléculas do MHC classe I torna os tumores 
alvos particularmente bons para células NK. 
 Alguns tumores também expressam MICA, MICB e ULB, os quais 
são ligantes para o receptor ativador NKG2D nas células NK. Além disso, 
as células NK podem ser direcionadas para as células revestidas por 
anticorpos IgG pelos receptores Fc (FcγRIII ou CD16). A capacidade 
tumoricida das células NK é aumentada pelas citocinas, incluindo IL-2 e 
IFN. 
 Em resumo, a célula NK apresenta dois receptores: um de ativação e outro de inibição. Quando a célula NK 
interage com uma célula normal, seu receptor de inibição, que interage com moléculas do próprio, realiza eventos 
intrínsecos que se sobressaem, fazendo com que a célula passe despercebida, não ocorrendo morte celular. Já quando 
a célula é tumoral, as moléculas do MHC ligadas a moléculas do próprio não são expressas, e a NK reconhece apenas o 
epítopo tumoral (ou viral) por meio de seu receptor de ativação, desencadeando respostas imunológicas contra aquela 
célula. 
 
ANTICORPOS, ADCC E ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO 
 Portadores de tumor podem produzir anticorpos contra diversos antígenos tumorais. Por exemplo, pacientes com 
linfomas associados ao EBV possuem anticorpos séricos contra antígenos codificados por EBV expressos na superfície 
do linfoma. Os anticorpos podem destruir as células tumorais por meio da ativação do complemento (via clássica) ou 
da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) mediada por células, na qual macrófagos portadores de 
receptor Fc ou células NK medeiam a destruição. 
 Os anticorpos específicos para vírus oncogênicos, como HPV, podem evitar infecção por estes vírus e desse 
modo prevenir tumores induzidos por vírus. 
 
MACRÓFAGOS 
 A maneira como os macrófagos são ativados pelos tumores não é conhecida. Possíveis mecanismos influenciam 
o reconhecimento direto de alguns antígenos da superfície das células tumorais e a ativação dos macrófagos pelo IFN-γ 
produzido pelas células T específicas para o tumor. Os macrófagos, agora ativados, podem destruir células tumorais por 
meio de vários mecanismos, provavelmente os mesmos usados na destruição macrofágica de organismos infectantes. 
Esses mecanismos incluem a liberação de enzimas lisossômicas, de espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico. 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 
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Macrófagos ativados também produzem a citocina fator de necrose tumoral (TNF), caracterizada pela primeira 
vez, conforme seu nome sugere, como um agente capaz de destruir tumores principalmente pela indução de trombose 
nos vasos sanguíneos tumorais. 
 
 
ESCAPE TUMORAL 
 Muitos tumores malignos possuem mecanismos que permitem a evasão ou resistência às respostas 
imunológicas do hospedeiro. Estes mecanismos visam explicar como o câncer sobrevive mesmo na presença de células 
de defesa. 
 Edição e escape tumorais podem ser resultado de vários mecanismos: 
 As células tumorais, por se originarem de células normais, podem ser estruturalmente iguais a elas, induzindo 
assim, a tolerância imunológica por serem fracamente imunogênicas. 
 Rápido crescimento que supera a capacidade do sistema imune. 
 As células tumorais causam mutações nos genes MHC ou nos genes necessários para o processamento de 
antígenos, causando ausência de reconhecimento do tumor pela célula T. 
 Ausência de produção de antígenos tumoral, mesmo apresentando MHC, o que não permite o reconhecimento 
e ativação da célula T. 
 Produção de proteínas imunossupressoras (IL-10 e TGF-β), inibindo diretamente a ativação das células T. 
 Tumores podem não induzir os LTa porque a maioria das células tumorais não expressa co-estimuladores ou 
moléculas do MHC classe II. É válido lembrar que os co-estimuladores são necessários para dar início às 
respostas das células T, e as moléculas do MHC classe II são exigidas para ativação das células T auxiliares, 
que estimulam a diferenciação dos LTc, em algumas situações. Portanto, a indução de respostas de células T 
específicas para tumor com frequência requer apresentação cruzada por células dendríticas, que expressam co-
estimuladores e moléculas classe II. 
 As células T reguladoras podem suprimir respostas das células T aos tumores. 
 Tumores perdem a expressão de antígenos que provocam respostas imunológicas. 
 Produtos de células tumorais podem suprimir respostas imunológicas antitumorais. Um exemplo é o fator de 
crescimento transformante-β, que é secretado em grande quantidades por muitos tumores e inibe a proliferação 
e as funções efetoras dos linfócitos e macrófagos. 
 
 
IMUNOTERAPIA 
 Temos duas formas de terapia: (1) a terapia convencional (quimioterapia e radioterapia), que tem o objetivo de 
destruir as células multadas em proliferação; (2) e a imunoterapia (imunização passiva e imunização ativa), que visa 
potencializar a resposta imune aos tumores, de forma que o próprio sistema imune destrua a massa tumoral, e não os 
medicamentos. 
 Aimunoterapia de tumores visa potencializar a fraca resposta imunológica aos tumores (imunidade ativa), ou 
administrar anticorpos ou células T específicos para tumor, uma forma de imunidade passiva. 
 A imunidade ativa consiste na administração de vacinas tumorais, no aumento da expressão de citocinas ou co-
estimuladores e na estimulação inespecífica do sistema imune (por agentes inflamatórios e ativadores policlonais). A 
imunidade passiva, por sua vez, consiste na transferência de linfócitos T e de anticorpos. Esta é mais rápida, mas não 
leva à 
 
IMUNIZAÇÃO ATIVA – VACINAS TUMORAIS 
 A imunização de indivíduos portadores de tumor com células tumorais mortas ou antígenos tumorais pode 
resultar em respostas imunológicas aumentadas contra o tumor. 
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 Já sabemos que a ativação de linfócitos T 
citotóxicos e T auxiliares depende do reconhecimento 
de antígenos associados ao MHC classes I e II, 
respectivamente, na membrana das APCs. A vacina 
consiste justamente na inoculação de plasmídeos 
contendo em seu interior moléculas de DNA 
codificador (DNAc) de antígenos tumorais, estando 
estes antígenos expressos em sua superfície. Uma 
vez inoculados, estes plasmídeos são fagocitados por 
APCs, como as células dendríticas, e são 
apresentadas, via MHC, para linfócitos T citotóxicos, 
os quais, ativados, passam a responder efetivamente 
contra células que apresentarem este antígeno 
(células tumorais). 
 Por sua vez, antígenos tumorais compartilhados por muitos tumores (como MAGE, tirosinase, antígenos gp100 
em melanomas e proteínas Ras e p53 multadas) são imunógenos potencialmente úteis para todos os pacientes com 
certos tipos de cânceres. 
 Uma limitação de se tratar tumores já estabelecidos com vacinas é a de que tais vacinas precisam ser 
terapêuticas, e não apenas preventivas, e com frequência é difícil induzir uma resposta imunológica forte o suficiente 
para erradicar todas as células de tumores em crescimento. 
 
IMUNIZAÇÂO ATIVA - AUMENTO DA EXPRESSÃO DE CITOCINAS E CO-ESTIMULADORES 
 A imunidade contra tumores mediada 
por células pode ser aumentada pela 
expressão de citocinas e co-estimuladores em 
células tumorais e pelo tratamento de 
indivíduos portadores de tumor com citocinas 
que estimulam a diferenciação de linfócitos T e 
células NK. 
 Como já foi discutido, as células 
tumorais podem induzir respostas imunológicas 
fracas porque são desprovidas de co-
estimuladores e porque, geralmente, não 
expressam moléculas do MHC classe II, não 
ativando, portanto, as células T auxiliares. Por 
isso, duas abordagens potenciais para reforçar 
as respostas imunológicas do hospedeiro ao 
tumor são fornecer artificialmente a co-
estimulação para as células T específicas para 
tumores e fornecer citocinas que possam 
potencializar a ativação das células T 
específicas de tumor, particularmente a dos 
LTc CD8+. 
 Por exemplo, na figura acima, em (A), uma célula tumoral foi transfectada com gene de co-estimulador dos 
linfócitos (como o B7) ou de IL-2, sendo induzida a produzir e expressar estas moléculas. A molécula de B7 expressa é 
reconhecida pelo CD28 da célula T, a qual é estimulada. Esta estimulação sofre uma maior somação quando o IL-2, 
produzido por genes previamente inoculados na célula tumoral, interage com a célula T e esta, por intermédio do IL-2, 
aumenta sua proliferação e diferenciação em células T tumor-específicas. Este efeito gera clones ativados de células T 
tumor-específicas. 
 Em (B), ainda na figura acima, a célula tumoral foi transfectada com gene de fator estimulador de colônias de 
granulócitos-macrófagos (GM-CFS), que, uma vez produzido pela célula tumoral, promove o recrutamento e maturação 
de células dendríticas. Estas células ingerem, processam e apresentam antígenos tumorais às células T tumor-
específicas, ativando-as, resultando na rejeição mediada por células T do tumor (incluindo as células tumorais não 
infectadas). 
 
IMUNIZAÇÂO ATIVA - ADMINISTRAÇÃO SISTÊMICA DE 
CITOCINAS 
 As citocinas como IL-2, TNF e GM-CFS podem ser 
administradas sistemicamente para indução ativa da resposta 
imune, por meio da ativação das células estimuladas por estas 
citocinas. 
 
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IMUNIZAÇÃO ATIVA - ESTIMULAÇÃO INESPECÍFICA DO SISTEMA IMUNE 
 Respostas imunológicas a tumores podem ser estimuladas pela administração local de substâncias inflamatórias 
ou por tratamento sistêmico com agentes que funcionam como ativadores policlonais de linfócitos. 
 A inoculação de agentes inflamatórios, como as micobactérias BCG, gera a ativação de macrófagos e, desta 
forma, a morte mediada por macrófagos das células tumorais é realizada por macrófagos ativados. 
 Uma outra abordagem para a estimulação imunológica é a administração de doses baixas de anticorpos anti-
CD3 ativadores, anticorpo que estimula a proliferação de subtipos de linfócitos T (ativador policlonal). Esse tratamento 
resulta na ativação das células T e, concomitantemente, na prevenção do crescimento tumoral (efeito antitumoral). 
 
IMUNIZAÇÃO PASSIVA – TRANSFERÊNCIA DE LINFÓCITOS T (TERAPIA 
CELULAR ADOTIVA) 
 Imunoterapia celular adotiva é a transferência de células imunológicas 
cultivadas que tenham reatividade antitumoral em um paciente portador de tumor. As 
células a serem transferidas são linfócitos isolados, propagados e cultivados (em altas 
concentrações de IL-2) de pacientes com tumor. Estas células T já são inoculadas 
prontas para agir contra o crescimento tumoral. 
 
IMUNIZAÇÃO PASSIVA – ADMINISTRAÇÃO DE ANTICORPOS 
 A terapia com anticorpos monoclonais específicos para tumor pode ser útil na 
imunoterapia específica contra tumores. Os anticorpos inoculados podem erradicar os 
tumores por meio dos mesmos mecanismos efetores usados na eliminação de 
microrganismos, incluindo opsonização e fagocitose, e a ativação do sistema 
complemento. Além disso, alguns anticorpos podem ativar diretamente vias de 
apoptose intrínsecas nas células tumorais; este é o mecanismos proposto para o uso 
de anti-CD30 para tratar linfomas. Anticorpos monoclonais específicos para o produto 
oncogênico Her-2/Neu, expresso em altos níveis em alguns tumores, tiveram sucesso 
em pacientes com câncer de mama, sendo agora aprovados para uso clínico. Os 
anticorpos anti-Her-2/Neu interferem ainda com as funções de sinalização de 
crescimento da molécula de Her-2/Neu. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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IMUNODEFICIÊNCIAS 
 
 A integridade e bom funcionamento do sistema imunológico são essenciais para a defesa contra microrganismos 
infecciosos e seus produtos tóxicos e, consequentemente, para a sobrevivência de todos os indivíduos. Defeitos em um 
ou mais componentes do sistema imunológico podem causar doenças sérias e frequentemente fatais, chamadas 
coletivamente de imunodeficiências. 
Essas doenças são classificadas em dois grupos: (1) as imunodeficiências primárias ou congênitas, que são 
defeitos genéticos que resultam em um aumento na suscetibilidade a infecções, que se manifesta precocemente em 
bebês e crianças, sendo uma condição constitutiva do indivíduo desde o seu nascimento; (2) e as imunodeficiências 
adquiridas ou secundárias, que se desenvolvem devido à desnutrição, câncer disseminado, tratamento com 
imunossupressores ou infecção das células do sistema imunológico, especialmente com o vírus da imunodeficiência 
humana (HIV), o agente etiológico da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). 
 
 
CARACTERÍSTICAS DAS IMUNODEFICIÊNCIAS 
 A principal consequência da imunodeficiência é a maior suscetibilidade a infecções. A deficiência da imunidade 
humoral resulta em um aumento da suscetibilidade a infecções com bactérias piogênicas, enquanto defeitos na 
imunidade celular levam a infecções com vírus e outros microrganismos intracelulares. 
 Os pacientes com imunodeficiênciastambém são suscetíveis a determinados tipos de câncer. Muitos desses 
tumores parecem ser causados por vírus oncogênicos, como o vírus Epstein-Barr (EBV). 
 A imunodeficiência pode resultar de defeitos no desenvolvimento ou ativação dos linfócitos ou de defeitos nos 
mecanismos efetores da imunidade natural e adquirida. 
 Paradoxalmente, determinadas imunodeficiências estão associadas a um aumento na incidência de 
autoimunidade (devido à deficiência dos linfócitos T reguladores, que normalmente mantém a autotolerância). 
 
 
IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS (PRIMÁRIAS) 
 Nas diversas imunodeficiências, a anormalidade primária pode ser nos componentes do sistema imunológico 
natural, em estágios diferentes do desenvolvimento dos linfócitos ou nas respostas dos linfócitos maduros ao estímulo 
antigênico. 
 O tipo de imunodeficiência primária mais comum na população humana é a relacionada com a imunidade 
humoral (mediada por linfócitos B), correspondendo a cerca de 60% dos casos. A forma mais grave – a 
imunodeficiência combinada em linfócitos T e B – é encontrada em cerca de 17% dos casos de imunodeficiência 
primária. A incidência de casos de imunodeficiência em fagócitos é similar (12%) às de imunodeficiência em linfócitos 
T e B. O restante dos casos de imunodeficiências está relacionado à redução na função de linfócitos T (7%), à 
produção de moléculas do sistema complemento (1%) e outras causas conhecidas ou não (2%). 
 
IMUNODEFICIÊNCIA EM LINFÓCITOS B 
 As doenças relacionadas com defeitos nas células B (causa de imunodeficiência primária mais comum) são as 
seguintes: agamoglobulinemia ligado ao X, hiper IgM, deficiência de IgA e hipogamaglobulinemia transitória da infância. 
Independente do tipo, as deficiências de linfócitos B geram carência de anticorpos. 
 
1. Agamoglobulinemia associada ao cromossomo X (Síndrome de Bruton): foi descrita pela primeira vez pelo 
médico Ogden C. Bruton, em 1952. Este tipo de agamablobulinemia é mais comum em crianças do sexo 
masculino, sendo ela associada a defeitos no cromossomo X e se manifeta entre os 5 e 9 meses após o 
nascimento, quando as imunoglobulinas de origem materna começam a ser substituídas pelas da criança. Nesta 
doença, a criança sofre com a falta de imunoglobulinas de um modo geral. 
O defeito nesta doença é a ausência ou mutação de um gene 
que origina uma tirosina quinase importante no processo de 
amadurecimento (diferenciação e ativação celular), a qual foi 
denominada de tirosina quinase do linfócito B ou de Bruton 
(Btk). Sem esta tirosina, o linfócito B torna-se incapaz de 
alcançar a sua maturidade (ou seja, apresentar BCR em sua 
membrana composto de IgM, IgD, Igα e Igβ). 
É caracterizada pelos seguintes fatores: 
 Defeito no amadurecimento do linfócito 
 Baixa de LB e anticorpos 
 Ausência de plasmócitos 
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 Diminuição da ativação dos LT devido à deficiência no papel de APC realizada pelo linfócito B. 
 Leva ao surgimento de várias infecções recorrentes, como otite média, bronquite, pneumonia e meningite 
ocasionadas, em geral, por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, outras espécies de 
Streptococcus e bactérias gram-negativas. 
 Tratamento: esses pacientes necessitam receber doses mensais de gamablobulina intramuscular ou 
endovenosa e antibióticos. A administração endovenosa é preferível à intramuscular, que, além de 
dolorosa, leva à maior degradação das imunoglobulinas e não permite a administração de altas doses. 
 
2. Deficiência Seletiva de Imunoglobulinas A: durante uma resposta imune primária, os linfócitos B secretam 
inicialmente IgM e após interação com os linfócitos T auxiliares, dependendo das citocinas liberadas, passam a 
produzir IgG, IgA ou IgE (mecanismo chamado de troca de isotipo). No caso da deficiência seletiva em IgA, 
ocorre a manutenção da produção de IgM e IgG e a redução na síntese de IgA1 e IgA2 nas formas sérica e 
secretória. A concentração de IgA sérica nos indivíduos acometidos por essa síndrome é de 5μg/mL (enquanto 
uma pessoa normal produz entre 2 a 4 mg/mL) com níveis normais ou elevados de IgM e IgG. 
O defeito nesses pacientes é um bloqueio na diferenciação das células B em plasmócitos secretores de IgA. O 
mecanismos para este defeito ainda é incerto, mas sugere-se que seja um defeito intrínseco do LB ou 
anormalidades na transcrição do TGF-β. Nos seres humanos, o TGF-β é responsável pela troca de IgM em IgA. 
Como o IgA é a principal Ig de mucosa, a sua deficiência por levar a um aumento na incidência de infecções 
bacterianas e virais das vias aéreas superiores e dos sistemas gastrintestinal e urogenital. No entanto, em certos 
casos, em especial na primeira década de vida, talvez pelas concentrações normais de IgM e IgG, os pacientes 
são assintomáticos. 
É caracterizada pelos seguintes fatores: 
 Ausência de diferenciação do LB em plasmócitos secretos de IgA. 
 Sinais e sintomas variáveis (infecções respiratórias, diarreias e doenças autoimunes), mas alguns 
portadores mostram-se assintomáticos. 
 A administração de gamaglobulina não é efetiva porque quase não existe IgA nesses preparados. Para 
indivíduos sintomáticos, o tratamento das infecções deve ser realizado para evitar doenças pulmonares 
crônicas. 
 
3. Síndrome da Hiper-IgM ligada ao X: o que ocorre é deficiência em IgG e IgA associada a uma produção 
aumentada de IgM. Indivíduos normais produzem cerca de 1,5 mg/mL de IgM, enquanto estes pacientes podem 
produzir até 20 mg/mL. Como os pacientes apresentam muita IgM, mas não a converte em outros isotipos de 
Igs, ele sofre imunodeficiência por carência das demais imunoglobulinas. Este defeito está associado ao 
cromossomo X e manifesta-se nos meninos após o primeiro ano de vida, quando as imunoglobulinas maternas 
declinam. 
A falha no cromossomo X está relacionada à ausência de produção de molécula CD40L (CD154), presente em 
linfócitos T ativados e importante na ativação de linfócitos B e de outras células. A deficiência na expressão do 
CD40L leva à ausência da troca de isotipo e à hiperprodução de IgM. Ocorre com isso um defeito na ativação e 
função dos linfócitos e na ativação de LB dependente de LT. Isso ocorre porque a troca de isotipos está 
relacionada com a participação dos linfócitos T auxiliares. 
É caracterizada pelos seguintes fatores: 
 Defeito na ativação e função dos linfócitos e defeito na ativação de LB dependente de LT 
 É causada por mutações no gene que sintetiza o CD40 ligante do LT (que se liga ao CD40 da APC), o 
que leva a inativação do LB. 
 Ocorre ausência de mudança de isótopo: baixa de IgG, IgA associada à alta de IgM devido a um 
mecanismos compensatório. 
 Sinais e sintomas: otite, pneumonia, septicemia, doenças autoimunes (IgM liga-se a proteínas próprias), 
anemia, neutropenia, trombocitopenia. 
 O tratamento dessa síndrome é realizado com a administração de gamaglobulina endovenosa. 
 
4. Hipogamaglobulinemia Transitória da Infância: ao nascer, a criança conta a proteção mediada pela IgG 
materna que fora transferida pela placenta (o IgA é oferecido à criança durante o período da lactação). Essas Igs 
começam a ser transferidas da mãe para o filho a partir do quarto mês de gestação e, nesse período, a criança 
passa a produzir IgM. Ao nascer, as IgGs maternas começam a declinar e entre o 4º a 5º mês de vida e quase 
não estão mais presentes no sangue periférico da criança. Nessa fase, a IgM produzida pela criança 
corresponde à cerca de 50% da concentração encontrada durante a vida adulta; no entanto, a concentração de 
IgG encontra-se muito reduzida (20% do adulto), possibilitando o aumento de infecções das vias aéreas. Assim, 
entre 3 e 12 meses de idade, a criança fica mais suscetível a infecções até que a IgG atinja níveis protetores. 
 
IMUNODEFICIÊNCIA EM LINFÓCITOS T 
A única síndrome que acomete os linfócitos T é a Síndrome DiGeorge. 
 
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