Fisiologia_Controle Hormonal e Neural do Metabolismo Energético pdf

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• • 
• Introdução, 1168 
• Metabolismo hepático, 1768 
• Metabolismo do tecido adiposo, 1171 
• Metabolismo do tecido muscular, 1173 
• Ajuste neuroendócrino do metabolismo em 
situações de demanda energética, 7175 
• Bibliografia, 1178 
1 1 68 
..,. Introdução 
Os dois grandes sistemas integradores do organismo, o sis­
tema endócrino e o sistema nervoso, interagem de diversas 
maneiras para assegurar a manutenção de níveis adequados 
de fornecimento, armazenamento e utilização de substratos 
energéticos em diferentes condições fisiológicas. No entanto, o 
controle neuroendócrino do metabolismo energético envolve 
a interação desses dois sistemas em um grande número de 
processos. Neste capítulo serão revistas exclusivamente, de 
maneira sucinta, as interações daqueles dois sistemas no con­
trole das vias metabólicas (de carboidratos, lipídios e proteí­
nas) dos tecidos que têm importância fundamental na home­
ostase calórica. Não será abordado, por exemplo, o controle 
neuroendócrino da ingestão de alimentos, assunto que tem 
despertado grande interesse pelas implicações no tratamento 
da obesidade (esse tema está exposto no Capítulo 26 -Controle 
Neuroendócrlno do Comportamento Alimentar). 
Os principais substratos diretamente utilizados pelos teci­
dos para produção de energia são a glicose e os ácidos graxos 
livres (AGL, não esterificados) que circulam no plasma ligados 
à albumina. Apesar de sua baixa concentração, os AGL plas­
máticos têm uma taxa de renovação (turnover) muito alta, e 
a quantidade diária de calorias derivadas de sua oxidação é 
maior que a da glicose, mesmo em condições de repouso e no 
estado alimentado. Por outro lado, os AGL do plasma não são 
utili:zados pelo cérebro, que têm um requerimento absoluto de 
glicose, embora possa, em certas condições, satisfazer parcial­
mente suas necessidades energéticas oxidando corpos cetôni­
cos. O sistema nervoso central (SNC) é responsável por cerca 
de 50% da glicose consumida diariamente para fins energéti­
cos. O suprimento adequado de substratos energéticos, para 
os diversos tecidos do organismo em condições basais e em 
situações de demanda alterada por fatores internos ou exter­
nos, depende principalmente do controle endócrino e neural 
do metabolismo de três tecidos: hepático, adiposo e muscular. 
O fígado é o principal responsável pela manutenção dos níveis 
glicêmicos e o tecido adiposo é o fornecedor dos AGL plas­
máticos. O tecido muscular, pela sua massa (de 40% a 45% 
do peso corporal) é um grande consumidor de substratos 
energéticos, e suas proteínas constituem importante fonte de 
aminoácidos. 
O SNC, por intermédio do sistema nervoso autônomo sim­
pático ou parassimpático, pode alterar o fluxo em vias meta­
bólicas do fígado ou dos tecidos adiposo e muscular, agindo 
direta ou indiretamente nesses tecidos, modulando a secre­
ção de hormônios tais como as catecolaminas, a insulina e o 
glucagon, que agem sobre as mesmas vias (ver Figura 74.1). 
Por esse motivo, nos itens seguintes deste capítulo, nos quais 
será examinado separadamente o controle neuroendócrino 
do metabolismo de cada um daqueles três tecidos, a descrição 
das alterações que podem ser induzidas pela inervação auto­
nôrnica e das áreas centrais envolvidas será precedida por um 
resumo das principais vias metabólicas do tecido abordado 
e sua regulação por hormônios. Embora as vias metabólicas 
básicas sejam comuns aos diversos tecidos, sua diferenciação e 
especialização funcional acarretam o predomínio de determi­
nados processos. O tecido hepático é o tecido funcionalmente 
mais diversificado, mantendo ativas diversas vias metabólicas 
importantes para a homeostase calórica, e será o primeiro a 
ser examinado. Não faz parte do escopo deste capítulo a des­
crição detalhada dos mecanismos celulares da recepção e 
transdução dos sinais hormonais ou neurais pertinentes. Na 
Aires 1 Fisiologia 
sua parte final serão apresentadas situações Qejum, exercício 
muscular e exposição ao frio) que ilustram como o SNC e o 
sistema endócrino agem de maneira coordenada para atender 
adequadamente às novas demandas energéticas, ativando ou 
inibindo o fluxo em vias metabólicas do fígado e dos tecidos 
adiposo e muscular. 
..,. Metabolismo hepático 
• Regulação hormonal 
Metabolismo de carboidratos 
As principais vias do metabolismo de carboidratos no 
fígado e os pontos de sua regulação hormonal estão resumidos 
nas Figuras 74.1 e 74.2. Durante o período digestivo, grandes 
quantidades de glicose chegam ao fígado pelo sistema porta 
e são captadas pela célula hepática por um processo de difu­
são facilitada. O transportador de glicose predominante no 
hepatócito é o GLUT2, que não é sensível à insulina e tem um 
Km (constante de afinidade) para a glicose elevado, operando, 
portanto, abaixo dos níveis de saturação mesmo sob altas con­
centrações da hexose. Esta característica e o grande número de 
GLUT2 na membrana conferem ao hepatócito uma alta capa­
cidade de captação de glicose. Dessa maneira, ao contrário 
dos tecidos adiposo e muscular, o transporte pela membrana 
não é um passo limitante (regulável) da utilização hepática de 
glicose, e as concentrações de glicose livre (não fosforilada) 
dentro e fora do hepatócito são praticamente iguais, mesmo 
em condições de hiperglicemia. No interior do hepatócito, a 
glicose é fosforilada a glicose-6-P pela glicoquinase, que se 
diferencia das outras hexoquinases por ter um alto Km para 
a glicose e por não ser inibida pelo seu produto, a glicose-6-P. 
Essas características da enzima tornam-na bem adequada, não 
apenas para operar nas concentrações relativamente altas de 
glicose existentes na célula hepática, como para direcionar o 
fluxo de carbonos da glicose para a via glicolítica e para a sín­
tese de glicogênio. A fosforilação da glicose pela glicoquinase 
é o passo limitante da utilização da hexose pelo fígado. A insu­
lina ativa a glicoquinase, acelerando a fosforilação da glicose. 
Essa ação, acoplada à ativação da glicogênio sintase, estimula 
a síntese e armazenamento de glicogênio, efeitos ainda refor­
çados por uma inibição simultânea da glicogênio fosforilase, 
reduzindo a glicogenólise. O fluxo na via glicolítica também 
é estimulado pela insulina, que, além de acelerar a fosforila­
ção da glicose, ativa a fosfofrutoquinase e a piruvato quinase, 
enzimas-chave dessa via (Figura 74.2). Além disso, a insulina 
ativa a piruvato desidrogenase e com isso favorece a oxida­
ção do piruvato (produto final da glicólise) na mitocôndria. 
Paralelamente, a ativação da glicose-6-fosfato desidrogenase 
leva a um aumento do fluxo na via das pentoses, formando 
NADPH para a lipogênese (ver adiante). 
O papel principal do fígado no controle da homeostase 
glicídica é devido, em grande parte, à sua capacidade de sin­
teti:zar glicose a partir de moléculas menores, principalmente 
aminoácidos, lactato e glicerol. Esse processo, neoglicogê­
nese, consiste e.m uma reversão da via glicolítica (Figuras 74.1 
e 74.2). A etapa dessa via catalisada pela piruvato quinase é 
contornada, produzindo P-enolpiruvato a partir de piru­
vato, pela ação de duas enzimas-chave (piruvato carboxilase 
e P-enolpiruvato carboxiquinase) e a etapa catalisada pela 
fosfofrutoqulnase é revertida pela frutose-1,6-bifosfatase. A 
74 1 Controle Hormonal e Neural do Metabolismo Energético 1 1 69 
Transportador 
de glicose 
(GLUT2) � ,,.-...... 
Glicogênio sintase Glucagon (+) 
( Glicogênio Fosforilase 
Insulina(+) Epinefrina (+) 
Glicose-1-P 
Glicoquinase 
Hexoquinase ! 
-+---+--+ Glicose Glicose-6-P Shunt da ! NADP 
Glicose-6-fosfatase NADPH e Frutose-6-P) Fosf�frutoquinase 
Frutose-1 6-bifosfatase Insulina(+) ' Glucagon (-) 
Frutose-1,6-DP 
! 
Triases+--------
! -----i� P-enolpiruvato Piruvato quinase 
Insulina(+) 
Glucagon (-) 
Piruvato Epinefrina (-) Ácidos ----- -.. graxos - -
_ _ 
PEP carboxiquinase Piruvato carboxilase Piruvato desidrogenase 
Insulina (+) 
-
-
-
-
Malonil-CoA 
' ' ' ' ' 
' 
' 
' 
• 
' 
'• 
• 
Acetil-CoA carboxilase \ 
Proteínas 
Insulina (+) : �"-Oxaloacetato Glucagon (-) , t c�c:�b�e citrato --++-�r Acetii-coA ,./ 
Insulina(+) 
Proteases 
Glicocorticoídes (+) 
Insulina (-) 
Maiato : 
Aminoácidos 
1-- ,' 
�--
.. .. - - - - ­--
OM ,' ' ' .... ", 
- - --- - -
----------- --------- -
Corpos cetônicos 
Mitocôndria 
Figura 74.1 • Representação esquemática das principais vias metabólicas, com indicação dos pontos de ação hormonal. (+): estimulação; (-): inibição. (Descrição da 
figura no texto.) 
glicose-6-fostato assim formada pode ser direcionada para a 
síntese de glicogênio ou pode produzir, pela ação da glicose-6-
fosfatase, glicose livre que passa para a circulação. A insulina 
exerce um importante efeito inibitório no fluxo neoglicogê­
nico. Além de inibir a piruvato carboxilase e a P-enolpiruvato 
carboxiquinase (PEPCK), o hormônio reduz o fornecimento 
de P-enolpiruvato para a neoglicogênese, pois aumenta a ati­
vidade da piruvato desidrogenase, que utiliza o piruvato para 
produção de acetil-CoA. As inibições da glicogenólise e da 
neoglicogênese são as principais responsáveis pela redução 
da produção hepática de glicose produzida pela insulina. A 
glicogenólise e a neoglicogênese são ativadas em situações 
de reduzida disponibilidade de glicose, aumentando a pro­
dução hepática da hexose. O glucagon tem um importante 
papel nessa adaptação. Este hormônio estimula a glicogenó­
lise ativando a fosforilase e inibindo, simultaneamente, a gli­
cogênio sintase; adicionalmente, aumenta o fluxo na via neo-
glicogênica de várias maneiras: a) aumentando a capacidade 
de a célula hepática captar aminoácidos, os principais subs­
tratos neoglicogênicos; b) ativando a piruvato carboxilase, a 
PEPCK e a frutose-1,6-bifosfatase e c) inibindo as enzimas da 
via glicolítica, fosfofrutoquinase e piruvato quinase. A inibi­
ção desta última impede a formação do piruvato a partir do 
P-enolpiruvato formado na etapa inicial da neoglicogênese. 
Metabolismo lipídico 
Além de sua participação fundamental no controle da 
homeostase glicídica, o fígado tem um importante papel no 
controle da síntese e da oxidação de ácidos graxos. Em situa­
ções de abundância de substratos energéticos, os ácidos graxos 
são sintetizados no citosol a partir de acetil-CoA, proveniente 
em sua maior parte da descarboxilação do piruvato (produ­
zido na via glicolítica ou a partir de outros metabólitos, espe­
cialmente aminoácidos) pelo complexo intramitocondrial da 
1 1 70 
Sangue Hepatócito Glicogênio 
(2) ( ) �lu (+) 
INS (+) EPI (+) 
Glicose GLUT2 t--__. Glicose ., Glicose-6-P -=::::::-� 
(1) i 
NADPH 
• 
• 
' 
• 
' 
• 
' 
' 
Frutose-6-P Glicerol-3-P -__:·....------
(5) ( ) (4) 
INS ( ) 
INS (+) - GLU (-) 
(9) 
INS (-) 
Frutose-1,6-biP 
t i 
OM ------- PEP 
M l (6) 
� INS (+) \ GLU (-) 
Lactato � • Piruvato 
(8) 
�:::>INS (-) 
Maiato ..--w-- Maiato 
Piruvato 1 (7) t INS (+) 
Acetil-CoA 
;:::::::> � Oxaloacetato 
Krebs 
EPI (-) 
, 
' 
' 
' 
' 
' 
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' 
• ---------.... \ .... - .. ...... \ 
.. .. .. l 
,,
-' (11) -
/ INS (+) , , 
, 
' GLU (-) 
' ' 
' 
' 
' 
' 
' 
' 
' 
' 
Aires 1 Fisiologia 
Retículo 
endoplasmático 
Sangue 
10::,1) 
1 VLDL 1 --H-- VLDL 
Acil graxo-CoA 
Acil graxo-CoA 
AG 
(intestino, 
veia porta) 
Citrato -++....;',_.....,., Citrato (1 O) 
INS (+) 
Mitocôndria 
' 
• 
• 
• 
• 
' 
' 
' ' 
Piruvato " 
(12) 
NADPH 
Maiato Oxaloacetato � 
HMG-CoA 
Colesterol e 
ésteres de colesterol 
Figura 74.2 • Representação esquemática do metabolismo de carboidratos e lipídios no fígado, com indicação dos pontos de ação hormonal. (+): estimulação; (-) inibi­
ção. INS: insulina; GLU: glucagon; EPI: epinefrina; GLUT2: transportador de glicose (tipo 2); TG: triacilgliceróis; VLDL: very low density lipotrotein; AG: ácidos graxos. As linhas 
tracejadas representam a utilização do NADPH como fonte de energia redutora para a síntese dos ácidos graxos. Os números entre parênteses representam as enzimas 
reguladoras que atuam no passo metabólico indicado. (1) Glicoquinase; (2) glicogênio sintase; (3) glicogênio fosforilase; (4) fosfofrutoquinase; (5) frutose-1,6-bifosfatase; 
(6) piruvato quinase; (7) piruvato desidrogenase; (8) piruvato carboxilase; (9) fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK); (10) citrato liase; (11) acetil-CoA carboxilase; (12) 
enzima málica. (Descrição da figura no texto.) 
piruvato desidrogenase. Além dessa síntese de novo, o fígado 
capta da circulação ácidos graxos pré-formados: ácidos gra­
xos livres, mobilizados do tecido adiposo, ou ácidos graxos 
incorporados em triacilgliceróis de lipoproteínas. Os ácidos 
graxos sintetizados ou captados são esterificados com glice­
rol-3-fosfato, formado a partir da di-hidroxiacetona na via 
glicolítica ou por fosforilação do glicerol pela gliceroquinase. 
Os triacilgliceróis podem ser armazenados no hepatócito ou 
incorporados em lipoproteínas (VLDL) secretadas pelo fígado 
(Figura 74.2). Esta recirculação em VLDL dos ácidos graxos 
que chegam ao fígado contribui para o fornecimento de mate­
rial energético em situações de demanda aumentada (p. ex., 
durante o jejum). Evidências recentes indicam que, além da 
glicose, via di-hidroxiacetona na via glicolítica, e do glicerol 
via gliceroquinase, compostos de 3 carbonos (piruvato, lactato 
e aminoácidos glicogênicos) podem ser utilizados pelo fígado 
para produzir o glicerol-3-fosfato necessário para a formação 
de triacilgliceróis e posterior incorporação em VLDL. Esta 
nova via, denominada gliceroneogênese, é mais estudada no 
tecido adiposo (ver adiante). A célula hepática tem um ativo 
sistema enzimático mitocondrial de �-oxidação de ácidos gra­
xos com produção de acetil-CoA. Se o afluxo de ácidos graxos 
para o fígado for excessivo, ocorre acúmulo de acetil-CoA e 
produção de corpos cetônicos (ácidos acetoacético e �-hidro­
xibutírico), que podem levar à acidose. Em condições nor­
mais, existe uma relação inversa entre a atividade lipogênica 
74 1 Controle Hormonal e Neural do Metabolismo Energético 1 1 71 
e a �-oxidação. Isto se deve ao fato de o malonil-CoA, for­
mado pela acetil-CoA carboxilase na primeira etapa da síntese 
de ácidos graxos, ser um inibidor da carnitina-aciltransferase 
I, enzima responsável pela ligação dos ácidos graxos com a 
carnitina e seu transporte para o interior da mitocôndria. A 
insulina estimula a síntese de ácidos graxos (lipogênese) no 
fígado, que se deve em parte ao aumento do fluxo glicolítico 
por ela produzido, associado à ativação do sistema da piruvato 
desidrogenase mitocondrial, aumentando o fornecimento de 
acetil-CoA oriundo da glicose. Além disso, a insulina ativa a 
acetil-CoA carboxilase, que parece ser a enzima limitante desse 
processo, e também a ácido graxo sintetase. Aumentando o 
fornecimento de glicerol-3-P derivado da via glicolítica, o hor­
mônio favorece ainda a esterificação e o armazenamento dos 
ácidos graxos sintetizados. Em virtude da ativação da acetil­
CoA carboxilase e do aumento da concentração intracelu­
lar de malonil-CoA, inibidor da camitina aciltransferase I, a 
insulina reduz a �-oxidação de ácidos graxos, tendo, portanto, 
um efeito anticetogênico. O glucagon, por outro lado, inibe a 
acetil-CoA carboxilase e a síntese de ácidos graxos. A conse­
quente queda dos níveis intracelulares de malonil-CoA ativa a 
carnitina aciltransferase I, estimulando a oxidação de ácidos 
graxos e a produção de corpos cetônicos. 
• Regulação neural 
Como referido anteriormente, o SNC não utiliza ácidos 
graxos de cadeia longa e tem um requerimento absoluto de 
glicose como fonte de energia. Em situações em que há ten­
dência à redução dos níveis circulantes de glicose, o SNC, 
por intermédio do sistema nervoso autônomo, intervém para 
impedir uma queda no seu suprimento de hexose, agindo 
especialmente no fígado, que é o principal controlador da pro­
dução desse substrato.O SNC pode alterar o fluxo nas vias 
metabólicas hepáticas diretamente, mediante a rica inervação 
simpática e parassimpática do hepatócito, ou indiretamente, 
ativando ou inibindo a secreção de hormônios que agem sobre 
as mesmas vias. O sistema nervoso simpático estimula a secre­
ção de glucagon pelas células a das ilhotas de Langerhans e 
inibe a secreção de insulina pelas células �· A ativação sim­
pática também resulta em maior síntese e secreção de cate­
colaminas (principalmente epinefrina) pela medula adrenal. 
No fígado, as catecolaminas, de modo semelhante ao gluca­
gon, levam à ativação da glicogenólise e da neoglicogênese. Os 
mecanismos intracelulares envolvidos na resposta glicogeno­
lítica à epinefrina são desencadeados, principalmente, pela ati­
vação de adrenorreceptores �2 e aumento das concentrações 
de cAMP, com consequente ativação da PKA (proteinoquinase 
dependente de cAMP). Isto leva à ativação da glicogênio fos­
forilase e inibição da glicogênio sintase, que resulta na degra­
dação do glicogênio. A estimulação de adrenorreceptores a1 
também promove aumento da glicogenólise hepática e facilita 
a captação de aminoácidos pelo fígado, aumentando a dispo­
nibilidade de substratos para a neoglicogênese. Esses efeitos 
das catecolaminas, associados à maior secreção de glucagon e 
inibição da secreção de insulina pelo simpático, resultam em 
maior produção hepática de glicose e ajudam a evitar os danos 
irreversíveis dos neurônios resultantes de uma queda abrupta 
da glicose no sangue. Efeitos idênticos sobre glicogenólise e 
a neoglicogênese, com ativação das enzimas corresponden­
tes, podem ser obtidos pela estimulação direta dos terminais 
simpáticos do fígado. O aumento do fluxo simpático para as 
glândulas ou para o hepatócito é devido à ativação de neurô­
nios sensíveis à concentração de glicose, localizados no SNC. 
Neurônios sensíveis à glicose foram localizados em diversas 
regiões do SNC, tais como: os núcleos ventromedial, arque­
ado, supraquiasmático e paraventricular, no hipotálamo; a 
substância nigra, a área postrema e o núcleo do trato solitário, 
no tronco cerebral. Esses neurônios são também sensíveis a 
outros metabólitos e a diversos tipos de peptídios e citocinas, 
participando, portanto, do controle de outros aspectos do 
metabolismo energético. No entanto, sua capacidade de ativar 
as vias simpáticas eferentes para o fígado (e para o pâncreas, 
medula adrenal etc.) passa a ser a atividade predominante em 
situações de redução do suprimento de glicose. Sinapses coli­
nérgicas centrais também parecem estar envolvidas no con -
trole da produção de glicose; sua estimulação, que aumenta 
o fluxo simpático eferente, leva a uma acentuada hiperglice­
mia por ativação da neoglicogênese hepática. Ao contrário do 
simpático, o parassimpático estimula a secreção da insulina, 
com a consequente redução da produção hepática de glicose, 
por inibição da glicogenólise e da neoglicogênese (ver ante­
riormente). O papel da inervação parassimpática do fígado no 
controle das vias metabólicas desse tecido não está bem escla­
recido, embora haja evidências de que a estimulação do vago 
aumente a atividade da enzima glicogênio sintase. O papel de 
fibras aferentes do vago na transmissão, para o SNC, de infor­
mações sobre a concentração hepática de metabólitos, inclu­
sive da glicose, é mais bem conhecido. 
.... Metabolismo do tecido adiposo 
• Regulação hormonal 
Metabolismo de carboidratos 
O metabolismo de carboidratos no tecido adiposo está 
diretamente ligado às duas funções básicas desse tecido: arma­
zenar gordura (triacilgliceróis) e mobilizar ácidos graxos de 
acordo com a demanda calórica. Ao contrário da célula hepá­
tica, o transporte de glicose pela membrana do adipócito é um 
passo limitante da utilização da hexose. O transportador pre­
dominante é o GLUT4, que é sensível à insulina. Promovendo 
a síntese e a translocação para a membrana de moléculas de 
GLUT4 presentes no retículo endoplasmático, a insulina esti­
mula o transporte de glicose para o interior da célula, onde é 
imediatamente fosforilada. A insulina estimula o fluxo na via 
glicolítica e na via das pentoses, gerando NADPH para a sín­
tese de ácidos graxos. Pelo fato de o adipócito, ao contrário do 
hepatócito, apresentar quantidades relativamente pequenas de 
gliceroquinase, o tecido adiposo é muito dependente do fluxo 
na via glicolítica (e, indiretamente, da insulina) para forneci­
mento do glicerol-3-fosfato necessário para a esterificação de 
ácidos graxos (ver adiante). 
Metabolismo lipídico 
Tal como ocorre no hepatócito, no tecido adiposo os ácidos 
graxos são sintetizados de novo no citosol a partir de acetil-CoA, 
proveniente, em sua maior parte, da descarboxilação do piru­
vato (produzido na via glicolítica ou a partir de outros meta­
bólitos) pelo complexo intramitocondrial da piruvato desidro­
genase. Esse processo é estimulado pela insulina, que além de 
aumentar o fluxo na via glicolítica, ativa o sistema da piruvato 
desidrogenase e as enzimas acetil-CoA carboxilase e glicogênio 
sintase (Figura 74.3). O tecido adiposo pode também captar áci­
dos graxos já formados que se encontram na circulação incor­
porados em triacilgliceróis de lipoproteínas (especialmente, no 
1 1 72 
período pós-absortivo, em quilomícrons e VLDL). Essa capta­
ção é estimulada pela insulina, que ativa a lipase lipoproteica, 
enzima localizada na membrana basal dos capilares próximos 
dos adipócitos, que hidrolisa os triacilgliceróis de lipoproteínas 
(Figura 74.3). A esterificação e o armazenamento dos ácidos 
graxos, sintetizados de novo ou captados da circulação, reque­
rem fornecimento adequado de glicerol-3-fosfato. Em virtude 
da pequena quantidade de gliceroquinase, esse fornecimento 
depende de um fluxo glicolítico ativo (e, portanto, da insulina) 
para produção de glicerofosfato a partir da di-hidroxiacetona, 
pela ação da glicerofosfato desidrogenase. Evidências relativa­
mente recentes indicam que, em situações de pouca disponibili­
dade de glicose e níveis baixos de insulina, o glicerofosfato pode 
também ser formado via gliceroneogênese; esta consiste em 
uma reversão parcial da glicólise, até di-hidroxiacetona, a partir 
de piruvato ou de outros produtores de piruvato, como lactato 
e aminoácidos glicogênicos (Figura 74.4). A via é semelhante 
à gliconeogênese hepática, com formação intramitocondrial de 
oxaloacetato, que é transportado para o citosol, onde é descarbo­
xilado pela PEPCK O fosfoenolpiruvato assim formado segue as 
etapas inversas da glicólise até di-hidroxiacetona. Semelhante à 
gliconeogênese, a enzima-chave da gliceroneogênese é a PEPCK, 
que é fortemente inibida pela insulina. Sua atividade aumenta, 
portanto, em situações em que a concentração plasmática desse 
hormônio encontra-se reduzida (como no jejum), com conse­
quente aumento da geração de glicerol-3-fosfato. A formação 
de glicerol-3-fosfato seria importante para assegurar a síntese 
e o estoque de triacilgliceróis no tecido adiposo (Figura 74.4). 
Outro efeito importante da insulina é a inibição da mobilização 
de ácidos graxos do tecido adiposo, que é devida a um aumento 
da fração de ácidos graxos que são reesterificados após a lipólise 
(hidrólise dos triacilgliceróis) e a uma redução da velocidade de 
Glicose 
(2) 
,.........._
Insulina (+) � 
GLUT4 Glicose Glicogênio 
(1) l Glicose-6-P 
Aires 1 Fisiologia 
lipólise, devida ao efeito inibitório do hormônio na atividade 
da lipase hormônio-sensível. O glucagon e as catecolaminas, 
especialmente a epinefrina secretada pela região medular da 
adrenal, ativam a lipase hormônio-sensível (LHS) e são potentes 
estimuladores da lipólise. Esse efeito do glucagon, que aumenta 
o fluxo de ácidos graxos para o fígado, potencia sua ação ceto­
gênica. Durante muitos anos, a LHS foi considerada a única 
enzima-chave reguladora da mobilização de ácidos graxos do 
tecido adiposo. Entretanto, recentemente, uma nova enzima 
denominada lipase dos triglicerídios do adipócito(ATGL), ou 
desnutrina ou fosfolipase A2 Ç, foi encontrada principalmente 
no tecido adiposo branco e marrom, estando também envolvida 
na regulação do depósito e da mobilização de lipídios do tecido 
adiposo. Esta enzima usa os triacilgliceróis como substrato e o 
produto desta hidrólise, o diacilglicerol, é o principal substrato 
fisiológico da LHS. A diferença na preferência dos substratos 
pelas ATGL e LHS sugere que a mobilização de ácidos graxos 
envolve uma ação coordenada dessas duas enzimas. A ATGL 
parece ser regulada pelos mesmos hormônios que a LHS e, 
embora também seja fosforilada, diferente da LHS, esta reação 
de fosforilação não ocorre pela PKA. No tecido adiposo há tam­
bém outra proteína estrutural denominada perilipina, que se 
localiza na superfície da gota de gordura. Quando fosforilada 
pela PKA, a perilipina muda sua estrutura tridimensional e pos­
sibilita que a LHS, também ativada por fosforilação pela PKA, 
tenha acesso ao seu substrato, o triacilglicerol, e promova a sua 
hidrólise em AGL e glicerol. 
• Regulação neural 
Talvez pela falta de métodos mais sensíveis, não há, até o 
momento, evidências claras da existência de inervação paras­
simpática do tecido adiposo. Comparada 
à de outros tecidos, a inervação simpática 
Adipócito 
do tecido adiposo é relativamente pequena, 
e sua importância fisiológica foi posta em 
dúvida por muitos anos. Em situações de 
aumento da demanda de substratos energé­
ticos pelos tecidos periféricos, o tecido adi­
Sangue 
/ \ 
Shuntda 
pentose 
Via 
glicolítica 
lnsulína (-) 
Glucagon (+) 
Catecolaml nas (+) 
poso contribui para atender essa demanda 
ativando, por meio do simpático, o pro­
cesso de lipólise e mobilização de ácidos 
graxos. O simpático pode ativar a lipólise 
\ ) 
Triose-P --- Glicerol-3-P------
�
-
! . 7 \ 
Piruvato jºs graxos T:HS Ciclo de � Acetil-CoA C4l 
Krebs Malonil-CoA (5) 
• • 
AGL LPL 
Insulina (+) 
Lipoproteínas 
Quilomícrons 
Glicerol 
Figura 74.3 • Representação esquemática do metabolismo de carboidratos e lipídios no tecido adiposo bran­
co, com indicação dos pontos de ação hormonal. (+): estimulação; (-) inibição. Os números entre parênteses 
representam as enzimas reguladoras que atuam no passo metabólico indicado. (1) Hexoquinase; (2) glicogênio 
sintase; (3) piruvato desidrogenase; (4) acetil-CoA carboxilase; (5) LPL, lipase lipoproteica; LHS: lipase hormônio 
sensível; GLUT4: transportador de glicose (tipo 4), sensível à insulina; AGL: ácidos graxos livres. (Descrição da 
figura no texto.) 
agindo diretamente no adipócito ou indi­
retamente, inibindo a secreção de insulina 
e estimulando a secreção de glucagon, e 
especialmente de epinefrina. Como antes 
referido, estes dois últimos são hormônios 
lipolíticos, ao contrário da insulina. Fibras 
simpáticas inervam tanto o parênquima 
(adipócitos) do tecido como a vasculatura, 
inclusive os capilares, e sua estimulação, em 
condições de completa ausência de fatores 
hormonais, produz ativação da lipólise. 
Esta ativação, com aumento da atividade da 
LHS, é devida à liberação de norepinefrina 
nos terminais simpáticos próximos aos adi­
pócitos. Por outro lado, existem evidências 
de que o processo de mobilização para a cir­
culação dos ácidos graxos livres resultantes 
da lipólise pode ser facilitado pela inerva­
ção simpática dos capilares. Estudos mos­
tram que a estimulação simpática aumenta 
a permeabilidade (o coeficiente de filtra-
74 1 Controle Hormonal e Neural do Metabolismo Energético 
Glicose 
"" EB { Insulina t Glicerol 
Canal de 
......_ �'Y-'-.... aquagliceporina 
---
Glicose-6P / SNS 
+ EB ( Glicerol 
Di-hidroxi- Gliceroquinase 
acetona-P 
----... i Glicerol-3P 
Fosfoenol 
piruvato 
AG,,,.----..\._ ..---
1 1 73 
PEPCK ""EB 
Insulina i 
Disponibilidade 
de glicose i 
TAG 
ção) de capilares do tecido adiposo, facilitando a penetração da 
albumina no espaço intercelular. A albumina é a transportadora 
dos ácidos graxos livres formados pela lipólise, e a facilitação de 
seu trânsito pelo espaço intercelular possibilitaria uma eficiente 
remoção dos ácidos graxos para a circulação, evitando seu 
acúmulo, que poderia ter um efeito inibitório sobre a lipólise. 
Diversas regiões do SNC fazem conexão com o sistema ner­
voso simpático e podem estar envolvidas no processo de ati­
vação da lipólise pelo tecido adiposo: núcleos da rafe e núcleo 
do trato solitário no tronco cerebral, núcleos supraquiasmá­
tico, dorsomedial e paraventricular do hipotálamo, área hipo­
talâmica lateral e área pré-óptica medial. Independentemente 
de sua possível contribuição para a ativação da lipólise no 
tecido adiposo, essas regiões centrais participam do controle 
de outros aspectos do metabolismo energético. Por exemplo, 
diversas evidências indicam que, além de sua ação lipolítica, 
o simpático inibe no tecido adiposo os processos de diferen -
ciação e proliferação de adipócitos. Esses processos ocorrem 
com diferente intensidade nos diversos depósitos de tecido 
adiposo e parecem ser controlados, em parte, pelas áreas cen -
trais conectadas ao simpático. 
Oxaloacetato 
' Piruvato 
.... Metabolismo do tecido muscular 
Lactato 
Aminoácidos 
Figura 74.4 • Repesentação esquemática da formação do glicerol-3-fosfato na 
célula adiposa pela via glicolítica e pela gliceroneogênese e formação dos triacil­
gliceróis. TAG: triacilgliceróis; AG: ácidos graxos, SNS: sistema nervoso simpático; 
PEPCK:fosfoenolpiruvato carboxiquinase;©. estimulação; (f): aumento; (!):diminui­
ção. (Descrição da figura no texto.) 
• Regulação hormonal 
Metabolismo de carboidratos 
Sangue Célula muscular 
A captação da glicose pela célula muscular ocorre princi­
palmente por difusão facilitada pelos transportadores do tipo 
4 (GLUT 4), sensíveis à insulina, semelhante ao que ocorre na 
célula adiposa. Assim que a glicose atravessa 
a membrana, é rapidamente fosforilada 
pela hexoquinase a glicose-6-fosfato, de tal 
maneira que a quantidade de glicose livre 
Glicose 
Insulina(+) .......... -� GLUT4 �- Glicose Glicogênio sintasa 
Insulina (+) 
� 
Glicose-6-P __ ___,.,.. Glicose-1 -P Glicogênio 
(2)! ~ 
Frutose-1,6-DP Insulina (-) i Citrato 
Piruvato 
/ \(3) Lactato �- Lactato Acetil-CoA 
Ciclo de Krebs 
AGL--t-t-- Ácido graxos / 
Corpos 
cetônicos 
Corpos 
cetônicos 
Oxaloacetato 
Proteínas 
Insulina (+) 
AA 
• 
• 
; Insulina (-) Catecolamina (-) i Glicocorticoides (+) 
AA 
Figura 74.5 • Representação esquemática do metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas no músculo, 
com indicação dos pontos de ação hormonal. (+):estimulação; (-): inibição. Os números entre parênteses repre­
sentam as enzimas reguladoras que atuam em cada passo indicado: (1) hexoquinase; (2) fosfofrutoquinase-1; 
(3) piruvato desidrogenase; (AA) aminoácidos e (AGL) ácidos graxos livres. (Descrição da figura no texto.) 
dentro da célula é praticamente nula. Pelo 
fato de o tecido muscular representar quase 
a metade do peso corporal, ele é o principal 
responsável pelo clearance da glicose circu­
lante após uma refeição. Uma vez dentro da 
célula muscular, a glicose pode seguir a via 
de síntese do glicogênio (glicogênese ), a qual 
em condições normais encontra-se ativada, 
principalmente pela ação da insulina, que 
estimula a atividade da glicogênio sintase 
e inibe a glicogênio fosforilase, semelhante 
ao que ocorre no hepatócito (Figura 74.5). 
Enquanto no fígado a quantidade de gli­
cose armazenada na forma de glicogênio é 
em torno de 5%, no músculo este valor é da 
ordem de 2%. Entretanto, o tecido muscular 
é o maior reservatório de glicogênio, devido 
à grande quantidade deste tecido existente 
no organismo dos mamíferos. A glicose 
pode também seguir a via glicolítica, for­
necendo ATP e lactato, principalmente em 
músculos brancos, de contração rápida, 
ricos em fibras do tipo li, que são pobres 
em mitocôndrias e trabalham em condições 
de anaerobiose. Já em músculos vermelhos, 
ricos em fibras do tipo I, de contração lenta 
e ricos em mitocôndrias, a glicosepode ser 
totalmente oxidada a C02, ATP e H20, for-
1 1 74 
necendo energia pela fosforilação oxidativa na cadeia respira­
tória mitocondrial. 
O músculo pode também utilizar, dependendo da situação 
fisiológica, outros substratos energéticos, principalmente os 
ácidos graxos livres, corpos cetônicos e o próprio lactato. 
Tanto os ácidos graxos livres como os corpos cetônicos 
podem ser oxidados nas células musculares, fornecendo molé­
culas de acetil-CoA e citrato, que podem, respectivamente, 
inibir a piruvato desidrogenase e a fosfofrutoquinase, o que 
leva ao acúmulo de glicose-6-fosfato, que bloqueia a atividade 
da hexoquinase, levando à inibição da utilização da glicose 
pelo tecido muscular. Este mecanismo é conhecido como 
ciclo de Randle ou ciclo glicose-ácido graxo, podendo parcial­
mente explicar a resistência à utilização da glicose observada 
em situações de diabetes, quando os níveis de ácidos graxos 
livres e corpos cetônicos estão elevados. As células musculares 
também apresentam receptores para as catecolaminas, prin­
cipalmente os adrenorreceptores �2, que uma vez ativados 
podem estimular a glicogenólise (via PKA), pela fosforilação 
da glicogênio fosforilase, e inibir a glicogênio sintase. Como 
no músculo não existe a enzima glicose-6 fosfatase, a glicose-
6-fosfato formada pela glicogenólise é oxidada pela via glicolí­
tica (Figura 74.5), podendo ainda fornecer lactato. 
Outra via metabólica que pode ocorrer em músculos esque­
léticos, ainda não muito explorada, é a glicogeniogênese, que 
consiste na síntese de glicogênio a partir de outros substra­
tos diferentes da glicose, principalmente do lactato. Quando 
produzido pelo músculo em grande quantidade, o lactato 
pode ser uti lizado pelas próprias células musculares e sinte­
tizar glicogênio, havendo, em parte, a participação da enzima 
PEPCK, mas principalmente a reversão da reação catalisada 
pela enzima piruvato quinase. O lactato liberado pelas célu­
las musculares, principalmente as de tipo II, pode também 
ser utilizado tanto pelas células vizinhas do tipo I, dentro de 
um mesmo músculo de natureza mista; além disso, ao ser 
liberado na corrente sanguínea, pode ser utilizado por fibras 
musculares esqueléticas oxidativas e cardíacas, pela conver­
são do lactato em piruvato (pela presença da desidrogenase 
láctica, LDH intramitocondrial) e, posteriormente, em acetil­
CoA, sendo oxidado pelo ciclo de Krebs para a produção de 
energia. Esses processos metabólicos ocorrem principalmente 
em situações de exercício, quando há formação de grande 
quantidade de lactato. 
Metabolismo de lipídios 
Sabe-se que os processos metabólicos de síntese e degra­
dação dos triacilgliceróis não são os mais importantes no 
músculo, embora haja considerável quantidade de gordura 
interfibras, dependendo do tipo de músculo considerado. O 
estudo do metabolismo lipídico em músculo deve ser analisado 
com cautela, uma vez que os achados experimentais podem ser 
decorrentes dos processos metabólicos que ocorrem no tecido 
adiposo que existe entre as fibras e não propriamente no inte­
rior das células musculares. Desse modo, principalmente por 
problemas metodológicos, pouco se sabe a respeito do papel 
de fatores hormonais no metabolismo de lipídios na célula 
muscular de indivíduos adultos. Entretanto, acredita-se que 
os principais substratos energéticos das células musculares são 
os ácidos graxos (AG) de cadeia longa. Uma vez dentro das 
células, estes são acilados com coenzima A e, após ligação com 
a carnitina, pela ação da carnitina-acil-transferase I (cuja ati­
vidade é regulada pelos níveis de malonil-CoA, à semelhança 
do que ocorre no fígado), são transportados para o interior da 
mitocôndria para serem oxidados. Já é bastante conhecido que 
Aires 1 Fisiologia 
a oxidação dos AG inibe a oxidação da glicose, pelos mecanis­
mos enzimáticos já explicados. 
Tanto em células musculares esqueléticas como em cardía­
cas, são encontradas proteínas transportadoras de AG (FAT/ 
CD36 e FABPpm), que podem ser translocadas de um pool 
intracelular para a membrana plasmática, aumentando o 
transporte de AG durante a contração muscular, por exem­
plo. Estudos em humanos indicam que músculos de indiví­
duos com obesidade abdominal ou diabetes tipo 2 apresentam 
incapacidade de oxidação de AG. Os AG captados e não ade­
quadamente oxidados podem levar ao acúmulo nos estoques 
de TAG no músculo, o que tem sido associado à resistência à 
insulina observada no músculo esquelético desses indivíduos. 
Metabolismo de proteínas 
O músculo é o tecido que contém a maior quantidade de 
proteínas do organismo e é certamente o tecido especiali­
zado na síntese e na degradação das proteínas. Embora nos 
mamíferos não existam proteínas de reserva, estas biomo­
léculas estão em constante renovação, tendo cada proteína 
uma meia-vida diferente, variando de minutos até dias. Os 
aminoácidos resultantes da degradação dessas moléculas, 
dependendo da situação fisiológica, podem ser: 1) reutiliza­
dos para síntese de novas proteínas; 2) precursores de gli­
cose, pela neoglicogênese hepática (são os aminoácidos gli­
cogênicos); 3) precursores de ácidos graxos/corpos cetônicos 
(são os aminoácidos cetogênicos) ou 4) oxidados a C02, 
ATP e H20. Embora nos últimos quinze anos tenha ocorrido 
grande avanço no conhecimento dos mecanismos envolvi­
dos no controle da degradação de proteínas, pouco se sabe 
sobre este assunto, ao contrário dos processos envolvidos na 
síntese proteica. Um dos problemas para o estudo do meta­
bolismo no tecido muscular consiste, sem dúvida, nas difi­
culdades metodológicas. No tecido muscular, assim como na 
maioria das outras células, estão descritas pelo menos qua­
tro vias proteolíticas (Figura 74.6): 1) a lisossomal (sendo as 
catepsinas as principais enzimas envolvidas); a dependente 
de cálcio (com a participação das enzimas calpaínas I e II 
e o inibidor endógeno destas enzimas, a calpastatina); 3) a 
dependente de ATP, ubiquitina (Ub) e proteassoma (UPS), 
com o envolvimento das enzimas proteassoma 20S e 26S, e 
4) a residual, cujas enzimas e controle ainda não são muito 
estudados. É descrito que a insulina estimula a captação dos 
aminoácidos pelas células musculares, assim como estimula 
os processos de síntese proteica (como transcrição de genes, 
formação dos polissomas, velocidade de tradução dos mRNA 
e síntese dos fatores de iniciação e elongação). Os mecanis­
mos pelos quais a insulina inibe os processos de degradação 
das proteínas ainda são pouco conhecidos. Há evidências 
de que a insulina reduz a formação dos lisossomos, assim 
como inibe a atividade da via dependente de cálcio e inibe 
também a síntese dos componentes da via proteolítica UPS 
(tais como a síntese das subunidades a e � das proteassomas 
20S e 26S e da própria ubiquitina. Esta é um polipeptídio de 
76 aminoácidos, existente em todas as células e que marca 
as proteínas que serão degradadas pela proteassoma. No 
músculo esquelético, o glucagon não apresenta efeito bioló­
gico, pois neste tecido os receptores para este hormônio são 
praticamente inexistentes. Os glicocorticoides são potentes 
estimuladores da degradação de proteínas, especialmente 
nos músculos brancos ricos em fibras glicolíticas, onde 
agem ativando principalmente o sistema UPS. Em situações 
de demanda energética, como durante o jejum, quando os 
níveis circulantes de insulina caem e os dos glicocorticoides 
74 1 Controle Hormonal e Neural do Metabolismo Energético 1 1 75 
aumentam, o músculo constitui o tecido mais relevante para 
o fornecimento de aminoácidos para a formação de glicose 
pela neoglicogênese hepática. Os hormônios tireoidianos são 
muito importantes no controle do metabolismo de proteínas 
no músculo esquelético, estimulando tanto os processos de 
síntese como os de degradação dessas moléculas. Durante o 
jejum prolongado, por exemplo, a queda dos níveis dos hor­
mônios tireoidianos proporciona uma diminuição na síntese, 
mas, principalmente, uma reduçãona degradação das proteí­
nas, fazendo com que as proteínas musculares sejam preser­
vadas e o indivíduo possa sobreviver um maior período de 
tempo sem alimento. O papel das catecolaminas no metabo­
lismo de proteínas musculares está discutido mais adiante. 
• Regulação neural 
O músculo esquelético é inervado pelo sistema nervoso 
somático e a interação do neurotransmissor acetilcolina, 
liberado pelo terminal nervoso na região da placa motora, 
desencadeia a resposta contrátil do músculo. Recentemente 
foi descoberto que, além da inervação motora, as fibras 
musculares esqueléticas são diretamente inervadas por ter­
minações simpáticas noradrenérgicas, independentemente 
da inervação dos vasos sanguíneos deste tecido. Diferente 
dos seus efeitos catabólicos no metabolismo de carboidra­
tos e de lipídios (que promove glicogenólise e lipólise, res­
pectivamente), o SNS exerce uma ação anabólica no meta­
bolismo de proteínas do músculo esquelético, por meio das 
catecolaminas (epinefrina e norepinefrina) secretadas pela 
medula da adrenal e pela norepinefrina, liberada na fenda 
sináptica. Estudos in vivo em ovinos, suínos e ratos mostra­
ram que 13-agonistas (como o isoproterenol ou clembuterol) 
causam um aumento da massa muscular e do peso corpo­
ral. O tratamento com 13-agonistas também reduz a perda 
de massa muscular, comumente observada em diferentes si­
tuações catabólicas, tais como em: queimados, presença de 
tumores, distrofia muscular, endotoxemia, hipertireoidismo 
e outras. 
Estudos mais recentes demonstram que a epinefrina, tanto 
em humanos como em ratos, promove diminuição dos níveis 
plasmáticos de aminoácidos e da proteólise muscular. Estudos 
in vitro, com músculos esqueléticos isolados da pata poste­
rior de ratos, demonstraram que as catecolaminas e agonistas 
13-adrenérgicos reduzem as atividades das vias proteolíticas 
dependente de cálcio e UPS, por um processo dependente do 
cAMP e, provavelmente, da PKA. 
Além da inibição da proteólise muscular, a inervação simpá­
tica pode atuar diretamente, via adrenorreceptores 132, estimu­
lando a taxa de síntese de proteínas em músculos oxidativos. 
Os efeitos antiproteolíticos e pró-sintéticos das catecolaminas 
são observados durante o jejum e o diabetes e seriam fisiolo­
gicamente importantes para preservar o conteúdo de proteí­
nas neste tecido, além de sua estrutura e função, em situações 
de deprivação de hormônios anabólicos, tais como a insulina, 
e/ou de liberação de hormônios catabólicos, como os glico­
corticoides. 
As catecolaminas parecem fazer parte de um sistema 
regulador de ajuste fino do metabolismo de proteínas, pro­
porcionando ao organismo submetido a uma situação de 
estresse a capacidade de sobrevivência, devido à preserva­
ção de sua massa muscular esquelética e, consequentemente, 
de sua postura, componentes estes imprescindíveis para a 
manutenção dos seus movimentos de defesa e de busca de 
alimentos. 
..,. Ajuste neuroendócrino do 
metabolismo em situações 
de demanda energética 
• Situações de estresse 
Quando o organismo é submetido a situações de estresse, 
entendido como estímulos nocivos ou potencialmente nocivos 
que tendem a provocar desequilíbrio suas de funções fisioló­
gicas, pode ocorrer a mobilização de suas reservas de carboi­
dratos e de lipídios. De uma maneira geral, essas respostas de 
aumento da glicemia ou dos AGL do plasma são mediadas pelo 
SNC. A hiperglicemia resulta da ativação da glicogenólise por 
catecolaminas provenientes da ativação simpática da medula da 
adrenal, ao passo que o aumento de AGL resulta, geralmente, 
da ativação direta de fibras simpáticas do tecido adiposo, com 
liberação local de norepinefrina e aceleração da lipólise. 
Embora o SNC seja, de maneira geral, independente da 
insulina, estudos recentes mostram que existem áreas restritas 
no hipotálamo, como por exemplo, o núcleo arqueado, que são 
sensíveis à insulina e à glicose. O mecanismo da excitação des­
tes neurônios pela glicose parece ser bastante semelhante ao 
das células 13 pancreáticas e envolve o fechamento de canais de 
K+ sensíveis ao ATP. Quando ocorrem alterações dos níveis de 
glicose circulante, essas áreas contribuem para a manutenção 
de níveis adequados de substratos energéticos no plasma, tanto 
modulando a secreção de hormônios pancreáticos (insulina 
e glucagon) ou adrenais (catecolaminas e glicocorticoides), 
quanto atuando diretamente, por via neural, nos tecidos peri­
féricos, como o hepático, o adiposo e o muscular. 
• Jejum 
A manutenção dos níveis glicêmicos nos mamíferos é de 
fundamental importância para o SNC, que não utiliza ácidos 
graxos de cadeia longa. Quando o jejum se inicia, a tendência 
à queda dos níveis glicêmicos estimula a glicogenólise hepática 
que representa o mecanismo inicial para a correção da glice­
mia. Como as reservas de glicogênio hepático (cerca de 75 g, em 
humanos) tendem a se esgotar rapidamente, ocorre aumento 
da atividade neoglicogenética. Os principais substratos para 
a neoglicogênese são aminoácidos provenientes da proteólise 
muscular (Figura 74.6), principalmente de músculos brancos 
ricos em fibras glicolíticas. Dessa maneira, a excreção de ureia 
pela urina aumenta. Essas alterações são acompanhadas por 
uma queda dos níveis circulantes de insulina e aumento dos 
níveis de glucagon, epinefrina, cortisol e hormônio de cres­
cimento. Os hormônios cujos níveis aumentam em resposta 
à hipoglicemia são conhecidos como hormônios contrarre­
gulatórios da insulina. A queda da relação insulina/glucagon 
durante o jejum, além de promover as alterações metabólicas 
aqui descritas, ativa o processo de lipólise no tecido adiposo. 
Enquanto o glicerol resultante servirá como substrato para a 
neoglicogênese hepática, a elevação dos ácidos graxos livres 
(AGL) do plasma provocará um aumento de sua utilização 
por tecidos periféricos, principalmente pela massa muscular. 
Nos músculos, que representam cerca de 40% do peso corpo­
ral total, a utilização aumentada dos AGL inibe a utilização 
de glicose, substituindo, dessa maneira, o consumo de glicose 
pelo dos AGL. Desse modo, o processo de neoglicogênese fica 
menos sobrecarregado, com poupança de proteína muscular. 
1 1 76 Aires 1 Fisiologia 
Sistemas proteolíticos 
Conjugação 
ubiquitina 
Sistema 
lisossomal 
Liberação de 
proteínas miofibrílares 
Sistema 
dependente de ca2• 
?? 
Vários 
mediadores 
intracelulares 
Sistema 
UPS 
Sistema 
residual 
Controle 
hormonal, neural 
e nutricional 
'------1 + t Proteólise Hipertrofia/atrofia 
Figura 74.6 • Representação da célula muscular e os sistemas proteolíticos (lisossomal, dependente de cálcio, UPS e residual) responsáveis pelo aumento (hipertrofia) ou 
diminuição (atrofia) da massa muscular. As proteínas miofibrilares, mais abundantes neste tecido, parecem ser principalmente degradadas pelo sistema UPS, após sofrerem 
ubiquitinação. UPS: sistema ubiquitina-proteassoma. (Descrição da figura no texto.) 
No caso de o jejum se prolongar por mais de alguns dias, 
ocorrem outras alterações neuro-hormonais, sendo que a 
principal delas é a redução da atividade tireoidiana com queda 
no metabolismo basal e maior conservação das reservas meta­
bólicas. Por outro lado, o SNC passa a utilizar como substrato 
energético os corpos cetônicos, produzidos em grande quan­
tidade pelo aumento do afluxo de AGL para o fígado. Os cor­
pos cetônicos, substituindo a glicose como sua principal fonte 
de energia, levam a uma redução da proteólise muscular e 
uma acentuada diminuição da neoglicogênese hepática, com 
grande economia de proteínas musculares. A diminuição da 
proteólise é acompanhada de acentuada queda da excreção 
de ureia na urina. No jejum mais prolongado, além da queda 
dos níveis de hormônios tireoidianos, as catecolaminas, mais 
precisamente a epinefrina, também parecem ter importân­
cia promovendo redução da proteólise e aumentando a sín­
tese de proteínas em músculo esquelético, auxiliando, assim, 
a manutenção da massa muscular.Para garantir a utilização 
de glicose pelos tecidos totalmente dependentes da oxidação 
desta hexase (tais como hemácias, medula renal e cérebro), o 
rim passa a produzir glicose, pela neoglicogênese renal, utili­
zando principalmente glutamina, e pela ativação da PEPCK 
(Figura 7 4. 7). 
A sobrevivência ao jejum prolongado parece ser determi­
nada pela reserva de tecido adiposo; quando esses estoques 
são depletados pela continuação da lipólise e redução da lipo­
gênese, há uma repentina perda da massa proteica, com fra­
queza dos músculos respiratórios, podendo advir pneumonia 
e morte. 
O fato de o nosso organismo ser capaz de sobreviver por 
cerca de 2 a 3 meses sem a ingestão de alimentos, ilustra clara­
mente a precisa e coordenada regulação do seu metabolismo, 
orquestrada pela participação sincronizada de hormônios, 
metabólitos e sistema nervoso (Figura 74.7). 
• Exercício 
Durante o exercício, há necessidade de suprir os músculos 
esqueléticos com substratos energéticos adicionais, mantendo 
ao mesmo tempo um fornecimento adequado de glicose para 
o SNC. A contribuição desses substratos para a produção de 
ATP muscular varia de acordo com a intensidade e a duração 
da atividade física. Em repouso, o tecido muscular utiliza rela­
tivamente pouca glicose. Iniciado um exercício muito intenso 
e de curta duração (no máximo de 30 segundos), os níveis de 
ATP são mantidos, principalmente, pela transferência de fos­
fatos de alta energia de moléculas de creatinofosfato para o 
ADP. Com a continuidade da atividade física, o aumento da 
atividade contráctil e da concentração de cálcio intracelular 
ativa tanto a hidrólise do glicogênio muscular como a cap­
tação da glicose, promovendo aumento na oferta de glicose 
intracelular que passa a ser metabolizada na via glicolítica 
gerando ATP e lactato. Este aumento da utilização de gli­
cose pelo músculo promovida pelo exercício pode aumentar 
em até 30 vezes e ocorre por um mecanismo independente 
da insulina. Esta é a fase anaeróbia da atividade física que se 
caracteriza por altas concentrações de lactato no sangue. Em 
situações de esforço físico mais prolongado, os AGL plasmá­
ticos aumentam e passam a ser o substrato energético prefen­
cial utilizado pelos músculos. Durante essa fase, caracterizada 
pela aerobiose, cerca de 2/3 da energia despendida provêm 
da oxidação de AGL e 1/3 da glicose. A insulina e o glucagon 
intervêm na regulação do fornecimento dos dois substratos. 
Durante o exercício, os níveis de insulina diminuem, provo­
cando um aumento da produção hepática de glicose, que pode 
elevar-se 4 a 5 vezes, dependendo da intensidade e da duração 
do exercício. Nos exercícios de curta duração, predomina o 
aumento da glicogenólise. A medida que este se prolonga e se 
esgotam as reservas de glicogênio hepático, aumenta a con­
tribuição da neoglicogênese. A atividade da PEPCK, enzima­
chave desta via, é também aumentada pela ação do sistema 
nervoso simpático. O aumento dos AGL, durante o exercício, 
resulta da elevação da lipólise causada pela queda da relação 
I/G e da ativação simpática. O lactato liberado do músculo 
durante a fase de anaerobiose do exercício: 1) em grande parte 
é reciclado para glicose, por meio da neoglicogênese no fígado 
(ciclo de Cori); 2) pode ser reutilizado no próprio músculo 
para a síntese de glicogênio, pela glicogeniogênese (quando os 
74 1 Controle Hormonal e Neural do Metabolismo Energético 1 1 77 
��@ � @<15 /j, � 
Hemácias, 
medula renal, etc 
Glicose 
Lactato Glicerol 
Alanina 
Ácidos 
graxos 
Lactato 
Alanina 
Neoglicogênese 
renal 
Glicose 
TG 
Tecido adiposo 
Figura 74.7 • Principais fluxos de metabólitos no jejum. Os aminoácidos (principalmente oriundos da proteína muscular) são a única fonte de glicose em situações de 
jejum (com contribuição do glicerol). A completa oxidação da glicose é reduzida pela produção de corpos cetônicos, que são utilizados como combustível alternativo, por 
exemplo, pelo SNC. Tecidos que utilizam quase exclusivamente glicose (p. ex., hemácias e medula renal) produzem lactato, que é reciclado na neoglicogênese. A maior 
fonte de combustível para oxidação são os triacilgliceróis (TG), advindos do tecido adiposo, que disponibilizam combustível na forma de ácidos graxos não esterificados e 
corpos cetônicos (via hepática). (Descrição da figura no texto.) 
níveis de lactato são muito elevados) ou 3) pode ser utilizado 
pelas fibras musculares esqueléticas oxidativas e cardíacas para 
geração de energia, por sua conversão a piruvato (pela LDH) e 
posterior oxidação pelo ciclo de Krebs. 
Durante o exercício, o catabolismo de aminoácidos con­
tribui pouco no fornecimento de ATP para o músculo. Com 
relação ao turnover de proteínas, admite-se atualmente que a 
síntese proteica muscular está reduzida, muito provavelmente 
por uma via de sinalização dependente de cálcio/calmodu­
lina. Embora alguns trabalhos demonstrem que a proteólise 
muscular possa estar aumentada durante os primeiros minu­
tos da atividade física, o efeito do exercício na degradação de 
proteínas musculares ainda permanece desconhecido. 
Uma importante resposta fisiológica durante o exercício é o 
aumento do débito cardíaco (com aumento da frequência e da 
força de contração), da ventilação e do fluxo de sangue para o 
músculo esquelético; há a dilatação específica de vasos sanguí­
neos por impulsos colinérgicos de nervos simpáticos e tam­
bém por efeitos locais de produtos do metabolismo, (como, 
por exemplo, os íons hidrogênio produzidos como ácido lác­
tico, que também causam relaxamento vascular). Além da ati­
vação do sistema nervoso simpático, outros hormônios, como 
o cortisol e o hormônio de crescimento, podem ser secretados 
em resposta ao exercício. Todos os eventos fisiológicos aqui 
resumidos são importantes para garantir a oferta e distribuição 
adequada de glicose ao organismo, principalmente ao SNC, 
que constitui o fator limitante do desempenho e da resistência 
do organismo ao esforço físico (Figura 74.8). 
• Frio 
Quando expostos a baixas temperaturas, os animais home­
otermos utilizam diversos mecanismos fisiológicos com o 
objetivo de manter a temperatura corporal constante. Um dos 
principais mecanismos utilizados é o aumento da produção 
de calor desencadeado pelo aumento da taxa metabólica basal 
de alguns tecidos, como: 1) da musculatura esquelética, na 
chamada termogênese dependente do tremor muscular e, 2) 
do tecido adiposo marrom, no processo denominado termo­
gênese independente de tremor muscular. Por muito tempo, 
acreditou-se que a importância fisiológica da termogênese do 
tecido adiposo marrom estava restrita a pequenos roedores e 
durante o período neonatal em humanos. No entanto, estudos 
recentes com tomografia de emissão de pósitrons demonstram 
que este tecido está localizado em quantidade nos ombros e na 
escápula e é extremamente ativo em indivíduos adultos. 
Os dois tipos facultativos de termogênese (dependente e 
independente do tremor) são regulados pelo SNC e utilizam 
como fonte principal de energia, para a produção de calor, a 
oxidação dos ácidos graxos oriundos: 1) da hidrólise dos tria­
cilgliceróis armazenados no próprio tecido (músculo e tecido 
adiposo marrom) e 2) principalmente da hidrólise dos tria­
cilgliceróis estocados no tecido adiposo branco e captados da 
circulação. Assim, durante exposição a baixas temperaturas, 
ocorre aumento da hidrólise dos triacilgliceróis do tecido 
adiposo branco e elevação no fornecimento de ácidos graxos 
necessários para a produção de calor pelo músculo esquelético 
e pelo tecido adiposo marrom. Este aumento da lipólise e, con­
sequentemente, da concentração plasmática de ácidos graxos 
durante o frio, parece ser mediado pela inervação simpática 
direta do tecido adiposo branco, com a participação da área 
pré-óptica medial e do hipotálamo lateral, uma vez que lesões 
eletrolíticas dessas áreas reduzem significativamente a mobi­
lização dos ácidos graxos nesta situação. A região medular daadrenal não interfere nesta resposta ao frio. Na exposição ao 
frio, há também elevação da atividade dos nervos simpáticos 
1 1 78 
Coração 
Simpático 
Aumento da frequência 
e da força de contração 
Aumento do débito 
cardíaco 
Simpático 
Supressão 
insulina 
Músculo 
Somátic0 �ontração 
glicogenólite Simpático 
Aires 1 Fisiologia 
Medula da 
adrenal 
Pâncreas 
Ácidos 
graxos 
Simpático 
Lacta to 
Lípólise 
Tecido adiposo 
Figura 74.8 • Controle do metabolismo pelo SNC durante o exercício físico. A epinefrina liberada pela medula da adrenal pode ser responsável ou pode intensificar os 
efeitos da inervação simpática, aumentando a lipólise e suprimindo a secreção de insulina. TG, triacilgliceróis; NOR, norepinefrina. (Descrição da fígura no texto.) 
do tecido adiposo marrom (com aumento da liberação local 
de norepinefrina) e hidrólise dos triacilgliceróis armazena­
dos, o que leva à liberação dos ácidos graxos para a oxidação 
pelos adipócitos marrons e à produção de calor. O fluxo sim­
pático ao tecido adiposo marrom é regulado, principalmente, 
por neurônios "promotores" da termogênese, localizados no 
hipotálamo dorsomedial. A produção de calor induzida pela 
ativação simpática do tecido adiposo marrom depende da 
ação de uma proteína desacopladora da fosforilação oxidativa 
mitocondrial, conhecida como UCP-1. A isoforma do tipo 3 
(UCP-3) também é expressa no tecido muscular esquelético 
e adiposo branco. A expressão destas proteínas é diretamente 
regulada pelos hormônios tireoidianos, cuja secreção é bas­
tante elevada em situações de exposição aguda a baixas tempe­
raturas. Além de promover a lipólise e aumentar a atividade da 
UCP-1, a estimulação do SNS durante o frio reduz a secreção 
de insulina e promove o aumento da captação de glicose pelo 
tecido muscular e adiposo (branco e marrom). Todas essas 
alterações evidenciam a extraordinária capacidade do orga­
nismo em realizar ajustes metabólicos necessários à sobrevi­
vência em um clima hostil. 
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