TUTORIA 4 UCIII

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Pâmela Brandão da Silva 
TUTORIA 4 – MÓDULO 3 – 15/06/2020 
SP4- “ Gordinho gotoso” 
 
 Descrever as condições de desnutrição calórico-proteica 
 Durante o jejum curto ou prolongado, o tecido nervoso e os eritrócitos continuam a utilizar 
glicose para a produção de ATP. Há um estoque disponível de aminoácidos para a gliconeogênese 
porque a diminuição dos níveis de insulina e o aumento dos níveis de cortisol diminuem o ritmo de 
síntese proteica e promovem o catabolismo de proteínas. A maior parte das células do corpo, 
especialmente as células musculares esqueléticas (por causa de seu alto conteúdo proteico), pode 
utilizar uma quantidade razoável de proteína antes que seu desempenho seja afetado negativamente. 
Durante os primeiros dias de jejum, o catabolismo de proteínas ultrapassa a síntese proteica em cerca 
de 70 gramas diariamente conforme os aminoácidos “antigos” são desaminados e utilizados para a 
gliconeogênese e os aminoácidos “novos” (dietéticos) estão ausentes. 
 No segundo dia de um jejum, os níveis sanguíneos de glicose se estabilizaram em cerca de 65 
mg/100 mℓ (3,6 mmol/litro); ao mesmo tempo, os níveis de ácidos graxos no plasma aumentaram 
quatro vezes. A lipólise dos triglicerídeos no tecido adiposo libera glicerol, que é utilizado para a 
gliconeogênese e ácidos graxos. Os ácidos graxos se difundem para as fibras musculares e para outras 
células do corpo, onde eles são utilizados para a produção de acetil CoA, entrando no ciclo de Krebs. 
O ATP é então sintetizado conforme ocorre a oxidação pelo ciclo de Krebs e pela cadeia 
transportadora de elétrons. 
 A mudança metabólica mais dramática que ocorre durante o jejum e a inanição é o aumento 
da formação de corpos cetônicos pelos hepatócitos. Durante o jejum, apenas pequenas quantidades 
de glicose sofrem glicólise para a formação de ácido pirúvico, que, por sua vez, pode ser convertido 
em ácido oxalacético. A acetil CoA entra no ciclo de Krebs pela combinação com o ácido oxalacético; 
quando o ácido oxalacético é escasso por causa do jejum, apenas uma parte da acetil CoA disponível 
pode entrar no ciclo de Krebs. A acetil CoA em excesso é utilizada para a cetogênese, principalmente 
nos hepatócitos. A produção de corpos cetônicos aumenta conforme o catabolismo de ácidos graxos 
também aumenta. Os corpos cetônicos lipossolúveis podem se difundir através das membranas 
plasmáticas e através da barreira hematencefálica e serem utilizados como uma fonte alternativa para 
a produção de ATP, especialmente pelas fibras musculares cardíacas e esqueléticas e pelos neurônios. 
Normalmente, apenas um traço de corpos cetônicos (0,01 mmol/litro) pode ser encontrado no sangue, 
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de modo que eles são uma fonte energética negligenciável. Entretanto, após 2 dias de jejum, os níveis 
de corpos cetônicos é de 100 a 300 vezes maior e fornece cerca de um terço do combustível para a 
produção de ATP no encéfalo. Após 40 dias de jejum, os corpos cetônicos fornecem dois terços da 
energia que o encéfalo necessita. A presença das cetonas na verdade reduz o uso da glicose para a 
produção de ATP, que, por sua vez, diminui a demanda da gliconeogênese e diminui o catabolismo 
das proteínas musculares para cerca de 20 gramas diários. 
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O fluxo de intermediários através das rotas metabólicas é controlado por quatro mecanismos: 1) 
disponibilidade de substratos; 2) ativação e inibição alostérica de enzimas; 3) modificação covalente 
de enzimas; e 4) indução e repressão da síntese de enzimas. No estado absortivo, esses mecanismos 
regulatórios asseguram que os nutrientes disponíveis sejam capturados como glicogênio, 
triacilglicerol e proteína. O estado absortivo é o período entre duas e quatro horas depois da 
ingestão de uma refeição normal. Durante esse intervalo, há aumento transitório de glicose, 
aminoácidos e triacilgliceróis no plasma, estes últimos como componentes dos quilomicra 
sintetizados pelas células da mucosa intestinal. O pâncreas responde aos níveis elevados de glicose 
e aminoácidos com aumento na secreção de insulina e queda na liberação de glucagon pelas 
ilhotas de Langerhans. A elevada razão insulina/glucagon e a fácil disponibilidade dos substratos 
circulantes fazem desse período de duas a quatro horas após a ingestão de uma refeição um período 
anabólico. Durante esse estado absortivo, praticamente todos os tecidos utilizam glicose como 
combustível. Além disso, o fígado repõe seu estoque de glicogênio, repõe as proteínas hepáticas 
necessárias e aumenta a síntese de triacilgliceróis. Estes últimos são empacotados em lipoproteínas 
de densidade muito baixa (VLDL) e exportados para os tecidos periféricos. O tecido adiposo 
apresenta aumento na síntese e no armazenamento de triacilgliceróis, ao passo que o músculo 
aumenta a síntese de proteínas para repor a proteína degradada desde a última refeição. No 
estado alimentado, o encéfalo utiliza exclusivamente glicose como combustível. 
 Sem a ingestão de alimento, os níveis plasmáticos de glicose, aminoácidos e triacilgliceróis 
caem, desencadeando um declínio na secreção de insulina e um aumento na liberação de glucagon e 
de adrenalina. O decréscimo na razão insulina/glucagon e o decréscimo na disponibilidade de 
substratos circulantes fazem desse período de privação de nutrientes um período catabólico. Isso 
coloca em movimento uma intensa troca de substratos entre o fígado, o tecido adiposo, os músculos 
e o encéfalo, orientada por duas prioridades: 1) a necessidade de manter os níveis plasmáticos de 
glicose adequados para sustentar o metabolismo energético do encéfalo e de outros tecidos de- 
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pendentes de glicose; e 2) a necessidade de mobilizar ácidos graxos do tecido adiposo e corpos 
cetônicos do fígado para suprir de energia todos os outros tecidos. Para atingir essas metas, o 
fígado degrada glicogênio e inicia a gliconeogênese, usando a oxidação aumentada de ácidos graxos 
como fonte da energia necessária para a gliconeogênese e para suprir com acetil-coenzima A a síntese 
de corpos cetônicos. O tecido adiposo degrada os estoques de triacilgliceróis, fornecendo ácidos 
graxos e glicerol para o fígado. Os músculos podem usar os ácidos graxos como combustível, bem 
como os corpos cetônicos fornecidos pelo fígado. A proteína muscular é degradada para suprir de 
aminoácidos a gliconeogênese hepática. O encéfalo pode usar a glicose e os corpos cetônicos como 
combustíveis. No jejum prolongado, os rins desempenham importantes funções voltadas para a 
síntese de glicose e excretam prótons (provenientes das dissociações de corpos cetônicos) como íon 
amônio (NH +). 
 
• O principal substrato da síntese de glicose são os aminoácidos provenientes da degradação contínua 
de proteínas que, no jejum têm sua síntese prejudicada e sua degradação estimulada, pois há níveis 
baixos de insulina e altos de cortisol. A maior contribuição de aminoácidos para a gliconeogênese é 
dada pelas proteínas dos músculos esqueléticos, que são tecidos com grande concentração proteica; 
porém, as consequências da degradação de enzimas, que têm meias-vidas muito curtas, são muito 
mais amplas e sistêmicas, já que afetam todas as vias metabólicas. Na musculatura esquelética, o 
resultado líquido da descompensação entre síntese e degradação é o aumento da concentração de 
aminoácidos livres. A maioria dos aminoácidos é parcialmente metabolizada, originando 
intermediários passíveis de serem convertidos a alanina e glutamina. Nas fibras musculares, a 
transaminase específica para os aminoácidos ramificados (isoleucina, leucina e valina) é 
particularmente ativa. A atuação desta enzima, e das demais transaminases, resulta na transferência 
do grupo amino dos aminoácidos ramificados e de outros aminoácidos parapiruvato e α-cetoglutarato, 
formando alanina e glutamina; piruvato e α-cetoglutarato são provenientes da degradação de 
glicogênio e de diversos aminoácidos do músculo. O bloqueio do complexo piruvato desidrogenase, 
fosforilado pela isoenzima muscular da piruvato desidrogenase quinase 4 (PDK 4) impede a oxidação 
de piruvato a acetil-CoA, preservando este composto para a formação de alanina. A alanina e a 
glutamina produzidas são liberadas na circulação, constituindo a forma de transporte do nitrogênio 
dos aminoácidos derivados da proteólise muscular. A alanina é captada principalmente pelo fígado, 
onde o seu α-cetoácido, o piruvato, forma glicose e o grupo amino, ureia. A glutamina é utilizada 
como substrato pela gliconeogênese renal; enquanto o seu esqueleto de carbono origina glicose, o 
nitrogênio é convertido em íons NH4+, cuja excreção na urina contribui para a manutenção do 
equilíbrio ácido-base. Assim, a gliconeogênese hepática e a renal estão associadas com a produção 
de ureia e de amônia, respectivamente. Como a eliminação do nitrogênio derivado dos aminoácidos 
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utilizados para a síntese de glicose não é acompanhada de ingestão, estabelece-se um balanço 
nitrogenado negativo. 
 
• A intensa degradação de ácidos graxos, mobilizados das reservas lipídicas, não acompanhada de 
degradação proporcional de carboidratos, leva ao acúmulo de acetil-CoA no fígado: a deficiência de 
oxaloacetato, continuamente retirado pela gliconeogênese, restringe a oxidação de acetil-CoA pelo 
ciclo de Krebs. A acetil-CoA acumulada condensa-se, formando os corpos cetônicos. Nesta situação, 
o fígado obtém energia da oxidação de ácidos graxos a acetil-CoA; os tecidos muscular e adiposo, 
não engajados na gliconeogênese, dispõem de oxaloacetato suficiente para oxidar a acetil-CoA 
proveniente de ácidos graxos e corpos cetônicos a CO2 e H2O. O consumo de ácidos graxos e corpos 
cetônicos por estes tecidos coopera para a economia de glicose, que passa a ser utilizada praticamente 
apenas pelo cérebro e hemácias. 
• Se o jejum prolongar-se por algumas semanas, estes processos são, naturalmente, intensificados. 
Instala-se uma situação permanente de relação insulina/glucagon muito baixa que determina um 
metabolismo fortemente degradativo. 
• A utilização desta nova fonte permite grande economia de glicose: após 2 a 3 dias de jejum diminui 
a intensidade da gliconeogênese e, consequentemente, a espoliação proteica, refletida na queda da 
excreção de nitrogênio urinário. Depois de 5 semanas de jejum, verifica-se a produção de apenas 5 g 
de glicose a mais do que a derivada da renovação de proteínas endógenas. Nesta fase, os corpos 
cetônicos perfazem cerca de 60% do suprimento energético do cérebro. 
• A enorme produção de corpos cetônicos pelo fígado ultrapassa muito sua captação pelos tecidos 
extra-hepáticos. Como estes compostos têm caráter ácido, o poder tamponante do plasma é 
sobrepujado e instala-se uma acidose, a cetoacidose, com significativa redução do nível de 
bicarbonato plasmático 
 
 
 
 
 
 
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 A figura acima mostra os resultados do trabalho de Cahill e colaboradores sobre os processos 
utilizados para manter a homeostase de glicose no jejum prolongado. A homeostase da glicose foi 
dividida em cinco fases, segundo a procedência predominante da glicose plasmática a partir da 
ingestão de uma refeição. Na Fase I, a glicose é provida pelos carboidratos dos alimentos. Uma vez 
esgotado este suprimento, inicia-se a Fase II, durante a qual a glicemia é mantida pela glicogenólise 
hepática. À medida que diminui a reserva de glicogênio do fígado, a gliconeogênese torna-se cada 
vez mais importante, até que, após 16 h (12 h, segundo estudos mais recentes), contribui com 50% 
da glicose plasmática. Inicia-se a Fase III, na qual esta via é a fonte principal de glicose. Estas 
mudanças ocorrem dentro de mais ou menos 24 horas de jejum. Vários dias de jejum levam à Fase 
IV, na qual se inicia uma menor dependência da gliconeogênese. Isto acontece porque os corpos 
cetônicos acumularam-se em níveis suficientemente altos para induzir sua entrada e sua oxidação 
no cérebro, onde passam a substituir parte da glicose anteriormente consumida para obter energia. 
A Fase V ocorre depois de algumas semanas de jejum e caracteriza-se por dependência ainda menor 
da gliconeogênese. As necessidades energéticas da maioria dos tecidos nesta fase são satisfeitas, em 
grande parte por oxidação de ácidos graxos ou de corpos cetônicos. Enquanto as concentrações de 
corpos cetônicos forem elevadas, a proteólise será menos intensa, preservando as proteínas 
musculares. Esta situação permanece até praticamente toda a gordura ser consumida. Depois disto, 
as proteínas musculares têm de ser utilizadas e, antes que se esgotem, advém a morte. 
 
• Quando acabam as reservas de gordura, começa a degradação de proteínas essenciais; isso leva à 
perda das funções cardíaca e hepática, e, na inanição prolongada, à morte. A gordura armazenada 
fornece energia suficiente (calorias) durante o jejum ou em uma dieta rígida, mas as vitaminas e os 
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minerais devem ser fornecidos, sendo necessários aminoácidos glicogênicos na dieta em quantidade 
suficiente para substituir aqueles utilizados na gliconeogênese. 
 
 
 Descrever as ações metabólicas do glucagon e hormônios glicocorticoides 
 
Considerações gerais acerca do cortisol e da adrenalina 
 
 Os hormônios adrenalina (ou epinefrina) e noradrenalina (ou norepinefrina) são sintetizados 
na medula das glândulas suprarrenais, também denominadas adrenais, a partir de tirosina. São 
chamados, juntamente a dopamina, de catecolaminas por sua semelhança estrutural ao catecol. A 
adrenalina é o principal produto da medula adrenal, constituindo cerca de 80% das catecolaminas. 
Também são sintetizadas por neurônios autonômicos, onde atuam como neurotransmissores. 
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 A secreção de adrenalina é provocada por estímulo nervoso autônomo sobre as suprarrenais 
em situações de perigo real ou imaginário, exercício físico, hipoglicemia e exposição a baixas 
temperaturas. A adrenalina determina uma série coordenada de respostas fisiológicas e metabólicas 
que permitem ao indivíduo reagir a essas situações. Entre os efeitos mais importantes estão: 
relaxamento de alguns músculos lisos, como os dos brônquios e das arteríolas dos músculos 
esqueléticos, facilitando a tomada de ar e a oxigenação dos músculos voluntários; contração dos 
músculos lisos dos vasos abdominais, desviando mais sangue para os músculos esqueléticos; aumento 
da força e da frequência cardíacas; glicogenólise muscular e hepática; lipólise no tecido adiposo e 
gliconeogênese hepática. Seus efeitos metabólicos convergem para aumentar a oferta de substratos 
oxidáveis, contrapondo-se aos da insulina e coadjuvando os do glucagon. 
 
 O cortisol, um hormônio esteroide produzido pelo córtex das suprarrenais, atua 
conjuntamente com a adrenalina e glucagon na resposta do organismo ao estresse, aumentando a 
disponibilidade de substratos oxidáveis. Promove a gliconeogênese por meio de duas ações: estimula 
a proteólise e a consequente liberação de aminoácidos dos tecidos periféricos (músculos, 
principalmente) e induz a síntese de enzimas-chave da gliconeogênese. Estimula também a lipólise, 
contribuindo para a elevação do teor de ácidos graxos circulantes. 
 
 
 
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Glucagon e glicocorticoides 
 
• O glucagon é um hormônio polipeptídico secretado pelas células 􏰀 das ilhotas de Langerhans 
pancreáticas. O glucagon, com a adrenalina, o cortisol e o hormônio do crescimento (os “hormônios 
contrarreguladores”), se opõe a muitas das ações da insulina. Em especial, o glucagon age na 
manutenção dos níveis de glicose sanguínea, pela ativação da glicogenólise e da gliconeogênese 
hepáticas. 
 
• O glucagon é composto por 29 aminoácidos arranjados em uma única cadeia polipeptídica. Oglucagon é sintetizado como uma grande molécula precursora (pré-pró-glucagon), que é convertida 
no glucagon por meio de uma série de clivagens proteolíticas seletivas. 
 
• Esse hormônio, produzido pelas células 􏰀 das ilhotas pancreáticas, estimula a gliconeogênese por 
meio de três mecanismos. 
 
→ Alterações em efetores alostéricos: O glucagon diminui os níveis de frutose-2,6-bisfosfato, 
resultando na ativação da frutose-1,6-bisfosfatase e na inibição da fosfofrutocinase-1, favorecendo a 
gliconeogênese em detrimento da glicólise. 
 
→ Modificação da atividade enzimática por ligação covalente: O glucagon liga-se ao seu receptor, o 
qual é acoplado à proteína G, e, via aumento nos níveis de AMP cíclico (AMPc) e na atividade da 
proteína-cinase dependente de AMPc, estimula a conversão da piruvato-cinase hepática em sua forma 
inativa (fosforilada). Isso diminui a conversão do PEP em piruvato, tendo o efeito de redirecioná-lo 
para a síntese de glicose. 
 
→ Indução da síntese de enzimas. O glucagon aumenta a transcrição do gene da PEP-carboxicinase, 
aumentando, assim, a disponibilidade dessa atividade enzimática à medida que os níveis de seu 
substrato aumentam com o jejum. 
 
Estimulo da secreção de glucagon 
 
• A célula 􏰀 é responsiva a uma variedade de estímulos que sinalizam uma hipoglicemia real ou 
potencial. Especificamente, a secreção do glucagon é aumentada por: 
 
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→ Glicemia baixa: Uma diminuição na concentração plasmática de glicose é o principal estímulo 
para a liberação de glucagon. Durante um jejum noturno ou prolongado, os níveis elevados de 
glucagon previnem a hipoglicemia. 
 
→ Aminoácidos: Os aminoácidos provenientes de uma refeição que contém proteínas estimulam a 
liberação de glucagon e de insulina. O glucagon impede efetivamente a hipoglicemia, que de outra 
forma ocorreria como resultado da secreção aumentada de insulina após uma refeição rica em 
proteínas. 
 
→ Adrenalina. Níveis elevados de adrenalina circulante, produzida pela medula adrenal, ou de 
noradrenalina, produzida pela inervação simpática do pâncreas, ou de ambas, estimulam a liberação 
de glucagon. Assim, durante períodos de estresse, trauma ou exercício intenso, os níveis elevados de 
adrenalina podem sobrepor-se aos efeitos dos substratos circulantes sobre as células 􏰀. Nessas 
situações – independentemente da concentração de glicose no sangue – os níveis de glucagon se 
elevam em an- tecipação ao aumento na utilização de glicose. Em contraste, os níveis de insulina são 
reduzidos. 
 
Inibição da secreção de glucagon 
 
→ A secreção de glucagon diminui significativamente com o aumento de glicose e de insulina no 
sangue. Essas substâncias estão aumentadas após a ingestão de glicose ou de uma refeição rica em 
carboidratos. 
 
O cortisol sinaliza estresse, incluindo baixa glicose sanguínea 
 
 Uma grande variedade de agentes que causam estresse (ansiedade, medo, dor, hemorragia, 
infecção, glicose sanguínea baixa, jejum) estimula a liberação do hormônio corticosteroide cortisol 
do córtex da glândula suprarrenal. O cortisol age no músculo, no fígado e no tecido adiposo para 
suprir o organismo com combustível para resistir à situação estressante. O cortisol é um hormônio de 
ação relativamente lenta, que altera o metabolismo pela mudança nos tipos e nas quantidades de 
determinadas enzimas sintetizadas em suas células-alvo, em vez da regulação da atividade de 
moléculas enzimáticas já existentes. 
 
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• No tecido adiposo, o cortisol leva a uma liberação aumentada de ácidos graxos dos TAG 
armazenados. Os ácidos graxos exportados servem como combustível para outros tecidos e o glicerol 
é usado na gliconeogênese no fígado. 
 
• O cortisol estimula a degradação das proteínas musculares não essenciais e a exportação dos 
aminoácidos para o fígado, onde servem como precursores para a gliconeogênese. 
 
• No fígado, o cortisol promove a gliconeogênese, estimulando a síntese da PEP-carboxicinase; o 
glucagon tem o mesmo efeito, ao passo que a insulina tem o efeito oposto. A glicose assim produzida 
é armazenada no fígado como glicogênio ou exportada imediatamente para os tecidos que precisam 
dela como combustível. O efeito líquido dessas alterações metabólicas é a restauração dos níveis 
normais de glicose sanguínea e o aumento dos estoques de glicogênio. 
 
• Os efeitos do cortisol, portanto, contra-balançam os da insulina. Durante períodos prolongados de 
estresse, a liberação constante de cortisol perde seu valor adaptativo positivo e começa a causar danos 
ao músculo e ao osso, prejudicando as funções endócrina e imune. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Descrever a gliconeogênese hepática e renal 
 
 
Fígado 
 
• O papel principal do fígado no metabolismo energético durante o jejum é a manutenção da glicose 
sanguínea pela síntese e distribuição de moléculas combustíveis para outros tecidos. 
 
• Aumento da gliconeogênese 
→ A síntese de glicose e sua subsequente liberação para a circulação são funções hepáticas essenciais 
durante o jejum. Os esqueletos de carbono para a gliconeogênese são derivados principalmente de 
aminoácidos glicogênicos e lactato, originário do músculo, e de glicerol, oriundo do tecido adiposo. 
A gliconeogênese, favorecida pela ativação de frutose-1,6-bisfosfatase e pela indução da 
fosfoenolpiruvato (PEP)-carboxicinase por meio do glucagon, inicia entre quatro e seis horas depois 
da última refeição, e se torna plenamente ativa quando os estoques hepáticos de glicogênio são 
esgotados. A gliconeogênese exerce papel fundamental na manutenção da glicemia durante o jejum 
noturno ou o jejum mais prolongado. 
 
• Ademais, embora a acetil-CoA não possa ser usada como substrato para a gliconeogênese, a acetil-
CoA produzida pela oxidação de ácidos graxos no fígado pode servir como ativador alostérico da 
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piruvato-carboxilase (e inibidor alostérico da piruvato-desidrogenase), e assim encaminhar o piruvato 
para a gliconeogênese. 
 
Rins 
 
• Com a continuidade do jejum, os rins exercem papel importante na adaptação a longo prazo. Os rins 
expressam as enzimas da gliconeogênese, incluindo a glicose-6-fosfatase e, em fases avançadas do 
jejum, podem ser responsáveis por cerca de 50% da gliconeogênese. Da mesma forma, os rins 
compensam a acidose que acompanha o aumento na produção de corpos cetônicos (ácidos orgânicos). 
 
• A glutamina liberada nos músculos pelo metabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada é 
captada pelos rins e, sob a ação das enzimas renais glutaminase e glutamato-desidrogenase, resulta 
na produção de α-cetoglutarato (que pode ser usado como substrato para a gliconeogênese) e amônia 
(NH3). A amônia capta prótons (H
+) dissociados de corpos cetônicos e é excretada pela urina como 
NH+4, diminuindo a acidez corporal. Portanto, no jejum a longo prazo, ocorre troca no tipo de descarte 
de nitrogênio, da forma de ureia, para a forma de amônio. 
 
• Quando a concentração de corpos cetônicos aumenta, os enterócitos, que comumente consomem 
glutamina, passam a consumir corpos cetônicos. Isso disponibiliza mais glutamina para os rins. 
 
 Descrever o aumento da proteólise muscular (ciclo da alanina-glicose) 
 
• Durante os primeiros dias de jejum, há uma rápida quebra de proteína muscular, fornecendo 
aminoácidos que são usados pelo fígado para a gliconeogênese. A proteólise muscular provavelmente 
é desencadeada pela redução de insulina e mantida pelo aumento de glicocorticoides, pois o músculo 
não possui receptores para glucagon. 
 
• A alanina e a glutamina são quantitativamente os mais importantes aminoácidos gliconeogênicos 
liberados pelo músculo. Eles são produzidos pelo catabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada 
 
• Depois de várias semanas dejejum, a velocidade da proteólise muscular decresce, porque há um 
declínio na necessidade de glicose pelo encéfalo, que começa a utilizar corpos cetônicos como fonte 
de energia. 
 
 Descrever o aumento da lipólise 
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Fígado 
 
• Aumento da oxidação de ácidos graxos 
→ A oxidação de ácidos graxos derivados da hidrólise de TAG no tecido adiposo é a maior fonte 
energética para o fígado no estado pós-absortivo. A queda no conteúdo de malonil-CoA, devido à 
fosforilação (inativação) da acetil-CoA-carboxilase pela proteína-cinase ativada por AMP (AMPK), 
rompe a inibição da carnitina-palmitoil-transferase-1 (CPT-1), permitindo que a 􏰀beta-oxidação 
ocorra. 
→ A oxidação de ácidos graxos fornece o NADH e o trifosfato de adenosina [ATP] exigidos pela 
gliconeogênese hepática. 
 
• Aumento da síntese de corpos cetônicos 
→ O fígado é único por sua capacidade de sintetizar e liberar corpos cetônicos (predominantemente 
3-hidroxibutirato, também chamado 􏰀beta-hidroxibutirato) para utilização como combustíveis nos 
tecidos periféricos, mas o próprio fígado não pode usar corpos cetônicos como combustível. A 
cetogênese é favorecida quando a quantidade de acetil-CoA produzida pelo metabolismo dos ácidos 
graxos excede a capacidade oxidativa do ciclo do ácido cítrico. 
→ A cetogênese libera CoA, assegurando sua disponibilidade para a contínua oxidação de ácidos 
graxos. 
→ Uma produção significativa de corpos cetônicos inicia durante os primeiros dias do jejum. A 
disponibilidade de corpos cetônicos (hidrossolúveis) circulantes é importante no jejum, porque eles 
podem ser utilizados como combustível por muitos tecidos, incluindo o encéfalo, desde que sua 
concentração no sangue seja suficientemente alta. Isso reduz a necessidade de gliconeogênese a partir 
do esqueleto carbonado de aminoácidos, tornando, assim, mais lenta a perda de proteínas essenciais. 
 
 
 
 
Tecido adiposo 
 
• Aumento na degradação de TAG 
→ A ativação da lipase sensível a hormônio e a subsequente hidrólise dos estoques de triacilglicerol 
são aumentadas pelos elevados níveis das catecolaminas adrenalina e, particularmente, noradrenalina. 
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Esses compostos, liberados pelos terminais nervosos simpáticos no tecido adiposo, são 
fisiologicamente importantes na ativação da lipase sensível a hormônio. 
 
• Aumento na liberação de ácidos graxos 
→ A maior parte dos ácidos graxos obtidos da hidrólise de triacilgliceróis estocados é liberada no 
sangue. Ligados à albumina, são transportados a uma variedade de tecidos para utilização como 
combustível. O glicerol produzido durante a degradação dos triacilgliceróis é usado como precursor 
da gliconeogênese no fígado. 
→ Os ácidos graxos são também oxidados a acetil-CoA, que pode entrar no ciclo do ácido cítrico e, 
portanto, produzir energia para o adipócito. Eles também podem ser reesterificados junto ao glicerol-
3-fosfato proveniente da gliceroneogênese gerando TAG. 
 
Músculo 
 
• Durante as duas primeiras semanas de jejum, os músculos usam ácidos graxos do tecido adiposo e 
corpos cetônicos do fígado como combustíveis. Com cerca de três semanas de jejum, os músculos 
reduzem o consumo de corpos cetônicos e oxidam quase exclusivamente ácidos graxos. Isso leva a 
um aumento adicional do já elevado nível de corpos cetônicos circulantes. 
 
• O aumento da utilização de corpos cetônicos pelo encéfalo, como consequência do aumento desses 
compostos no sangue, está relacionado, portanto, ao decréscimo do consumo pelos músculos. 
 
 Explicar síntese (cetogênese) e utilização dos corpos cetônicos 
 
• A mitocôndria hepática tem a capacidade de converter acetil-CoA proveniente da 􏰀beta-oxidação 
de ácidos graxos em corpos cetônicos. Os compostos classificados como corpos cetônicos são o 
acetoacetato, o 3-hidroxibutirato (também chamado de 􏰀beta-hidroxibutirato) e a acetona. O 
acetoacetato e o 3-hidroxibutirato são transportados pelo sangue aos tecidos periféricos. Ali, eles 
podem ser convertidos novamente em acetil-CoA, que pode ser oxidada no ciclo do ácido cítrico. 
 
• Os corpos cetônicos são importantes fontes de energia para os tecidos periféricos, porque: 
→ São solúveis em meio aquoso e, assim, não necessitam ser incorporados a lipoproteínas ou 
transportados pela albumina, como outros lipídeos; 
→ São produzidos no fígado, em períodos em que a quantidade de acetil-CoA excede a capacidade 
oxidativa do fígado; 
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→ São usados pelos tecidos extra-hepáticos, como os músculos esquelético e cardíaco e o córtex 
renal, em quantidade proporcional a sua concentração no sangue. Até mesmo o encéfalo pode usar 
corpos cetônicos como fonte de energia, se os níveis sanguíneos aumentarem suficientemente; desse 
modo, os corpos cetônicos permitem economia de glicose. Isso é especialmente importante durante o 
jejum prolongado 
 
Cetogênese 
 
• Durante o jejum, o fígado é inundado com ácidos graxos mobilizados do tecido adiposo. Como 
resultado, eleva-se a produção de acetil-CoA hepática, principalmente pela degradação de ácidos 
graxos, e a acetil-CoA inibe a piruvato-desidrogenase e ativa a piruvato-carboxilase. O oxalacetato 
produzido é usado pelo fígado na gliconeogênese, mais do que no ciclo do ácido cítrico. Desse modo, 
a acetil-CoA é canalizada para a síntese de corpos cetônicos. 
→ A oxidação de ácidos graxos diminui a razão NAD+/NADH, e o aumento de NADH favorece a 
conversão de OAA em malato. Isto dirige a acetil-CoA para a cetogênese. 
 
• Síntese de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). 
 
→ A primeira etapa da síntese, formando acetoacetil-CoA, ocorre pela reversão da reação da tiolase, 
enzima da oxidação de ácidos graxos (Figura 16.17). A HMG-CoA-sintase mitocondrial combina 
uma terceira mo- lécula de acetil-CoA com acetoacetil-CoA para produzir HMG-CoA. A reação da 
HMG-CoA-sintase é a etapa limitante na síntese de corpos cetônicos e esta enzima ocorre em 
quantidades significantes somente no fígado. 
 
• Síntese de corpos cetônicos. 
 
→ O HMG-CoA é clivado para produzir acetoacetato e acetil-CoA. O acetoacetato pode ser reduzido 
para formar 3-hidroxibutirato, utilizando NADH como doador de hidrogênio. O acetoacetato pode 
também sofrer descarboxilação espontânea no sangue, formando acetona – um composto volátil, não 
metabolizado biologicamente, que pode ser liberado na respiração. O equilíbrio entre acetoacetato e 
3-hidroxibutirato é determinado pela razão NAD+/NADH. Uma vez que essa relação encontra-se 
reduzida durante a oxidação dos ácidos graxos, a síntese de 3-hidroxibutirato é favorecida. 
→ A formação de CoA livre durante a cetogênese permite que a oxidação de ácidos graxos continue 
 
Cetólise 
16 
 
 
• Embora o fígado sintetize constantemente níveis baixos de corpos cetônicos, sua produção torna-se 
muito mais significativa durante o jejum, quando os corpos cetônicos são necessários para produzir 
energia nos tecidos periféricos. 
 
• O 3-hidroxibutirato é oxidado a acetoacetato pela 3-hidroxibutirato-desidrogenase, produzindo 
NADH. O acetoacetato recebe então uma molécula de CoA, doada pela succinil-CoA, em uma reação 
catalisada pela succinil-CoA:acetoacetato-CoA-transferase (tioforase). Essa reação é reversível, mas 
o produto, acetoacetil-CoA, é ativamente removido por sua conversão em duas moléculas de acetil-
CoA. Desse modo, os tecidos extra-hepáticos, incluindo o encéfalo, mas excluindo células sem 
mitocôndria (p. ex., os eritrócitos), oxidam eficientemente o acetoacetato e o 3-hidroxibutirato. O 
fígado, ao contrário, embora produza corpos cetônicos, não possui a enzima tioforase e, portanto, é 
incapaz de usar corpos cetônicos como combustível. 
 
Considerações acerca dos corpos cetônicos 
 
 Os corpos cetônicos constituem,portanto, uma forma de transferência de carbonos oxidáveis 
do fígado para outros órgãos. Normalmente, apenas uma pequena quantidade de acetil-CoA é 
convertida em corpos cetônicos no fígado, já que os seus destinos metabólicos principais são a 
oxidação pelo ciclo de Krebs ou o consumo pela síntese de lipídios. A decisão entre os dois caminhos 
dependerá da situação fisiológica vigente. A produção de corpos cetônicos é anormalmente elevada 
quando a degradação de triacilgliceróis não é acompanhada pela degradação de carboidratos. 
Realmente, para a oxidação eficiente de acetil-CoA pelo ciclo de Krebs, há necessidade de níveis 
compatíveis de oxaloacetato, para promover a reação de condensação que inicia o ciclo. Na ausência 
de carboidratos, diminui a concentração de piruvato e, consequentemente, a sua conversão a 
oxaloacetato. Ainda mais, quando não há oferta de glicose, o organismo lança mão da gliconeogênese 
que consome oxaloacetato, obtido de aminoácidos, principalmente. A baixa concentração de 
oxaloacetato reduz drasticamente a velocidade de oxidação de acetil-CoA pelo ciclo de Krebs: a 
acetil-CoA acumulada condensa-se, formando os corpos cetônicos. É o que ocorre quando há redução 
drástica da ingestão de carboidratos ou distúrbios do seu metabolismo. Quando a produção ultrapassa 
o aproveitamento pelos tecidos extra-hepáticos, estabelece-se uma condição denominada cetose, 
caracterizada por uma concentração elevada (até centenas de vezes maior do que a normal) de corpos 
cetônicos no plasma (cetonemia) e na urina (cetonúria). Outro sintoma peculiar de indivíduos com 
cetose é o odor de acetona de seu hálito. Acetoacetato e β-hidroxibutirato são transportados para o 
plasma por um simporte com prótons. Por isto, quando a concentração celular destes corpos cetônicos 
17 
 
se eleva, a cetonemia resulta em acidose (diminuição do pH sanguíneo), que pode ocasionar coma e 
morte; esta condição é denominada cetoacidose. 
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19 
 
 Explicar ciclo de Lynen e cetogênese (cetoacidose) 
 
• Uma pequena quantidade de acetil-CoA é normalmente transformada em acetoacetato e β -
hidroxibutirato nos hepatócitos de mamíferos. O acetoacetato sofre descarboxilação espontânea, 
originando acetona. Os três compostos são chamados em conjunto, de corpos cetônicos, e sua síntese, 
de cetogênese. Esta ocorre na matriz mitocondrial, pela condensação de três moléculas de acetil-CoA 
em duas etapas. Na primeira, catalisada pela tiolase, duas moléculas de acetil-CoA originam 
acetoacetil-CoA; esta reação, embora transcorrendo no sentido oposto, constitui a última reação da 
última volta do ciclo de Lynen. A reação só ocorre no sentido da síntese quando há acúmulo de acetil-
CoA. A reação de acetoacetil-CoA com uma terceira molécula de acetil-CoA forma 3-hidroxi-3-
metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Sua clivagem origina acetoacetato e acetil-CoA. O acetoacetato 
produz β-hidroxibutirato e acetona. 
 
 Descrever a adaptação ao uso dos corpos cetônicos 
 
• Os estudos de Cahill, Owen e colaboradores, nas décadas de 1960 e 1970, foram decisivos para um 
maior entendimento das adaptações metabólicas ao jejum prolongado, em especial as que ocorrem no 
cérebro. Até então, acreditava-se ser a glicose o único substrato utilizado pelo cérebro, e os corpos 
cetônicos eram associados somente com a ocorrência de doenças, como o diabetes. Aqueles autores 
demonstraram, pela primeira vez, o papel essencial do consumo de corpos cetônicos pelo cérebro na 
sobrevivência ao jejum prolongado. Adicionalmente, evidenciaram a correlação existente entre a 
excreção de nitrogênio e a síntese de glicose, além da importância da atuação dos rins durante o jejum. 
 
• Duas horas após uma refeição, o nível de glicose san-guínea está levemente diminuído, e os tecidos 
recebem glicose liberada a partir do glicogênio hepático. Há pouca ou nenhuma síntese de 
triacilgliceróis. Quatro horas após a refeição, a glicose sanguínea está mais reduzida, a se-creção de 
insulina diminuiu e a secreção de glucagon está aumentada. Esses sinais hormonais mobilizam os 
triacilgli-ceróis do tecido adiposo, que agora se tornam o principal combustível para o músculo e o 
fígado. 
 
Para fornecer glicose para o cérebro, o fígado degrada determinadas proteínas – aquelas mais 
dispensáveis em um organismo que não está se alimentando. Seus aminoácidos não essen-ciais são 
transaminados ou desaminados, e os grupos amina extras são convertidos em ureia, que é exportada 
pela corrente sanguínea para os rins e excretada na urina. Também no fígado, e, de certa forma, nos 
rins, os esqueletos carbonados dos aminoácidos glicogênicos são convertidos em piruvato ou 
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intermediários do ciclo do ácido cítrico. Esses intermediários (assim como o glicerol dos TAG do 
tecido adiposo) fornecem os materiais de partida para a gliconeogênese no fígado, gerando glicose 
para exportar para o cérebro. Os ácidos graxos liberados do tecido adiposo são oxidados a acetil-CoA 
no fígado, mas, como o oxalacetato está esgotado pelo uso de intermediários do ciclo do ácido cítrico 
na gliconeogênese, a entra-da da acetil-CoA no ciclo é inibida e ela se acumula. Isso favorece a 
formação de acetoacetil-CoA e corpos cetônicos. Após alguns dias de jejum, os níveis de corpos 
cetônicos no sangue aumentam, à medida que são exportados do fígado para o coração, músculo 
esquelético e cérebro, os quais utilizam esses combustíveis em vez da glicose. 
A acetil-CoA é fundamental na regulação do destino do piruvato; ela inibe alostericamente a piruvato-
desidrogenase e estimula a piruvato-carboxilase. Dessa forma, a acetil-CoA previne sua própria 
produção a partir do piruvato, enquanto estimula a conversão do piruvato em oxalacetato, a primeira 
etapa da gliconeogênese. 
 
 Descrever a síntese e regulação de secreção dos hormônios tireoidianos e suas ações 
metabólicas 
 
 Hormônios da tireoide Os hormônios da tireoide T4 (tri-iodotironina) são sintetizados a a 
partir da (tiroxina) e T3 proteína precursora tiroglobulina. Até 20 resíduos de Tyr na proteína são 
iodinados enzimaticamente na glândula tireoide, e dois resíduos de iodotirosina são, então, 
condensados para formar o precursor da tiroxina. Quando necessário, a tiroxina é liberada por 
proteólise. A condensação da monoiodotirosina com a di-iodotironina produz T3, que também é um 
hormônio ativo liberado por proteólise. 
 
 Os hormônios tireóideos agem por meio de receptores nucleares e estimulam o metabolismo 
energético, sobretudo no fígado e no músculo, aumentando a expressão de genes que codificam 
enzimas catabólicas chave. A subprodução de tiroxina torna o metabolismo mais lento e pode ser 
causa de depressão. Quando a subprodução é o resultado de muito pouco iodo na dieta, a glândula 
tireoide aumenta em uma tentativa inútil de produzir mais tiroxina 
 
21 
 
 
Formação, armazenamento e liberação dos hormônios da tireoide 
 A glândula tireoide é a única glândula endócrina que armazena seu produto secretório em 
grandes quantidades – normalmente o suficiente para cerca de 100 dias. A síntese e a secreção de 
T3 e T4 ocorrem da seguinte forma: 
1º Retenção de iodeto. As células foliculares da tireoide retêm íons iodeto (I–), transportando-os 
ativamente do sangue para o citosol. Por conta disso, em geral, a glândula tireoide contém a maioria 
do iodeto corporal. 
2º Síntese de tireoglobulina. Ao mesmo tempo que retêm I–, as células foliculares também 
sintetizam tireoglobulina (TGB), uma grande glicoproteína produzida no retículo endoplasmático 
rugoso, modificada no complexo de Golgi e armazenada em vesículas secretoras. As vesículas sofrem 
exocitose, o que libera TGB para o lúmen do folículo. 
3º Oxidação de iodeto. Parte dos aminoácidos na TGB consiste em tirosinas que se tornarão iodadas. 
Entretanto, íons iodeto com carga elétrica negativa não conseguem se ligar à tirosina até que sofram 
oxidação (remoçãode elétrons) para iodeto: 2 I-- → I2. Na medida em que os íons iodeto são oxidados, 
eles atravessam a membrana para o lúmen do folículo. 
4º Iodação da tirosina. Conforme moléculas de iodo (I2) se formam, elas reagem com as tirosinas 
integrantes das moléculas de tireoglobulina. A ligação de um átomo de iodo produz monoiodotirosina 
(T1) e a de dois produz di-iodotirosina (T2). A TGB com átomos de iodo fixados é um material 
viscoso que se acumula e é armazenado no lúmen do folículo da tireoide, chamado de coloide. 
5º Acoplamento de T1 e T2. Durante a última etapa da síntese dos hormônios da tireoide, duas 
moléculas de T2 se juntam para formar T4 ou uma de T1 com uma de T2 se unem para formar T3. 
22 
 
6º Pinocitose e digestão de coloide. Gotículas de coloide penetram de novo nas células foliculares 
por pinocitose e se juntam aos lisossomos. Enzimas digestivas nos lisossomos degradam a TGB, 
separando moléculas de T3 e T4. 
7º Secreção de hormônios da tireoide. Como são lipossolúveis, T3 e T4 se difundem através da 
membrana plasmática para o líquido intersticial e, em seguida, para o sangue. Em geral, T4 é 
secretada em maior quantidade que T3, mas T3 é muitas vezes mais potente. Além disso, depois que 
a T4 entra no corpo celular, a maioria dela é convertida a T3 por remoção de um iodo. 
8º Transporte no sangue. Mais de 99% de T3 e T4 se combinam a proteínas transportadoras no sangue, 
principalmente à globulina transportadora de tiroxina (TBG). 
Ações dos hormônios da tireoide 
 Uma vez que a maioria das células corporais apresenta receptores para hormônios da tireoide, 
T3 e T4 exercem seus efeitos por todo o corpo. 
→ Os hormônios da tireoide aumentam a taxa metabólica basal (TMB), que consiste no consumo de 
oxigênio em condições basais ou padrão (acordado, em repouso e jejum) por meio da estimulação do 
uso de oxigênio celular na produção de ATP. Quando a taxa metabólica basal aumenta, o metabolismo 
celular dos carboidratos, lipídios e proteínas se torna mais intenso. 
→ Outro efeito importante dos hormônios da tireoide é o de estimular a síntese de bombas adicionais 
de sódio e potássio (Na+-K+ ATPase), o que utiliza grandes quantidades de ATP para continuamente 
ejetar íons sódio (Na+) do citosol no líquido extracelular e íons potássio (K+) do líquido extracelular 
no citosol. Com a produção e a utilização de mais ATP pelas células, mais calor é liberado e a 
temperatura corporal sobe. Esse fenômeno é chamado de efeito calorigênico. Dessa maneira, os 
hormônios da tireoide têm participação importante na manutenção da temperatura corporal normal. 
Mamíferos normais são capazes de sobreviver a temperaturas muito baixas, mas aqueles cuja glândula 
tireoide foi removida não conseguem. 
→ Na regulação do metabolismo, os hormônios da tireoide estimulam a síntese de proteína e 
aumentam o uso de glicose e ácidos graxos para a produção de ATP. Além disso, intensificam a 
lipólise e a excreção de colesterol, reduzindo, desse modo, o nível de colesterol sanguíneo. 
→ Os hormônios da tireoide intensificam algumas ações das catecolaminas (norepinefrina e 
epinefrina), pois promovem a suprarregulação dos receptores beta (β). Por essa razão, os 
sinais/sintomas do hipertireoidismo incluem frequência cardíaca aumentada, batimentos cardíacos 
mais fortes e pressão arterial elevada. 
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→ Junto com o hormônio do crescimento e com a insulina, os hormônios da tireoide aceleram o 
crescimento corporal, sobretudo o crescimento dos sistemas nervoso e esquelético. A deficiência de 
hormônios da tireoide durante o desenvolvimento fetal ou infância causa grave retardo mental e 
restrição do crescimento ósseo. 
 
24 
 
Controle da secreção de hormônio da tireoide 
 O hormônio liberador de tireotrofina (TRH) do hipotálamo e o hormônio tireoestimulante 
(TSH) da adeno-hipófise estimulam a síntese e a liberação dos hormônios da tireoide. 
1 – Níveis reduzidos de T3 e T4 ou taxa metabólica baixa estimulam o hipotálamo a secretar TRH. 
2 – O TRH entra nas veias porto-hipofisárias e flui para a adeno-hipófise, onde estimula os tireotrofos 
a secretar TSH. 
3 – O TSH estimula praticamente todos os aspectos da atividade celular dos folículos da tireoide, 
inclusive captação de iodeto, síntese e secreção de hormônio e crescimento das células foliculares. 
4 – As células foliculares da tireoide liberam T3 e T4 no sangue até que a taxa metabólica volte ao 
normal. 
5 – O nível elevado de T3 inibe a liberação de TRH e TSH (inibição por feedback negativo). 
 Condições que aumentam a demanda de ATP – ambiente frio, hipoglicemia, altitude elevada 
e gravidez – também intensificam a secreção dos hormônios da tireoide. 
 Relacionar as adaptações metabólicas ocorridas no jejum prolongado com as 
manifestações clínicas 
 A produção de corpos cetônicos é anormalmente elevada quando a degradação de 
triacilgliceróis não é acompanhada pela degradação de carboidratos. Realmente, para a oxidação 
eficiente de acetil-CoA pelo ciclo de Krebs, há necessidade de níveis compatíveis de oxaloacetato, 
para promover a reação de condensação que inicia o ciclo. Na ausência de carboidratos, diminui a 
concentração de piruvato e, consequentemente, a sua conversão a oxaloacetato. Ainda mais, quando 
não há oferta de glicose, o organismo lança mão da gliconeogênese que consome oxaloacetato, obtido 
de aminoácidos, principalmente. A baixa concentração de oxaloacetato reduz drasticamente a 
velocidade de oxidação de acetil-CoA pelo ciclo de Krebs: a acetil-CoA acumulada condensa-se, 
formando os corpos cetônicos. É o que ocorre quando há redução drástica da ingestão de carboidratos 
ou distúrbios do seu metabolismo. Quando a produção ultrapassa o aproveitamento pelos tecidos 
extra-hepáticos, estabelece-se uma condição denominada cetose, caracterizada por uma concentração 
elevada (até centenas de vezes maior do que a normal) de corpos cetônicos no plasma (cetonemia) e 
na urina (cetonúria). Outro sintoma peculiar de indivíduos com cetose é o odor de acetona de seu 
hálito. Acetoacetato e β-hidroxibutirato são transportados para o plasma por um simporte com prótons. 
Por isto, quando a concentração celular destes corpos cetônicos se eleva, a cetonemia resulta 
em acidose (diminuição do pH sanguíneo), que pode ocasionar coma e morte; esta condição é 
denominada cetoacidose. 
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 O bloqueio do complexo piruvato desidrogenase, fosforilado pela isoenzima muscular da 
piruvato desidrogenase quinase 4 (PDK 4) impede a oxidação de piruvato a acetil-CoA, preservando 
este composto para a formação de alanina. A alanina e a glutamina produzidas são liberadas na 
circulação, constituindo a forma de transporte do nitrogênio dos aminoácidos derivados da proteólise 
muscular. A alanina é captada principalmente pelo fígado, onde o seu α-cetoácido, o piruvato, forma 
glicose e o grupo amino, ureia. A glutamina é utilizada como substrato pela gliconeogênese renal; 
enquanto o seu esqueleto de carbono origina glicose, o nitrogênio é convertido em íons NH4+, cuja 
excreção na urina contribui para a manutenção do equilíbrio ácido-base. Assim, a gliconeogênese 
hepática e a renal estão associadas com a produção de ureia e de amônia, respectivamente. Como a 
eliminação do nitrogênio derivado dos aminoácidos utilizados para a síntese de glicose não é 
acompanhada de ingestão, estabelece-se um balanço nitrogenado negativo.