Ciclo menstrual

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Menacme – período reprodutivo
Menopausa 
· Entre 45 e 55 anos
· Diagnosticada após 12 meses consecutivos em amenorreia
· Caracteriza-se por uma amenorreia hipergonadotrófica em decorrência da população folicular, que não responde mais às gonadotrofinas, fato que leva, em geral, a um estado de hipoestrogenismo (com exceção de algumas pacientes obesas, que poderão apresentar grande conversão periférica da androstenediona de origem suprarrenal e ovariana em estrona, que é um estrogênio fraco, mas biologicamente ativo).
· Climatério e menopausa são termos que se confundem porque ambos expressam a falência gradual da função gonadal feminina com decréscimo da produção de estrogênio. Contudo, é importante notar que climatério é um período; já menopausa é uma data!
· Menopausa Precoce: Ocorre quando a última menstruação natural acontece antes dos 40 anos.
Período Perimenopausa: Período que se inicia antes da menopausa com ciclos menstruais irregulares, acompanhados ou não de manifestações vasomotoras, e termina 12 meses após a menopausa. 
Período Pós-menopausa: Período que se inicia um ano (12 meses) após a última menstruação e vai até os 65 anos de idade.
Origem dos estrogênios e androgênios no sexo feminino
· Os hormônios naturais mais importantes são: androgênios (testosterona, androstenediona, di-hidrotestosterona e de-hidroepiandrosterona), estrogênios (estradiol, estrona e estriol) e progestogênios (progesterona e 17OH progesterona).
· Estrógenos
· Proliferação endometrial
· Observe que todos os estrógenos derivam da aromatização de andrógenos precursores 
· Ovário e placenta sintetizam mais ativamente a enzima aromatase, que converte andrógenos em estrógenos, mas outros tecidos não reprodutores, como tecido adiposo, neurônios hipotalâmicos e músculo, também podem aromatizar andrógenos a estrógeno.
· O 17β-estradiol é o estrógeno de ocorrência natural mais potente, enquanto estrona e estriol são menos potentes.
· Os estrogênios circulantes nas mulheres em idade reprodutiva são constituídos de uma combinação de estradiol com a estrona (menos potente).
· O estradiol é o principal estrogênio produzido pelos ovários durante a menacme.
· Sua produção deriva diretamente da síntese pelos folículos em desenvolvimento e da conversão da estrona.
· A estrona é secretada diretamente pelos ovários e também pode ser oriunda da conversão da androstenediona nos tecidos periféricos (adiposo, muscular, hepático)
· Por isso mulheres obesas tem maior risco para câncer de endométrio
· Embora uma pequena quantidade de estriol seja produzida por meio de conversão periférica em mulheres não grávidas, sua produção é limitada principalmente à placenta durante a gravidez.
· Após a menopausa, a maior parte do estrógeno circulante deriva do tecido adiposo, que também constitui a principal fonte de estrógenos circulantes nos homens.
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· Androgênios
· Os androgênios são convertidos a estrogênios em muitos tecidos, mas a conversão ocorre principalmente a partir da aromatase na pele e no tecido adiposo.
· Os ovários produzem principalmente a androstenediona e testosterona, além de pequena quantidade de Desidroepiandrosterona (DHEA).
· As adrenais também contribui com aproximadamente 50% da produção diária de androstenediona, 90% da produção de DHEA e, praticamente, com toda a forma sulfatada de DHEA (SDHEA).
· Cerca de 25% da testosterona circulante é secretada pelos ovários, 25% pelas suprarrenais e os 50% restantes são produzidos a partir da conversão periférica de androstenediona.
· 
· Os progestágenos consistem em progesterona – precursor comum da síntese de testosterona e estrógeno
Prática
· Estrogênios
· Os estrogênios clássicos são compostos esteroides de 18 carbonos
· O principal estrogênio C-18 sintético é o etinilestradiol, que é utilizado nos contraceptivos orais combinados.
· Metabolismo
· Postulou-se que dieta, consumo de álcool, tabagismo, exercício, estresse, doenças tireoidianas podem alterar o metabolismo dos esteroides
· Transporte
· Aproximadamente 38% do estradiol encontra-se ligado à SHBG
· Os esteroides ligados à globulina transportadora de hormônios sexuais (SHBG) são considerados inativos. 
· Estrogênios e hormônio tireoidiano aumentam a expressão da SHBG. 
· Contrariamente, os androgênios reduzem os níveis séricos das SHBG.
· 60% à albumina 
· o etinilestradiol circula quase que exclusivamente ligado à albumina, o que aumenta sua biodisponibilidade.
· O restante circula livre.
· Progesteronas
· Proliferação endometrial
· Tem a capacidade de bloquear o receptor de estrogênio impedindo seu efeito proliferativo
· São classificados de acordo com sua origem em derivados 
· Da progesterona (17-hidroxiprogesterona)
· primeira geração
· Da testosterona (19-nortestoterona) 
· primeira geração
· noretisterona
· biodisponibilidade de 50 a 70% VO
· segunda geração
· levonorgestrel
· Da espironolactona (17-alfa-espirolactona).
Hipotálamo
· O hipotálamo é influenciado pelas conexões com a ponte, tálamo e sistema líbico mediante secreção de neurotransmissores como noradrenalina, serotonina, dopamina, ácido gama-aminobutírico, entre outros
· S. líbico
· As emoções (estresse, depressão, ansiedade, fobias) podem influenciar a liberação pulsátil do GnRH
· Norepinefrina
· Dopamina
· Inibe a síntese de prolactina
· A dopamina é considerada o fator de inibição da secreção de Prolactina (PRL).
· O Hormônio Tireotrófico (TRH) é considerado o maior estimulador da síntese de PRL.
· Serotonina e Melatonina
· Inibem a secreção de gonadotrofinas
· A melatonina é sintetizada na glândula pineal e seu sítio de ação principal é o hipotálamo, inibindo os pulsos de GnRH.
· Se produzida de forma elevada na infância, pode inibir o amadurecimento sexual
· Endorfinas
· são peptídeos com ação semelhante à morfina 
· Estudos sugerem que as beta-endorfinas inibem a liberação de FSH e LH pela hipófise.
· as mulheres atletas têm níveis mais elevados de endorfinas cerebrais, as quais podem constituir um dos mecanismos responsáveis pela ocorrência de amenorreia nestas pacientes.
· Substância P
· Sua elevação no SNC está associada à hiperprolactinemia e à consequente diminuição das gonadotrofinas hipofisárias
· Leptina
· É proteína produzida nos adipócitos que atua informando o cérebro sobre a quantidade de tecido adiposo no organismo.
· Nos obesos seus níveis estão aumentados, porém não há sensação de saciedade pela presença de insensibilidade endógena.
· baixas ou elevadas concentrações de leptina são responsáveis pelo desequilíbrio do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano.
· Mulheres excessivamente magras (anoréticas) têm diminuição dos níveis de leptina acarretando disfunção ovulatória e menstrual.
· Menians com IMC maior tem menarca mais precoce
· 
· GnRh
· A liberação tem que ser pulsátil para o hipotálamo responder!
· Análogos do GnRh
· A administração contínua de análogos do GnRH leva ao fenômeno chamado de downregulation, no qual os receptores gonadotróficos sensíveis ao GnRH são reduzidos. 
· A administração intermitente de análogos de GnRH leva a up-regulation, aumentando o número de receptores.
· Controla dois hormônios hipotalâmicos 
· Deve ser secretado de forma pulsátil para uma função adequada
· Fase folicular
· pulsos frequentes e de pequena amplitude 
· a cada 60-90 minutos 
· Fase folicular tardia 
· Aumento da frequência e amplitude desses pulsos
· Fase lútea 
· Aumento gradativo do intervalo entre os pulsos 
· Amplitude maior do que na fase folicular, mas diminui progressivamente no transcorrer de duas semanas
· cada 210-270 minutos após a ovulação (2ª fase ou fase lútea).
· 
· Pulsos modulados pelo sistema supra-hipotalâmico norepinefrina-dopamina
· influência estimuladora da norepinefrina e inibidora da dopamina.
Hipotálamo
· Padrão pulsátil é diretamente relacionado à secreção pulsátil do GnRH, porém a modulação da frequência e amplitude é resultado da retroação dos esteroides ovarianos no hipotálamo e na hipófise.
· A administração crônica tanto de estrogênios como de progestagênios, bloqueia o eixo HHO e, consequentemente,a ovulação (pílulas anticoncepcionais).
· Prolactina
· Inibida pela dopamina
· Estimulada pelo TSH
· quando há hipotireoidismo, poderá haver hiperprolactinemia.
· A PRL em doses fisiológicas atua mantendo os receptores de LH no corpo lúteo, permitindo adequada produção de progesterona na segunda fase do ciclo.
· Ocitocina
· Contração muscular uterina que ocorre durante o parto; 
· Contrações mioepiteliais dos ductos lactíferos mamários que ocorrem durante o reflexo de ejeção do leite.
Ovários
· Dinâmica
· Vida fetal
· Em torno da 20ª semana de gestação, existem aproximadamente sete milhões de folículos primordiais. 
· Cada um deles contém um oócito “paralisado” na prófase da primeira divisão meiótica (diplóteno), até que o processo de ovulação se inicie.
· Este pool de folículos imaturos vai se reduzindo dramaticamente, até que, ao nascimento, cada ovário possui cerca de um milhão de folículos primordiais.
· Menarca
· Na menarca, eles se restringirão a 300.000 a 400.000 folículos em ambos os ovários.
· Menacme
· Durante a menacme, em cada ciclo menstrual, quase 1.000 folículos são recrutados e quase a totalidade deles sofre atresia, pois, em geral, apenas um é predestinado à ovulação.
· Menopausa
· Na época da menopausa, o ovário será constituído basicamente por estroma denso, com apenas raros oócitos dispersos remanescentes.
· Classificação funcional
· Folicular: neste compartimento o principal produto de secreção é o estrogênio. 
· A inibina B também é produzida pelas células da granulosa. 
· Corpo Lúteo: o principal produto é a progesterona. A inibina A também é produzida pelo corpo lúteo (células da granulosa luteinizadas). 
· Estroma: os principais produtos são os androgênios.
· Esteroidogênese
· principal fonte produtora de estrogênios na menacme
· possuem dois tipos de células: teca e granulosa.
· tem a capacidade de sintetizar os três hormônios sexuais
· A progesterona tem ação conhecida na segunda fase do ciclo menstrual
· Os androgênios são utilizados como precursores dos estrogênios
· Os ovários não possuem a enzima 21 beta hidroxilase nem 11 beta hidroxilase, portanto não produzem aldosterona nem cortisol
· Teoria das duas células e das duas gonadotrofinas
· Células da teca sob estímulo de FSH sintetizam androgênios (principalmente androstenediona e testosterona) 
· Células da granulosa convertem os androgênios em estrogênios (estradiol e estrona) pela ação da enzima aromatase
· Inibina também é produzida no ovário inibindo a secreção do FSH
· Menopausa
· O ovário perde sua função reprodutora, mas não a endócrina, mesmo que em proporções bem inferiores às observadas na menacme
· Não havendo mais folículo, haverá diminuição nos níveis de estradiol e inibina e, consequentemente, elevação dos níveis de FSH e LH.
· O LH estimulará células do estroma ovariano, mantendo a produção de androstenediona e testosterona, em proporções reduzidas.
· Estes hormônios androgênicos ganharão a circulação e serão convertidos a estrona no tecido gorduroso (conversão periférica).
Ciclo menstrual
· O 1º dia da menstruação é considerado o 1º dia do ciclo.
· A duração do ciclo normal varia de 21 a 35 dias (média de 28 dias). 
· 28 + ou – 7 dias
· Polimenorreia e oligomenorreia
· O fluxo menstrual dura aproximadamente dois a seis dias
· 5 + ou – 2 dias
· Hipermenorreia e hipomenorreia 
· Perda sanguínea de 20 a 60 ml
· 40 + ou – 20 ml
· Uma xícara de cafezinho
· Medir pela quantidade de absorventes
· mais de 6 absorventes ou tampões cheios/dia)
· Menorragia – aumento do volume 
· FSH
· Eleva-se já no final do ciclo anterior
· Responsável pelo crescimento folicular
· Atua aumentando o número de receptores de FSH e LH nas células da granulosa e aumenta a síntese de inibina e ativina (ação inibitória e estimulatória seletiva da liberação do próprio FSH).
· quanto maior o número de receptores de LH melhor será o funcionamento do corpo lúteo
· o folículo que possuir maior concentração de receptores crescerá mais e será o folículo dominante, sintetizando inibina e estradiol em maiores concentrações.
· Os demais folículos sofrem atresia e o dominante é conduzido à ovulação.
· LH
· Na fase folicular as concentrações de LH são baixas e com a elevação do estradiol no meio ciclo há incremento da liberação do hormônio luteotrófico, o responsável direto pela ovulação (pico no meio ciclo).
· Inibina B
· Estimulado pelo FSH
· tem ação seletiva inibindo o FSH, não interferindo na liberação de LH.
· secretada principalmente pelas células da granulosa de folículos maduros, mediante o estímulo de FSH.
· Ela se eleva durante a fase folicular, diminui antes do pico de LHovulação e se mantém baixa durante a fase lútea
· Inibina A
· Estimulado pelo LH
· é secretada pelas células do corpo lúteo (células granulosas luteinizadas) sob controle de LH.
· Aumenta na fase folicular tardia e atinge sua concentração máxima no dia do início do pico do LH. Após leve redução, a concentração de inibina A volta a subir em paralelo com a progesterona e atinge um platô durante o meio da fase lútea.
· as células germinativas ficam circundadas por uma camada simples de células da granulosa
Fase folicular
· Este processo dura cerca de 10 a 14 dias.
· A duração do ciclo menstrual é determinada pela variação na duração da fase folicular
· O retrocontrole negativo sobre o FSH é liberado ainda na fase lútea do ciclo precedente, com a diminuição da progesterona, do estradiol e da inibina A, observando-se um aumento do FSH nos primeiros dias da fase folicular.
· Seu aumento é o sinal para o recrutamento folicular
· Aproximadamente 15 ou mais folículos são recrutados a cada ciclo.
· Foliculo primordial
· oócito, paralisado no estágio diplóteno da prófase I meiótica envolto por uma única camada fusiformes de células da granulosa
· A fase inicial do crescimento folicular envolve respostas que não dependem da regulação hormonal (dentro do próprio ovário)
· O período de tempo transcorrido entre o estado de um folículo primário até o pré-ovulatório é de 85 dias.
· Portanto, o folículo que atinge a ovulação num determinado ciclo foi recrutado três ciclos antes.
· Folículo primário
· Ocorre a transformação no puberdade
· O folículo primordial torna-se um folículo primário com a multiplicação das células da granulosa
· Diferenciação das células do estroma em teca interna e teca externa, que independe da estimulação pelas gonadotrofinas.
· Folículo pré-antral
· A partir do estímulo pelo FSH – recruta 8 – 10 foliculos
· As células da granulosa secretam uma camada lipoproteíca, a zona pelúcida
· Teoria das duas células e das duas gonadotrofinas
· Células da teca possuem apenas receptores para o LH e sob estímulo dele sintetizam androgênios (principalmente androstenediona e testosterona) 
· Células da granulosa possuem apenas receptores FSH (no estágio final do folículo antral também possuem receptores LH) e sob o estímulo dele convertem os androgênios em estrogênios (estradiol e estrona) pela ação da enzima aromatase
· conversão de um microambiente androgênico em estrogênico
· depende da sensibilidade crescente do folículo ao FSH (mediada pelo próprio FSH) e pela crescente influência do estrogênio.
· Se ocorre produção androgênios em níveis muito elevados, pela limitada capacidade de aromatização dos folículos, o microambiente folicular torna-se muito androgênico e ocorre atresia do folículo
· Se não ocorrer estímulo pelo FSH o elemento dominante no líquido foliculares desses folículos será os androgênios que opõe-se à proliferação da granulosa e acarreta degeneração do oócito.
· Dominância folicular – seleção do quinto ao sétimo dia do ciclo.
· Folículo com maior atividade da enzima aromatase, um maior número de receptores de FSH e por uma expressão de receptores de LH também nas células da granulosa.
· O estrogênio exerce influência positiva, de sinergismo, na ação do FSH dentro do folículo selecionado (aumenta a ação local do FSH), porém exerce retrocontrole negativo sobre o FSH removendo o suporte de gonadotrofinas dos outros folículos.
· A conversão em umfolículo com microambiente estrogênico seleciona este folículo e o destina a ovular.
· O folículo selecionado precisa completar seu desenvolvimento até o estágio pré-ovulatório, mesmo com níveis decrescentes de FSH
· Folículo antral (secundário)
· A influência sinérgica do estrogênio e do FSH promove um aumento na produção de líquido folicular, que se acumula nos espaços intercelulares da granulosa que, posteriormente, se coalesce e forma uma cavidade líquida, o antro folicular, rico em estrogênios produzidos pelas células da granulosa.
· No estágio final do desenvolvimento do folículo antral, o FSH induz o aparecimento de receptores de LH também nas células da granulosa, o que permite que o folículo responda melhor ao pico de LH
· Folículo pré-ovulatório
· Células da granulosa tornam- -se maiores e as da teca ricamente vascularizadas.
· Durante a fase folicular tardia, os níveis de estrogênio aumentam rapidamente, e atingem seu pico cerca de três dias antes da ovulação
· A concentração de estradiol deve ser maior do que 200 pg/ml e deve persistir por aproximadamente 50 horas para que ocorra a liberação de LH
· O LH promove a luteinixação das células da granulosa no folículo dominante que passa a produzir progesterona podendo ser detectado 12-24 horas antes da ovulação
· Tem pico de estrógeno 12 horas depois tem pico de LH e 12 horas depois ovula
· A progesterona facilita o feedback positivo do estridiol e também age diretamente contribuindo para a elevação do FSH e LH 
· O LH estimula as células da teca dos folículos em atresia a produzirem androgênios
· Este fato pode estimular a libido da mulher, e aumentar a frequência de relações sexuais no período pré-ovulatório.
Fase ovulatória
· A ovulação ocorre aproximadamente 32 a 36 horas após o início da elevação dos níveis de LH e cerca de 10 a 12 horas após seu pico máximo.
· Oócito
· Quando ocorre a onda de LH acontece a transição da prófase I para a metáfase I e a extrusão do primeiro corpúsculo polar na metáfase II (que se desintegra)
· A meiose só se completa após a penetração do espermatozoide e a liberação do segundo corpúsculo polar.
· Luteinização
· Um pequeno aumento da progesterona ocorre 12 a 24 horas antes da ovulação importância na indução da onda de FSH e LH por aumentar os efeitos do estradiol e por efeitos diretos 
· Por outro lado, a elevação progressiva na progesterona pode atuar de modo a terminar o pico de LH, pois, sob concentrações mais elevadas, é exercido um efeito de feedback negativo.
· Além disso a progesterona aumenta a distensibilidade da parede folicular(a parede torna-se delgada e estirada)
· A expulsão do oócito ocorre após a ação de enzimas proteolíticas induzidas pelo LH e FSH e progesterona que digerem o colágeno.
· Ovulação
· Prostaglandinas E e F e do LH, acontece contração das células musculares da parede folicular
· Proteases, as quais ativam a colagenase que irá digerir o colágeno presente na parede do folículo
· A rotura folicular se acompanha de eliminação do óvulo e do líquido folicular para a cavidade peritoneal.
· Pode haver uma irritação local e, consequentemente, a dor abdominal (dor do meio ou Mittelschmerz) referida por algumas mulheres.
Fase lútea
· Sua duração é normalmente fixa e é de 14 dias.
· O aumento dos níveis de progesterona de forma aguda caracteriza esta fase.
· Os níveis máximo ocorrem em torno do oitavo dia após a ovulação, coincidentemente com os maiores níveis estrogênicos e com a maior vascularização do endométrio.
· Antes da ruptura do folículo as células da granulosa começam a aumentar de tamanho e assumem um aspecto caracteristicamente vacuolado, associado ao acúmulo de pigmento amarelo, a luteína.
· Uma vez liberado o oócito, a estrutura dominante passa a ser chamada de corpo lúteo ou corpo amarelo.
· Paralemamente as mudanças estruturais que ocorrem no ovário antes da ovulação observa-se um aumento do fluxo sanguíneo intrafolicular, além de um aumento na permeabilidade capilar.
· O aumento na vascularização local favorece o aporte do LDL-colesterol, substrato importante na síntese de progesterona.
· Os capilares penetram na granulosa, atingem a cavidade central e, usualmente, preenchem-na com sangue.
· Ocasionalmente, o crescimento dos vasos e o sangramento resultarão em um corpo lúteo hemorrágico
· O corpo lúteo necessita de um estímulo ininterrupto apoio tônico do LH e um estímulo apropriado de FSH 
· O estrogênio é necessário para a síntese de receptores de progesterona no endométrio 
· Uma quantidade inadequada de receptores de progesterona pode levar a uma preparação inadequada do endométrio, e representar, portanto, uma possível causa de abortamento precoce.
· Ele não continua profliferando o endométrio devido a progesterona que inibe o receptor de estrogênio
· A elevação progressiva na progesterona atua de modo a terminar o pico de LH e no interior do ovário, na supressão de novos crescimentos foliculares.
· O pico de LH diminui gradativamente até valores baicos na fase lútea tardia o que leva a luteólise e degeneração do corpo lúteo
· Caso ocorra gravidez, o hCG mantém o funcionamento lúteo até que a esteroidogênese placentária se estabeleça plenamente
· A regressão do corpo líuteo leva a uma queda dos níveis circulantes de estradiol, progesterona e inibina A.
· O decréscimo da inibina A remove a influência supressora sobre a secreção de FSH pela hipófise e este volta a se elevar alguns dias antes da menstruação.