anti-histaminicos

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Programa de Pós-Graduação a Distância 
 
 
 
 
 
 
 
 
Curso de Pós-Graduação lato sensu em 
FARMACOLOGIA 
 
 
 
 
Pós-graduando: 
 
 
 
EAD – Educação a Distância 
Parceria entre Portal Educação e Sites Associados 
 
 
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Programa de Pós-Graduação a Distância 
 
 
 
 
 
 
Curso de Pós-Graduação lato sensu em 
FARMACOLOGIA 
 
Módulo III 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Disciplina: Histamina e Anti-histamínicos 
 
 
 
3
 
 
HHIISSTTAAMMIINNAA ee AANNTTII--HHIISSTTAAMMÍÍNNIICCOOSS 
 
Histamina deriva da palavra grega para tecido: histos 
 
A histamina é um composto endógeno 
sintetizado, armazenado e liberado por mastócitos 
(tecido) e basófilos (sangue), e que após sua 
liberação exerce profundos efeitos sobre vários 
tecidos e órgãos. Foi identificada como constituinte 
normal do organismo em 1927. 
É uma molécula hidrofílica envolvendo um anel imidazólico e um 
grupamento amino conectado por dois grupamentos metileno. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Histórico da Histamina e Anti-histamínicos 
 
 
 
 
 
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Síntese, Armazenamento e Liberação da Histamina 
 
A histamina é formada a partir do aminoácido histidina, por ação da enzima 
histidina descarboxilase 
 
 
 
 
 
 
Depois de formada é armazenada em grânulos nos 
mastócitos e basófilos, associada à heparina, para evitar a 
liberação espontânea. 
 
Outros locais de armazenamento de histamina: 
 Células da epiderme; 
 Células da mucosa gástrica; 
 Neurônios no SNC; 
 Células de tecidos em regeneração ou crescimento rápido. 
 
Os mastócitos são células teciduais (não estão circulantes) que circundam 
os vasos e possuem receptores IgE (um tipo de imunoglobulina, ou seja, um 
anticorpo, formado por proteínas específicas destinadas a reações imunológicas 
autoimunes) na sua membrana externa. Localizam-se nas regiões de mucosa que 
estão em contato com o meio externo. Quando um mastócito é estimulado por um 
antígeno por meio de seus receptores IgE, ocorre a desgranulação e liberação de 
histamina. A histamina também é encontrada em basófilos, porém, os mastócitos 
são mais sensíveis à modulação farmacológica e por isso mais eficientes na sua 
liberação. 
 
 
 
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FONTE: Adaptado de Rang & Dale, 2007. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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A liberação da histamina pode ocorrer por dois mecanismos distintos: 
 
Liberação citolítica: onde a membrana plasmática da célula é danificada, 
não sendo um processo dependente de energia. 
 
Liberação não citolítica: requer ATP como fonte de energia e também é um 
processo cálcio – dependente. Ocorre exocitose dos grânulos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Para que ocorra a liberação de histamina há 
necessidade de um estímulo. Ex: reação alérgica, 
inflamatória, agentes físicos, químicos e drogas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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DISTRIBUIÇÃO DA HISTAMINA 
 
A histamina é encontrada na maioria dos tecidos do corpo, mas 
principalmente: 
 Pele; 
 Pulmão; 
 Mucosa gástrica; 
 SNC. 
 
No SNC a histamina não é proveniente dos mastócitos, e sim de neurônios 
histaminérgicos 
 
 
TIPOS E LOCALIZAÇÃO DOS RECEPTORES DA HISTAMINA: 
 
 
Até o momento foram descritos quatro subtipos de receptores para histamina 
(H1, H2, H3 e H4). Todos pertencem à superfamília dos receptores acoplados a 
proteína G e diferem quanto à localização, segundo mensageiros e propriedades de 
ligação o com a histamina. A histamina exerce seus efeitos nas doenças alérgicas 
interagindo principalmente com os receptores H1 presentes nos diferentes órgãos. 
 
 
 
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Os antagonistas de receptores H1 de primeira geração apresentam baixa 
especificidade, isto é, interagem não apenas com os receptores histaminérgicos, 
mas também com receptores muscarínicos colinérgicos, alfa-adrenérgicos e de 
serotonina, como demonstrado no esquema abaixo. A extensão dessa interação e 
consequentemente a natureza dos efeitos adversos, variam conforme a estrutura do 
fármaco. Alguns efeitos podem ser indesejáveis, e outros podem ter valor 
terapêutico. Além disso, a incidência e a gravidade das reações adversas de um 
dado fármaco variam de um indivíduo para outro. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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LIBERAÇÃO DE HISTAMINA NO CHOQUE ANAFILÁTICO 
 
 
O choque anafilático é a forma mais grave de 
reação de hipersensibilidade, desencadeada por diversos 
agentes como drogas, alimentos e contrastes 
radiológicos. Os sinais e sintomas podem ter início após 
segundos à exposição ao agente ou até uma hora depois. O quadro típico é o de 
colapso cardiorrespiratório em poucos minutos. A avaliação e o tratamento imediatos 
são fundamentais para evitar a morte. 
 
A liberação maciça de histamina pode causar: 
 Sensação de calor, dor e prurido; 
 Pele avermelhada; 
 Taquicardia; 
 Cefaleia. 
 
Depois de alguns minutos: 
 Edema; 
 Urticária na pele; 
 Cólicas intestinais; 
 Náuseas; 
 Hipersecreção gástrica; 
 Broncoespasmo; 
 Queda de pressão arterial; 
 Choque cardiocirculatório. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Exemplos de fármacos que desencadeiam a liberação de histamina: 
 Quelicin® (succinilcolina); 
 Dimorf® (morfina); 
 Vancocina® (vancomicina) – “síndrome do homem-vermelho”. 
 
 
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DDRROOGGAASS AANNTTII--HHIISSTTAAMMÍÍNNIICCAASS 
 
 
Os anti-histamínicos são denominados segundo o receptor para histamina 
com o qual interagem. Assim, aqueles que atuam preferencialmente em receptores 
H1, H2, H3 e H4 são chamados, respectivamente, anti-H1, anti-H2, anti-H3 e anti-
H4. As drogas antagonistas de receptores da histamina são providas de seletividade 
pelos diferentes subtipos de receptores, antagonizando os efeitos dos receptores 
H1, H2 ou H3. Em função dessa especificidade, os antagonistas de receptores da 
histamina apresentam aplicações terapêuticas bastante distintas, onde os anti-H1 
são indicados principalmente em patologias de caráter alérgico, enquanto os anti-H2 
são usados no tratamento de úlceras e gastrites, por reduzirem a secreção de acido 
clorídrico no estômago. 
 
 
 
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DROGAS ANTAGONISTAS DE REPCETORES H1 
 
Pela semelhança com a molécula de histamina, os anti-histamínicos 
competem e bloqueiam os receptores H1. 
São usados no tratamento de respostas alérgicas onde histamina é liberada 
em virtude da ativação celular por processos de hipersensibilidade. 
Recentemente verificou-se que os antagonistas de receptores H1 são na 
realidade, drogas agonistas inversas, pois se combinam com o receptor H1, 
estabilizando-o e desviando o equilíbrio para o estado e inatividade, conforme 
demonstrado na figura abaixo. 
 
 
 
 
 
 
 
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CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS ANTI-H1 
 
Drogas de 1ª. Geração: 
São substâncias lipofílicas, com baixo peso molecular e são capazes de 
ultrapassar a barreira hematoencefálica, logo produzem efeitos sobre o SNC, como 
respostas dopaminérgicas, serotoninérgicas e colinérgicas. 
 
Drogas de 2ª. Geração: 
São substâncias não lipofílicas que não ultrapassam a barreira 
hematoencefálica (fexofenadina) ou ultrapassam em menor concentração (30% 
Cetirizina). Possuem índice risco/benefício mais favorável. 
 
Drogas de 1ª. Geração: Drogas de 2ª. Geração: 
Dexclorfeniramina 
(Polaramine®) 
Loratadina (Claritin®), 
Hidroxizina (Hixizine®) Desloratadina (Desalex®) 
Cetotifeno (Zaditen®) Cetirizina (Zyrtec®) 
Difenidramina (Benadril®) Levocetirizina (Zyxen®) 
Clorfeniramina (Trimeton®) Ebastina (Ebastel®) 
Prometazina (Fernergan®) Fexofenadina (Allegra®) 
Dimenidrinato (Dramin®) Epinastina (Talerc®) 
Meclizina Rupatadina (Rupafin®) 
Ciclizina Triprolidina 
 Azatadina (Cedrin®) 
 Azelastina 
Atualmente existem mais de 40 anti-histamínicos. 
 
 
 
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A doxepina é um antidepressivo tricíclico 
com potente ação anti-H1 e H2. Induz efeito 
sedativo. Trata-se de uma droga com 
metabolização renal. Deve ser ingerido com 
alimentos. Evitar a ingestão concomitante de 
refrigerantesou suco de grapefruit. Aumentar 
ingestão hídrica. Pode ser também usado na 
forma de creme tópico a 5% para reduzir o 
prurido. 
 
 
Anti-Histamínicos tópicos 
 
Oftálmico: Olopatadina (Patanol®), Cetotifeno (Zaditen®) 
Nasal: Levocarbastina (Livostin®) 
Cutâneo: baixa eficácia e risco de fotossensibilidade (Prometazina – 
Fenergan® 
 
 
 
 
 
 
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Principais Indicações Clínicas dos Anti-H1: 
 Reações alérgicas; 
 Rinoconjuntivite alérgica; 
 Pruridos; 
 Dermatite atópica; 
 Urticárias; 
 Angioedema; 
 Asma; 
 Tonturas; 
 Cinetose; 
 Mastocitose. 
CINETOSE 
Tânia Tomaz 
A cinetose é uma desordem causada por certos tipos de movimento. Está 
presente na literatura médica desde a antiguidade tendo sida descrita 
originalmente por Hipócrates. O quadro se inicia com um desconforto epigástrico 
geralmente acompanhado por eructação e aumento da salivação. Seguem-se a 
estes, palidez, náusea e vômito. O movimento com aceleração constante não é 
capaz de provocar a síndrome, mas quanto maior for à mudança na direção e/ou 
amplitude do vetor de aceleração, maior a probabilidade do surgimento de 
cinetose. Um dos exemplos mais típicos é a cinetose provocada por viagens de 
barco ou navio. Não é a toa que a palavra “náusea” se origina do grego “naus”, 
que quer dizer navio. Estímulos visuais que induzam a movimentos oculares de 
fixação lateral (reflexo optocinético) podem provocar e, principalmente, agravar a 
cinetose. Este é o motivo pelo qual os indivíduos acometidos fecham os olhos ou 
procuram fixar o olhar num ponto distante quando dentro de um veículo em 
movimento. No entanto, mesmo de olhos fechados e sem movimentar a cabeça, o 
aparelho vestibular estará detectando a mudança na aceleração. O impulso 
iniciado no labirinto irá alcançar o cerebelo e acredita-se que atinja também o 
centro do vômito, na formação reticular do bulbo, tronco encefálico, reflexamente. 
Continua 
 
 
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Tania Thomaz 
Tania Thomaz 
Considerando que o vômito é uma atividade reflexa e que todo reflexo se 
baseia num mecanismo de proteção, a cinetose poderia ser considerada um sinal de 
alerta ao organismo para protegê-lo de estímulos incomuns, no caso movimento, que 
não podem ser integrados com a orientação espacial dinâmica adequada. 
A cinetose predomina na infância a partir dos dois anos de idade, mas pode 
ocorrer em qualquer idade dependendo da intensidade do estímulo. As crianças até 
dois anos são extremamente resistentes e a sensibilidade ao movimento diminui de 
acordo com o avançar da idade num mesmo indivíduo. Ainda não está claro como a 
estimulação do sistema vestibular provoca os sinais e sintomas da cinetose, mas a 
hipótese do conflito sensorial tem sido amplamente aceita. 
A movimentação ao qual o sujeito está submetido é percebida pelos órgãos 
otolíticos, canais semicirculares, olhos e receptores somáticos. Novas informações 
sensoriais, oriundas destes três sistemas são continuamente mandadas a um centro 
de integração no cérebro que por sua vez envia estas informações a um comparador 
entre os padrões de estimulação destes órgãos sensoriais e o padrão adquirido em 
experiências anteriores e armazenado como memória. Durante viagens de navio, por 
exemplo, a saída do comparador é o sinal conflituoso entre as entradas sensoriais e 
os padrões sensoriais esperados. O sinal conflituoso, resultante da comparação 
entre os estímulos sensoriais e os padrões armazenados na memória, atingiria o 
centro do vômito, provocando os sinais e sintomas característicos da cinetose. 
 
 
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ANTI-H1 USADOS NO TRATAMENTO DA CINETOSE 
 
 Difenidramina; 
 Ciclizina; 
 Dimenidrinato; 
 Hidroxizina; 
 Meclizina. 
 
 
 
 
PPRRIINNCCIIPPAAIISS EEFFEEIITTOOSS AADDVVEERRSSOOSS DDOOSS AANNTTII--HH11 
 
 Sedação (drogas de 1ª. Geração); 
 Ressecamento das mucosas e redução do fluxo salivar; 
 Aumento de sensibilidade a luz solar; 
 Contraindicação em casos de comprometimento da função hepática 
(astemizol e terfenadina); 
 Desconforto epigástrico; 
 Fadiga; 
 Turvação da visão; 
 Constipação e retenção urinária. 
 
 
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Sedação e Drogas Anti-H1 
 
É uma consequência do bloqueio de receptores H1 no SNC 
 
Drogas de 1ª. Geração: doxepina>hidroxizina>dexclorfeniramina 
 
Preferir as drogas de 2ª Geração (menor sedação e efeitos anticolinérgicos) 
 
 Não causam sedação nas doses recomendadas: 
Fexofenadina (Allegra®), Loratadina (Claritin®) e Desloratadina (Desalex®) 
 Podem causar sedação em doses elevadas: 
Loratadina (Claritin®) e Desloratadina (Desalex®) 
 Podem causar sedação nas doses recomendadas: 
Cetirizina (Zyrtec®) e Azelastina tópica 
 
The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter. 
J Allergy Clin Immunol 122:S1-84, 2008. 
 
 
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Anti-histamínicos retirados do mercado 
 
 
Em função dos graves problemas cardíacos 
e risco de morte súbita, as drogas abaixo foram 
retiradas do mercado. 
 
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária 
(ANVISA) suspendeu em 2000, como medida de 
interesse sanitário, a fabricação, a distribuição, a 
comercialização/venda e a dispensação dos produtos que contenham em sua 
fórmula, isolada ou associada, a substância TERFENADINA e seus sais. A decisão 
foi tomada considerando os pareceres da Gerência-Geral de Medicamentos da 
ANVISA e da Comissão de Assessoramento Técnico em Medicamentos-Conatem. 
Também foram considerados estudos científicos publicados no exterior que 
comprovam o risco desses remédios provocarem arritmia cardíaca (alteração dos 
batimentos do coração) quando administrado junto com antibióticos, e em pacientes 
com grave doença hepática. 
O Laboratório farmacêutico Janssen suspendeu a produção, distribuição e 
comercialização do HISMANAL® e CILERGIL®, a base de ASTEMIZOL. O 
astemizol é um anti-histamínico indicado para tratamento sintomático das 
manifestações alérgicas diversas tal como rinite, espirros, sinorreia, conjuntivite, 
edema de Quinckle, urticária, prurido, angioedema e dermatografismo. Segundo 
informe do FDA, o produto está associado a riscos de morte devido a ritmos 
cardíacos irregulares quando tomado com outras drogas e quando consumido acima 
das doses recomendadas. É contraindicado o uso simultâneo do produto com 
mibefradil, claritromicina, troleandomicina, eritromicina, cetoconazol, itraconazol ou 
quinonas. O uso do produto é também contraindicado com outras drogas, incluindo 
os inibidores da HIV protease (indinavir, ritonavir, saquinavir e nelfinavir), inibidores 
da recaptação de serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, nefazodone e 
paroxetina) e antiasmáticos (zileuton). É recomendado também que o produto não 
 
 
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seja ingerido com suco de pomelo (grape fruit). O produto também é contraindicado 
para pacientes com disfunções hepáticas de qualquer grau. 
 
 
Superdosagem/intoxicação dos medicamentos com ação anti-
histamínica 
• Coma; 
• Efeitos estimulantes do SNC – convulsões, discinesias e distonia; 
• Efeitos neuropsiquiátricos: alucinação/overdose; 
• Raro: ataxia, delirium e narcolepsia. 
 
 
 
CARACTERÍSTICAS DE ALGUMAS DROGAS ANTI-1 
 
 
Fexofenadina (Allegra) 
 
• O cloridrato de fexofenadina é um anti-histamínico não sedativo. A 
fexofenadina é o metabólito farmacologicamente ativo da terfenadina. Possui 
atividade seletiva antagonista dos receptores H1 periféricos. 
• Estudos clínicos em pápula e eritema, mediados pela histamina, após a 
administração de 20 mg e 40 mg de cloridrato de fexofenadina, uma ou duas vezes 
ao dia, demonstraram que a droga produz efeito anti-histamínico em 1 hora e 
alcança seu efeito máximo em 2-3 horas, prolongando-se por até 12 horas. Não foi 
observada tolerância desses efeitos após 28 dias. 
• Em estudos com animais não foram observados efeitos anticolinérgicos ou 
efeitosobre os receptores alfa-1 adrenérgicos. 
• A administração concomitante de fexofenadina com uma refeição rica em 
gordura reduziu as concentrações plasmáticas de fexofenadina. O tempo para a 
concentração máxima foi retardado em 50%. A velocidade ou quantidade da 
absorção da pseudoefedrina não foi afetada pelos alimentos. É recomendável evitar 
a administração com alimentos ricos em gordura. 
 
 
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• Não é necessária nenhuma precaução específica em pacientes com 
insuficiência hepática. Em caso de insuficiência renal e em idosos, a 
dose deve ser ajustada. 
• Uso durante a gravidez e lactação: não foram realizados 
estudos bem controlados em mulheres grávidas, portanto 
fexofenadina não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que 
a relação risco/benefício seja avaliada pelo médico e supere os 
possíveis riscos para o feto. A fexofenadina e a pseudoefedrina são 
excretadas no leite materno. Portanto, o uso de fexofenadina não é recomendado 
em lactantes. 
• As reações adversas mais frequentes foram: insônia, cefaleia, náuseas, 
boca seca, vertigens, agitação, dispepsia, irritação na garganta, dor nas costas, 
palpitação, ansiedade, infecções do trato respiratório superior e dor abdominal. 
 
 
Ebastina (Ebastel) 
 
• Os efeitos adversos mais comumente relatados nos estudos clínicos com 
ebastina foram: cefaleia, boca seca e sonolência, comparáveis ao placebo. Outros 
efeitos adversos menos comumente relatados foram: faringite, dor abdominal, 
dispepsia, astenia, epistaxe, rinite, sinusite, náusea e insônia. 
• A ebastina não deve ser administrada em caso de doença alérgica aguda 
que necessite de atenção urgente (isto é, anafilaxia), já que o efeito terapêutico 
aparece 1 a 3 horas após a administração. 
• Não deve ser administrado em crianças 
menores de dois anos de idade, pois os parâmetros de 
segurança não foram estabelecidos para esta faixa 
etária. 
• A segurança da administração de ebastina 
durante a gravidez humana ainda não foi estabelecida. 
Não foram identificados efeitos teratogênicos em animais; porém, não existem 
 
 
24
 
• Estudos bem controlados em mulheres grávidas e estudos reprodutivos 
nem sempre são demonstrativos da resposta humana. 
• Como acontece com outros anti-histamínicos, é necessário cautela 
quando do uso de Ebastel por pacientes com: insuficiência renal ou hepática, 
síndrome de prolongamento do intervalo QT, hipocalemia, tratamento com qualquer 
droga que provoque aumento do intervalo QT ou inibição dos sistemas enzimáticos 
CYP3A4 como antifúngicos azóis e antibióticos macrolídeos. 
• A ebastina pode potencializar o efeito de outros anti-histamínicos. A 
ebastina não apresenta interação com teofilina, warfarina, cimetidina, diazepan ou 
álcool. Foram observadas interações, farmacocinética e farmacodinâmica com as 
associações ebastina e cetoconazol ou eritromicina (ambos conhecidos por 
prolongar o intervalo QT). 
 
 
Azatadina (Cedrin) 
 
• O maleato de azatadina é um anti-histamínico de ação prolongada com 
propriedades antisserotoninérgicas e anticolinérgicas. Os anti-histamínicos parecem 
competir com a histamina pelos receptores das células efetoras. 
• Os efeitos colaterais mais comuns são: sedação, sonolência, tonturas, 
incoordenação, desconforto epigástrico e espessamento das secreções brônquicas, 
erupção cutânea e boca seca. 
• As reações adversas relacionadas com os anti-histamínicos variam de 
incidência e gravidade de acordo com o paciente. Estas são: reações 
cardiovasculares, hematológicas (pancitopenia, trombocitopenia e anemia 
hemolítica), neurológicas (confusão, alucinações, tremores), gastrintestinais, 
geniturinárias (retenção urinária) e respiratórias, assim como alterações de humor. 
• A azatadina não deverá ser administrada a crianças com menos de um 
ano de idade, mulheres lactantes, pacientes com glaucoma de ângulo agudo, 
 
 
25
retenção urinária e em pacientes fazendo uso de inibidores da MAO. Também está 
contraindicada em pacientes com hipertensão grave. 
• Os pacientes deverão ser alertados quanto a 
exercerem atividades que necessitem de estado de alerta 
mental, como dirigir automóveis, operar máquinas etc. Os anti-
histamínicos podem causar vertigens, sedação e hipotensão 
em pacientes com mais de 60 anos. 
• Os inibidores da monoaminoxidase (MAO) prolongam 
e intensificam o efeito dos anti-histamínicos. O uso simultâneo de anti-histamínicos 
com álcool, antidepressivos tricíclicos, barbitúricos e outros agentes depressores do 
sistema nervoso central podem potencializar os seus efeitos. A ação dos 
anticoagulantes orais pode ser inibida pelos anti-histamínicos. 
 
Loratadina 
 
• Efeitos Colaterais de loratadina: fadiga, cefaleia, tontura, sonolência, 
ansiedade e depressão. Boca seca, náusea e gastrite. Prurido. 
Hipotensão, hipertensão, palpitação e taquicardia. Faringite e 
dispneia. Reações adversas raras: alopécia, anafilaxia e função 
hepática anormal. 
• A segurança em crianças abaixo de dois anos ainda 
não foi estabelecida. Pacientes com hepatopatia grave devem 
iniciar o tratamento com doses baixas de loratadina, 5mg/dia ou 
10mg VO, em dias alternados. 
• Gravidez e lactação: não está estabelecido se há riscos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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ANTI-HISTAMÍNICOS DE TERCEIRA GERAÇÃO 
 
 
Os anti-H1 são bastante eficazes no controle de várias doenças alérgicas, 
em especial a rinite e a urticária. Efeitos adversos associados ao uso de anti-H1 de 
primeira geração estimularam a busca por compostos que fossem mais eficazes e 
melhor tolerados, surgindo os anti-H1 de segunda geração. Apesar de manifestarem 
melhor índice terapêutico, outras reações adversas passaram a ser relatadas com 
alguns dos anti-H1 de segunda geração, notadamente a cardiotoxicidade 
(terfenadina e astemizol). Refinamentos posteriores levaram à síntese de outros 
compostos, muitos deles na forma de metabólitos ativos. Com isso, começou a 
figurar na literatura o termo terceira geração para designar alguns anti-H1. 
Aparentemente, esse termo - terceira geração. – surgiu de forma espontânea, sem 
uma clara definição ou descrição de seu significado, o que, indubitavelmente, gerou 
muita confusão, tanto entre generalistas quanto entre especialistas. Frente a esse 
fato, cientistas e clínicos não envolvidos com a indústria farmacêutica se reuniram e 
formaram um grupo que analisou vários pontos críticos, resultando em 
recomendações sobre os critérios mínimos que devem ser atendidos antes que os 
anti-H1 possam ser reclassificados e que se possa falar numa nova classe ou 
geração de anti-H1. 
 
 
27
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ginecomastia induzida por anti-histamínicos 
 
Os esquemas de tratamento das urticárias crônicas são variados, e recomenda-se iniciar 
o tratamento com anti-histamínicos H1 não sedantes ou minimamente sedantes. A adição 
de anti-histamínico H1 sedante pode ser benéfica em pacientes ansiosos ou para os 
quais a sedação noturna é desejada. É prática comum o uso de altas doses de anti-
histamínicos H1 sedantes e não sedantes, acima das recomendadas pelos fabricantes, 
em pacientes gravemente afetados, visando a benefício adicional com o bloqueio total 
dos receptores H1. A adição de um antagonista de receptor H2 (ranitidina, cimetidina) ao 
tratamento pode ser útil para maximizar os efeitos anti-histamínicos. É preferível o uso da 
ranitidina à cimetidina, visto que a última apresenta em usos prolongados e em altas 
doses efeitos colaterais antiandrogênicos. Ao estimular a produção de prolactina e inibir o 
citocromo P450, a cimetidina promove o aumento da concentração plasmática do 
estradiol em homens, levando à perda da libido, impotência sexual e ginecomastia. 
A ginecomastia é o aumento benigno da mama masculina pela proliferação do tecido 
glandular. As causas múltiplas, incluindo a ginecomastia induzida por drogas(10-20%), 
que involui após a retirada da droga. Podem-se citar: hormônios andrógenos e esteroides 
anabólicos, gonadotrofina coriônica, estrógenos; antiandrogênicos como ciproterona e 
flutamida; antibióticos, antifúngicos e antiparasitários como isoniazida, cetoconazol e 
metronidazol; antiulcerosos como cimetidina, omeprazol e ranitidina; agentes 
quimioterápicos como ciclofosfamida; drogas de ação cardiovascular como amiodarona, 
captopril, digitoxinas, enalapril, metildopa, nifedipina, reserpina, verapamil; drogas 
psicoativas como diazepam, haloperidol, fenotiazinas, antidepressivos tricíclicos; drogas 
de abuso como anfetaminas, heroína, maconha; drogas anti-histamínicas como 
hidroxizine, cetirizina e loratadina e outras como penicilamina, fenitoína e antirretrovirais. 
An Bras Dermatol. 2007;82(3):253-6 
 
 
 
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BLOQUEADORES DOS RECEPTORES H2 DA HISTAMINA 
 
Os bloqueadores dos receptores H2 da histamina são eficientes redutores 
da acidez gástrica. 
 
A úlcera péptica é uma lesão localizada no estômago ou duodeno com 
destruição da mucosa da parede destes órgãos, atingindo os vasos sanguíneos 
subjacentes. É causada pela insuficiência dos mecanismos protectores da mucosa 
contra a acidez gástrica, muitas vezes devido a infecção com a bactéria 
Helicobacter pylori. Além da dor caracteriza-se pelas hemorragias contínuas para 
dentro do tracto gastrointestinal. A ruptura de uma úlcera, criando uma comunicação 
anormal entre o tracto gastrointestinal e a cavidade peritoneal é uma emergência 
médica potencialmente mortal. 
 
Uma úlcera péptica pode ocorrer em vários lugares: 
 Estômago (chamada úlcera gástrica); 
 Duodeno (chamada úlcera duodenal); 
 Esôfago (chamada úlcera esofágica); 
 Em um divertículo de Meckel. 
 
As úlceras duodenais raramente poderão progredir para uma neoplasia. 
 
 
 
Cerca de 10% da população sofrerá de 
uma úlcera no decorrer da vida 
 
 
29
 
A causa do aparecimento das úlceras pépticas é sempre os danos 
provocados pelo ácido clorídrico e enzimas proteolíticas secretadas no estômago. 
Normalmente há mecanismos protectores da mucosa como muco, produção local de 
bases e outras. Contudo se estas barreiras falham os danos surgem na parede do 
estômago. No duodeno, que recebe o bolo alimentar ácido do estômago, existem 
outros mecanismos de protecção, como a secreção de bicarbonato, uma substância 
alcalina, pelo pâncreas. 
A mucosa do duodeno não é tão resistente como a do estômago, logo se as 
barreiras forem insuficientes as lesões surgem com maior facilidade. Outra causa de 
surgimento das úlceras é o aumento exagerado da secreção gástrica de ácido. 
 
 
 
 
 
 
 
 
30
 
 
As principais causas das úlceras pépticas 
são: 
 
 Infecção crônica com a bactéria 
Helicobacter pylori; 
 Dietas inadequadas; 
 Estresse; 
 Álcool; 
 Tabaco; 
 Fatores genéticos; 
 Uso regular de alguns fármacos como os AINEs.*** 
 
A H. pylori produz enzimas que 
destroem o muco, além da sua multiplicação 
no estômago causar danos diretamente. 
Nestes casos não há produção excessiva de 
ácido, e as lesões são devido à falência das 
protecões devido à bactéria. Muitas vezes há 
inclusivamente redução da acidez já que a H. 
pylori produz enzimas que aumentam o pH, de 
forma a se proteger. 
 
Progressão e Sintomas 
A úlcera péptica é uma disrupção das camadas da parede do estômago ou 
duodeno, frequentemente com a forma de cratera, em que o tecido conjuntivo e 
vasos sanguíneos estão expostos em razão à destruição da mucosa. A erosão dos 
 
 
31
capilares sanguíneos pelo ácido leva às hemorragias, que se manifestam nos casos 
raros em que forem volumosas em fezes negras (melenas) devido ao sangue 
digerido. 
Nos 2% da população que têm úlceras, é frequente os sintomas se 
concentrarem ou exacerbarem em determinados períodos do ano, mas nos casos 
avançados não tratados são contínuos. O sintoma mais notável é a dor forte que 
surge geralmente no epigastro (zona do estômago junto às costelas) e por vezes 
também do lado direito e nas costas, cerca de duas horas depois de refeição, e 
desaparece após algum tempo. Outros sintomas frequentes são a náusea, vômitos e 
saciedade após as refeições 
Em alguns casos de úlcera gástrica o alívio da dor poderá vir apenas após 
vômitos repetidos, devido à estenose do piloro provocada pela fibrose decorrente da 
inflamação crônica (cicatrizações repetidas geram bandas fibrosas que inibem a 
passagem do bolo alimentar, levando ao vômito). 
 
Ulcera Duodenal 
 
 
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Tratamento Farmacológico das Úlceras Pépticas 
 
 
A secreção gástrica pelas células parietais da mucosa gástrica é estimulada 
pela acetilcolina, histamina e gastrina. As ligações da acetilcolina, histamina e 
gastrina com seus receptores resulta na ativação de proteínas quinases, que por sua 
vez estimulam a bomba de prótons H+/K+-ATPase a secretar íons hidrogênio em 
troca com K+ para o lúmen do estômago. Um canal de Cl- acopla o efluxo de cloreto 
para a liberação de H+, conforme esquematizado abaixo. 
Em contraste a prostaglandina diminui a produção de ácido clorídrico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Os redutores da acidez gástrica têm indicação nos casos de dispepsia 
funcional tipo úlcera, onde merece destaque os Bloqueadores dos receptores H2 
da histamina 
 
 
DROGAS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H2 
 
As drogas utilizadas são: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Estes agentes são inibidores competitivos dos receptores de histamina tipo 2 
na superfície da célula parietal gástrica, produzindo diminuição dos níveis de AMP 
cíclico e da secreção de ácido. Eles inibem de forma significativa a secreção ácida 
basal e noturna, mas são menos efetivos na secreção estimulada pelo alimento. 
Para úlceras pépticas não complicadas, devem ser administradas duas vezes dia ou 
somente à noite com eficácia equivalente. A melhora dos sintomas ocorre 
geralmente com duas semanas de tratamento, e a taxa de cicatrização da úlcera 
duodenal ocorre em 6-8 semanas de tratamento com eficácia de 85-90%, enquanto 
que na úlcera gástrica ocorre em 6-8 semanas, porém oito semanas de tratamento 
são suficientes na maioria dos casos. 
 
 
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Fármaco  Nome Comercial  Dose Recomendada 
Ranitidina   Ranitil  150 mg VO, 2 vezes ao dia ou 300 
mg VO, ao deitar 
IM ou IV: 50 mg/dose a cada 6 a 8 
horas 
 
Famotidina  Famoset,  Famotil, 
Famox. 
40 mg/dia, VO ao deitar 
20  mg/dia,  VO  como  terapia  de 
manutenção 
 
Dados Comparativos dos Anti-H2 
 
 
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Efeitos Adversos dos Anti-H2 
Vertigem; 
Cefaleia; 
Diarreia; 
Náuseas e vômitos; 
Dor Muscular. 
Alucinações e Confusão Mental (pacientes idosos ou administração IV) 
Ginecomastia  e  galactorreia  e  diminuição  da  contagem  espermática     
(Cimetidina) 
 
 
 
 
Considerações Gerais sobre as Drogas Anti-H2 
 
 
 
• Interações da Ranitidina: Antiácidos podem diminuir 
a absorção da ranitidina. Redução da absorção do cetoconazol, 
itraconazol e diazepam. Pode diminuir os níveis séricos de 
procainamida e sulfato ferroso. Diminuição dos efeitos de relaxantes 
musculares não despolarizantes, oxaprozina e cianocobalamina. 
• A ranitidina diminui a toxicidade da atropina. Aumenta a toxicidade da 
ciclosporina, gentamicina, glipizida, gliburida, midazolan, metoprolol, pentoxifilina, 
quinidina e fenitoína. 
 
• Precauções ao uso de Ranitidina: Usar com cautela em crianças 
menores de 12 anos e em pacientes com lesões hepáticas ou renais. A modificação 
da dose é necessária em pacientes com problemas renais. A terapia crônica pode 
causar deficiência de vitamina B12. 
 
 
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• A cimetidina é um inibidor potente da secreção ácida basal e noturna, 
diminuindo a concentração iônica de hidrogênio e o volume de suco gástrico. É 
excretada por via renal, cerca de 50 a 70% não metabolizada, em 24 horas. 
 
• A ranitidina tem maior atividade, peso por peso, do que a cimetidina,determinando a inibição mais prolongada da secreção ácida. 
 
• A famotidina é um bloqueador dos receptores H2 mais potente que a 
ranitidina e com longa duração de ação. Na posologia de 40 mg à noite a sua 
eficácia é semelhante. 
• A nizatidina é semelhante à ranitidina. 
 
• A formulação de ranitidina associada a sal de bismuto poderá 
eventualmente ter interesse em úlceras refratárias à ranitidina utilizada 
isoladamente, mas a sua indicação preferencial é na terapêutica de erradicação do 
Helicobacter pylori em associação com antibióticos. V. Associações recomendadas 
para a erradicação do Helicobacter pylori. 
 
• Após administração IV da cimetidina pode ocorrer hiperprolactinemia. 
Estão descritos casos de ginecomastia. É frequente a elevação da creatinina no 
soro. 
 
• Com a ranitidina não se têm observado estados de confusão, agitação e 
delírio, descritos para a cimetidina em insuficientes renais e em doentes idosos. Não 
se têm verificado efeitos antiandrogênicos nem antidopaminérgicos, não 
determinando ginecomastia, disfunção sexual, nem aumento da prolactina. 
 
• A formulação de ranitidina associada a sal de bismuto após a 
administração oral dissocia-se no estômago em ranitidina e bismuto. O 
escurecimento da língua e a formação de fezes negras são os mais frequentes. 
 
 
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• A cimetidina interage com anticoagulantes orais, com o diazepam, a 
fenitoína, a teofilina e o propranolol por inibição de enzimas oxidativas dos 
microssomos hepáticos, ligando-se ao citocromo P450. A ranitidina, a famotidina e a 
nizatidina não inibe o metabolismo oxidativo hepático. 
 
• A principal droga prescrita deste grupo é a Ranitidina. 
 
• Comparada com a Cimetidina, a Ranitidina tem ação mais longa e é entre 
5 e 10 vezes mais potente. 
 
• A Ranitidina tem efeitos colaterais mínimos e não produz os efeitos 
antiandrogênicos ou estimulantes da prolactina da Cimetidina. 
 
• A Ranitidina não afeta a metabolização de outros fármacos. 
 
• A Famotidina é similar à Ranitidina na sua ação farmacológica, mas é 
entre 20 e 50 vezes mais potente do que a Cimetidina e 3 a 20 vezes mais potente 
do que a Ranitidina. 
 
 
 
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