aula2-beta lactamicos

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Inibidores da parede celular:
Beta lactâmicos
Os atb inibidors d aparede celular vao agir na parede celular das bactérias, então para falarmos deles precisamos relembrar como é a parede celular da sbacterias
De acordo com a contiuiçaoda parede
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De acordo com a contiuiçao da parede celular, podemos classificar as bactérias em gram + e gram -. Essa nomenclatura é por causa da coloração de gram, que é uma técnica de coloração q vai colorir a sbacterias de formas diferentes, de acordo com a constituição da parede celular. Isso é ipt não so em termos de classificação das bactérias, mas para a ação dos atb nas bactérias, pq o fato de uma bactéria ser gram + ou gram – vai influir muito na forma de agir do atbe na efetividade de ação do atb sobre a bactéria.
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O peptideoglicano absorve o corante gram. Quanto maior a espessura do peptideoglicano, maior a capacidade de absorver o corante gram.
Aqui temos a estrutura bactéria gram +,a membrana celular da bactteria e logo acima a parede celular q na bactéria gram + é formada por essa espessa camada de peptidoglicanos contendo algumas moléculas inseridas nesse peptideoglicanos q são o acido tecoico e o acido lipotecoico
Já as bactérias gram –possuem uma estrutura um pouco mais complexa, elas tem acima da membrana celular uma camada mais fina de peptideoglicanos, porem elas tem uma membrna externa q vai ser uma membrana simples lipídica com uma camada de lipopolissacarideos por cima, e vai ter acima proteínas q serão chamada sporinas, q vao permitir a passagem de algumas substancia spara dentro da bactéria.
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E isso vai ser ipt pq a penicilina age justamente na síntese da parede celular, então durante a replicação bactéria naquando a bactéria vai construir a parede celular, a penicilina vai inibir algumas enzimas q são responsáveis pela formação do peptidoglicano e esse peptidoglicano não formando de maneira adequada não sera formada a parede celular da bactéria. A parede celular é responsável por dar rigidez a bactéria, e não se formando a parede celular a bactéria entra em desequilíbrio osmótico levando a morte da bactéria.Por isso então as penicilina ssao atb bactericidas
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GRAM -
as bactérias gram – apresentam um antígeno mto ipt, o lipopolissacarideo e também ptns chamadas porinas. Essas porinas fazem com q a membrana externa seja extremamente seletiva ou seja praticamente nada q não consiga atravessar as porinas consegue passar pela membrana externa das bactérias. E os antibióticos tbm entram nessa seletividade, então se os atb não atravasserem essas porinas, não terão acesso a essa camada de polipeptideoglicano
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Cocos Gram +
 Streptococcus pyogenes
 Streptococcus viridans
 Streptococcus pneumoniae
 Streptococcus agalactiae
 Staphylococcus epidermidis
 Staphylococcus aureus
 Enterococcus faecalis
 Enterococcus faecium
 Peptostreptococcus sp
Bacilos Gram +
 Actinomyces israelii
 Bacillus anthracis
 Clostridium difficile
 Clostridium tetani
 Corynebacterium diphtheriae
 Listeria monocytogenes
COCOS GRAM -
 Moraxella catarrhalis
 Neisseria gonorrhoeae
 Neisseriae meningitidis
Bacilos Gram -
 Citrobacter freundii 
 Enterobacter aerogenes
 Enterobacter cloaceae
 Escherichia coli
 Klebsiella pneumoniae
 Morganella Morganii
 Proteus mirabilis
 Proteus vulgaris
 Salmonella typhi
 Serratia marcescens
 Shigella sp
Bacterioides fragilis
 Yersinia pestis
 Yersinia enterocolítica
ENTEROBACTÉRIAS
Bacilos Gram -
 Acinetobacter baumanni
 Bordetella pertussis
 Brucella sp
 Campylobacter jejuni
 Fusobacterium sp
 Gardnerella vaginalis
 Helicobacter pylori
 Haemophilus influenzae
 Legionella pneumophila 
 Pseudomonas aeruginosa
 Stenotrophomonas maltophilia
 Burkholderia cepacia
 Vibrio cholerae 
OUTRAS BACTÉRIAS
CLAMÍDIAS – C.pneumoniae, C.psittaci, C.trachomatis
ESPIROQUETAS:
 Borrelia burgdorferi
 Leptospira interrogans
 Treponema pallidum
MICOBACTÉRIAS
MICOPLASMAS
RIQUÉTSIAS
Flora normal
 Pele: staphylococcus, micrococcus, corynebacterium & Propionibacterium
 Cavidade bucal: streptococcus, staphylococcus, corynebacterium, neisseria, lactobacillus and haemophilus
 Trato respiratório superior: streptococcus, staphylococcus, corynebacterium, neisseria, lactobacillus, Gram negative rods & haemophilus
 Estomago: lactobacillus, helicobacter
 Intestino: lactobacillus, enterococcus, enterobacteriaceae, and Bifidobacterium
 Cólon: lactobacillus, enterococcus, enterobacteriaceae, bifidobacterium, bacteroides and clostridium
 Trato urogenital: staphylococcus, micrococcus, corynebacterium, lactobacillus, enterococcus, gardnerella, enterobacteriaceae
As bactérias vivem por toda parte e dentro de nosso corpo e a maioria delas são boas para nós. São referidas como a nossa flora normal. 
No entanto, a corrente sanguínea, a cavidade cerebrospinal, pulmão inferior e bexiga intacta são áreas estéreis, sem flora normal
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Cocos Gram positivo
As infecções piogênicas (que produzem pus) estão primariamente associadas à Staphylococcus, Streptococcus e Enterococcus
 As infecções associadas a estes gêneros
 Infecções da pele e dos tecidos moles
 Infecções ósseas e articulares
 Endocardite
 Pneumonia bacteriana
 Síndrome de Choque Tóxico
 Causa 50-60% das infecções da corrente sanguínea
Bastões Gram negativos
 Inclui membros da família Enterobacteriaceae e Pseudomonas
 30-35% de todas as infecções da corrente sanguínea
 70% das infecções do trato urinário
 Pneumonia bacteriana
 Infecções intestinais / abdominais
 Pseudomonas são patógenos oportunistas que causam infecções em pacientes com defesas hospedeiras comprometidas, ou aqueles que tiveram tratamento antibiótico de longo prazo
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Antibióticos -Lactâmicos
PENICILINAS
CEFALOSPORINAS
MONOBACTÂMICOS
CARBAPENENS
Anel -lactâmico
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ESTRUTURA QUÍMICA: Os antibióticos beta-lactâmicos contém o anel B (anel beta-lactâmico), constituído de 4 ligações, ligado a uma cadeia lateral que podem conter radicais como substituintes.
CONSTITUINTES DOS ANTIBIOTICOS BETA-LACTÂMICOS: Fazem parte dos antibióticos beta-lactâmicos as Penicilinas, as Cefalosporinas, os Monobactâmicos e os Carbapenens. 
Os Aneis beta-lactâmicos das Penicilinas e Cefalosporinas podem ser rompidos por enzimas produzidas por algumas bactérias, as beta-lactamases. A produção desta enzima pelas bactérias e constitui o principal mecanismo de resistência a estes beta-lactâmicos, uma vez que a integridade do anel é importante para a sua atividade antimicrobial.
Os Monobactãmicos e Carbapenens foram desenvolvidos para ser resistentes ás beta-lactamases. A configuração esteroquímica diferente no anel beta-lactâmico impossibilita a hidrólise pelas beta-lactamases.
O Ácido Clavulânico, apesar de não ter atividade bactericida ou bacteriostático – inibe as beta-lactamases e é frequentemente associado às´Penicilinas e Cefalosporinas para o tratamento das infecçções por microorganismos produtores de beta-lactamases.
Antibióticos B lactâmicos
Penicilinas
A mais famosa das classes de atb, a mais antiga, produzida pelo fungo Penicilium como já vimos
Aqui temos a estrutura química das penicilinas , esse anel quadradinho pe chamado b lactamico, e ele esta presente em todos os atb beta lactamicos( penicilina, cefalosporinas, carbapenemios e monobactamico). 
O anel betalactamico é fundamental para a ação das penicilinas, mas ao msm tempo q ele é imprescindível par ao funcionamento delas ele deixa a penicilina mais vulneráveis a resistência bacteriana e vamos ver mais pra frente com isso acontece
As penicilinas vao agir na parede celular da sbacterias. Então pra gente falar do mecanismo de ação da spenicilina sprecisamos falar do mecanismo de ação da sbacteria
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Usuário (U) - 
Usuário (U) - 
 BETA-LACTÂMICOS
MECANISMO
 DE 
AÇÃO
O mecanismo de ação dos antimicrobianos ß-lactâmicos resulta em parte da sua habilidade de interferir com a síntese do peptideoglicano (responsável pela integridade da parede bacteriana)
Para que isto ocorra:
1. devem penetrar na bactéria através das porinaspresentes na membrana externa da parede celular bacteriana;
2. não devem ser destruídos pelas ß-lactamases produzidas pelas bactérias;
3. devem ligar-se e inibir as proteínas ligadoras de penicilina (PLP) responsáveis pelo passo final da síntese da parede bacteriana.
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MECANISMO DE AÇÃO DOS -LACTÂMICOS
Membrana
plasmática
Parede
celular
-lactamases
PLPs = Ptns ligadoras de Penicilinas
GRAM (+)
GRAM (-)
autolisinas
Lise bacteriana
P = Penicilinas
P
P
Interagem com as PLPs
Inibição da transpeptidases
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A penicilina vai ter q atravessar a parede celular da bactéria pq a enzima envolvida na formação do peptidoglicano estao na face internada parede celular, q são pp as transpeptidades, endopeptidases, carboxipeptidases, q são enzimas relacionadas a formação do peptideoglicano, e justamente pelo fato da penicilina se ligar a essas enzimas são chamadas enzimas ligadoras da penicilina. A penicilina se liga a essas enzimas bloqueando a ação delas e ai a bactéria não consegue formar a parede celular
RESISTÊNCIA AOS B-LACTÂMICOS
A. Produção de ß–lactamases: é o meio mais eficiente e comum das bactérias se tornarem resistentes aos antimicrobianos ß–lactâmicos;
B. Modificações estruturais das proteínas ligadoras de penicilina (PLP) codificadas pelo gene mecA;
C. Diminuição da permeabilidade bacteriana ao antimicrobiano através de mutações e modificações nas porinas, proteínas que permitem a entrada de nutrientes e outros elementos para o interior da célula.
 
São descritas três formas principas pelas quais as bactérias apresentam resistência aos antimicrobianos ß–lactâmicos:
Antibióticos -Lactâmicos
PENICILINAS
CEFALOSPORINAS
MONOBACTÂMICOS
CARBAPENENS
Anel -lactâmico
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ESTRUTURA QUÍMICA: Os antibióticos beta-lactâmicos contém o anel B (anel beta-lactâmico), constituído de 4 ligações, ligado a uma cadeia lateral que podem conter radicais como substituintes.
CONSTITUINTES DOS ANTIBIOTICOS BETA-LACTÂMICOS: Fazem parte dos antibióticos beta-lactâmicos as Penicilinas, as Cefalosporinas, os Monobactâmicos e os Carbapenens. 
Os Aneis beta-lactâmicos das Penicilinas e Cefalosporinas podem ser rompidos por enzimas produzidas por algumas bactérias, as beta-lactamases. A produção desta enzima pelas bactérias e constitui o principal mecanismo de resistência a estes beta-lactâmicos, uma vez que a integridade do anel é importante para a sua atividade antimicrobial.
Os Monobactãmicos e Carbapenens foram desenvolvidos para ser resistentes ás beta-lactamases. A configuração esteroquímica diferente no anel beta-lactâmico impossibilita a hidrólise pelas beta-lactamases.
O Ácido Clavulânico, apesar de não ter atividade bactericida ou bacteriostático – inibe as beta-lactamases e é frequentemente associado às´Penicilinas e Cefalosporinas para o tratamento das infecçções por microorganismos produtores de beta-lactamases.
Bom a penicilina G foi descoberta em 1928 pelo bacteriologista alexander Fleming, e foi meio por acaso, pelo menos a historia conta assim, ele trabalhava com cultura de stafilo aureus e ao semear umas dessas culturas durante a noite ele observou q no dia seguinte havia crescido um fungo, e ai o Alexander observou q colônias de bactérias não crescream igualmente nos meios de cultura, aqui nos observamos q essas colônias grandes são diferentes dessas q estavam perto do fungo, q inclusive algumas nem cresceram e o Alexander concli q as colônias perto do fungo apresentaram inibição de seu crescimento e ele atribui isso a produção de substancias q foram liberadas pelo fungo e inibiram o crescimento das bactérias
Ai o Alexander deixou d lado as bactérias e começou a estudar o fungo, o Penicilium e desse fungo foi isolado a penicilina
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PENICILINAS
São divididas em:
Descobertas em 1928, por Fleming, permanecem até hoje como uma excelente classe de antimicrobianos. São divididas em
penicilinas de amplo espectro, as quais foram desenvolvidas na tentativa de evitar a aquisição de resistência das bactérias obtidas por associação com inibidores de ß-lactamase.
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penicilinas naturais ou benzilpenicilinas
penicilinas resistentes às penicilinases
aminopenicilinas
 penicilinas de amplo espectro
Problemas com as primeiras penicilinas
São sensíveis ao ácido
Não são ativas em bactérias gram negativas
As bactérias resistentes têm b-lactamase
Bem, mas as primeiras penicilinas possuiam problemas que as impediam de serem amplamente usados pelas clinica.
Esse atb eram são sensíveis aos ácidos, então ao ser administrado por via oral o acido clorídrico quebrava o anel betalactamico e sem esse anel, os atbm não tinham como agir então as 1as penicilinas não eram resistentes aos ácidos e por q? por q esse grupamento H+ tem uma verdadeira atração por essa carbonila, e essa carbonila era transformada em uma carboxila, e o anel betalactamico era desfeito, por isso a penicilina G não tinha boa ação qdo administrada por via oral
Tambem as bactérias gram – não são ativas em bactérias gram – e vamos ver como q foi resolvido esse problema, como q elas passaram a ter amplo espectro
E o terceiro problema é q as bactérias produziam B lactamase, e as B lactamase quebravam o anel B lactamico e sem o anel B lactamico as penicilinas não tem como agir na sbacterias.
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Estrutura das Penicilina e produtos da hidrólise enzimática
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Pra resolver esses problemas foram desenvolvidas penicilinas semi-sinteticas
Quando nos vimos a estrutura da spenicilinas, sem aquele radical R, a estrutura básica é chamada acido 6 amino penicilinamico, que é o 6 APA, então foram feitas reações químicas, usando o 6 apa como base, já q ele é a estrutura base q tem atividade antibiótica, e ai foram feitas reações químicas que modificaram quimicamente o 6 apa, e tornarama inclusão de vários grupamentos, como acidocarboxilico, cloretos, anidrilos, cíclicos e q deram para as penicilinas características importantes q não tinham na spenicilinas naturais
Benzilpenicilinas ou penicilinas naturais
Penicilina cristalina ou aquosa: restrita ao uso endovenoso. Apresenta meia-vida curta (30 a 40 minutos), é eliminada do organismo rapidamente (cerca de 4 horas). Distribuí-se amplamente pelo organismo, alcançando concentrações terapêuticas em praticamente todos os tecidos. É a única benzilpenicilina que ultrapassa a barreira hemato-encefálica em concentrações terapêuticas, e mesmo assim, somente quando há inflamação.
Penicilina G procaína: apenas para uso intramuscular. A associação com procaína retarda o pico máximo e aumenta os níveis séricos e teciduais por um período de 12 horas. 
Penicilina G benzatina: é uma penicilina de depósito, pouco hidrossolúvel, e seu uso é exclusivamente intramuscular. Os níveis séricos permanecem por 15 a 30 dias, dependentes da dose utilizada.
Penicilina V: apenas para uso oral. Os níveis séricos atingidos por esta preparação são 2 a 5 vezes maiores do que os obtidos com as penicilinas G administradas por via intramuscular e com distribuição tecidual similar a esta. Pode ser utilizada como terapêutica seqüencial oral na substituição das penicilinas parenterais, exceto contra Neisseria spp e Haemophilus spp..
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		Absorção	R. -lact.	Espectro de Ação
	PENICILINA G (benzilpeinilina)
Penicilina V (fenoximetil-P)
Penicilina G Procaína
Penicilina G Benzatina	Pobre
Razoável
Pobre
Pobre	Não	Cocos Gram (+): Strept. mas não enterococcus (Streptococcus viridans*, S. Pneumoniae* , Staphylococcus aureus*, S. epidermidis*, gonococcus*); vários anaeróbios (Clostridium sp; mas não B.fragilis) e espiroquetas.
Cocos gram (-): Neisseira, actinomyces
	P. Resistentes às -lactamases:
Meticilina
Oxacilina 
Cloxacilina	Pobre (iv)
Boa
Boa	Sim
Sim
Sim	P. ANTIESTAFILOCÓCICAS
Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermis produtores de -lactamses
	Aminopenicilinas:
Ampicilina
Amoxicilina	Boa 
Excelente	Não
Não	Espectro estendido
 (Enterobacteriaceae, E. coli, P. Mirabilis, Salmonella, Shigella Haemophilis influenzae e Helicobacter pylori)
	Carboxipenicilinas: Carbenicilina
Ticarcilina	Pobre
Pobre	Não
Não	Largo espectro
+ pseudomonas
P. ANTI-PSEUDOMONAS
	Ureidopenicilinas: Piperacilina
mezlocilina	Pobre (iv)	Não	Amplo espectro
(Pseudomonas e Klebsiella)
+ inibidores de -lactamases
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AS PENICILINAS PODEM SER CLASSIFICADAS DE ACORDO COM A ABSORÇÃO, RESISTÊNCIA AS BETA-LACTAMASES E ESPECTRO DE AÇÃO.
PENICILINA G (benzilpenicilina): 
Pobre absorção oral – instável em pH ácido
Não é resistente às beta-lactamases
Espectro de ação: Atua primordialmente contra cocos gram (+) e alguns gram (-)
Penicilina V – semi-sintética foi desenvolvida para ser estável em pH ácido – sendo administrada pela via oral – porém apresenta uma pobre biodisponibilidade, sendo usada somente para tratar infecções menores (4x ao dia)
Penicilina Procaína e Benzatina – são duas formulações de Penicilinas de depósitos – absorção lenta, porém seu efeito é de longa duração
AS PENICILINAS RESISTÊNTES ÀS BETA-LACTAMASES:
Absorção – depende da estabilidade ácida – São também conhecidas como Penicilinas anti-estaphylococos, porque são atuam contra bacterías produtoras de beta-lactamses.
AS AMINOPENICILINAS E AS UREIDOPENICILINAS – São também conhecidas como Penicilinas de espectro ampliado, porque têm o mesmo espectro da Penicilina G, porém são mais ativas contra bactérias gram (-)
CARBOXIPENICILINAS E UREIDOPENICILNAS – ANTI-PSEUDOMONAS
Indicações da Pen G
SÍFILIS
Sífilis primária e secundária
 
GONORRÉIA
Cepas produtoras de penicilinases são tratadas com ceftriaxona
 
Infecções estreptocócicas
PNEUMONIA MENINGITE
ENDOCARDITE
 
Penicilina G Benzatina: Profilaxia de infecções na febre reumática, endocardite bacteriana, infecções de próteses vasculares
Penicilina G cristalina
Penicilina Benzatina
Penicilina Procaína 
(alternativa Pen V)
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Aminopenicilinas
Ampicilina: apresenta meia-vida de 1,2 horas, não devendo ser utilizada com intervalos maiores que 6 horas. Tem boa distribuição em todos os compartimentos orgânicos e atinge concentrações terapêuticas no LCR, líquido pleural, articulações e fluidos peritoneais na presença de inflamação e após administração parenteral.
Amoxacilina: difere da ampicilina pela presença do grupo hidroxil na cadeia benzênica. A absorção por via oral é melhor do que a da ampicilina. Utilizada com intervalos de 8 horas. Alcança níveis no LCR inferiores a ampicilina, não havendo vantagem do seu uso para terapêutica de pacientes com meningoencefalites bacterianas
As aminopenicilinas são penicilinas semi-sintéticas, disponíveis desde 1960, após a adição de um grupo amino na cadeia lateral, e de espectro de ação mais amplo, em relação às benzilpenicilinas. Apresentam boa absorção, tanto oral como parenteral.
As aminopenicilinas disponíveis para uso clínico no Brasil são: Ampicilina e Amoxacilina.
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AMINOPENICILINAS 
de espectro aumentado gram - (ácido resistente)
		Absorção	R. -lact.	Espectro de Ação Estendido
Penicilinas de 2a Geração
	Ampicilina
Amoxicilina	Boa 
Excelente	Não
Não	Similar à Pen G, mas maior eficácia contra gram (-). Meningococcus, Listeria monocytogenes, Enterococcus, H. pylori(pneumococcus, Streptoccus viridans, H. influenzae, N. gonorrhoea, E. coli, P. miriabilis,, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Pseudomonas, Klebsiella, Serratia, Acinetobacter)
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AMINOPENICILINAS
de espectro aumentado gram - 
Características:
 Não são resistentes à hidrolise por Penicilinases produzidas por bactérias gram (+) e (-).
 Podem ser associadas com inibidores da -lactamase (ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam), ampliando o espectro de ação para cepas produtoras de -lactamases (Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Klebsiela sp, Bacteroides sp e enterobacteriáceas)
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Penicilinas resistentes às penicilinases
Oxacilina: Disponível apenas para uso endovenoso. Apresenta metabolização hepática, excreção renal. Atinge concentrações liquóricas satisfatórias quando na presença de processos inflamatórios.
Após o advento da penicilina G, houve uma rápida disseminação de resistência a esta droga, por produção de ß-lactamases, pelos estafilococos. Assim, foram desenvolvidas as penicilinas resistentes às penicilinases.
Posteriormente, para ampliar a cobertura contra os bacilos gram-negativos, foram desenvolvidas as penicilinas chamadas de penicilinas de amplo espectro. Dividem-se em dois grupos:
carboxipenicilinas (representadas por carbenicilina e ticarcilina) e
ureído-penicilinas (representadas por mezlocilina, piperacilina e azlocilina).
No Brasil, atualmente, o único representante disponível é a oxacilina.
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PENICILINAS RESISTENTES ÀS -LACTAMASES E H+ (PENICILINASES)
	Penicilinas 	Absorção	Espectro de Ação
	Meticilina
Oxacilina 
Cloxacilina
Nafcilina
Dicloxacilina	Pobre (iv)
Boa
Boa	P. ANTIESTAFILOCÓCICAS
Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermis
(Não agem em Enterococcus)
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PENICILINAS RESISTENTES ÀS -LACTAMASES (PENICILINASES)
Características:
- São Penicilinas penicilinase-resistente.
Entretanto várias cepas estão tornando resistente (S. aureus resistentes à meticilina; resistentes às cefalosporinas e ciprofloxacino - vancomicina é o antibiótico de escolha).
Infecções estafilocócica (impetigo, celulite, furunculose generalizada, broncopneumonia, osteomielite, meningite, sepse, abscesso, artrite séptica e endocardite)
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Penicilinas de amplo espectro, obtidas por associação com inibidores de ß-lactamase
IMPORTÂNCIA: Amplia a atividade destas penicilinas para cepas de Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae, Klebsiela sp, Bacteroides sp e enterobacteriáceas) produtoras de -lactamases.
Apesar do desenvolvimento de toda essa variedade de penicilinas, a produção das ß-lactamases continuou sendo o meio mais eficiente e comum das bactérias se tornarem resistentes aos antimicrobianos ß–lactâmicos.
Novas estratégias foram desenvolvidas para recuperar o espectro destes antimicrobianos.
Os inibidores de ß–lactamases, quando em associação com antimicrobianos ß-lactâmicos, ligam-se às ß-lactamases. Dessa forma, evitam a hidrólise do anel ß–lactâmico e potencializam sua atividade.
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Penicilinas de amplo espectro, obtidas por associação com inibidores de ß-lactamase
	
	Amoxacilina - ácido clavulânico:
Tanto a amoxacilina quanto o ácido clavulânico são absorvidos rapidamente pelo trato digestivo. Tem meia-vida de aproximadamente uma hora. Ligação protéica baixa (18 e 25%), com rápida penetração na maioria dos tecidos e líquidos extravasculares, incluindo líquidos pleural, peritoneal e secreções pulmonares. Apresenta excelente atividade contra S. aureus e anaeróbios produtores da ß-lactamases. Ativo contra H. influenzae e Moraxella catarrhalis produtoras de ß-lactamases.
Penicilinas de amplo espectro, obtidas por associação com inibidores de ß-lactamase
	
	Ticarcilina – ácido clavulânico:
Ambas apresentam meia-vida de uma hora. Atingem bom nível sérico em ossos, líquidos biliares e articulares. Embora atravesse a barreira hematoliquórica na presença de inflamação, esta combinação não deve ser utilizada para tratamento de infecções neste sítio. Esta associação está indicada em infecções graves causadas por E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Providencia spp., S. aureus oxacilina sensível, e Bacteroides fragilis.
Penicilinas de amplo espectro, obtidas por associação com inibidores de ß-lactamase
	
	
	Ampicilina – sulbactam: 
A relação é de 2:1 e a dose total de sulbactam não deve ultrapassar a 4g por dia. Meia-vida de uma hora para ambas as drogas.Mais de 75% desta associação é eliminada por via renal. Ambos penetram bem tanto nos tecidos como nos líquidos extravasculares. No líquido peritoneal atinge 90% da concentração sérica. Na presença de meninges inflamadas atinge bom nível liquórico, porém a correlação clínica precisa ser melhor avaliada. A ampicilina quando em associação com sulbactam é ativa contra cepas produtoras de ß-lactamases incluindo S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, Proteus spp., Providencia spp., Klebsiella spp. e anaeróbios. Não tem atividade contra P. aeruginosa ou cepas de enterobacteriaceas indutoras de ß-lactamases. Já existem relatos de cepas de E. coli resistentes a esta associação.
Penicilinas de amplo espectro, obtidas por associação com inibidores de ß-lactamase
	
	
	Piperacilina – tazobactam:
A proporção da associação é de 8:1. Após 30 minutos da infusão a meia-vida é de 0,7 a 1,2 horas. Apresentam boa distribuição tecidual e em líquidos orgânicos, incluíndo pulmões, pele, mucosa intestinal, vesícula e líquidos biliares. Atinge baixos níveis no LCR na ausência de inflamação. Ativa contra todas as cepas de S. aureus oxacilina sensível, estreptococos e enterococos. O tazobactam aumenta a atividade da piperacilina contra enterobacteriaceas produtoras de ß-lactamases, H. influenzae, N. gonorrhoeae, e M. catarrhalis. A maioria das P. aeruginosa é resistente a essa associação. “In vitro” e “in vivo” todos os anaeróbios gram-positivos e negativos são suscetíveis à combinação de piperacilina e tazobactam, mas essa associação não apresenta vantagem em relação às outras associações com inibidores de ß-lactamases para os anaeróbios.
 Indicações clínicas das penicilinas
Otites e sinusites
Faringites e epiglotites
Pneumonias
Meningites bacterianas
Infecções do aparelho reprodutor
Endocardites bacterianas
Profilaxia
Indicações clínicas das penicilinas
Pneumonias
Agente mais freqüente: S. pneumoniae é o agente mais freqüente das pneumonias adquiridas na comunidade. 
Droga de escolha: as penicilinas permanecem como opção para tratar estas infecções, porém as penicilinas não têm atividade contra agentes intracelulares (atípicos) e devem ser avaliadas com cuidado em regiões com alta resistência à penicilina.
Outros agentes freqüentes: Haemophilus influenzae é um dos agentes mais freqüentes de pneumonia em idosos e crianças menores de 4 anos. A resistência deste microrganismo às penicilinas varia entre 5 a 30%, conforme a localidade.
	
Atenção:
As penicilinas anti-pseudomonas (piperacilina/tazobactam), entre outras, são opções para o tratamento: 
a. Pneumonias de repetição dos portadores de fibrose cística (geralmente causado por Pseudomonas spp.);
b. Tratamento das pneumonias em pacientes internados em instituições para idosos, alcoólatras ou desnutridos (geralmente causadas por bacilos gram-negativos);
c. Pneumonia associada à assistência à saúde.
Indicações clínicas das penicilinas
Pneumonias
Agentes usuais: Nas crianças menores de cinco anos, os agentes usuais são H. influenzae e S. pneumoniae.
Opção: aminopenicilinas geralmente em combinação com ácido clavulânico.
Em processos crônicos: a cultura de secreções é importante, podendo estar presentes os estafilococos, bacilos gram-negativos e anaeróbios. Neste caso, devem ser usadas penicilinas com atividade anti-estafilocócica e anti-pseudomonas.
Em pacientes diabéticos: com a cronificação dos processos infecciosos, surge a Pseudomonas spp., como agente freqüente, sendo necessário o uso de penicilinas anti-pseudomonas.
Indicações clínicas das penicilinas
Otites e sinusites
Agente mais freqüente: em pacientes não neutropênicos, o agente mais freqüente deste tipo de infecção é o S. pyogenes (Streptococcus ß-hemolítico, do grupo A).
Drogas de escolha: as penicilinas G e V ou aminopenicilinas. O uso de ampicilina com inibidor de beta-lactamase ou cefalosporina de terceira geração está indicado.
H. influenzae: nas epiglotites, em crianças e às vezes nos adultos jovens, o H. influenzae é o microrganismo envolvido e pode desencadear bacteremia, sendo neste caso tratadas como infecções potencialmente graves, com terapêutica parenteral.
Indicações clínicas das penicilinas
Faringites e epiglotites
Estreptococo: a maioria destas infecções é causada por estreptococos, em particular as infecções superficiais.
Estafilococo: algumas infecções cutâneas, as mais profundas, que surgem em pacientes diabéticos e as da região da face pós-trauma, são devidas ao estafilococo. Neste caso, deve-se utilizar penicilinas resistentes às penicilinases: oxacilina é a terapêutica mais recomendada.
Indicações clínicas das penicilinas
Infecções cutâneas
Agentes causadores mais freqüentes: N. meningitides, S pneumoniae e H. influenzae
Drogas de escolha: penicilina cristalina em altas doses é uma boa opção terapêutica de germes sensíveis
Indicações clínicas das penicilinas
Meningites bacterianas
N. gonorrhoeae: no Brasil, é altamente sensível às penicilinas naturais, portanto, artrites gonocócicas e outras infecções gonocócicas podem ser tratadas com penicilina
Sífilis: a penicilina benzatina permanece sendo a primeira escolha; apenas a forma terciária com comprometimento do sistema nervoso central deve ser tratada com penicilina cristalina (endovenosa)
Indicações clínicas das penicilinas
Infecções do aparelho reprodutor
Os agentes mais envolvidos nas endocardites subagudas com lesão valvar prévia são Streptococcos viridans e Enterococcos spp., que são sensíveis à penicilina cristalina (enterococos necessitam da associação de um aminoglicosídeo para sua erradicação). Em relação às endocardites agudas, adquiridas na comunidade, o agente mais freqüente é o S. aureus e devem ser tratadas com oxacilina
Indicações clínicas das penicilinas
Endocardites bacterianas
PROBLEMAS RELACIONADOS COM O USO NÃO RACIONAL
90 % das cepas de Staphylococcus (hospitalar e comunitária) são produtoras de -lactamases.
Aparecimento de cepas de S. aureus resistentes à meticilina (uma penicilina antigamente resistente ás -lactamases)
Hoje é comum cepas de H. influenzae e N. gonorrhoeae produtoras de -lactamases.
20% das cepas de pneumococcus resistentes às Penicilinas
As penicilinas de amplo espectro também acaba com a flora bacteriana normal, predispondo o paciente à colonização e superinfecções por espécies oportunísticas.
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Indicações clínicas das penicilinas Profilaxia
Febre reumática: penicilina benzatina;penicilina V.
Endocardite: pacientes portadores de próteses cardíacas, ortopédicas ou neurológicas, quando submetidos a procedimentos que ocasionam bacteremia pode ser feita com amoxacilina via oral.
H. influenzae e S. pneumoniae:  ampicilina ou amoxacilina em pacientes esplenectomizados ou crianças com agamaglobulinemia parece prevenir infecções causadas por H. influenzae e S. pneumoniae.
São poucas as situações clínicas em que o uso profilático de antimicrobiano é recomendado. a profilaxia da febre reumática já está consagrada com o uso de penicilina benzatina mensalmente, embora possa ser utilizada a penicilina V.
 a prevenção de endocardite em pacientes portadores de próteses cardíacas, ortopédicas ou neurológicas, quando submetidos a procedimentos que ocasionam bacteremia (tratamento odontológico, endoscopias, etc.) pode ser feita com amoxacilina via oral.
O uso profilático de ampicilina ou amoxacilina em pacientes esplenectomizados ou crianças com agamaglobulinemia parece prevenir infecções causadas por H. influenzae e S. pneumoniae.
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Penicilinas
Efeitos Colaterais
Reações de hipersensibilidade
Manifestações cutâneas
Toxicidade renal
Toxicidade hematológica
Neurotoxidade
Toxicidade renal
Penicilinas
Efeitos Colaterais
Reações de hipersensibilidade
Toxicidade: Geralmente as penicilinas apresentam pouca toxicidade, mas suas reações de hipersensibilidade são freqüentes, ocorrendo em até 8% dos pacientes.
Variações: podem variar desde uma simples reação urticariforme até choque anafilático.
Agentes:É mais comum com as benzilpenicilinas, entretanto, pode ocorrer com qualquer penicilina.
Penicilinas
Efeitos Colaterais
 
Importante lembrar!
O teste cutâneo não impede a ocorrência do choque anafilático,
 uma vez que este não é dose dependente. A penicilina deve ser administrada em instituições de saúde pela possibilidade de reação grave. Não deve ser administrada em farmácia.
Penicilinas
Efeitos Colaterais
 Manifestações cutâneas: são bastante variáveis, desde eritema difuso, “rash” cutâneo, placas urticariformes, até raramente a síndrome de Stevens-Johnson. Estas reações geralmente são tardias e ocorrem em 1 a 10% dos pacientes. Podem ser acompanhadas por eosinofilia e febre. As aminopenicilinas são as mais associadas com estas reações dermatológicas
 Toxicidade Renal: a nefrite intersticial alérgica pode ocorrer, sendo mais freqüente com a oxacilina. Acompanha–se de febre, “rash”, eosinofilia e hematúria
Importante:
A reversão do quadro renal ocorre com a rápida suspensão do medicamento, mas o seu uso mantido pode levar a insuficiência renal irreversível.
Penicilinas
Efeitos Colaterais
Penicilinas
Efeitos Colaterais
Toxicidade hematológica: são incomuns, mas anemia hemolítica e trombocitopenia devem ser lembradas. A leucopenia é dose e tempo-dependente. Desordens hemorrágicas podem surgir por efeito similar às aspirinas, por alteração da agregação plaquetária.
 Neurotoxicidade: convulsões e abalos musculares podem ocorrer com altas doses de penicilinas quando na presença de insuficiência renal.
Atenção!
As convulsões são refratárias aos anticonvulsivantes e cessam apenas com a retirada do antimicrobiano
CASOS CLÍNICOS
PENICILINA
CASO CLÍNICO 1
Paciente do sexo feminino, 15 anos, com queixa de febre e odinofagia há dois dias, exame de orofaringe com hiperemia local, sem placas purulentas, estado geral preservado, exames laboratoriais não mostram significativas alterções no hemograma.
Iniciou-se então antibioticoterapia com penicilina benzatina sem melhora nem progressão após três dias de tratamento. Optou-se então pela troca por fenoximetil penicilina com regressão significativa dos sinais e sintomas após quatro dias de tratamento
CASO CLÍNICO 1
Erros e acertos das condutas realizadas?
INFECÇÃO VIRAL
ANTIBIÓTICO CONTRA-INDICADO!
Paciente estava com estado geral preservado e sem placas purulentas na orofaringe o q nos leva a crer q ela não tinha infecção bacteriana e sim uma infecção viral, e como toda infrecçao viral não tem indicação de antibioticoerapia, ai vc deve estar perguntando eu mas qdo ele usou a penicilina V, ou seja a fenoxi metil penicilina houve uma melhora do quadro, MA SO Q ACONTECE É A A ADMINISTRAÇAO DA FENOXIMETIL PENICILINA APENAS COINCIDIU COM A REGRESSAO DOS SINTOMS, ASSIM COMO TOD SAINFECÇAO VIRAL OS SINTOMAS REGRIDEM ESPONTANEAMENTE . ENTAO O ATB NESSE CASO EH CONTRA INDICADO, O TTO DEVERIA TER SIDO SINTOMATICO. O Q TEMOS Q FICAR ATENTO Q PODE ACONTECER EH Q PELA QUEDA D EIMUNIDADE DA INF VIRAL, PODE SE EINTALAR UMA INFECÇAO BACTERIANA, MAS NESSE CASO É UMA INFECÇAO OPORTUNISTA E O Q CLINICO VAI MUDAR COM PLACAS PURULENTAS, ALEM DE INFECÇAO BACTERIANA CAUSAR UMA QUEDA DOS ESTADO GERAL MTO MAIS ACENTUADA Q NA INF VIRL
E OUTRA COISA É MESMO Q SE ESTIVESSEMOS DIANTE D EUM AINF BACTERIANA A TROCA DO ATB FOIE RRADA POIS VC TROCOU UMA PENICILINA G OU SEJA NATURAL POR UMA PENICILINA V TBM NATURAL, COM O MESO ESPECTRO DE AÇAO
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CASO CLÍNICO 2
Paciente do sexo masculino, 43 anos, esplenectomizado, com quadro de infecção pulmonar por Pseudomonas aeruginosa
1. Qual penicilina você escolheria para tratamento do quadro?
2. Qual medida terapêutica poderia ser adotada para otimização do tratamento antibiótico?
Bom, a pseudômonas aeruginosa q eh ess aamiguinha aqui do lado q de amiguinha não tem nada é causadora de uma da smais graves inf hospitalares, a penicilina de escolha para tratar esse caso seria uma penicilina semi-sintetica de amplo espectro para ser efetiva contra essa bactéria q eh gram – multirresistente, são penicilinas de espectro expandido de alto custo reservad apara infecções graves, como é o caso da pseudomanas aeruginosa, e na verdade é a única penicilina q tarta a pseudomnoas e ai ele pergunta como podemos otimizar esse tto e par aotimizar nos poderíamos associar com um inibidor de betalactamase como o ac clavulonico no caso da ticarcilina ou o tazobacteam no caso da piperaciclina. Na próxima aua nos vamos falar das cefalosprina e vamos ver q nesse caso poderíamos tbm ter usado uma cefalosporina de 3 geração no caso a ceftazidima
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CASO CLÍNICO 3
Paciente do sexo masculino, 64 anos, com quadro de artrite séptica em joelho esquerdo de provável origem estafilocócica com início há 6 dias
Quais as condutas propedêuticas e terapêuticas a serem iniciadas nesse paciente?
Tenho q clinido de..e quero saber o q vou fazer?Bom para confirmação do diagnostico eu preciso colher uma material do local da infecção para realização do antibiograma e da cultura, na cultura vou poder ident a bacter q esta ausando a infec a o atb vai me dizer a sensibilidade do atb aquela bactéria. Porem msm antes dos resultados como tenho etiologia provável bacteriama posso começa o tto empírico, e ai vou usar a penicilina mais eficaz para os estafilococous q eh a oxacilina, que de tao boa pro tto de inf estafilococica é chamada penicxilina antiestafilococica. Como opção poderia usar tbm uma cefalosporina d 1 geração q vamos ver na prox aula q tbm é efetiva contra a maioria das cepas estafilococicas. Ambas a sopcoes são bastante efetivas contra os estafilococus, com acao em mais de 905 dos cepas, so na eh efetiva nos estiloccocus do tipo marsa, além disso lembramos q qdo temposabcesso , o atb não age bem na secreção purulenta e no caso da artite séptica podemos ter tmeos q drenar.
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CASO CLÍNICO 4
Paciente do sexo feminino, 19 anos, procedente de zona rural, baixo nível cultural, com queixa de febre e odinofagia há 5 dias, exame de orofaringe mostra hiperemia local com placas purulentas, quada do estado geral, anorexia. O diagnóstico clínico é de amigdalite estreptocócica.
Qual o antibiótico de opção, sua via de administração, vantagens e desvantagens de sua utilização?
Se o paciente possuísse boa condição sócio cultural, qual o antibiótico poderia administrar?
O atb de opção penicilina G, ou benzatina, adm por via IM, é mto eficaz para inf de origem estreptocócica, barata , bem tolerada, dose única, incoviniente é a dor, então pct de baixo sócio cultural, já pode receber amedicaçao na unidade de saúde e voltar para casa tratada.
Se ele possuísse boa condição a gente poderia pensar na amoxacilina, q pode ser usada VO, tem emia vida mai slonga, via de adm mais fácil, porem a grande desvantagem é q eh mais demorado o tto, pode tbm uasar a penicilina V, tem ms espectro d ação d apenicilina G ma spode ser VO< tbm podemos usar cefalosporina de 1 geraçao
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