[MICO] Mecanismo de ação dos antifúngicos

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MECANISMOS DE AÇÃO DOS ANTIFÚNGICOS
1. Generalidades
Os fungos são microrganismos que se encontram no solo, na água, nos vegetais, no ar, nos animais e em detritos em geral. São eucariontes, heterotróficos e possuem parede celular, podendo ser classificados em leveduras ou filamentosos. Os fungos podem ter morfologia diferente segundo as condições nutricionais e a temperatura.
2. Controle no hospedeiro humano
Diversos compostos podem ser utilizados no tratamento de micoses, como:
- quimioterapia: utilizada até meados da década de 50.
- compostos sulfurados: hipossulfito de sódio e sulfeto de selênio.
- halogenóforos: iodo e iodeto de potássio.
- derivados de anel benzênico: ácido salicílico.
- derivados sulfamídicos.
3. Histórico
- 1929: descoberta do antibiótico Penicilina pelo pesquisador Fleming.
- 1903: administração oral de iodeto de potássio e via endovenosa de iodeto de sódio a 10% para tratamento da esporotricose.
- 1940: iodo, ácido salicílico e ácido benzóico para tratamento de micoses superficiais.
- 1940: sulfas para tratamento de paracoccidioidomicose. Antes do advento das sulfas, a maioria dos pacientes acometidos pela paracoccidioidomicose evoluía para o óbito.
- 1951: descoberta da Nistatina .
- 1956: descoberta da Anfotericina B.
- 1958: descoberta da Griseofulvina. Antes dessa descoberta, crianças acometidas por Tinea capitis tinham como única opção a radioterapia epilatória.
- 1964: descoberta da Flucitosina.
- 1967: descoberta do Miconazol.
- 1981: descoberta do Cetoconazol. 
- 1990: descoberta do Fluconazol.
- 1992: descoberta do Itraconazol.
- 1993: descoberta da Terbinafina. 
- 2002: descoberta do Voriconazol. 
- Até o presente: descoberta de várias novas drogas contra a parede dos fungos.
4. Ação na membrana celular
A) Polienos
Os principais fármacos deste grupo são: Anfotericina B, que foi o primeiro antifúngico eficaz no tratamento das micoses profundas, e a Nistatina, bastante ativa contra leveduras, especialmente Candida albicans. 
A.1) Anfotericina B
- descoberta a partir do actinomiceto Streptomyces nodosus.
- a anfotericina B é um antibiótico fungicida que possui alguns efeitos colaterais, em especial, a nefrotoxicidade.
- novas formulações da anfotericina B na forma de lipossomas e de dispersão coloidal, produzem menos efeitos colaterais, devido à seletividade de liberação.
 - formulações lipídicas, criadas em 1990, servem para evitar a natureza nefrotóxica.
- Anfotericina B em vesículas lipossomais: Ambisome®
- Anfotericina B em complexos lipídicos: Abelcet®
- Anfotericina B dispersão coloidal: Amphocil®
- toxicidade: principalmente para os rins e coração 
- efeitos adversos mais comuns relatados: febres, calafrios, náuseas, vômitos, dores torácicas, cefaléias, dores abdominais, flebite no local de aplicação.
A.2) Nistatina
- descoberta a partir do Streptomyces nursei.
- pouco absorvida por via tópica ou gastrointestinal e, quando utilizada por via parenteral, apresenta elevada toxicidade. 
- seu uso se limita às infecções cutâneas e do trato gastrointestinal e por candidíase em pele e mucosas.
A.3) Ação dos polienos
Os polienos se ligam a uma porção esterol, basicamente ergosterol, presente na membrana de fungos, formando poros ou canais que aumentam a permeabilidade da membrana e, consequentemente, ocorre o extravasamento de líquido e moléculas, levando à morte celular.
A.4) Resistência aos polienos
-resistência incomum, apesar da utilização extensiva por mais de 30 anos.
- suscetibilidade diminuída tem sido reportada em isolados de Candida lusitaniae, Candida glabrata, Candida krusei, Candida gluilliermondii e Aspergillus terreus.
B) Antifúngicos sintéticos: derivados azólicos
Considerando as drogas de uso sistêmico, o subgrupo dos imidazólicos compreende o miconazol e o cetoconazol, e o subgrupo dos triazólicos compreende o fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol e ravuconazol. Os azóis podem ser fungistáticos ou fungicidas.
B.1) Imidazólicos 
- 1ª geração: uso tópico de clotrimazol, miconazol, econazol.
- 2ª geração: cetoconazol via oral como tratamento de amplo espectro para micoses superficiais e sistêmicas por paracoccidiodomicose, histoplasmose e candidíase. 
B.2) Triazólicos 
- 1ª geração: itraconazol, fluconazol. 
- 2ª geração: voriconazol. 
- 3ª geração: amplo espectro
- utilizado para micoses superficiais e sistêmicas por via oral ou intravenosa.
- posaconazol e ravuconazol (triazol de 2° geração) estão em avaliação pela Anvisa, pois ainda estão sendo estudados.
B.3) Ação dos derivados azólicos
Os azóis são compostos totalmente sintéticos. O mecanismo de ação destes fármacos baseia-se na inibição da enzima esterol-14-α-demetilase, prejudicando a síntese do ergosterol na membrana citoplasmática e levando ao acúmulo de metilesteróis (lanosterol). Esses metilesteróis não possuem a mesma forma e propriedades físicas que o ergosterol. A formação de membrana com propriedades alteradas, que não desempenha as funções básicas necessárias ao desenvolvimento do fungo, causa o aumento da permeabilidade de membrana.
 Os azóis causam menos reações adversas que a anfotericina B, mas são menos potentes.
B.4) Resistência aos azóis
A utilização ubíqua dos azóis, especialmente o fluconazol, no tratamento e prevenção de infecções fúngicas teve um aumento dos relatos de resistência.
- Candida spp – somente a C. krusei é considerada intrinsicamente resistente ao fluconazol. Voriconazol, posaconazol e ravuconazol são mais potentes que o fluconazol inclusive contra C. krusei.
- Cryptococcus neoformans: resistência secundária em pacientes com AIDS.
- Aspergillus spp: resistência baixa ao itraconazol.
5. Ação no núcleo
São classificados em inibidores de ácido nucléico e inibidores da divisão celular.
A) Flucitosina
- é o único agente antifúngico disponível que atua como um antimetabólito.
- é análogo fluorado da pirimidina, que exerce atividade antifúngica pela interferência com a síntese de DNA, RNA e proteínas na célula fúngica.
- a droga é utilizada em associação com anfotericina B e fluconazol. Monoterapia não é utilizada devido à propensão a resistência secundária.
- em terapia conjunta, a anfotericina B, apresenta sinergismo, sendo indicada para criptococose.
- o espectro de ação é limitado a Candida spp, C. neoformans, Demácios.
- não é eficaz contra Aspergillus spp, zigomicetos e outros filamentosos hialinos.
A.1) Mecanismo de ação
A flucitosina, análoga da citosina, penetra na célula fúngica pela citosina permease e se transforma em fluoruracil pela ação da enzima citosina desminase no citoplasma. O fluoruracil é convertido em ácido fluoruridílico, que compete com a uracila na síntese do RNA. Assim se forma um RNA defeituoso, inibindo a síntese de DNA e, consequentemente, a divisão celular.
B) Griseofulvina
- produzido a partir do Penicillium griseofulvum.
 - griseofulvina é utilizada no tratamento de dermatofitoses.
- a ação é seletiva sobre dermatófitos, não afetando outros fungos.
B.1) Mecanismo de ação
A griseofulvina interage com os microtúbulos intactos, impedindo a separação dos cromossomos.
6. Inibidores de parede celular
A) Equinocandinas
São uma nova classe altamente seletiva de lipopeptídeos semi-sintéticos que inibem a síntese de β-(1,3)-glucana, importante constituinte da parede celular. Visto que as células mamíferas não contêm β-(1,3)-glucana, esta classe de agentes é seletiva em sua toxicidade aos fungos em que as glucanas desempenham um papel importante na manutenção da integridade osmótica da célula fúngica.
Glucanas são importantes na divisão e no crescimento celular. A inibição do complexo enzimático da síntese de glucana resulta na atividade fungicida contra Candida spp e fungistático contra Aspergillus spp. A resistência primária a esta classe de agentes parece ser rara.
Englobam os compostos Caspofungina, Micafungina, Anidolafungina.
A.1) Mecanismo de ação
Atuam impedindo a ação da enzima β-(1,3)-glucana-sintetase.
A.2) Caspofungina
- bloqueia a síntesedo principal componente da parede celular, as glucanas.
- inibição da glucana sintetase.
- fungicida para Candida spp e fungistático contra Aspergillus spp. 
- ação limitada para: Trichosporon spp, Fusarium spp, Cryptococcus neoformans, Rhizopus.
- administração intravenosa.
A.3) Resistência às equinocandinas
A resistência clínica é multifatorial, envolvendo hospedeiro, fungo e a droga.
Os fatores do hospedeiro que contribuem para a resistência são: status imunológico, sítio de infecção e severidade da infecção.
Os fatores do fungo que contribuem para a resistência são: concentração mínima de inibição inicial, tipo celular (hifa ou levedura), estabilidade genômica, produção de biofilme, fatores de virulência.
Os fatores da droga que contribuem para a resistência são: natureza fungistática, dose, farmacocinética, interação droga-droga.
7. Antifungigrama
Utilizado como provas de sensibilidade aos antifúngicos.
- diluição em caldo, em Agar ou difusão em ágar com disco ou fitas;
- E-test em meio sólido: permite uma correlação com o MIC (concentração mínima de inibição).
- CLSI (Central Laboratory Standard Institute): ex-NCCLS
- EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
- NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standard) – USA: fora de uso.