Epigenetica II

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Realização 
III SIMPÓSIO DE ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA 
Local: Centro Universitário São Camilo 
Data: 21 a 23 de maio de 2015. 
EPIGENETICA – ALTERAÇÕES INDUZIDAS POR AGENTES QUÍMICOS 
 
MONTANHER, Ana Paula
1
; BODA, Maíra
2
; RIBEIRO NETO, Luciane M.
3
. 
 
¹ Curso de Farmácia do Centro Universitário São Camilo, São Paulo-SP. 
 
2
 Curso de Farmácia do Centro Universitário São Camilo, São Paulo-SP. mairaboda@gmail.com 
3 Docente do curso de Farmácia do Centro Universitário São Camilo, São Paulo, SP, Brasil 
 
Palavras-chave: Epigenética. Agentes Químicos. Toxicidade. 
 
INTRODUÇÃO 
 O termo Epigenética foi introduzido, no início de 1.940, pelo biólogo do desenvolvimento 
Conrad Waddington, como o ramo da biologia que estuda as interações entre genes e seus produtos 
que fazem o fenótipo visível (DUPONT; ARMANT; BRENNER, 2009). A história da epigenética é 
ligada ao estudo da evolução e do desenvolvimento, mas durante os últimos 50 anos, o significado do 
termo “epigenética” tem se submetido a uma evolução que aumentou significativamente o 
conhecimento científico dos mecanismos moleculares envolvidos na regulação da expressão gênica 
em eucariotos. 
 Atualmente a epigenética pode ser definida como o estudo das mudanças nas funções 
gênicas herdáveis meióticas e/ou mitóticas que não podem ser explicadas pelas mudanças nas 
sequências de DNA Grande parte da pesquisa epigenética está convergindo para o estudo de 
modificações covalentes e não covalentes de DNA e de proteínas histonas e os mecanismos pelos 
quais essas modificações influenciam na estrutura geral da cromatina. 
 
OBJETIVO 
 Abordar epigenética visando compreender os mecanismos envolvidos nesta causados por 
agentes químicos e as consequências à saúde humana. 
 
METODOLOGIA 
 O método adotado para a elaboração deste trabalho foi a revisão bibliográfica integrativa 
realizada através da busca em bancos de dados e sítios institucionais nacionais e internacionais 
disponíveis na internet, assim como revistas e periódicos. 
 As palavras-chave utilizadas durante as pesquisas foram: epigenética, acetilação de histonas, 
metilação do DNA, imprinting genômico, epigenética e o câncer, epigenetica e doenças comuns, 
alterações epigéneticas, RNA, DNA, microRNA, entre outras. A pesquisa foi realizada nos idiomas 
português, inglês e espanhol. 
 O período definido para a pesquisa bibliográfica não foi limitado, sendo, portanto, 
retrospectivo a março de 2015. 
 
DESENVOLVIMENTO 
Mecanismos epigenéticos 
 Existem três mecanismos principais de alterações epigenéticas: modificação do DNA, 
modificações de histonas e ação de RNAs não codificadores. Os padrões de metilação de DNA são 
os mais estudados e melhores entendidos dentre estes mecanismos, embora modificações de 
histonas também sejam bastante discutidas. 
 A metilação do DNA é a modificação epigenética melhor caracterizada e reconhecida como 
um mecanismo de silenciamento. Consiste na adição de um radical metil (CH3) no carbono 5 de 
Citosina, geralmente seguida por Guanina (dinucleotídeo CpG), catalisada por enzimas DNA 
metiltransferases (DNMTs). 
 Muitos dos mecanismos envolvidos com o estabelecimento e manutenção da metilação em 
sítios específicos do DNA ainda são desconhecidos, porém é certa a influência que essa modificação 
epigenética desempenha na organização da cromatina, levando à repressão de inúmeros genes e 
elementos transponíveis. 
mailto:Ana_montanher@yahoo.com.br
 
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III SIMPÓSIO DE ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA 
Local: Centro Universitário São Camilo 
Data: 21 a 23 de maio de 2015. 
 O mecanismo mais simples de como a metilação do DNA pode atuar no controle da 
expressão gênica é por meio do bloqueio do sítio promotor ao acesso de fatores de transcrição, 
havendo silenciamento do alelo metilado, ou seja, a metilação do DNA interfere diretamente na 
sequência de ligação de fatores. 
 Outro mecanismo proposto se baseia na possibilidade da metilação do DNA influenciar 
enzimas que afetam modificações de histonas. Por exemplo, a metilação pode interagir com 
proteínas que apresentam domínios de ligação à metilação e modular a expressão gênica através da 
interação com histonas deacetilalases (HDACs) ou H3K4 metiltransferases. 
 O processo de metilação de histonas ocorre com a adição de um grupo metil em resíduos de 
lisina ou arginina das histonas H3 e H4 (XU; ANDREASSI, 2011). Resíduos de lisina, incluindo H3K4, 
H3K9, H3K27 e H3K36 podem ser mono, di ou trimetilados, sendo que o número de metilações e o 
local onde elas ocorrem proporcionam diferentes conformações da cromatina e, consequentemente, 
diferentes padrões de expressão gênica. A metilação e a desmetilação de histonas são processos 
catalisados por HMTs e HDMTs, respectivamente, sendo que sua expressão ocorre de uma maneira 
tecido-específica (XU; ANDREASSI, 2011). 
 A fosforilação de histonas tem sido associada à condensação e a segregação cromossômica, 
transcrição e reparo de danos ao DNA e ativação do apoptose. Desta forma, a fosforilação da histona 
H3 está envolvida em dois processos estruturalmente opostos: ativação transcricional que requer a 
fibra de cromatina descondensada durante a interfase, e condensação cromossômica durante a 
divisão celular. 
 A modificação de histonas por fosforilação pode ocorrer em todas as classes das histonas, 
em resíduos de serina e treonina. Quatro sítios de fosforilação na serina são identificados: serina 10 e 
28 da H3, serina 1 da H4, serina 1 da H2A e serina 14 da H2B. Entre essas modificações, destaca-se 
a fosforilação do resíduo serina 10 da histona H3 (H3S10f). 
 A acetilação das histonas, ou mais precisamente de seus aminoácidos lisina, faz com que a 
carga positiva das mesmas seja neutralizada, e ocorra o enfraquecimento da interação da cauda da 
histona com o DNA local carregado negativamente, induzindo abertura local das estruturas da 
cromatina. Desta forma, o DNA local é exposto, aumentando o acesso de fatores de transcrição e 
promovendo aumentos significativos na transcrição gênica. 
 O grupo acetil na acetilação da histona é retirado da Acetil-Coenzima A, e na desacetilação 
da histona o grupo acetil é transferido para a Coenzima A. Estudos mostraram um envolvimento da 
acetilação na formação da memória de longa duração e que o uso de inibidores de HDACs durante a 
consolidação facilita a memória. 
 MicroRNAs (miRNAs) constituem uma classe de pequenos RNAs endógenos de 
aproximadamente 22 nucleotídeos, que atuam como silenciadores pós-transcricionais, inibindo a 
tradução de RNAs mensageiros alvo. Descobertos há pouco mais de uma década os miRNAs são 
atualmente reconhecidos como reguladores fundamentais da expressão gênica em plantas e animais. 
 Eles encontram-se distribuídos no genoma em regiões intergênicas, intrônicas ou exônicas. 
 Apesar da biologia dos miRNAs não estar ainda completamente esclarecida, essas moléculas 
já foram relacionadas a diversos processos biológicos, tais como, apoptose, proliferação, 
diferenciação, metástase, entre outros (ALMEIDA et al., 2011) e em células de mamíferos 
desempenham papéis importantes no desenvolvimento humano, na diferenciação celular, 
homeostase, na adaptação ao meio ambiente, ontogênese, e nas interações das células hospedeiras 
com agentes patogênicos (HA, 2011; MA et al., 2011). 
 
Imprinting 
 As marcações epigenéticas são estabelecidas ainda durante o desenvolvimento embrionário, 
e no embrião, elas distinguem os cromossomos herdados do pai e da mãe. As marcações dos genes 
imprinted, são inativados ou no cromossomo materno ou no cromossomo paterno, passando a ser 
expresso monoalelicamente, ou seja, somente um alelo continua ativo. 
 Estas regiões de imprinting são vulneráveis a mutações recessivas e mudanças epigenéticas, 
pois são efetivamente haploides. Muitas desordens de desenvolvimento e algumas outras doenças, 
inclusive o câncer, estão ligados com genes imprinted, como esses genes geralmente estão 
 
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agrupados e são controlados pelos Centros de Imprinting, uma única alteração epigenética ou 
genética na região pode perturbar muitos genes. 
 Exposição a agentes químicos: influência na epigenética e consequentes riscos à saúde 
 A vulnerabilidade do material genético às agressões impostas pelo ambiente motivou um 
aumento no número de estudos sobre as lesões e alterações induzidas por substâncias químicas, 
físicas e biológicas e sobre os possíveis agentes causadores das mesmas, que podem ser de 
diferentes origens, incluindo medicamentos (EL-ZEIN et al., 2005; BRAMBILLA; MARTELLI, 2009). 
 Dentre as principais fontes de exposição do homem a agentes mutagênicos e/ou 
carcinogênicos pode-se citar a dieta, seja pela própria composição dos alimentos ou pelo seu 
preparo, uso de tempero, corantes ou de contaminantes presentes nos mesmos. Além disso, o 
consumo de determinadas drogas possui potencial danoso, como no hábito de fumar, na ingestão de 
bebidas alcoólicas, no consumo de drogas ilícitas e de medicamentos. 
 Com relação ao ambiente em que está inserido, vários fatores ambientais podem afetar o 
material genético humano, como a radiação solar, os efluentes industriais, os agrotóxicos, alguns 
produtos químicos industriais e os derivados de petróleo. 
 
Riscos à saúde humana 
 Pequenas falhas no estabelecimento ou manutenção dos processos epigenéticos podem 
alterar a fisiologia normal da célula e desencadear o desenvolvimento de doenças. 
 Além das síndromes com alterações epigenéticas clássicas, essas modificações têm sido 
cada vez mais relacionadas com inúmeras doenças humanas e afetam diferentes tecidos corporais, 
como em doenças neurodegererativas, autoimune, cardiovasculares, entre outras. 
 A importância dos processos epigenéticos tem sido fortemente enfatizada pelo crescente 
número de trabalhos relatando falhas tanto nos processos de metilação DNA quanto de modificações 
de histona em diversos tipos tumorais. Sendo o câncer uma doença genética e epigenética, têm sido 
descritas alterações epigenéticas em praticamente todos os tipos tumorais, entre eles, câncer de 
colón, endométrio, hepáticos, do sistema nervoso, de mama, esôfago, bexiga, de pele, leucemias, 
etc. 
 
CONCLUSÃO 
 Com base nesta revisão bibliográfica, pode-se entender que a epigenética é um fenômeno 
que ocorre naturalmente no organismo, mas também pode ser influenciada por vários fatores, 
incluindo a idade, o meio ambiente, estilo de vida, estado de uma doença e pela influência de agentes 
químicos. 
 Pode-se compreender que os agentes químicos influenciam no surgimento de várias doenças 
comuns. Já o surgimento do câncer pode ser favorecido por mutações no DNA provocadas pela 
presença de algumas substâncias em determinados alimentos. 
 Agentes químicos encontrados no ambiente, como gases produzidos pelos motores dos 
veículos à combustão que contêm diversos poluentes sabidamente genotóxicos, também podem 
causar efeito danoso ao organismo como o câncer de pulmão, que demostrou ter alta prevalência em 
áreas urbanas, em que a população está exposta a esses poluentes. 
 Uma das principais consequências das alterações epigenéticas é sem dúvida o 
desenvolvimento de câncer pois evidenciou-se que muitas falhas na metilação do DNA e nas 
modificações de histonas estão associadas ao surgimento de diversos tipos tumorais, entre eles o 
câncer de colón, endométrio, hepáticos, do sistema nervoso, de mama, esôfago, bexiga, de pele, 
leucemias, entre outros. 
 O estudo acerca de epigenética pode ajudar a compreender o desenvolvimento de diversas 
doenças, inclusive o câncer, e evoluir para descobertas de terapias de tratamento e prevenção. 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
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frontiers. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 2011. 
 
 
Realização 
III SIMPÓSIO DE ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA 
Local: Centro Universitário São Camilo 
Data: 21 a 23 de maio de 2015. 
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