Imunossenescência e Envelhecimento

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Envelhecimento 
• Linfócitos TCD4 e TCD8 reduzem em 
número e capacidade funcional. 
Baixa resposta ao estímulo com IL-2 por 
conta de alterações ou defeitos na transdução 
de sinais mitogênicos (que estimulam 
proliferação celular) vindos do receptor TCR. 
Linfócitos T 
O receptor TCR o ativa pela interação da APC. 
APC + TCR -> ativação 
Após essa interação, as proteínas 
intracelulares do linfócito T traduzem os sinais 
emitidos pelos receptores e os levam 
membrana para o núcleo da célula. No núcleo, 
esses receptores levam à expressão de um 
conjunto de genes, resultando na expressão 
de novos receptores e na secreção de 
citocinas. 
As células T virgens requerem a co-
estimulação da molécula CD28, que funciona 
como um segundo sinal para ativar a 
proliferação das células. (dois sinais, o primeiro 
dos receptores e o segundo do CD28) 
O envelhecimento está associado à um 
declínio na ativação devido ao declínio na 
expressão de CD28. (defeito no 2º sinal) 
CD28 -: do not require costimulation 
CD28 +: require costimulation 
Os idosos apresentam queda na porcentagem 
de linfócitos T CD8+ que são CD28+. (os 
virgens, que poderiam responder a novos 
antígenos) 
Citocinas 
• Aumento na expressão de citocinas 
pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF-alfa) 
• Alteração no padrão de regulação 
destas citocinas 
• Perda no equilíbrio entre TH1/TH2. 
Todos esses fatores levam ao aumento da 
suscetibilidade desses indivíduos a infecções 
causadas por vírus e bactérias, devido ao 
distúrbio nesses mediadores que 
coordenariam a resposta imune. 
Células Dendríticas 
São células apresentadoras de antígenos e 
fazem a ponte entre imunidade inata e 
adaptativa. Também apresentam os antígenos 
provenientes das células próprias e induzem a 
tolerância periférica. 
→ Células dendríticas foliculares: perdem a 
capacidade de estimular linfócitos B. 
→ Diminuição no número de receptores para 
a cadeia FC gama de antígenos 
→ Capacidade reduzida de captar e retê-los. 
→ Menor capacidade em estimular o 
crescimento de novos centros germinativos 
→ Diminuição no número de CD imaturas: 
justifica o aumento de auto-imunidade 
 
 
 
Linfócitos B 
→ Diminuição no repertório de células B 
Anticorpo Resposta Estado 
IgM polissacarídeos Inalterado 
IgA vírus e 
bactérias 
+ 
IgG1 vírus e 
bactérias 
+ 
IgG2 polissacarídeos + 
IgG3 vírus e 
bactérias 
+ 
IgG4 parasitas - 
 *Polissacarídeos = cápsula e/ou parede 
bacteriana. 
→ Enzima JNK tem sua atividade diminuída 
↳ É ativada quando os linfócitos T são ativados 
via TCR e pela molécula CD28. 
↳ Contribui para a produção de IL-2. (citocina 
pró-inflamatória) 
Estado Nutricional 
→ Declínio na qualidade da nutrição e 
realização de atividade física: deficiência de 
proteínas. 
→ Deficiência de micronutrientes e vitaminas 
que estão associadas ao decréscimo do 
sistema imune. Esses nutrientes estão 
envolvidos na: 
↳ Modulação de fatores de transdução e 
transcrição gênica de células do sistema 
imune 
↳ Produção de citocinas 
→ Zinco: deficiente na maioria dos idosos 
independente do estado nutricional 
↳ Restauração do hormônio timulina: 
produzido no timo, promove diferenciação 
das células T e estimula ações das CT e NK. 
↳ Proliferação de timócitos 
↳ Sua deficiência impede a translocação NF-
kB, essencial para a produção de citocinas 
pró-inflamatórias. 
Aspectos Moleculares 
→ Erosão dos telômeros: mecanismo que 
limita o potencial proliferativo das células, 
resultando em instabilidade e morte celular. 
→ Queda na atividade da telomerase: 
complexo enzimático que alonga o DNA 
telomérico. Diminui a perda do telômero. 
→ Renovação dos timócitos: reduzida pela 
ação da telomerase 
Apoptose 
→ Linfopenia de células T (CD4+ e CD8+) 
devido à redução do potencial proliferativo das 
células percursoras 
→ Aumento na expressão de CD95 
→ Aumento na produção de TNF-alfa 
(citocina que induz apoptose) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Imunossenescência 
 
 O envelhecimento acarreta na perda 
da homeostase, reduzindo a capacidade de 
adaptação do individuo às agressões internas 
e externas, conferindo maior suscetibilidade 
às doenças. 
Stress oxidativo e encurtamento dos 
telômeros -> diminuição do repertório 
imunológico. 
Resposta Inata 
Células dendríticas 
• Maturação defeituosa 
• Defeito na apresentação de antígenos 
aos linfócitos T, acarretando na 
redução da proliferação desses 
linfócitos e diminuição na produção de 
citocinas. 
• Diminuição de resposta por conta da 
baixa expressão de moléculas 
coestimulatórias (CD28) 
Receptores TLR (tool-like) 
• Redução substancial observada, 
associado à maior suscetibilidade à 
infecções. 
Neutrófilos 
• Seus processos de quimiotaxia e 
fagocitose são menores 
Células NK 
• Mantém seu percentual em idosos 
saudáveis, com atividade citotóxica 
preservada. 
• Deficiência em vias de sinalização que 
controlam a produção de citocinas 
pelas células NK estão associadas a 
artrite. 
Resposta Humoral 
O percentual de linfócitos B periféricos e a 
produção de anticorpos não são 
significativamente menores em idosos 
saudáveis. 
Quando há redução: menor proteção contra 
fungos, protozoários e respostas mais baixas 
à vacinação. 
Aumento de IgA e IgG. 
Para que ocorra a síntese de anticorpos, os 
LB devem receber sinais dos LT. No entanto, 
esse processo pode estar prejudicado porque 
os LT CD4+ apresentam uma expressão 
reduzida do ligante de CD40, que é essencial 
para a interação entre esses linfócitos. 
A redução desse ligante associada à 
diminuição de células virgens disponíveis 
dificulta a resposta dos linfócitos B contra 
novos antígenos extracelulares. 
 
 
 
 
 
 
 
Resposta Adquirida 
Involução do timo e inibição na produção de 
IL-17: acontecem com a idade, eram 
fundamentais para a maturação dos linfócitos, 
ou seja, esse processo é prejudicado. 
Atrofia tímica -> redução 
• Número de linfócitos T virgens 
• Diferenciação de linfócitos T virgens 
• Capacidade de resposta ao antígeno 
Transdução de sinal -> prejudicada 
• Sinal primário (mobilização de cálcio, 
fosforilação de proteínas) 
• Sinal secundário (coestimulação por 
CD28) 
Se houver falha em um desses mecanismos, 
a cascata de ativação não acontece. 
Linfócitos T de memória ficam acumulados: 
constantes ativações ao longo da vida. No 
entanto, a ativação funcional dessas células é 
fraca, bem como os níveis das citocinas pró-
inflamatórias liberadas por elas. 
Eixo Neuro-imuno-endócrino 
Diminuição na produção de hormônios, 
neurotransmissores e neuropeptideos 
interfere no sistema imune -> mecanismos 
não esclarecidos, mas observaram em 
estudos: 
Status psicológico -> fator de risco 
Pacientes portadores de depressão 
severa/stress crônico apresentam produção 
aumentada de mediadores inflamatórios e 
autoanticorpos, resultando no 
desenvolvimento de inflamações crônicas e 
doenças autoimunes. 
Desequilíbrio na relação cortisol/DHEA 
DHEA = d-hidro-epiandrosterona* 
• Induz produção de IL-6, IL-10 e TNF-
alfa 
• Diminui atividade citotóxica das células 
NK 
Inflammaging 
Em condições fisiológicas, os linfócitos TCD4 
e TCD8 dos idosos tem um comportamento 
similar ao anticorpo de um jovem que está 
recebendo um estimulo antigênico crônico. 
Maior suscetibilidade à inflamação com o 
decorrer da idade. -> Hipótese inflamatória, 
acúmulo de lesões crônicas em idosos. 
Polimorfismos em genes envolvidos com 
mediadores inflamatórios, relação genética da 
resposta inflamatória com a longevidade. 
Resposta inflamatória de baixa densidade -> 
maior expectativa de vida 
TNF-alfa, IL-6 e IFN-gama -> relacionadas 
com doenças crônicas degenerativas. 
TNF-alfa: induz produção de autoanticorpos, 
relacionada com Alzheimer 
Resposta à Vacinação 
Em comparação com indivíduos jovens, a 
vacinação tem eficácia 50% menor. 
Menor númerode anticorpos séricos, baixa 
proliferação de linfócitos T após imunização. 
(são necessários para sinalizar p/ LB) 
Diminuição da capacidade fagocítica de 
neutrófilos e macrófagos. 
O estímulo crônico do inflammaging dificulta o 
reconhecimento.