Tolerância e autoimunidade

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Tolerância e autoimunidade 
O processo de ativação dos linfócitos T e B não 
pode ocorrer constantemente e para qualquer 
antígeno, pois também há apresentação de 
antígenos próprios. 
Tolerógenos: antígenos que induzem tolerância 
(antígeno tolerogênico). 
A tolerância aos autoantígenos, também chamada 
de autotolerância, é uma propriedade fundamental 
do sistema imunológico normal. A falha na 
autotolerância resulta em reações imunológicas 
contra antígenos próprios, chamado de 
autoimunidade. 
Tolerância a antígenos próprios: 
Há checkpoints durante a maturação dos linfócitos 
T e B para garantir que eles sejam funcionais. Na 
proliferação dos linfócitos, antes e depois da 
formação dos pré-receptores, há um checkpoint 
para ver se esses pré-receptores estão funcionais e 
se há ligação de alta intensidade deles com o que é 
próprio  se essa ligação ocorrer, a célula é 
estimulada através de citocinas (TNF), para ativar 
as vias de sinalização, que levam a formação e 
caspases (6 e 8), estimulando a apoptose. 
Posteriormente há outro checkpoint, quando as 
células começam a expressar os receptores 
maduros; o forte reconhecimento desses 
receptores com antígenos próprios, faz com que 
essa célula seja estimulada a apoptose. 
Tolerância central: relacionado com a 
formação dessas células; processo de seleção que 
ocorre nos órgãos linfoides centrais – medula 
óssea (B) e timo (T). Se houver o reconhecimento 
de autoantígenos pelas células B, elas podem ser 
estimuladas a trocarem os seus receptores (BCR- 
imunoglobulinas da classe IgM e IgD não 
solúveis). O reconhecimento de autoantígenos 
pelas células T pode levar ao desenvolvimento de 
linfócitos T regulatórios. 
 Linfócitos T: timócitos apresentam antígenos 
via MHC de classe II para células T imaturas no 
timo; caso esse linfócito reaja fortemente ao 
autoantígeno, ocorre liberação de citocinas que 
levam essa célula a apoptose. Mas pode ocorrer 
também o desenvolvimento de células T 
regulatórias – começam a apresentar marcadores 
de superfície diferentes das células T CD4, que a 
caracteriza como Treg  ela vai então para a 
periferia fazer seu papel de regulação da resposta 
imune. 
**elas são ativas em processos de autoimunidade 
e de inflamações mediadas pro células T – elas 
impedem que haja uma exacerbação da resposta 
imune celular, mediando por citocinas, como IL-
10, que ajudaram a diminuir a ativação de células 
T, fazendo com que tenha uma diminuição da 
resposta imune e consequentemente diminuição da 
inflamação. 
 
 
Nas células epiteliais do timo  AIRE – fator de 
transcrição que ativa a transcrição genica no 
núcleo e produzir alguns antígenos – antígenos 
restritos a tecidos (TRAs) são antígenos próprios 
celulares. Com isso, as moléculas de MHC vão 
colocar essas moléculas de TRAs na fenda; elas 
serão reconhecidas pelas células T, que 
consequentemente, serão estimuladas a apoptose 
 seleção negativa. Caso haja diminuição desse 
fator de transcrição (por qualquer motivo, 
problemas genéticos ou fatores ambientais que 
alterem a sua expressão) não ocorre a seleção 
dessas células autorreativas e, consequentemente, 
a não apoptose, deixando essas células disponíveis 
para reconhecer antígenos próprios, destruindo as 
células, levando a autoimunidade/doenças 
autoimunes. 
 Linfócitos B: quando uma célula B reconhece 
autoantígeno com alta avidez ela pode ser 
estimulada a modificar seus receptores de 
superfície (mudando a cadeia leve das 
imunoglobulinas) fazendo com que ela não seja 
mais autorreativa; ou podem ser estimuladas, 
através de citocinas, a entrar em apoptose, via 
ativação de caspases. Quando há o 
reconhecimento de autoantígeno com baixa 
avidez, a expressão dos receptores será diminuída, 
levando essa célula a anergia. 
Tolerância periférica: ocorre quando as células 
já maduras estão circulando em órgão linfoides 
secundários, como baço, linfonodos, e se 
encontram com autoantígenos, podendo levar a 
um processo de anergia (não reagem contra aquele 
antígeno), a um processo de apoptose, ou uma 
supressão mediada pelas células regulatórias. 
 Linfócitos T: as células T autorreativas que 
escaparam da tolerância central, podem ser 
coibidas por 3 mecanismos: 
 Anergia: as APCs quando vão apresentar 
antígenos para as células T, como é 
próprio, não expressam co-receptores, 
fazendo com que não haja uma ativação 
efetiva da célula T, tornando-a anergica, 
não responsiva. **a APC sabe que é um 
autoantígeno e não apresenta co-receptores 
ou apresenta co-receptores inibitórios, 
fazendo com que haja um 
bloqueio/inibição da ativação. A célula 
Treg apresenta CTLA-4 que se liga ao B7 
da APC, fazendo com que esse co-receptor 
B7 seja fagocitado; com a coestimulação 
reduzida, ocorre inibição da ativação da 
célula T. 
 Supressão: células Treg, através de 
citocinas e quimiocinas, vão estimular que 
essas células T não sejam ativadas – 
inibição da célula T. *elas também causam 
inibição de células B e NK. 
 Deleção: citocinas estimulam que essas 
células entrem em apoptose. 
Reconhecimento Fas/FasL, que ativa 
caspases, levando a fragmentação do 
núcleo e ruptura da célula, destruindo-a; 
formação do corpo apoptótico que será 
fagocitado pelos macrófagos. 
A tolerância para linfócitos T CD8 funciona 
basicamente da mesma forma, com alguns co-
receptores específicos. (1)A célula T CD8 que 
reconhece o próprio, será estimulada por algumas 
citocinas, como a IL-7, fazendo com que a balança 
pró e anti-apoptótica fique desequilibrada, levando 
essa célula a apoptose. (2)Se houver uma 
constante estimulação dessa célula pelo antígeno 
através do TCR, mesmo não conseguindo leva-la a 
uma apoptose, pode ter uma sinalização pelas 
ERK-quinases, que leva a uma deleção dessa 
célula, deixando-a não funcional. (3)Ou pode 
deixa-la anergica – incapaz de fazer realizar sua 
função efetora. 
 Linfócitos B: células maduras fora dos órgãos 
centrais  anergia funcional – diminuição dos 
receptores de membrana; estimuladas a apoptose 
via citocinas; ou ativação de receptores de 
superfície que são inibitórios. 
 
Tolerância oral: capacidade do organismo de 
tolerar alimentos. Falta de enzimas que degrada 
algum alimento, fazendo com que ele se acumule 
e o organismo o reconheça como algo que induz 
inflamação/dano – algo antigênico, montando uma 
resposta contra aquilo. **na alergia de algum 
alimento ocorre liberação de histaminas. A 
tolerância se dá por células Treg que estimulam, 
através de citocinas (principalmente TGF-beta), a 
que não haja uma resposta imune contra os 
componentes alimentares e bactérias comensais 
importantes. As células Treg inibem 
constantemente a ativação de padrões Th1 e Th2, 
além disso, esse constante contato leva a um 
processo de exaustão do sistema imunológico, 
levando a uma diminuição na capacidade de 
reação contra esses patógenos, fazendo com que 
haja um equilíbrio/tolerância desses alimentos e 
microrganismos no lúmen intestinal. 
Se todos esses mecanismos de tolerância 
falharem, ocorre um caso de doença autoimune. 
Características gerais da autoimunidade 
Podem ser sistêmicas ou órgão-especificas 
(dependendo da distribuição dos autoantígenos 
que são reconhecidos). 
Possui vários mecanismos efetores que são 
responsáveis pela lesão do tecido em diferentes 
doenças autoimunes, podendo ser por: deposição 
de imunocomplexos, produção de autoanticorpos 
circulantes, linfócitos T autorreativos, produção 
de citocinas. 
Geralmente são doenças crônicas, progressivas e 
de autoperpetuação. As razões para essas 
características são: (1) os autoantígenos que 
disparam essas reações são persistentes  
mecanismos amplificadores; (2) uma resposta 
iniciada contra um autoantígeno que lesiona 
tecidos pode resultar na liberação e alteração de 
outros antígenos teciduais  propagação do 
epítopo.Mecanismos das autoimunidades: 
Tríade da autoimunidade: fatores genéticos, 
fatores ambientais e regulação imune.  
problemas nessa tríade leva ao desenvolvimento 
de doenças autoimunes. 
Suscetibilidade genética: genes suscetíveis farão 
falha na autotolerância, que levará a produção de 
células T autorreativas, levando a lesão tecidual 
das células imunes. 
Associação de genética do HLA com 
autoimunidade  quadro mostra os tipos de HLA 
e os respectivos riscos. **HLA no cromossomo 6, 
classe II – porção DQ e DR relacionada a 
susceptibilidade/resistência a doenças autoimunes. 
 
Outros genes podem estar associados também com 
o desenvolvimento de doenças autoimunes. Ex.: 
no lúpus – deficiência de genes que codificam 
proteínas do complemento (C e lectina ligadora de 
manose), problema no gene FCGR2A. 
Problemas no gene FQXP3 – diminuição da 
função das células Treg. 
Defeitos na produção de citocinas ou na 
sinalização podem levar à autoimunidade  
aumento da expressão de TNF-alfa pode levar a 
doença intestinal inflamatória, artrite, vasculite; 
aumento de IFN-gama pode levar ao lúpus 
eritematoso sistêmico (LES); expressão diminuída 
de TNF-alfa também pode estar relacionada a 
LES. 
Papel das infecções na autoimunidade 
1)Ativação de de APCS: lises constantes nos 
tecidos devido ao microrganismo, pode fazer com 
que APCs apresentem não só fragmentos dos 
microrganismos como também fragmentos 
celulares das próprias células, para células T. Se 
essa célula for capaz de reconhecer fortemente 
esses antígenos, ela se tornará uma célula 
autorreativa que será capaz de reagir contra aquele 
tecido, levando a autoimunidade. 
2)Mimetismo molecular: quando as estruturas 
peptídicas de microrganismos são semelhantes as 
nossas. Ativação da célula T para combater o 
antígeno - esse antígeno é muito semelhante a 
estruturas do próprio organismo, fazendo com que 
essa célula T reaja tanto contra o microrganismo, 
como também contra o tecido que tem aquela 
proteína similar. 
A destruição constante do tecido pode levar ao 
reconhecimento; as células B podem ativar células 
T, que produzirão citocinas que irão estimular as 
células B a secretar anticorpos, que irão 
reconhecer esses resquícios celulares como 
antígenos. 
 
Doenças autoimunes pós infecção: artrite por 
chicungunha. 
Algumas doenças autoimunes envolvem todos os 
aspectos da respos imune - LES, diabetes tipo 1, 
miastenia grave, esclerose múltipla  envolve 
células T, B e produção de anticorpos. 
 
Anemia hemolítica autoimune 
Produção de anticorpos contra as hemácias, 
levando a sua lise. Bilirrubina – relacionada ao 
metabolismo hepático da hemoglobina – aspecto 
amarelado na pele e nos olhos, urina escura. 
Doença de graves 
Produção de anticorpos contra receptores do 
hormônio estimulante da tireoide. A tireoide 
secreta o TSH que atua na tireoide para que ela 
produza T3 e T4; nessa doença, os anticorpos 
também estimulam a produção do hormônio da 
tireoide, mas esses hormônios por sua vez cessam 
a produção de TSH, mas não tem efeito na 
produção de anticorpos, que continua a causar 
excessiva produção de hormônios da tireoide. 
Mães portadoras da doença de grave, podem 
passar os anticorpos anti-TSHR para o feto pela 
placenta, assim o recém nascido nasce com a 
doença – hipertireoidismo. *plasmaférese - 
transfusão com plasma normal, removendo os 
anticorpos materno, levando a cura da criança. 
Miastenia grave 
Produção de anticorpos contra os receptores de 
acetilcolina, na junção neuromuscular. Esses 
receptores quando ligados aos anticorpos são 
internalizados e degradados. Quando ocorre o 
impulso neuronal, os anticorpos bloqueiam os 
receptores, impossibilitando que o estimulo passe 
para o musculo - não há influxo de Na+, logo não 
há contração muscular. 
Diabetes tipo I – autoimune 
Células T reconhecem peptídeos das células beta 
do pâncreas. Essas células T CD8 destroem as 
células beta, produtoras de insulina, levando a não 
liberação de insulina e aparecimento da diabetes. 
Esclerose múltipla 
Fatores desconhecidos iniciam uma inflamação na 
barreira hematoencefálica, deixando-a mais 
permeável a leucócitos e proteína do sangue. 
Células T com especificidade por antígenos do 
SNC e ativadas nos tecidos linfoides secundários 
reencontram o antígeno que está sendo 
apresentado na micróglia ou nas células 
dendríticas do cérebro. Isso leva a um processo de 
reação inflamatória no cérebro, com ativação de 
mastócitos, sistema complemento, de anticorpos e 
citocinas  esses AC e sistema complemento se 
ligam as barreiras de mielina presentes nos 
neurônios, levando a sua destruição. Com isso, o 
impulso nervoso não é levado de forma eficiente. 
Artrite reumatoide 
Migração de leucócitos e do sistema complemento 
para a membrana sinovial; essa migração está 
relacionada com fatores genéticos, ambientais, 
infecções por microrganismos (mas ainda não se 
sabe como esses fatores causam essa migração). 
As células autorreativas T CD4 ativam 
macrófagos, resultando na produção de citocinas 
pró-inflamatórias (TNF, IL-6) e na persistência da 
inflamação. As citocinas induzem a produção de 
MMP e do ligante de RANK pelos fibroblastos, 
isso faz com que haja uma ativação de células 
destruidoras de tecidos, os osteoclastos, que levará 
a um processo de destruição da cartilagem da 
articulação. 
Doença de Crohn 
Resulta de uma hiper-resposta anormal de células 
T CD4 a antígenos da microbiota comensal 
intestinal normal, ao contrário de autoantígenos 
verdadeiros. A hiperatividade anormal de células 
T Hl e T Hl 7 parece ser patogênica nessa doença. 
Aumento de citocinas pró-inflamatórias levando a 
aumento da inflamação no lúmen intestinal, o que 
causa destruição das células presentes no 
intestino. 
 
Febre reumatoide 
Ocorre mimetismo molecular – pessoa que 
constantemente tem infecção de garganta pelo 
Streptococcus pyogenes. Essa bactéria é 
fagocitada e apresentada para células T que 
apresentarão para células B, que produzirá 
anticorpos. Essa produção de anticorpos pode ser 
direcionada para outros tecidos, principalmente 
tecidos cardíacos e válvulas cardíacas, levando a 
um processo de inflamação que pode acarretar em 
perda de função de uma válvula por exemplo 
(calcificação). 
Lúpus eritematoso sistêmico 
Desequilíbrios ambientais e fatores genéticos que 
levarão a uma desregulação do sistema imune. 
Ocorre apoptose de células e os restos não são 
removidos corretamente; esses restos contem 
DNA, que podem ser reconhecidos como 
antígenos. Quando apresentado para células T 
autorreativas, elas podem ativar padrão Th2, ativar 
outras células B a produzir mais anticorpos, que se 
ligarão a esses restos de matérias, podendo se 
depositar em vasos (vasculopatias), induzir a 
formação de ateroma, pode levar a problemas nos 
rins por imunodepositos no glomérulo (ativa 
sistema complemento e acaba ocorrendo 
destruição desses glomérulos). 
Pênfigo 
Desmogleinas e caderinas mantem a união dos 
queratinócitos na pele. Nessa doença ocorre 
produção de anticorpos contra essas proteínas, 
fazendo com que aja destruição delas e lesão em 
mucosas e na pele. 
 
Diagnóstico laboratorial das doenças 
reumáticas 
Os exames mais uteis são aquele que procuram 
responder a uma pergunta especifica. Resultados 
devem ser interpretados dentro de um quadro 
clinico. 
No laboratório reumatológico tem-se a procura de: 
provas inflamatórias, autoanticorpos, 
imunocomplexos e proteínas complementos. 
Dentro das provas inflamatórias tem-se: VHS, 
PCR, EFP e mucoproteínas. 
VHS – velocidade de hemossedimentação  
mede a extensão da queda das hemácias em uma 
coluna, num dado intervalo de tempo. Encontra-se 
alteado em vários processos inflamatórios, até 
mesmo em neoplasias. Alta sensibilidade e baixa 
especificidade – pode ter falsos + e falsos -.É 
utilizado no diagnostico e monitorização da 
atividade e da resposta terapêutica na artrite 
reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, 
espondiloartropatias soronegativas, arterite 
temporal e polimialgia reumática. **muitos 
fatores podem influenciar no VHS, podendo dar 
alterado em casos inespecíficos. 
PCR – proteína C reativa  produzida pelo 
fígado em processos inflamatórios; é uma proteína 
de fase ativa. Aumenta em 4-6h pós o processo 
inflamatório e tende a normalizar até 7 dias após o 
cessamento da inflamação. 
Eletroforese de proteínas  albuminas, alfa1, 
alfa2, beta e gama (relacionada a produção de 
anticorpos). Aumento de alfa1 e 2 – resposta 
inflamatória aguda (aumentados principalmente na 
febre reumática). Aumento de gama – resposta 
inflamatória crônica. 
Mucoproteínas  são proteínas de fase aguda, 
aumenta ou diminui em resposta ao estimulo 
inflamatório. 
Autoanticorpos  sua detecção quando 
associada a achados clínicos auxilia no 
diagnóstico de várias doenças reumáticas 
autoimunes. A sua presença sem achado clinico 
não é autoimunidade (não usar como screening). 
 - Fator reumatoide 
 - Fator antinuclear (FAN): conjunto de 
anticorpos que reagem contra componentes 
intracelulares. Anticorpo anti-DNA, anticromatina 
(importantes no LES), anti-SS-A, anti-SS-B 
(síndrome de Sjogren). **não tem utilidade para o 
acompanhamento da doença, já que seus títulos 
não possuem necessariamente correlação com o 
grau de atividade. 
- Anticorpos anti-fosfolipases 
 - Anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos 
(ANCA) 
 - Proteínas do sistema complemento 
 - Crioglobulinas (AC que precipitam a 
baixas temperaturas) – LES, artrite reumatoide, S. 
Sjoren 
 - Antiestreptolisina O (ASLO) – febre 
reumática 80% positivo 
Ácido úrico – aumentado em 90% dos portadores 
de gota. Presença de cristais de urato de sódio no 
liquido sinovial em pacientes com gota. 
*relacionado ao metabolismo de proteínas.