Tolerancia imunológica e autoimunidade

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Daniella Machado
		Turma XXVI
Tolerância imunológica e autoimunidade – Módulo 2 Daniella Machado 
Morfofuncional – 2º período UniEVANGÉLICA		Turma XXVI
tolerância imunológica
É a não responsavidade a um antígeno, induzida pela exposição prévia a esse mesmo antígeno. Os linfócitos – ao encontrarem antígenos – podem ser ativados causando respostas imunes ou inativados ou eliminados, levando à tolerância. O mesmo antígeno pode induzir resposta imune ou tolerância dependendo dos estímulos e dos coestimuladores.
Tolerógenos ou antígenos tolerogênicos: antígenos que induzem tolerância.
Autotolêrancia: tolerância aos autoantígenos, a falha nesse sistema induz às reações imunes contra antígenos próprios (autoantígenos ou antígenos autólogos). Presente das doenças autoimunes.
Hipótese da seleção clonal
Os linfócitos específicos para autoantígenos são eliminados para prevenir reações imunológicas dos indivíduos contra seus próprios tecidos.
Visão geral
Os mecanismos de tolerância eliminam ou inativam linfócitos que expressam receptores de alta afinidade para autoantígenos. A especificidade dos receptores codificados pelos genes recombinados são aleatórias, nesse processo, alguns linfócitos podem expressar receptores capazes de reconhecer moléculas normais (formando os autoantígenos). A tolerância antígeno-específica é resultado do reconhecimento antigênico pelos clones individuais de linfócitos. 
Tolerância central
Ocorre no estágio de maturação dos linfócitos, com o encontro com os antígenos pode levar à morte celular ou à substituição de um receptor antigênico autorreativo por outros não autorreativo. Os linfócitos estão amadurecendo nos órgãos centrais, células imaturas encontram antígenos nesses locais. Os antígenos – em sua maioria – são próprios.
Timo e medula óssea são autoantígenos obíquos ou disseminados, podendo ser expressos pelas células do timo e outros transportados pelo sangue. Ocorre no estado de maturação.
Tolerância periférica
Os linfócitos maduros que reconhecem autoantígenos nos tecidos periféricos se tornam incapazes de serem ativados pela reexposição àquele antígeno morrem por apoptose. Importante para autoantígenos expressos somente na vida adulta. Podem ativar um complemento para os mecanismos centrais. Um mecanismo interessante é o reconhecimento do antígeno sem coestimulação ou “segundos sinais”.
A tolerância periférica é mantida pelas células T reguladoras também que suprimem a ativação dos linfócitos específicas para antígenos próprios e outros antígenos. Alguns autoantígenos são “sequestrados” (por barreirais anatômicas como nos olhos, não se ligando a receptores antigênicos) do sistema imune e outros serão ignorados. A indução da tolerância é importante para a prevenção de respostas imunes prejudiciais.
tolerância dos linfócitos T
As reações inflamatórias são normalmente mediadas pelas células T – CD4+ - controlando também a produção de anticorpos.
A tolerância central da células t
Na sua maturação, muitas células T imaturas reconhecem antígenos com avidez e morrem e algumas sobrevivem e se desenvolvem em Tregs. 
Seleção negativa ou deleção 
Morte das células T imaturas por reconhecimento de antígenos no timo. Esse processo afeta apenas as células de MHC classe I e classe II, importante para as CD4 e CD8. É responsável pelo repertório de células T maduras que deixam o timo e povoam os tecidos linfoides periféricos não respondendo a autoantígenos do timo. Essa seleção afeta as duplo-positivas no córtex tímico e as células T simples-positivas recém-geradas na medula. Os timócitos com receptores de alto afinidade serão induzidos a apoptose. Induzir a seleção negativa: presença do antígeno no timo e afinidade dos receptores de células T.
Os antígenos presentes no timo incluem proteínas circulantes e proteínas associadas a células amplamente distribuídas nos tecidos. O timo ainda conta com a expressão de muitos antígenos proteicos presentes em diferentes tecidos periféricos, sendo as células T imaturas específicas para esses antígenos deletadas. Esses antígenos e tecido periféricos são produzidos nas células epiteliais medulares tímicas (MTEC) sob o controle da proteína reguladora autoimune (AIRE).
A AIRE é um complexo proteico expresso em MTEC e envolvido no elongamento transcricional e no desenovelamento e remodelamento da cromatina.
Algumas mutações no AIRE produzem anticorpos neutralizantes contra a IL-7, tornando paciente suscetíveis a infecções fúngicas, entrando na área a Th17.
A sinalização do TCR em células imaturas dispara a via mitocondrial de apoptose. Os linfócitos imaturos morrem aos interpretar o receptor antigênico e os maduros são ativados.
As Tregs deixam o timo e inibem as respostas contra autoantígenos na periferia. Possíveis fatores que determina a deleção e o desenvolvimento das Tregs está a afinidade pelo reconhecimento de antígenos e a disponibilidade de citocinas.
tolerância periférica das células T
Anergia (não responsavidade funcional)
A exposição de células T CD4+ maduras a um antígeno na ausência de coestimulação ou imunidade pode tornar as células incapazes de responder àquele antígeno. As células não morrem, mas ficam não responsivas ao antígeno. O sinal 1: reconhecimento do antigênico sozinho pode levar a anergia. Os autoantígenos são exibidos continuamente às células T específicas na ausência de imunidade inata e forte coestimulação.
Mecanismos que atuam na indução e manutenção do estado anérgico
Transdução de sinal induzida pelo TCR é bloqueada em células anérgicas. Ocorre expressão diminuída de TCR e o recrutamento de moléculas inibidoras.
Reconhecimento de autoantígenos pode ativar as ubiquitinas ligases celulares, que ubiquitinam as proteínas associadas ao TCR e as direcionam para a degradação proteolítica nos proteossomo ou lisossomos. Tendo a perda de moléculas de sinalização e ativação defeituosa das células T.
As células T reconhecem autoantígenos, engajando receptores de inibição da família CD28, cuja função é finalizar as respostas das células T.
Receptores de inibição 
CTLA-4
O antígeno-4 do linfócito T citotóxico, sendo membro da família dos receptores CD28, liga-se, portanto, às moléculas B7. Defeitos nesse mecanismo de controle resulta em falha da tolerância periférica. Pode ocorrer o seu bloqueio por meio de anticorpos como parte da imunidade antitumoral, resultando em doenças autoimunes e inflamatórias. Mantem as células T autorreativas sob controle.
Ela pode inibir por meio de duas maneiras. Pelo mecanismo intrínseco, em que as células T apresentam o CTLA-4, desligando a ativação dessas células. E pela via celular extrínseca, as Tregs expressam níveis de CTLA-4 utilizado para prevenir a ativação de células responsivas.
A CTLA-4 é um inibidor competitivo de CD28 e reduz a sua disponibilidade de B7 para o receptor CD28. Já que reconhecem o mesmo ligante: B7-1 e B7-2. Sendo ainda a afinidade do CTLA-4 maior, a sua cauda citoplasmática conecta à clatrina – proteína envolvida na endocitose mediada por receptor – transformando-se em um receptor endocítico que se liga a moléculas B7 nas APC e remove e internaliza essas moléculas. Quando está em Treg, o CTLA-4 compete com o CD28 e reduz a quantidade de B7 disponível nas APCs para coestimular via CD28. Essa inibição competitiva é importante quando os níveis de B7 nas APCs são baixos. Com o nível de B7 alto, após a exposição a microrganismos, ocorre interação maior do CD28. O bloqueio desse receptor leva a respostas imunes desreguladas com linfonodos aumentados, linfoproliferacao e inflamação múltipla de órgãos. 
O CTLA-4 define blocos ou pontos de controle nas repostas imunológicas. O bloqueio dela com anticorpos resulta em repostas imunológicas aumentadas aos tumores. O anticorpo anti-ctla-4 está aprovado para tratamento de melanomas
PD-1
Reconhece o PD-L1 (expresso nas APC e em células teciduais, sendo expressos em células T ativadas pelo antígeno) e PD-L2 (expresso nas APCs).
	O acoplamentode PD-1 com seus ligante leva ao recrutamento de fosfatases para a cauda citoplasmática de PD-1. Essas enzimas neutralizam a sinalização induzida por quinases e inibem os sinais do complexo TCR-correceptor e do CD28 e outros receptores coestimuladores, resultando na inativação das células T. A sua expressão de PD-1 em células T aumenta com a estimulação crônica pelo antígeno, sendo importante para controlar as respostas decorrentes de exposição antigênica prolongada, como ocorre com autoantígenos, tumores e infecções crônicas. Mais importante para finalizar respostas das células CD8+ nos tecidos periféricos, em contrapartida o CTLA-4 limita a ativação inicial de células T em órgãos linfoides.
· TNF (tumor necrosis fator)
· TIM 
Supressão pelas Tregs
Alguns linfócitos podem controlar as respostas de outros linfócitos. São as células T reguladoras (Tregs). As Tregs contituem uma subpopulação de células T CD4+ com função de suprimir as respostas imunes e manter a autotolerância. A maioria expressa altos níveis da cadeia alfa do receptor de interleucina-2 e do fator de transcrição FoxP3. Sendo o FoxP3 membro da familia de fatores de transcrição forkhead que são críticos para o desenvolvimento e função das Tregs.
Marcadores fenotípicos e heterogeneidade das tREGS
	O tipo celular é a população CD4+ FoxP3+ CD25high. A Foxp4 e CD25 são essenciais para a geração e manutenção e função dessas células. Essas células expressam baixos níveis do receptor IL-7 e utilizam IL—2 como fator de sobrevivência. Elas expressam altos níveis de CTLA-4 que é necessário para a sua função.
Geração e manutenção das Tregs
	No timo, o desenvolvimento das Tregs é um dos destinos das células T comprometidas com a linhagem CD4 que reconhecem autoantígenos, essas Tregs tímicas, também chamadas de Tregs naturais. Nos órgãos linfoides periféricos, o reconhecimento do antígeno na ausência de fortes repostas imune inata favorece a geração de Tregs a partir de linfócitos T CD4+ naive, podendo ser desenvolvidas após reações inflamatórias.
	As Tregs periféricas (pTregs) são adaptativas ao se desenvolveram a partir de células T CD4 naive nos tecidos linfoides periféricos. As células reguladoras tímicas são específicas para autoantígenos (principais do timo). As pTregs são especificas para autoantígenos ou antígenos estranhos.
	É necessário o fator de transformação do crescimento-beta (TFG-beta), estimulando a expressão de FoxP3.
	A IL-2 promove a diferenciação de células T em uma subpopulação reguladora, sendo necessário para a manutenção dessa população celular. As Tregs FoxP3+ não produzem IL-2, esse fator de crescimento é fornecido pelas células T convencionais. A IL-2 ativa o fator de transcrição STAT5, que aumenta a expressão de FoxP3. As DCs expostas ao ácido retinoico, o análogo da vitamina A, são indutoras de Tregs.
Mecanismo de ação das Tregs
Suprimem as respostas imunológicas em múltiplos estágios, indução da ativação das células T nos órgãos linfoides. Podem suprimir a ativação das células B e inibir a proliferação e diferenciação de células natural killer. Produção de citocinas imunossupressoras IL-10 e TGF-beta. Capacidade reduzida das APCs em estimularem as células T. Consumo de IL-2.
Citocinas inibidoras
TGF-B
Tem tipos: TFG-B1, TFG-B2 e TGF-B3. As células do sistema imunológica sintetiza principalmente o TGF-B1, sendo produzidos por Tregs CD4+, macrófagos ativados e outros tipos celulares.
Inibe a proliferação e as funções efetoras das células T e a ativação dos macrófagos, inibindo a ativação clássica dos macrófagos, suprimindo a ativação de neutrófilos e células endoteliais.
Regula a diferenciação de subpopulações funcionalmente distintas de Tregs. Promove o desenvolvimento da Th17, podendo inibir o desenvolvimento de subpopulação Th1 e Th2. Estimula a produção de IgA pela indução da troca para esse isotipo nas células B. Promove o reparo tecidual após o término das reações imune inflamatórias locais, já que pode estimular a síntese de colágeno e a produção de enzimas modificadoras da matriz por macrófagos e fibroblastos promoção da Angiogênese.
Interleucina-10
	Inibe macrófagos e DCs ativados, envolvida no controle das reações imunes inatas e da imunidade mediada por células. É produzida pelos macrófagos e DCs, Tregs e células Th1 e Th2, funcionando como um feedback negativo. Pode ser produzida por alguns linfócitos B, que apresenta funções de supressão imunológica.
Funções
Inibe a produção de IL-12 por células dendríticas e macrófagos ativados, a IL-12 não estimula a secreção de interferon-gama. Inibe a expressão de coestimuladores e de moléculas de MHC classe II em células dendríticas e macrófagos.
PapÉis das Tregs na auto tolerância e na autoimunidade
Os defeitos no desenvolvimento ou função das Tregs nas doenças autoimunes e inflamatórias, diabetes tipo 1 e esclerose múltipla.
As Tregs da pele, músculo e órgão como pulmão promovem reparo tecidual e a proliferação e diferenciação de células-tronco, ajudando a restaurar a integridade do tecido após o término das reações inflamatórias. As Tregs do tecido adiposo controlam o metabolismo lipídico, ademais são essenciais para a manutenção da tolerância fetal e prevenção da rejeição ao feto e papel na prevenção da eliminação de microrganismos comensais.
Depleção das células T via morte celular por apoptose
Via mitocondrial/intrínseca 
Regulada pela família de proteínas Bcl-2, sendo alguns membros pró-apoptóticos e outros antiapoptóticos. Inicia-se quando as proteínas citoplasmáticas da família Bcl-2 pertencem à subfamília BH3-only são induzidas ou ativadas como resultado da privação de fatores de crescimento, estímulos nocivos, dano ao DNA ou sinalização mediada por receptor.
As proteínas BH3-only são sensores de estresse celular que se ligam e influenciam efetores e reguladores do processo de morte celular. Como resultado, muitos componentes mitocondriais extravasam para o citosol da célula e ativam encimas citosólicas – caspases – ativando caspases downstream que induzem a fragmentação do DNA e outras alterações que culminam na morte apóptica.
Via receptor de morte/ extrínseca
Os receptores de superfície celular homólogos aos receptores de TNF são ativados por seus ligantes que são homólogos à citocina TNF, os receptores oligomerizam e ativam as proteínas adaptadoras, clivando caspases downstream, resultando em apoptose. O receptor de morte mais importante é o Fas, sendo ligante denominado ligante de Fas ou Fas-ligante (FasL).
As células que estão em apoptose desenvolvem blebs na membrana e fragmentos do núcleo e do citoplasma são segregados em estruturas ligadas à membrana, - corpos apópticos – tendo alterações bioquímicas na membrana plasmática, incluindo a exposição de lipídeos. As alterações são reconhecidas por receptores nos fagócitos e os corpos apópticos e as células são englobadas e eliminadas sem emitir resposta inflamatória. A fagocitose de células apoptóticas induz a produção de mediadores anti-inflamatórios pelos macrófagos.
As células T reconhecem autoantígenos na ausência de coestimulação podem ativar Bim, resultando em apoptose pela via mitocondrial. Nas respostas imunes normais os linfócitos responsivos recebem sinais do TCR, dos coestimuladores e dos fatores de crescimento, estimulando a expressão de proteínas antiapópticas, prevenindo a apoptose. A via mitocondrial de apoptose Bim-dependente está envolvida na seleção negativa e na fase de contração.
A estimulação repetida das células T resulta na coexpressa do receptor Fas e seu ligante Fas-L, desencadeando a apoptose.
Fatores que determinam a tolerogenicidade de autoantígenos
São expressos em órgãos linfoides geradores, sendo reconhecidos por linfócitos naive. Nos tecidos periféricos, interagem com receptores antigênicos de linfócitos específicos.
As células dendríticas residentes dos órgãos linfoides e não linfoides podem apresentar autoantígenos para os linfócitos T e manter a tolerância. Normalmente, as DCs ficam em repouso e expressam baixos níveis de coestimuladores, podendo trafegar em baixonível entre os epitélios. As APCs podem apresentar autoantígenos sem receber forte coestimulação e as células T reconhecem esses antígenos e se tornam anérgicas ou se diferenciam em Tregs, em vez de diferenciarem em linfócitos efetores e de memória.
tolerância dos linfócitos B
Tolerância central das células B
Edição dos receptores
Reconhecem autoantígenos que estão em alta concentração na medula óssea e especialmente se estiver na forma multivalente (na superfície celular), muitos receptores antigênicos fazem ligações cruzadas. As células B reativam seus genes RAG1 e RAG2 e iniciam uma nova rodada de recombinação VJ no locus dos genes da cadeia leve k de Ig. Um segmento Vκ upstream da unidade VκJκ já rearranjada é unido a um Jκ downstream. Como resultado, éxon VkJk é deletado e uma nova cadeia leve de Ig é expressa, criando um receptor de células B (BCR). Eliminando assim a autorreatividade do repertório de células B maduras.
Deleção
Se a edição falhar, as células B imaturas sofrem apoptose.
Anergia
Se as células B reconheceram fracamente os autoantígenos as células ficam anérgicas e saem da medula óssea no estado de não responsavidade.
tolerância periférica das células b
Os sinais da Tregs podem estar ausentes se elas estiverem anérgicas ou se os autoantígenos não forem proteicos. O reconhecimento de antígeno na ausência de estímulos adicionais resulta em tolerância. 
Anergia e deleção
Algumas células B autorreativas que são estimuladas por autoantígenos tornam-se não responsivas a ativações subsequentes. As células B anérgicas requerem níveis altos do fator de crescimento baff, para a sua sobrevivência e não podem competir pela sobrevivência com células B naive. As células B que encontram autoantígenos tem sobrevida menor e são eliminadas mais rapidamente do que as células que não reconheceram autoantígenos. As células B se ligam aos autoantígenos na periferia e podem sofrer apoptose pela via mitocondrial.
sinalização pelos receptores de inibição 
As células B que reconhecem autoantígenos podem ser impedidas de responder por meio do acoplamento de vários receptores de inibição – que irão definir um limiar para a ativação das células B e permite a resposta a antígenos estranhos – emitindo fortes sinais da combinação de BCR de correceptores, receptores da imunidade inata e células T auxiliares, mas não respostas a autoantígenos.
Autoimunidade
tolerância a microrganismos comensais e outros antígenos estranhos
Os microrganismos comensais são abundantes no intestino, pele e outros tecidos, havendo ausência de imunogenicidade, sendo muitas vezes incapazes de invadir as barreiras epiteliais. Esse tipo de microrganismo emite pouca ou nenhuma resposta imune inata e não consegue induzir coestimuladores. Eles induzem e ativam Tregs, prevenindo o desenvolvimento de células efetoras e de memória.
Induzir a tolerância por meio de administração de antígenos, desenvolvendo a tolerância antígeno-específica. Antígenos proteicos administrados com adjuvantes favorecem a imunidade e antígenos sem adjuvantes induzem a tolerância. Os adjuvantes estimulam respostas imunológicas inatas e a expressão de coestimuladores na APC e a sua ausência as células T reconhecem o antígeno, podendo tornar-se anérgicas, morrer ou diferenciar em Tregs.
A autoimunidade é como a autotolerância falha e como os linfócitos autorreativos são ativados. Genes de suscetibilidade podem quebrar os mecanismos de autotolerância, a infecção ou necrose nos tecidos promovem o influxo de linfócitos autorreativos e a ativação dessas células, resultando em lesão tecidual.
Infecções e lesão tecidual podem alterar a forma em que os autoantígenos são exibidos, levando à falha da autotolerância e à ativação dos linfócitos autorreativos. As mudanças no microbioma do hospedeiro e alterações epigenéticas nas células imunes desempenhando papeis importantes na patogênese.
Características gerais das doenças autoimunes
A formação de imunocomplexos circulantes compostos de autoantígenos e anticorpos específico – doenças sistêmicas (lúpus). As respostas de autoanticorpos ou de células T contra autoantígenos com distribuição tecidual restrita – doenças órgão-específicas (diabetes tipo 1).
As doenças autoimunes tendem a ser crônicas, progressivas e perpétuas. Os autoantígenos desencadeiam reações e persistem, com mecanismos de amplificação e são ativados e perpetuam essa resposta. Uma resposta iniciada contra um autoantígeno que lesiona tecido pode resultar na liberação e alteração de outros antígenos teciduais, na ativação de linfócitos específicos para esses antígenos e na exacerbação da doença. Conhecido como propagação do epítopos.
Anormalidades imunológicas
Autotolerância defeituosa. A perda da autotolerância pode ocorrer se os linfócitos autorreativos não forem deletados ou inativados e se as APCs forem ativadas para que os autoantígenos sejam apresentados ao sistema imune de forma imunogênica. Podendo ser defeitos na deleção das células T e B ou na edição de receptor em células B durante a sua maturação. Defeitos nos números ou funções de linfócitos T reguladores. Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos maduros. Função inadequada de receptores de inibição.
Exibição anormal de autoantígenos
A expressão aumentada e a persistência de autoantígenos que são removidos ou alterações estruturais desses antígenos resultado de modificações enzimáticas de estresse ou lesão celular. Levando a apresentação de epítopos antigênicos – neoantígenos – permitindo a resposta imune.
Inflamação ou resposta imune inata inicial
As reações de inflamação podem contribuir para o desenvolvimento de doença autoimune, pela ativação das APCs a qual se sobrepõe aos mecanismos reguladores e resulta na ativação excessiva de células T.
Importância das células T
As CD4 são as reguladoras-chave de respostas imunes às proteínas e a maioria dos autoantígenos são proteicos. As doenças autoimunes estão ligadas ao MHC (HLA nos humanos) e a função do MHC é apresentar antígenos peptídicos para as células T. A falha da autotolerância em linfócitos T resulta em doenças autoimunes, em que o dano tecidual é causado por reações imunes. Anormalidades nas células T levam a produção de autoanticorpos.
Bases genéticas da autoimunidade
A maioria das doenças autoimunes é decorrente de traços poligênicos complexos em que os indivíduos afetados herdam polimorfismos genéticos múltiplos que contribuem para a suscetibilidade à doença. Esses genes agem em conjunto com os fatores ambientais para causarem as doenças.
Associação de alelos de MHC com autoimunidade
 Na maioria das doenças, o locus do HLA sozinho contribui para metade ou mais da suscetibilidade genética. As moléculas do MHC de classe II estão envolvidas na seleção e ativação das células T CD4 que regulam as respostas imunológicas humorais e mediadas por célula a antígenos proteicos.
A associação doença-HLA pode ser identificada pela tipagem sorológica de um locus de HLA, mas a associação real pode ocorrer com outros alelos que estão ligados ao alelo tipado e que foram herdados conjuntamente. Em muitas doenças autoimunes, os polimorfismos de nucleotídeos associados à doença codificam aminoácidos das fendas de ligação de peptídeos das moléculas de MHC. Sequências de HLA associadas a doenças são encontradas em indivíduos saudáveis
Polimorfismo em genes não HLA associados à autoimunidade
As combinações de múltiplos polimorfismos genéticos herdados, interagindo com fatores ambientais, induzem a anormalidades imunológicas que levam à autoimunidade. Muitos polimorfismos associados a várias doenças autoimunes estão em genes que influenciam o desenvolvimento e a regulação das respostas imunes. Alguns polimorfismos podem proteger contra o desenvolvimento de uma doença ou aumentar a sua incidência. A maior parte dos polimorfismos associados a doenças localizam-se em regiões não codificadoras dos genes.
NOD2: doença de Crohn
Insulina: associadas à T1D. Afeta a expressão tímica de insulina, as células T específicas para insulina não podem ser selecionadasnegativamente, atacando as células beta do pâncreas.
Anormalidades herdades de gene único (mendelianas)
A maioria dos indivíduos com essa marcação são portadores de doenças.
Papel das infecções na autoimunidade
As infecções virais e bacterianas contribuem para o desenvolvimento e exacerbação da autoimunidade por meio de dois mecanismos:
Ativação Bystander
As infecções dos tecidos induzem respostas imunológicas inatas locais que recrutam leucócitos e ativam as APCs. As APCs expressam coestimuladores e secretam citocinas ativadoras de células T, resultando na quebra da tolerância das células T, ativando células T não específicas para o patógeno infeccioso.
Mimetismo molecular
Microrganismos moleculares infecciosos podem conter antígenos que reagem de forma cruzada com autoantígenos, resultando em reações contra os autoantígenos. Os antígenos dos microrganismos reagem cruzadamente ou mimetizam os autoantígenos. Algumas infecções protegem contra o desenvolvimento da autoimunidade.
O microbioma intestinal e cutâneo influenciam o desenvolvimento de doenças autoimunes. As alterações no microbioma afetam a incidência e a gravidade de doenças autoimunes
Outros fatores
Alterações anatômicas em tecidos, causadas por inflamação, lesão isquêmica ou trauma, levam à exposição de autoantígenos que são ocultos ao sistema imunológico. Podem não induzir a tolerância. Se forem liberados podem interagir com linfócitos imunocompetentes e induzir repostas imunes específicas
Influências hormonais, como algumas doenças autoimunes têm incidência maior em mulheres
A imunidade inata não sabe o que é próprio e não próprio.
Mais coisinhas
O diabetes tipo I é causado por lesões do CD8+
Via que tende a induzir a tolerância: mucosas (oral,respiratória, etc)
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