Resumo-Fisiologia Celular

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Organização Nuclear 
A organização do DNA nuclear: À microscopia ótica, o material genético nuclear está 
organizado em zonas dispersas e transcricionalmente ativas, chamadas eucromatina, ou em 
zonas densamente condensadas e transcricionalmente inativas, a heterocromatina; a cromatina 
também pode estar ligada mecanicamente à membrana nuclear, e uma perturbação da 
membrana nuclear pode, assim, influenciar a transcrição. Durante a mitose, eles são 
organizados em cromatídeos pareadas conectadas pelos centrômeros, que atuam como local 
para a formação de um complexo proteico denominado cinetócoro, o qual, por sua vez, regula 
a separação dos cromossomos na metáfase. Os telômeros são sequências de nucleotídeos 
repetidos que recobrem as extremidades dos cromatídeos e permitem a replicação 
cromossômica repetida sem a perda de DNA dessas extremidades. Os cromatídeos estão 
organizados em braços curtos “P” (de petite, pequeno) e longos “Q” (“próxima letra do 
alfabeto”). O padrão de bandas característico dos cromatídeos é atribuído ao teor de GC 
relativo (menor teor de GC nas bandas em relação às interbandas), com os genes tendendo a 
se localizar nas regiões de interbandas. Os cordões de cromatina individuais são compostos 
por uma cadeia de nucleossomos – DNA enrolado em torno de núcleos de histona octamérica, 
com os nucleossomos conectados através dos segmentos de DNA. Os promotores são regiões 
de DNA não codificante que iniciam a transcrição dos genes; eles estão na mesma cadeia e 
antes de seu gene associado. Os ativadores são elementos reguladores que podem modular a 
expressão gênica em distâncias de 100 kB ou mais, através de voltas recorrentes sobre os 
promotores e o recrutamento de fatores adicionais necessários para conduzir a expressão de 
espécies pré-RNAm. As sequências intrônicas são, subsequentemente, retiradas do pré-
RNAm, a fim de produzir a mensagem definitiva, que é traduzida em proteína, sem as regiões 
3’ e o 5’ não traduzidas (UTR). Além das sequências do ativador, do promotor e das UTR, 
elementos não codificantes são encontrados em todo o genoma, incluindo as repetições curtas, 
as regiões de ligação dos fatores de regulação, os RNAs regulatórios não codificantes e os 
transpósons. 
Organização dos Histonas 
Embora praticamente todas as células do corpo contenham o mesmo material genético, as 
células terminalmente diferenciadas apresentam estruturas e funções distintas. É óbvio que os 
tipos celulares são diferenciados por programas linhagem-específicos da expressão gênica. 
Essas diferenças celulares tipo-específicas na transcrição e na tradução do DNA dependem de 
fatores epigenéticos (exemplo, modificações da cromatina do DNA), podem ser descritos da 
seguinte maneira: 
• Histonas e fatores modificadores de histonas: Os nucleossomos consistem de 
segmentos de DNA com 147 pares de base de extensão, enrolados em uma estrutura 
com um núcleo central de proteínas de baixo peso molecular, altamente conservadas 
(sob o aspeto filogenético [NRC]), chamadas histonas. O complexo DNA-histona 
resultante se assemelha a uma série de “contas de um colar” unidas por curtos 
segmentos de DNA, genericamente chamada cromatina. O DNA isolado e esticado de 
uma célula humana tem cerca de 1,8 m de comprimento, mas, enrolado nas histonas 
como num carretel, o DNA pode ser compactado no interior de um núcleo tão pequeno 
quanto 7 a 8 micrômetros de diâmetro, a largura de um linfócito em repouso. Na 
maioria das vezes, o DNA não está disposto de forma uniforme e compacta. Assim, à 
microscopia ótica, a cromatina nuclear se apresenta de duas formas básicas: 1) 
heterocromatina, citoquimicamente densa e transcricionalmente inativa, e 2) 
eucromatina, citoquimicamente dispersa e ranscricionalmente ativa. Aliás, é a porção 
da cromatina nuclear que está “desenrolada” que regula a expressão gênica e, portanto, 
determina a identidade e a atividade da célula. As histonas não são estáticas: Ao 
contrário, trata-se de estruturas altamente dinâmicas reguladas por uma série de 
proteínas nucleares e modificações químicas. Assim, os complexos de remodelagem 
da cromatina podem reposicionar os nucleossomos no DNA, expondo ou ocultando os 
elementos regulatórios dos genes, como os promotores (regiões do DNA não 
codificante). Os complexos “escritores de cromatina”, por outro lado, realizam mais 
de setenta modificações diferentes das histonas, genericamente designadas como 
marcações (marks). Essas modificações covalentes incluem metilação, acetilação ou 
fosforilação de resíduos de aminoácidos específicos nas histonas. Genes transcritos 
ativamente na eucromatina (zona dispersa e transcricionalmente ativa) estão 
associados a marcações de histonas que tornam o DNA acessível às RNA-polimerases. 
Em contraste, genes inativos (zona densamente condensada e transcionalmente 
inativa) apresentam marcações de histonas que permitem a compactação do DNA em 
heterocromatina. Marcações de histonas são reversíveis por meio da atividade de 
“apagadores de cromatina”. Além disso, outras proteínas funcionam como “leitores de 
cromatina”, ao se ligarem às histonas que exibem marcações específicas, regulando, 
portanto, a expressão gênica. 
• Metilação de histonas: Lisinas e argininas podem ser metiladas por enzimas escritoras 
específicas; em particular, a metilação de resíduos de lisina nas histonas está associada à 
ativação ou à repressão transcricional, dependendo do resíduo de histona que está 
“marcado”. 
• Acetilação de histonas: Resíduos de lisina são acetilados por histonas acetiltransferases 
(HAT), cujas modificações tendem a abrir a cromatina e aumentar a transcrição. Por sua 
vez, essas alterações podem ser revertidas por histonas desacetilases (HDAC), levando à 
condensação da cromatina. 
• Fosforilação de histonas: Os resíduos de serina podem ser modificados pela fosforilação; 
dependendo do resíduo específico, o DNA é aberto para a transcrição ou condensado para 
se tornar inativo. 
• Metilação do DNA: Tipicamente, altos níveis de metilação do DNA em elementos 
reguladores de genes resultam no silenciamento transcricional. Assim como as 
modificações das histonas, a metilação do DNA é rigidamente controlada por 
metiltransferase, enzimas de desmetilação e proteínas ligadoras de DNA desmetilado. 
• Fatores de organização da cromatina: essas proteínas, ligam-se a regiões não codificantes 
e controlam as alças de DNA de longa extensão, o que se revela importante na regulação 
das relações espaciais entre os ativadores (são elementos reguladores) e os promotores 
(regiões de DNA não codificantes) de genes que controlam a expressão gênica.
Micro-RNAs(miRNAs) – Modo de Ação na Regulação de Expressão Génica 
Os miRNAs não codificam proteínas: funcionam principalmente como moduladores da 
tradução de mRNAs-alvo em suas proteínas correspondentes. O silenciamento pós-
transcricional da expressão gênica por miRNA é um mecanismo fundamental e bem conservado 
(filogeneticamente [NRC]) da regulação dos genes, presente em todos os organismos 
eucariontes (plantas e animais). Devido à profunda influência dos miRNAs na regulação gênica, 
esses RNAs relativamente curtos (em média, com 22 nucleotídeos) assumiram importância 
crucial na compreensão das vias do desenvolvimento normal, bem como em condições 
patológicas como o câncer. Entretanto, os miRNAs individuais parecem regular múltiplos genes 
codificantes de proteínas, permitindo a cada miRNA co-regular programas inteiros de 
expressão gênica. A transcrição de genes de miRNA produz um miRNA primário que é 
progressivamente processado em várias etapas, incluindo clivagem pela enzima DICER. Isso 
gera miRNAs maduros de fita simples de 21 a 30 nucleotídeos, os quais, por sua vez, são 
associados a um agregado multiproteico denominado complexo de silenciamento induzido por 
RNA (RISC, Fig. 1-3). O subsequente emparelhamento de bases entre o cordão do miRNA e 
seuRNAm-alvo direciona o RISC para induzir a quebra do RNAm ou reprimir sua 
tradução. Todos os RNAm contêm uma chamada sequência-semente em sua região 3’ não 
traduzida (UTR – região não traduzida), a qual determina a especificidade de ligação ao miRNA 
e o silenciamento de genes. Desse modo, o RNAm-alvo é pós-transcricionalmente silenciado. 
RNA não Codificante Longo (lncRNA) 
Os lncRNAs modulam a expressão gênica de várias maneiras (Fig. 1-4); por exemplo, 
podem ligar-se a regiões de cromatina, limitando o acesso da RNA polimerase para codificar 
os genes dentro da região. O exemplo mais conhecido de uma função repressiva envolve o 
XIST, que é transcrito a partir do cromossomo X e desempenha papel essencial na inativação 
fisiológica do cromossomo X. O próprio XIST escapa da inativação do X, mas forma uma 
“capa” repressiva sobre o cromossomo X, a partir do qual é transcrito, o que resulta em 
silenciamento gênico. Por outro lado, observou-se que muitos ativadores são sítios de síntese 
de lncRNA e, com frequência, esses lncRNAs parecem aumentar a transcrição dos promotores 
de genes através de uma variedade de mecanismos (Fig. 1-4). Os lncRNAs podem ser os 
“culpados” em várias doenças humanas, como a aterosclerose e o câncer. 
 
 
Movimento de Pequenas Moléculas e Grandes Estruturas Através das 
Membranas 
(Fig-1.7) A bicamada lipídica é relativamente impermeável para todas as moléculas, 
exceto para as menores e/ou mais hidrofóbicas. Dessa forma, a importação ou a exportação de 
moléculas carregadas requer proteínas transportadoras transmembrana específicas; a 
internalização ou a externalização de proteínas grandes, de partículas complexas ou até mesmo 
de células que necessita que elas sejam envoltas por segmentos de membrana. Pequenos solutos 
carregados podem mover-se através da membrana utilizando canais ou transportadores; no 
geral, cada molécula precisa de um transportador específico. Os canais são utilizados quando 
os gradientes de concentração podem dirigir o movimento de solutos. Os carreadores são 
necessários quando o soluto é movido contra um gradiente de concentração. A captação de 
materiais mediada por recetor e de fase-fluida envolve os vacúolos derivados da membrana. A 
endocitose por cavéolas de líquido extracelular, proteínas da membrana e algumas moléculas 
ligadas a recetores (p. ex., ácido fólico) é um processo conduzido pelas proteínas caveolinas, 
concentradas dentro das balsas lipídicas (potocitose). A pinocitose de líquido extracelular e da 
maioria dos pares recetor-ligante envolve fossetas e vesículas revestidas por clatrina. Após a 
internalização, a clatrina dissocia-se e pode ser reutilizada, enquanto a vesícula resultante 
progressivamente amadurece e se acidifica. No endossomo inicial e/ou tardio, o ligante pode 
ser liberado de seu recetor (p. ex., o ferro libertado da transferrina ligada ao recetor de 
transferrina), permitindo a reciclagem do recetor para um novo ciclo na superfície da célula. 
Alternativamente, o complexo recetor-ligante dentro dos endossomos pode ser direcionado à 
fusão com os lisossomos (p. ex., fator de crescimento epidérmico ligado ao seu recetor); depois 
de a degradação ser completada, a última vesícula tardia endossomo-lisossomos pode regenerar 
os lisossomos. A fagocitose envolve a invaginação da membrana para grandes partículas, não 
mediada pela clatrina – tipicamente nos fagócitos especializados (p. ex., macrófagos ou 
neutrófilos). Os fagossomos resultantes se fundem com os lisossomos para facilitar a 
degradação do material internalizado. A transcitose envolve o transporte endocitótico 
transcelular de soluto e/ou recetor-ligante de uma face da célula para a outra. A exocitose é o 
processo através do qual vesículas revestidas por membrana fundem-se com a membrana 
plasmática para descarregar seu conteúdo no espaço extracelular. 
• Endocitose mediada por cavéolas: Cavéolas (“pequenas cavernas”) são invaginações 
não revestidas da membrana plasmática associadas a moléculas ligadas ao GPI 
(glicosilfosfatidilinositol), proteínas ligadas ao monofosfato de adenosina cíclico 
(cAMP), cinases da família SRC (stored response chain- activam a tirosina quinasas da 
membrana o citoplasmática) e ao recetor de folato. A caveolina é a principal proteína 
estrutural da cavéola. A internalização da cavéola com quaisquer moléculas ligadas a 
líquido extracelular é, às vezes, chamada de potocitose (potocytosis) – literalmente 
“bebericada celular”. Embora as cavéolas provavelmente participem da entrega 
transmembrana de algumas moléculas (p. ex., o folato), estão cada vez mais envolvidas 
na regulação da sinalização transmembrana e/ou na adesão celular através da 
internalização de recetores e integrinas. 
• Pinocitose e endocitose mediada por receptor: A pinocitose (“ingestão de líquido pela 
célula”) descreve um processo da fase fluida durante o qual a membrana plasmática 
invagina e é destacada para formar uma vesícula citoplasmática. Vesículas endocíticas 
podem ser recicladas, voltando para a membrana plasmática (exocitose) ou para mais 
uma rodada de ingestão. A pinocitose e a endocitose mediada por recetor começam em 
uma região especializada da membrana plasmática denominada depressão revestida por 
clatrina, que rapidamente invagina e se destaca para formar uma vesícula revestida por 
clatrina; aprisionado dentro da vesícula, está um “gole” do meio extracelular e, em 
alguns casos, macromoléculas ligadas aos recetores descritos mais adiante. As 
vesículas, então, rapidamente se descobrem e se fundem a uma estrutura intracelular 
ácida denominada endossomo inicial, onde descarregam seu conteúdo para a digestão e 
posterior passagem para o lisossomo. 
• A endocitose mediada por receptor: é o principal mecanismo de captação de algumas 
macromoléculas, como exemplificado pela transferrina e a lipoproteína de baixa 
densidade (LDL- Low Density Lipoproteins: lipoproteínas de baixa densidade). Essas 
macromoléculas se ligam a recetores que se situam em depressões revestidas por 
clatrina. Após a ligação aos seus recetores específicos, a LDL e a transferrina sofrem 
endocitose em vesículas que se fundem com os lisossomos. No ambiente ácido do 
lisossomo, a LDL e a transferrina liberam sua carga (colesterol e ferro, 
respectivamente), que, subsequentemente, é absorvida para dentro do citoplasma. 
Notavelmente, os receptores de LDL e de transferrina mostram- se resistentes ao 
ambiente hostil do lisossomo, o que permite que sejam reciclados de volta para a 
membrana plasmática. 
 
Exemplos de Fatores de Crescimento Envolvidos na Regeneração e Reparo 
 
Interação com a Matriz Extracelular 
Fig. 1-16 
(Fig-1.16) Interações entre células e matriz extracelular (MEC): glicoproteínas adesivas e 
sinalização por integrinas. (A) - A fibronectina consiste de um dímero unido por pontes 
dissulfeto, com vários domínios distintos que permitem a ligação à MEC e às integrinas, estas 
últimas através de segmentos de arginina-glicina-aspartato (RGD). (B) - A molécula cruciforme 
da laminina é um dos principais componentes das membranas basais; sua estrutura com 
múltiplos domínios permite interação com o colágeno tipo IV, outros componentes da MEC e 
receptores da superfície celular. (C) Integrinas e eventos de sinalização mediados pela integrina 
em complexos de adesão focal. Cada recetor de integrina heterodimérica α-β é um dímero 
transmembrana que liga a MEC ao citoesqueleto intracelular. Também está relacionado a um 
complexo de moléculas de ligação (p. ex., vinculina e talina) que pode recrutar e ativar cinases 
que, eventualmente, desencadeiam cascatas de sinalização a jusante. 
Estágios na Resposta Celular ao Stress e Estímulos Nocivos 
(Fig. 2-1) A lesão celular é reversível até certo ponto, mas se o estímulo persistir ou for intenso 
o suficiente desde o início, a célula sofre lesão irreversível e, finalmente, ocorre morte celular.Adaptação, lesão reversível e morte celular podem ser os estágios de um dano progressivo que 
sucede diferentes tipos de agressões. Por exemplo, em resposta a uma sobrecarga 
hemodinâmica, o músculo cardíaco aumenta, como uma forma de adaptação, podendo sofrer 
lesão. Se o suprimento sanguíneo para o miocárdio está comprometido ou é inadequado, o 
músculo primeiramente sofre lesão reversível, manifestada por certas alterações 
citoplasmáticas (ver adiante). Finalmente, as células sofrem lesão irreversível e morrem. 
Atrofia 
Atrofia é definida como a redução do tamanho de um órgão ou tecido que resulta da diminuição 
do tamanho e do número de células. A atrofia pode ser fisiológica ou patológica. A atrofia 
fisiológica é comum durante o desenvolvimento normal. Algumas estruturas embrionárias, 
como a notocorda e o ducto tireoglosso, sofrem atrofia durante o desenvolvimento fetal. A 
diminuição do tamanho do útero, que ocorre logo após o parto, é uma outra forma de atrofia 
fisiológica. A atrofia patológica tem várias causas, e pode ser local ou generalizada. As causas 
comuns de atrofia são: 
• Redução da carga de trabalho (atrofia de desuso): Quando um osso fraturado é imobilizado 
com um molde de gesso ou quando um paciente é restrito a repouso absoluto no leito, 
rapidamente sobrevém atrofia dos músculos esqueléticos. Inicialmente, a redução no 
tamanho celular é reversível quando a atividade motora é restaurada. Com o desuso mais 
prolongado, as fibras musculares esqueléticas diminuem em número (devido à apoptose), 
bem como em tamanho; essa atrofia pode ser acompanhada por aumento da reabsorção 
óssea, levando à osteoporose por desuso. 
• Perda da inervação (atrofia por denervação): O metabolismo e função normais do músculo 
esquelético dependem de sua inervação. Uma lesão dos nervos leva à atrofia das fibras 
musculares por eles inervadas. 
• Diminuição do suprimento sanguíneo: Uma redução do suprimento sanguíneo 
(isquemia - falta de fornecimento sanguíneo) para um tecido em consequência de doença 
oclusiva arterial que se desenvolve lentamente resulta em atrofia do tecido. Na 
senescência, o cérebro sofre atrofia progressiva, principalmente por causa da redução 
do suprimento sanguíneo causada pela aterosclerose (gordura acumulada na parede das 
artérias) (Fig. 2-5) Isso é denominado atrofia senil, que afeta também o coração. 
• Nutrição inadequada: Uma desnutrição proteico-calórica profunda (marasmo) está associada 
ao uso das proteínas do músculo esquelético como fonte de energia, após o esgotamento de 
outras reservas, como o tecido adiposo. Isso resulta em consumo muscular acentuado 
(caquexia – perda de peso). A caquexia é observada também em pacientes com doenças 
inflamatórias crônicas e câncer. Nesses casos, a produção excessiva do fator de necrose 
tumoral (TNF), uma citocina inflamatória, é responsável pela perda de apetite e depleção 
lipídica, culminando com a atrofia muscular. 
• Perda da estimulação endócrina: Muitos tecidos que respondem a hormônios, como a mama 
e os órgãos reprodutores, dependem da estimulação endócrina para sua função e 
metabolismo normais. A perda da estimulação estrogénica após a menopausa resulta em 
atrofia fisiológica do endométrio, epitélio vaginal e mama. 
• Compressão: A compressão tecidual por um certo período de tempo pode causar atrofia. Um 
tumor benigno em crescimento pode causar atrofia nos tecidos normais circundantes. A 
atrofia nesse caso é, provavelmente, o resultado de alterações isquémicas causadas por 
comprometimento do suprimento sanguíneo devido à pressão exercida pela massa em 
expansão. 
As alterações celulares fundamentais associadas à atrofia são idênticas em todas essas 
situações. A resposta inicial é uma diminuição do tamanho da célula e das organelas, o que reduz 
as necessidades metabólicas da célula o suficiente para permitir sua sobrevivência. No músculo 
atrófico, as células contêm menos mitocôndrias e miofilamentos e uma menor quantidade de 
retículo endoplasmático rugoso (RER). Na busca pela adequação entre a demanda metabólica 
da célula e níveis menores de suprimento sanguíneo, nutrição ou estimulação trófica, um novo 
equilíbrio é alcançado. No início do processo, as células e tecidos atróficos têm sua função 
diminuída, mas a morte celular é mínima. Entretanto, a atrofia causada por redução gradual do 
suprimento sanguíneo pode progredir até o ponto no qual as células são irreversivelmente 
lesadas e morrem, frequentemente por apoptose. A morte celular por apoptose também contribui 
para a atrofia dos órgãos endócrinos após privação hormonal. 
Mecanismos da Atrofia 
A atrofia resulta da diminuição da síntese proteica e do aumento da degradação das proteínas 
nas células. A síntese de proteínas diminui em função da atividade metabólica reduzida. A 
degradação das proteínas celulares ocorre principalmente pela via ubiquitina-proteossomo. A 
deficiência de nutrientes e o desuso podem ativar ligases de ubiquitina, que ligam o pequeno 
peptídio ubiquitina a proteínas celulares, e marcam essas proteínas para degradação nos 
proteossomos. Essa via também é considerada responsável pela proteólise acelerada observada 
em diversas condições catabólicas, incluindo a caquexia do câncer. Em muitas situações, a 
atrofia é também acompanhada por aumento da autofagia, observada pelo número elevado de 
vacúolos autofágicos. A autofagia (“comer a si próprio”) é o processo no qual as células privadas 
de alimento digerem seus próprios componentes na tentativa de reduzir a demanda nutricional 
igualando-a ao fornecimento. Alguns dos restos celulares dentro dos vacúolos autofágicos 
podem resistir à digestão e persistir no citoplasma como corpos residuais limitados por 
membrana. Um exemplo desses corpos residuais são os grânulos de lipofuscina, discutidos mais 
adiante neste capítulo. Quando presentes em quantidades suficientes, eles conferem uma 
coloração acastanhada ao tecido (atrofia parda). A autofagia está associada a vários tipos de 
lesão celular, e a discutiremos em mais detalhes posteriormente. 
Conceitos-chave - Mecanismos de Lesão Celular 
• Depleção de ATP: falência das funções dependentes de energia → lesão reversível → 
necrose 
• Danos mitocondriais: depleção de ATP → falência das funções celulares dependentes de 
energia → consequentemente, necrose; sob certas condições, a saída de proteínas 
mitocondriais causa apoptose 
• Influxo de cálcio: ativação de enzimas que danificam os componentes celulares e também 
podem desencadear apoptose 
• Acúmulo de espécies reativas de oxigênio: modificação covalente de proteínas, lipídios e 
ácidos nucleicos celulares 
• Aumento da permeabilidade das membranas celulares: afeta a membrana plasmática, as 
membranas lisossômicas e as membranas mitocondriais; tipicamente resulta em necrose 
• Acúmulo de DNA danificado e proteínas mal dobradas: desencadeia apoptose 
Alterações Morfológicas nas Células e nos Tecidos Lesados – Conceitos Chave 
• Lesão celular reversível: Tumefação celular, degeneração gordurosa, formação de bolhas na 
membrana plasmática e perda de microvilosidades, tumefação mitocondrial, dilatação da 
RE, eosinofilia (devido à diminuição do RNA citoplasmático). 
• Necrose: Aumento da eosinofilia (aumento de eosinófilos - célula de defesa do sangue); 
retração, fragmentação e dissolução nucleares; quebra da membrana plasmática e das 
organelas; figuras de mielina abundantes; perda e digestão enzimática dos conteúdos 
celulares. 
• Padrões de necrose tecidual: Em condições diferentes, a necrose nos tecidos pode assumir 
padrões específicos: coagulativa, liquefativa, gangrenosa, caseosa, gordurosa e fibrinoide. 
Distúrbios Associados à Apoptose Diminuída p53 
Conceitos-chave - p53, a Guardiã do Genoma 
• A proteína p53 é o monitor central do estresse na célula e pode ser ativada por anóxia 
(ausência de oxigénio), sinalização inadequada por oncoproteínas (proteínasque foram 
codificadas a partir de genes denominados oncogenes, que atuam como promotores da 
proliferação celular desgovernada, são responsáveis pela sinalização celular em várias 
etapas da divisão celular) mutadas ou danos no DNA. A p53 controla a expressão e a 
atividade das proteínas envolvidas na interrupção do ciclo celular, reparo de DNA, 
senescência celular e apoptose. 
• Os danos no DNA são detetados por complexos contendo cinases da família ATM/ATR; 
essas cinases fosforilam a p53, liberando-a de seus inibidores, como o MDM2. Em 
seguida, a p53 ativa e regula positivamente a expressão de proteínas tais como o inibidor 
da cinase dependente de ciclina p21, causando assim a interrupção do ciclo celular no 
ponto de checagem G1-S. Essa pausa permite que as células reparem os danos no DNA. 
• Se o dano no DNA não puder ser reparado, a p53 induz eventos adicionais que levam à 
senescência celular ou à apoptose. 
• A maioria dos cânceres humanos demonstram mutações de perda de função bialélica no 
gene TP53. Os raros pacientes com síndrome de Li-Fraumeni (tipo de cancro que pode ser 
herdado) herdam uma cópia defeituosa do gene TP53 e apresentam uma incidência muito 
alta de uma grande variedade de tipos de câncer. 
• Assim como a RB, a p53 é inativada por oncoproteínas virais, tais como a proteína E6 do 
HPV. 
Conceitos Chave - Necroapoptose e Piroptose 
• A necroptose se assemelha morfologicamente à necrose e, patogeneticamente, à apoptose 
como uma forma de morte celular programada. 
• A necroptose é desencadeada pela ligação de TNFR1 e proteínas de vírus RNA e DNA. 
• A necroptose é independente da caspase, mas dependente de sinalização pelo complexo RIP1 
e RIP3. 
• A sinalização de RIP1-RIP3 reduz a geração mitocondrial de ATP, causa a produção de ERO 
(espécies reativas de oxigénio) e aumenta a permeabilidade de membranas lisossômicas, 
causando tumefação (aumento do volume de uma célula, tecido ou órgão) celular e danos à 
membrana, como ocorre na necrose. 
• A liberação de conteúdo celular evoca uma reação inflamatória como na necrose. 
• A piroptose ocorre em células infetadas por micróbios. Ela envolve a ativação de caspase-1, 
que cliva a forma precursora da IL-1 para gerar a IL-1 biologicamente ativa. A caspase-1, 
juntamente com a intimamente relacionada caspase-11, também causa a morte da célula 
infetada. 
Mecanismos de Acumulação Intracelular 
Uma das manifestações de alterações metabólicas nas células é o acúmulo intracelular de 
quantidades anormais de diversas substâncias que são inofensivas ou estão associadas com 
graus variados de lesão. A substância pode estar localizada no citoplasma, dentro das organelas 
(tipicamente lisossomos), ou no núcleo, e é sintetizada pelas próprias células afetadas, ou pode 
ter sido produzida em outros locais. Existem quatro mecanismos principais que geram acúmulos 
intracelulares anormais (Fig. 2-29): 
• Remoção inadequada de uma substância normal secundária a defeitos nos mecanismos de 
acondicionamento e transporte, como na degeneração gordurosa (esteatose) no fígado. 
• Acúmulo de uma substância endógena anormal como resultado de defeitos genéticos ou 
adquiridos em seu dobramento, acondicionamento, transporte, ou secreção, como acontece 
com certas formas mutantes de α1- antitripsina. 
• Falha em degradar um metabólito devido a deficiências enzimáticas hereditárias. Os 
distúrbios resultantes são chamados de doenças de depósito (também chamadas de doenças 
de armazenamento). 
• Depósito ou acúmulo de uma substância exógena anormal quando a célula não possui 
maquinaria enzimática para degradar a substância ou não tem capacidade de transportá-la 
para outros locais. O acúmulo de partículas de carbono ou sílica é um exemplo desse tipo de 
alteração. Em muitos casos, se a sobrecarga for controlada ou interrompida, o acúmulo é 
reversível. Nas doenças de depósito genéticas, o acúmulo é progressivo e a sobrecarga causa 
lesão celular, levando, em alguns casos, à morte do tecido e do paciente. 
Características Gerais e Causas da Inflamação – Conceitos Chave 
• A inflamação é uma resposta benéfica do hospedeiro a invasores estranhos e ao tecido 
necrótico, mas também pode causar dano tecidual. 
• Os principais componentes da inflamação são uma reação vascular e uma resposta celular; 
ambas são ativadas pelos mediadores que são derivados das proteínas do plasma e de várias 
células. 
• As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas como os cinco Rs: (1) 
reconhecimento do agente lesivo, (2) recrutamento de leucócitos, (3) remoção do agente, (4) 
regulação (controle) da resposta e (5) resolução (reparo). 
• As causas da inflamação incluem infeções, necrose dos tecidos, corpos estranhos, traumas e 
respostas imunológicas. 
• Células epiteliais, macrófagos do tecido e células dendríticas, leucócitos e outros tipos de 
células expressam recetores que percebem a presença de microrganismos e de dano. As 
proteínas circulatórias reconhecem os microrganismos que, eventualmente, tenham entrado 
no sangue. 
• O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguido de diminuição 
da reação e reparo do tecido lesado, ou a lesão persistente resultando na inflamação crônica. 
Reações Vasculares na Inflamação Aguda – Conceitos Chave 
• A vasodilatação é induzida por mediadores químicos como a histamina (descrita adiante) e 
é a causa do eritema e da estase do fluxo sanguíneo. 
• O aumento da permeabilidade vascular é induzido pela histamina, por cininas e outros 
mediadores que produzem espaços entre as células endoteliais, através da lesão endotelial 
direta ou induzida por leucócitos, bem como pelo aumento da passagem de fluidos através 
do endotélio. 
• O aumento da permeabilidade vascular permite que as proteínas e os leucócitos do plasma, 
os mediadores da defesa do hospedeiro, entrem nos locais de infeção ou de dano tecidual. A 
saída de líquidos dos vasos sanguíneos resulta em edema. 
• Os vasos linfáticos e linfonodos também estão envolvidos na inflamação e, em geral, 
apresentam vermelhidão (rubor) e tumefação. 
Recrutamento de Leucócitos para Locais de Inflamação – Conceitos Chave 
• Os leucócitos são recrutados a partir do sangue para dentro do tecido extravascular, onde os 
patógenos infeciosos ou tecidos danificados podem estar localizados, migram para o local 
da infeção ou da lesão tecidual e são ativados para realizar suas funções. 
• O recrutamento de leucócitos é um processo de várias etapas que consiste na ligação fraca e 
no rolamento sobre o endotélio (mediada pelas selectinas); na forte ligação ao endotélio 
(mediada pelas integrinas) e na migração através dos espaços interendoteliais. 
• Várias citocinas promovem a expressão dos ligantes de selectinas e integrinas no endotélio 
(TNF, IL-1), aumentam a avidez das integrinas por meio de seus ligantes (quimiocinas) e 
promovem a migração direcional dos leucócitos (quimiocinas também); muitas dessas 
citocinas são produzidas pelos macrófagos dos tecidos e outras células que respondem aos 
patógenos ou tecidos lesados. 
• Os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório inicial e, em seguida, são substituídos 
por monócitos e macrófagos. 
Ativação de Leucócitos e Remoção de Agentes Agressores – Conceitos Chave 
• Os leucócitos podem eliminar os microrganismos e as células mortas através de fagocitose, 
seguida pela destruição nos fagolisossomos. 
• A destruição é causada por radicais livres (ERO – espécie reativa de oxigénio , NO – oxido 
nítrico) gerados em leucócitos ativados e enzimas lisossômicas. 
• Os neutrófilos podem expulsar seu conteúdo nuclear para formar redes extracelulares que 
prendem e destroem os microrganismos. 
• Podem ser liberadas enzimas e EROs no ambiente extracelular. 
• Os mecanismos que servem para eliminar os microrganismos e as células mortas (o papel 
fisiológico da inflamação) também são capazes de lesar tecidos normais(as consequências 
patológicas da inflamação). 
• Os mediadores anti-inflamatórios finalizam a reação inflamatória aguda quando não é mais 
necessária. 
Ações dos Principais Mediadores da Inflamação – Conceitos Chave 
• Aminas vasoativas, principalmente histamina: vasodilatação e aumento da permeabilidade 
vascular. 
• Metabólitos do ácido araquidônico (prostaglandinas e leucotrienos): existem várias formas, 
e eles estão envolvidos nas reações vasculares, quimiotaxia (movimento através de um 
gradiente químico) dos leucócitos e em outras reações da inflamação; são antagonizados 
pelas lipoxinas. 
• Citocinas: proteínas produzidas por muitos tipos de células; em geral, têm curto alcance de 
ação, principalmente no recrutamento e na migração de leucócitos; as principais que estão 
presentes na inflamação aguda são o TNF, a IL-1 e as quimiocinas. 
• Proteínas do Complemento: a ativação do sistema complemento por microrganismos ou 
anticorpos leva à geração de vários produtos de quebra, que são responsáveis por 
quimiotaxia leucocitária, opsonização (para fixar as opsoninas – exemplo: imunoglobulinas 
– permitindo a fagocitose), fagocitose de microrganismos e outras partículas,além de morte 
celular. 
• Quininas: produzidas pela clivagem proteolítica de precursores: medeiam a reação vascular 
e a dor. 
Inflamação Crônica – Conceitos chave 
• A inflamação crônica é uma resposta prolongada do hospedeiro a estímulos persistentes. 
• É causada por microrganismos que resistem à eliminação, às respostas imunológicas contra 
os antígenos próprios e ambientais e a algumas substâncias tóxicas (p. ex., sílica); é a base 
de muitas doenças clinicamente importantes. 
• É caracterizada pela coexistência de inflamação, lesão tecidual, tentativa de reparo através 
de cicatrização e resposta imunológica. 
• O infiltrado celular consiste em macrófagos, linfócitos, plasmócitos e outros leucócitos. 
• É mediada por citocinas produzidas por macrófagos e linfócitos (com destaque para os 
linfócitos T); as interações bidirecionais entre essas células tendem a amplificar e prolongar 
a reação inflamatória. 
• A inflamação granulomatosa consiste em um padrão para a inflamação crônica induzido pela 
ativação de células T e macrófagos em resposta a um agente resistente à eliminação. 
Efeitos Sistêmicos da Inflamação – Conceitos Chave 
• Febre: as citocinas (TNF, IL-1) estimulam a produção de prostaglandinas no hipotálamo. 
• Produção de proteínas da fase aguda: proteína C-reativa e outras; síntese estimulada por 
citocinas (IL-6 e outras) agindo nas células hepáticas. 
• Leucocitose: as citocinas (fatores estimuladores colónicos) estimulam a produção de 
leucócitos a partir dos precursores na medula óssea. 
• Em algumas infeções graves, choque séptico: hipotensão, coagulação intravascular 
disseminada, alterações metabólicas; induzida por altos níveis de TNF ou outras citocinas. 
A Resposta Imunológica Normal: Células, Tecidos, Recetores, Mediadores e 
Visão Geral – Conceitos Chave 
• O sistema imunológico inato utiliza diversas famílias de recetores, especialmente os 
recetores Toll-like, para reconhecer moléculas presentes em vários tipos de microrganismos 
e produzidas por células lesadas. 
• Linfócitos são os mediadores da imunidade adaptativa e as únicas células que produzem 
recetores para antígenos específicos e diferentes. 
• Os linfócitos T (derivados do timo) expressam recetores de antígenos chamados recetores 
de células T (TCRs), que reconhecem fragmentos de peptídios de antígenos proteicos que 
são apresentados pelas moléculas do MHC na superfície das células apresentadoras de 
antígenos. 
• Os linfócitos B (derivados da medula óssea) expressam anticorpos ligados à membrana que 
reconhecem uma grande variedade de antígenos. As células B são ativadas para tornarem-se 
plasmócitos, os quais secretam anticorpos. 
• As células naturais killer (NK) matam as células que estão infetadas por alguns 
microrganismos, ou estressadas e lesadas, sem que haja possibilidade de reparo. As células 
NK expressam recetores inibitórios que reconhecem moléculas do MHC que são 
normalmente expressas em células saudáveis e impedem que elas matem células normais. 
• As células apresentadoras de antígenos (APCs) fagocitam microrganismos e outros 
antígenos, os transportam até os órgãos linfoides e os apresentam para o reconhecimento 
pelos linfócitos. As APCs mais eficientes são as células dendríticas, que residem no epitélio 
e na maioria dos tecidos. 
• As células do sistema imunológico estão organizadas em tecidos, alguns dos quais são locais 
de produção de linfócitos maduros (os órgãos linfoides geradores, a medula óssea e o timo), 
e outros que são os locais das respostas imunológicas (os órgãos linfoides periféricos, 
incluindo os linfonodos, baço e tecidos linfoides associados à mucosa). 
• A reação inicial aos microrganismos é mediada pelos mecanismos da imunidade inata, que 
estão prontos para responder aos microrganismos. Esses mecanismos incluem barreiras 
epiteliais, fagócitos, células NK e proteínas plasmáticas, como, por exemplo, as proteínas do 
sistema complemento. A reação da imunidade inata frequentemente se manifesta como 
inflamação. A imunidade inata, ao contrário da imunidade adaptativa, não possui boa 
especificidade antigênica nem memória. 
• As reações de defesa da imunidade adaptativa se desenvolvem lentamente, mas são mais 
potentes e especializadas. 
• Os microrganismos e outros antígenos estranhos são fagocitados pelas células dendríticas e 
transportados até os linfonodos, onde os antígenos são reconhecidos pelos linfócitos naive. 
Os linfócitos são ativados para proliferar e se diferenciar em células efetoras e de memória. 
• A imunidade mediada por células é a reação dos linfócitos T, destinados a combater 
microrganismos associados a células (p. ex., microrganismos fagocitados e microrganismos 
no citoplasma de células infetadas). A imunidade humoral é mediada por anticorpos e é 
eficaz contra microrganismos extracelulares (na circulação e lumens das mucosas). 
• As células T auxiliares CD4+ ajudam as células B a produzir anticorpos, ativam macrófagos 
para destruir os microrganismos ingeridos, estimulam o recrutamento dos leucócitos e 
regulam todas as respostas imunológicas aos antígenos proteicos. As funções das células T 
CD4+ são mediadas por proteínas secretadas, chamadas citocinas. Os linfócitos T 
citotóxicos CD8+ matam as células que expressam antígenos no citoplasma que são vistos 
como estranhos (p. ex., células infetadas por vírus e células tumorais) e também podem 
produzir citocinas. 
• Os anticorpos secretados pelos plasmócitos neutralizam os microrganismos, bloqueiam a sua 
infectividade e promovem a fagocitose e a destruição dos patógenos. Os anticorpos também 
conferem imunidade passiva aos neonatos (recém-nascido). 
Hipersensibilidade Imediata (Tipo I) – Conceitos Chave 
• São também chamadas de reações alérgicas, ou alergias. 
• São induzidas por antígenos ambientais (alérgenos) que estimulam fortes respostas de TH2 
e produção de IgE em indivíduos geneticamente suscetíveis. 
• A IgE reveste os mastócitos através da ligação aos recetores Fc; a reexposição ao alérgeno 
resulta na ligação cruzada de IgE e Fc RI, ativação dos mastócitos e liberação de mediadores. 
• Os principais mediadores são a histamina, as protéases e outros conteúdos dos grânulos, 
prostaglandinas, leucotrienos e citocinas. 
• Os mediadores são responsáveis pelas reações imediatas vasculares e do músculo liso e pela 
reação de fase tardia (inflamação). 
• As manifestações clínicas podem ser locais ou sistêmicas e variam desde uma rinite leve até a 
anafilaxia fatal. 
Mecanismos das Reações de Hipersensibilidade Mediadas por Células T – 
Conceitos Chave 
• Inflamação mediada por citocinas: As células T CD4+ são ativadas através da exposição a 
um antígeno proteico e se diferenciam nas células efetorasTH1 e TH17. A exposição 
subsequente ao antígeno resulta na secreção de citocinas. O IFN-γ ativa macrófagos para 
produzir substâncias que causam dano tecidual e promover a fibrose, e a IL-17 e outras 
citocinas recrutam leucócitos, promovendo, dessa forma, a inflamação. 
• A reação inflamatória mediada por células T clássica é a hipersensibilidade do tipo 
retardado. 
• Citotoxicidade mediada por células T: Os linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTLs) específicos 
para um antígeno reconhecem as células que expressam o antígeno-alvo e matam essas 
células. As células T CD8+ também secretam IFN-γ. 
Tolerância Imunológica e Autoimunidade – Conceitos Chave 
• A tolerância (ausência de resposta) a autoantígenos é uma propriedade fundamental do 
sistema imunológico, e a quebra da tolerância é a base das doenças autoimunes. 
• Tolerância central: linfócitos imaturos que reconhecem autoantígenos nos órgãos linfoides 
centrais (geradores) são mortos por apoptose; na linhagem de células B, alguns dos linfócitos 
autorreativos passam a expressar novos recetores de antígenos que não são autorreativos. 
• Tolerância periférica: linfócitos maduros que reconhecem autoantígenos nos tecidos 
periféricos tornam-se funcionalmente inativos (anérgicos) ou são suprimidos pelos linfócitos 
T reguladores ou morrem por apoptose. 
• Os fatores que levam à falha da autotolerância e desenvolvimento da autoimunidade 
incluem (1) herança dos genes de suscetibilidade que podem interromper diferentes vias 
de tolerância e (2) infeções e dano tecidual que podem expor autoantígenos e ativar 
APCs (células apresentadoras de antígenos) e linfócitos nos tecidos. 
• Doenças autoimunes são geralmente crônicas e progressivas, e o tipo de lesão tecidual é 
determinado pela natureza da resposta imunológica dominante. 
Reconhecimento e Rejeição de Transplantes (Aloenxertos) – Conceitos Chave 
• A resposta de rejeição contra transplantes de órgãos sólidos é iniciada principalmente 
pelas células T do hospedeiro que reconhecem os antígenos HLA estranhos do enxerto, 
seja diretamente (em APCs - células apresentadoras de antígenos, no enxerto) ou 
indiretamente (depois de captação e apresentação pelas APCs do hospedeiro). Tipos e 
mecanismos de rejeição de enxertos de órgãos sólidos: 
o Rejeição hiperaguda: Anticorpos antidoador pré-formados se ligam ao endotélio do 
enxerto imediatamente após o transplante, resultando em trombose, lesão isquémica e 
falência rápida do enxerto. 
o Rejeição celular aguda: As células T destroem o parênquima do enxerto (e vasos) através 
das reações de citotoxidade e inflamatória. 
o Rejeição humoral aguda: Os anticorpos danificam a vasculatura do enxerto. 
o Rejeição crônica: Dominado pela arteriosclerose, esse tipo é causado pela ativação de 
células T e anticorpos. 
o As células T secretam citocinas que induzem a proliferação de células musculares lisas 
vasculares e os anticorpos causam lesão endotelial. As lesões vasculares e as reações de 
células T causam fibrose do parênquima. 
• O tratamento da rejeição do enxerto depende de fármacos imunossupressores, os quais 
inibem as respostas imunológicas contra o enxerto. 
• O transplante das células-tronco hemotopoieticas (CTHs) necessita de compatibilidade entre 
doador e recetor e é frequentemente complicado pelas doenças do enxerto-versus-hospedeiro 
(GVHD) e deficiência imunológica. 
Patogenia e Curso da Infeção pelo HIV e AIDS – Conceitos Chave 
• A entrada do vírus nas células: requer CD4 e co-receptores, que são recetores de 
quimiocinas; envolve a ligação da gp120 viral e a fusão com a célula mediada pela proteína 
viral gp41; os principais alvos celulares são as células T auxiliares CD4+, macrófagos e 
células dendríticas. 
o Replicação viral: o genoma do pro-vírus integra-se ao DNA da célula hospedeira; a 
expressão gênica viral é desencadeada por estímulos que ativam as células infetadas (p. 
ex., microrganismos infeciosos, citocinas produzidas durante as respostas imunológicas 
normais) 
o A progressão da infeção: infeção aguda de células T da mucosa e CDs; viremia com a 
disseminação do vírus; infeção latente das células no tecido linfoide; replicação viral 
continuada e perda progressiva de células T CD4+ 
• Mecanismos da imunodeficiência: 
o Perda das células T CD4+: morte das células T durante a replicação e o brotamento viral 
(semelhante a outras infeções citopáticas); apoptose como um resultado da estimulação 
crônica; diminuição da produção do timo; defeitos funcionais 
o Macrófagos defeituosos e funções das CD 
o Destruição da arquitetura dos tecidos linfoides (tardia) 
• As manifestações clínicas da AIDS incluem infeções oportunistas, tumores como os 
linfomas de células B, e anomalias do SNC. 
Amiloidose - Conceitos Chave 
• A amiloidose é um distúrbio caracterizado por depósitos extracelulares de proteínas 
dobradas de forma errada que se agregam para formar fibrilas insolúveis. 
• A deposição dessas proteínas pode resultar de: produção excessiva de proteínas que são 
propensas a apresentar conformação errada e agregação; mutações que produzem proteínas 
que não se dobram corretamente e tendem a se agregar; degradação proteolítica defeituosa 
ou incompleta de proteínas extracelulares. 
• A amiloidose pode ser localizada ou sistêmica. Ela é vista em associação com uma variedade 
de distúrbios primários, incluindo as proliferações de células B monoclonais (em que os 
depósitos de amiloides consistem em cadeias leves de imunoglobulina); doenças 
inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide (depósitos da proteína amiloide (A), 
derivada de uma proteína de fase aguda produzida na inflamação); doença de Alzheimer 
(proteína amiloide B); condições familiares nas quais os depósitos de amiloides consistem 
em mutantes de proteínas normais (p. ex., a transtiretina na polineuropatia amiloide 
familiar); amiloidose associada à diálise (depósitos de β2-microglobulina, cuja remoção é 
defeituosa). 
• Depósitos de amiloides causam lesão tecidual e prejudicam a função normal por exercerem 
pressão sobre as células e os tecidos. Eles não evocam uma resposta inflamatória.