Doença de Alzheimer diabetes mellitus tipo 3

Prévia do material em texto

Re
vi
st
a 
Br
as
ile
ir
a 
de
 N
ut
ri
çã
o 
Fu
nc
io
na
l -
 a
no
 1
3,
 n
º5
6,
 2
01
3
14
Dra. Renata Alves, Dra. Gabriela Paschoal; Dra. Valéria Paschoal
Abstract
Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease characterized by memory loss and impairment 
of multiple cognitive functions, as a consequence of the accumulation of β-amyloid protein (β-A) and neurofibrillary 
tangles. Many studies have been published showing that AD is a metabolic disease, with decreased energy production 
and utilization of glucose in the brain. These abnormalities are related to brain resistance to insulin and insulin-like 
growth factor 1 (IGF-1), and thus disruption of signaling pathways that regulate neuronal survival, energy production, 
gene expression and plasticity. Furthermore, people with glucose intolerance, deficiency in insulin secretion or type 2 
diabetes mellitus have a significantly higher risk to develop AD, since peripheral insulin resistance is a trigger for brain 
insulin resistance. Considering this evidence, it becomes clear that high consumption of processed foods with low intake 
of nutrients essential for the CNS can compromise correct brain function and predispose to neurological diseases. This 
paper presents the influence of nutrition on AD, and the role of nutrients and compounds that improve this condition, 
such as alpha-lipoic acid, chromium picolinate, vitamin E, resveratrol, epigallocatechin gallate, curcumin and omega 3.
Keywords: Alzheimer's disease, degenerative disease, nervous system
Resumo
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva caracterizada pela perda de memória e 
prejuízo de múltiplas funções cognitivas, em consequência ao acúmulo da proteína β-amiloide (β-A) e de emaranhados 
neurofibrilares. Muitos estudos têm sido publicados mostrando que a DA representa fundamentalmente uma doença 
metabólica com prejuízo na produção energética e utilização da glicose pelo cérebro. Estas anormalidades estão 
relacionadas com a resistência cerebral à insulina e ao fator de crescimento símile à insulina (IGF) e, assim, com a 
ruptura das vias de sinalização que regulam a sobrevivência de neurônios, a produção de energia, a expressão gênica e a 
plasticidade. Ademais, indivíduos que apresentam intolerância à glicose, deficiência na secreção de insulina ou diabetes 
mellitus tipo 2 possuem risco significantemente maior para o desenvolvimento de DA, uma vez que a resistência periférica 
à insulina apresenta-se como um fator desencadeante para a sua resistência cerebral. Haja vista essas evidências, torna-
se claro como o alto consumo de alimentos processados com baixo aporte de nutrientes essenciais para o SNC pode 
comprometer o correto funcionamento do cérebro e predispor a doenças neurológicas. Aqui, é mostrada a influência 
que a nutrição pode exercer sobre a DA, bem como o papel de nutrientes e compostos que auxiliam no quadro, como 
ácido alfa-lipoico, picolinato de cromo, vitamina E, resveratrol, epigalocatequina galato, curcumina e ômega 3. 
Palavras-chave: doença de Alzheimer; doença degenerativa; sistema nervoso
Alzheimer’s disease: synonymous with type 
3 diabetes mellitus?
Doença de Alzheimer: 
sinônimo de diabetes 
mellitus tipo 3?
Re
vi
st
a 
Br
as
ile
ir
a 
de
 N
ut
ri
çã
o 
Fu
nc
io
na
l -
 a
no
 1
3,
 n
º5
6,
 2
01
3
15
Dra. Renata Alves, Dra. Gabriela Paschoal; Dra. Valéria Paschoal
Introdução
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença 
neurodegenerativa progressiva caracterizada pela perda 
de memória e prejuízo de múltiplas funções cognitivas, 
em detrimento de neurônios hipocampais e corticais. 
É reportado que a perda neuronal pode contribuir para 
a diminuição de 20-30% da perda de peso cerebral em 
pacientes portadores de DA. Esse prejuízo na contagem 
e funcionalidade de neurônios ocorre em consequência ao 
acúmulo da proteína β-amiloide (β-A) e de emaranhados 
neurofibrilares. A proteína β-A é encontrada nas 
placas neuríticas do cérebro com DA e é gerada pelo 
processamento anormal da proteína precursora amiloide 
(APP) em neurônios1-5. 
O processo de geração da APP ocorre através de duas 
vias: a via amiloidogênica, em que a APP sofre uma 
proteólise sequencial através das enzimas β e γ secretases, 
originando a proteína β-A; e a via não-amiloidogênica, 
na qual a clivagem ocorre através da enzima α-secretase 
dentro do domínio β-A, gerando fragmentos solúveis e 
não-amiloidogênicos que posteriormente são clivados pela 
enzima γ-secretase (Figura 1)2. 
Fonte: Adaptado de Reddy & Beal2. 
Figura 1. Processamento da proteína precursora amiloide 
(APP) em indivíduos saudáveis e portadores de DA.
É desconhecida a causa do processamento anormal 
da APP e posterior acúmulo da proteína β-A. Contudo, é 
referido que fatores como genética, idade, estilo de vida, 
dieta, doenças metabólicas e outras patologias como sín-
drome de Down são considerados de risco para o início 
da doença2,3,6,7. 
A proteína β-A é gerada nos neurônios, onde a APP 
e as enzimas β e γ secretases estão presentes em muitos 
sítios intracelulares, como no complexo de Golgi, retículo 
endoplasmático, sistema endossomo-lisossomo e corpos 
multivesiculares2. Estudos têm mostrado que a proteína 
β-A representa a causa central do desenvolvimento e pro-
gressão da DA, uma vez que provoca uma série de eventos 
como estresse oxidativo, perda e deterioração sináptica, 
inibição da plasticidade sináptica e hiperfosforilação da 
proteína Tau, sendo esta última reportada como um dos 
principais biomarcadores da doença, juntamente com a 
proteína β-A2-5,8,9. 
A Tau é uma fosfoproteína associada aos microtú-
bulos neuronais que pode ser altamente fosforilada por 
enzimas quinases prolina-dirigidas, como a glicogênio 
sintase quinase-3 (GSK3). A fosforilação da Tau por meio 
dessas enzimas regula a ligação da mesma aos micro-
túbulos, resultando na formação de estruturas fibrilares 
insolúveis, os chamados emaranhados neurofibrilares. Na 
DA, é proposto que a proteína β-A promove a ativação 
da enzima GSK3, resultando na fosforilação da Tau. A 
hiperfosforilação da Tau pode levar ao acúmulo cerebral 
de emaranhados neurofibrilares, acarretando em prejuízos 
intracelulares em neurônios que culminam com a morte 
celular3,4,9. 
Doença de Alzheimer como uma forma de 
diabetes mellitus
No sistema nervoso central (SNC), a sinalização do 
IGF/ insulina desempenha um papel crítico na regulação 
e manutenção da função cognitiva. A insulina, os fatores 
de crescimento símile à insulina 1 e 2 (IGF-1 e IGF-2) e 
genes de receptores são expressados nas células da glia e 
em neurônios por todo o cérebro, sendo que os maiores 
níveis de expressão são encontrados em estruturas que são 
normalmente alvos de doenças degenerativas3-5 .
O eixo de sinalização do IGF/ insulina exerce diversas 
funções, como crescimento, sobrevivência, diferenciação, 
migração, metabolismo energético, expressão gênica, 
síntese proteica, montagem do citoesqueleto, sinapse, 
função neurotransmissora e plasticidade neuronal3,4. 
Tem sido crescente o número de estudos que suportam 
o conceito de que a DA representa fundamentalmente 
uma doença metabólica com prejuízo na produção 
energética e utilização da glicose pelo cérebro10-14. As 
anormalidades metabólicas presentes na doença em 
questão estão relacionadas com a resistência cerebral 
à insulina e ao fator de crescimento símile à insulina 
(IGF) e, assim, com a ruptura das vias de sinalização que 
regulam a sobrevivência de neurônios, a produção de 
energia, a expressão gênica e a plasticidade. É reportado 
que a inibição cerebral ao IGF/ insulina pode aumentar a 
expressão da APP, o acúmulo da proteína β-A, a atividade 
da enzima responsável pela fosforilação da proteína Tau e 
a geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio que 
causam danos em proteínas, DNA, RNA e lipídeos; além 
disso, promove disfunção mitocondrial e ativa cascatas 
pró-inflamatórias e pró-apoptóticas3-5. Ainda, aresistência 
cerebral ao IGF/ insulina promove uma diminuição da 
expressão de genes chaves necessários para a homeostase 
Re
vi
Re
vi
st
a 
Br
as
ile
ir
a 
de
 N
ut
ri
çã
o 
Fu
nc
io
na
l -
 a
no
 1
3,
 n
º5
6,
 2
01
3
16
Doença de Alzheimer: sinônimo de diabetes mellitus tipo 3?
colinérgica, comprometendo sistemas que medeiam a 
plasticidade neuronal, memória e cognição3,4 .
É mostrado que os estágios iniciais da DA são 
caracterizados pelo déficit cerebral na utilização de glicose, 
sendo que as anormalidades fisiológicas e metabólicas 
relacionadas ao prejuízo energético pioram com a 
progressão da doença. A expressão de genes relacionados 
com a síntese de IGF/ insulina que medeiam as funções 
colinérgicas/ cognitivas e metabólicas apresenta-se 
suprimida na DA3,4. 
Em pacientes que apresentam a DA, a deficiência 
na sinalização de insulina é devida ao efeito combinado 
da sua deficiência e resistência cerebral. Estes eventos 
manifestam-se pela redução da responsividade à 
estimulação e funcionalidade do seu receptor, enquanto 
que a deficiência do IGF está associada com a redução 
da expressão gênica e dos níveis de insulina no fluido 
cerebroespinal e no cérebro. Desta forma, a DA é 
considerada como uma forma de diabetes mellitus cerebral 
caracterizada pela deficiência e resistência à insulina, 
sendo chamada de diabetes mellitus tipo 33,5. Além disso, 
é mostrado que as anormalidades molecular, bioquímica 
e de transdução de sinais presentes na DA são idênticas 
àquelas que ocorrem na presença de diabetes mellitus tipo 
1 e tipo 23,4. 
Têm sido encontrados na literatura muitos estudos 
investigando o papel de uma sinalização de IGF/ insulina 
deficiente como causa ou consequência da desregulação 
da expressão e processamento da APP3,15-18. É reportado 
que a toxicidade da proteína β-A promove resistência 
cerebral à insulina com concomitante estresse oxidativo 
e neuroinflamação4,5,17,18. Além disso, a estimulação 
insulínica acelera a mobilização da proteína β-A do 
complexo de Golgi, onde é gerada, para a membrana 
plasmática, o que faz com que haja maior estimulo à 
secreção de insulina3. 
Ademais, é referido que a sinalização de insulina no 
cérebro pode impedir tanto o processamento da APP como 
o clearance da proteína β-A. O acúmulo da proteína β-A 
exacerba esse quadro, uma vez que a proteína β-A causa 
disruptura da sinalização de insulina por competição ou 
redução da afinidade da insulina com seu receptor3,4. 
Estudos têm mostrado que indivíduos que apresentam 
intolerância à glicose, deficiência na secreção de insulina 
ou diabetes mellitus tipo 2 possuem risco significantemente 
maior para o desenvolvimento de DA, uma vez que a 
resistência periférica à insulina apresenta-se como um 
fator desencadeante para a sua resistência cerebral19-22. 
Estes eventos promovem neuroinflamação e aumento 
da expressão da APP. Por meio da ação das enzimas β e 
γ secretases, a proteína em questão é clivada, e ocorre a 
geração exagerada de peptídeos e oligômeros neurotóxicos 
que promovem aumento do estresse oxidativo e da ativação 
de enzimas quinases, que levam à hiperfosforilação da 
proteína Tau3.
Figura 2. Resistência cerebral à insulina e deposição 
e toxicidade da proteína β-A,
SNC: sistema nervoso central; APP: proteína 
precursora amiloide; PI3K: fosfatoinositol 3-quinase; 
AKT: proteína quinase B; GSK-3 β: glicogênio sintase 
quinase-3 β
Fonte: Adaptado de de la Monte3.
Na DA, a resistência e deficiência cerebral à insulina 
leva ao aumento da ativação de algumas enzimas 
quinases e à inibição de enzimas fosfatases, o que 
resulta na hiperfosforilação da Tau. Concomitantemente, 
ocorre um aumento do estresse oxidativo, elevando 
a geração de espécies reativas de oxigênio (EROs) e 
ubiquitinação, acompanhado do envelopamento da 
proteína Tau. Agregados de envelopados da Tau e 
fibrilas insolúveis são neurotóxicos e medeiam processos 
neuropatológicos associados com demência, como a 
formação de emaranhados neurofibrilares, a proliferação 
de neurites distróficas e filamentos do neurópilo e a 
desconexão sináptica (Figura 3)3.
Figura 3. Papel da deficiência e resistência cerebral à 
insulina sobre a proteína Tau.
Re
vi
st
a 
Br
as
ile
ir
a 
de
 N
ut
ri
çã
o 
Fu
nc
io
na
l -
 a
no
 1
3,
 n
º5
6,
 2
01
3
17
Dra. Renata Alves, Dra. Gabriela Paschoal; Dra. Valéria Paschoal
GSK-3 β: glicogênio sintase quinase-3 β; CDK5: quina-
se-5 dependente de ciclina; P38 MAPK: proteína quinase 
ativada por mitógeno P38; JNK: quinase c-Jun N-terminal; 
PP2A: proteína fosfatase 2; EROS: espécies reativas de 
oxigênio.
Fonte: Adaptado de de la Monte3.
Efeitos das doenças metabólicas sobre o 
prejuízo na cognição e neurodegeneração
É relatado que indivíduos com intolerância à glicose, 
deficiência na secreção de insulina, diabetes mellitus tipo 
2, doenças dislipidêmicas ou obesidade apresentam um 
aumento significante do risco de desenvolver transtorno 
cognitivo leve ou demência3,19,22-24. 
Fundamentalmente, os fatores relacionados com o 
prejuízo cognitivo, patogênese e progressão da DA são a 
resistência periférica à insulina, a hiperglicemia crônica, 
o acúmulo de produtos finais de glicação avançada, o 
estresse oxidativo, o aumento da expressão e ativação da 
enzima degradante de insulina e a elevação da produção 
de citocinas inflamatórias. Neste cenário, torna-se evidente 
que uma alta ingestão calórica e/ ou a exposição crônica 
a baixos níveis de nitrosamina e outras toxinas através 
da dieta, agricultura e tabagismo, por exemplo, causa 
sobrecarga do fígado, levando a injúria e inflamação, que 
podem desencadear disfunções hepáticas como esteato-
hepatite. Estes desequilíbrios fisiológicos podem também 
promover a obesidade, o diabetes mellitus e outras doenças 
associadas com a resistência periférica à insulina. Os he-
patócitos podem também produzir lipídeos tóxicos, como 
as ceramidas, que são liberadas na circulação, atravessam 
a barreira hematoencefálica e causam resistência cerebral à 
insulina, inflamação, insuficiência energética, toxicidade e 
produção local de ceramidas tóxicas. Todos esses eventos 
em série culminam com a degeneração progressiva, como 
ocorre na DA (Figura 4)3. 
Figura 4. Fatores dietéticos e ambientais relacio-
nados com a neurodegeneração.
Não obstante, as referidas patologias associadas com 
a DA não representam a causa principal do desenvolvi-
mento da doença em questão. Embora a obesidade ou o 
diabetes mellitus tipo 2 estejam associados com prejuízo 
cognitivo, leve atrofia cerebral e com um número de 
anormalidades moleculares e bioquímicas relacionadas 
com a DA, estas disfunções orgânicas são apenas cofato-
res que contribuem para a patogênese ou progressão da 
neurodegeneração3. 
Desta forma, é sugerido que estratégias terapêuticas 
designadas para tratamento do diabetes mellitus tipo 2, 
obesidade e resistência à insulina podem ser úteis para 
retardar a progressão ou reduzir a severidade da DA. As-
sim, estudos têm mostrado que o tratamento com agentes 
hipoglicemiantes ou sensibilizadores de insulina, como a 
metformina, podem reduzir a severidade da DA25-27. 
Estratégias nutricionais para retardo da pro-
gressão da doença de Alzheimer
Haja vista as evidências supracitadas, torna-se claro 
como a dieta ocidental, caracterizada pelo alto consumo 
de alimentos processados com baixo aporte de nutrientes 
essenciais para o SNC e funções metabólicas, pode com-
prometer o correto funcionamento do cérebro e predispor 
a doenças neurológicas como a demência3,10,28,29. 
O aumento do estresse oxidativo é uma constante na 
DA, influenciando a sinalização insulínica, o acúmulo da 
proteína β-A, disfunção mitocondrial, inflamação e acú-
mulo de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. Neste 
cenário, é reportado que a redução do estresse oxidativo 
no cérebro através do aporte de nutrientes antioxidantes, 
anti-inflamatórios, carreadores de radicais livres e quela-
dores de metais de transição é umaarma útil na supressão 
da progressão da DA3,28,29.
Ácido alfa-lipoico (ALA)
O ALA é um composto natural primordial para a 
função mitocondrial, sendo cofator para as enzimas piru-
vato desidrogenase e alfacetoglutarato desidrogenase e, 
assim, essencial para o metabolismo energético. Ainda, 
o ALA possui a capacidade de aumentar a produção de 
acetilcolina e, desta forma, a receptação de glicose30. Este 
composto possui também efeitos antioxidantes, uma vez 
que é um inibidor da formação de radicais hidroxil e 
pode ser um carreador de espécies reativas de oxigênio 
e de produtos de peroxidação lipídica, que se encontram 
aumentados em cérebros com DA. O ALA pode inibir a 
expressão de citocinas pró-inflamatórias, que exercem 
importante papel na mediação da neuroinflamação nos 
estágios iniciais da DA3,30-34.
No estudo de Hager e colaboradores35, nove indiví-
duos com DA e outras demências relacionadas receberam 
a administração diária de 600 mg de ácido alfa-lipoico por 
Fonte: Adaptado de de la Monte3.
Re
vi
Re
vi
st
a 
Br
as
ile
ir
a 
de
 N
ut
ri
çã
o 
Fu
nc
io
na
l -
 a
no
 1
3,
 n
º5
6,
 2
01
3
18
Doença de Alzheimer: sinônimo de diabetes mellitus tipo 3?
um período de 12 meses. Foi encontrado que o tratamento 
com ALA levou à estabilização das funções cognitivas35. 
Alguns anos depois, o mesmo grupo de estudiosos condu-
ziu um novo estudo a fim de avaliar a suplementação da 
mesma quantidade de ALA em 43 pacientes portadores de 
demência em diferentes graus, por um período de 48 me-
ses. Observou-se que a administração de ALA foi eficaz no 
retardo da progressão da doença. Os autores sugerem que, 
apesar de o estudo não apresentar delineamento placebo 
controlado e duplo-cego, o tratamento com ALA pode ser 
uma terapia neuroprotetora promissora36.
Picolinato de cromo
O cromo aumenta a sensibilidade à insulina por 
aumentar a sua ligação com o receptor e também o número 
de receptores, além da internalização de insulina3,37,38. 
É reportado que, com o aumento da idade, os níveis 
plasmáticos de cromo declinam. Este fenômeno poderia 
explicar em parte a resistência insulínica e o declínio 
cognitivo associados com o avanço da idade, uma vez 
que níveis reduzidos de cromo estão relacionados com o 
prejuízo cognitivo presente na DA3. 
Estudo placebo controlado duplo-cego avaliando 
o efeito da suplementação de picolinato de cromo por 12 
semanas sobre a função neuronal e memória em idosos 
com declínio cognitivo mostrou que o picolinato de cromo 
exerceu efeito de melhora da função cerebral e cognição39.
Vitamina E 
Os tocotrienóis são compostos pertencentes à 
família da vitamina E. Apresentam propriedades antio-
xidantes, modulam a sinalização e auxiliam a síntese de 
neurotransmissores. Também, é suportado que os tocotrie-
nóis exercem importante atividade neuroprotetora, uma 
vez que até mesmo em concentrações baixas possuem a 
capacidade de modular vias de sinalização envolvidas na 
morte neuronal3,40. 
No estudo de Mangialasche e colaboradores41, foi 
investigada a associação entre os níveis plasmáticos de 
oito formas de vitamina E (α-, β-, γ- e δ-tocoferol; α-, 
β-, γ- e δ-tocotrienois) e a incidência de DA em uma 
amostra de 232 idosos com mais de 80 anos, livres de 
demência ao início do estudo, por um período de 6 anos. 
Como resultado, foi encontrado que os participantes que 
exibiram maiores níveis plasmáticos totais de tocoferóis, 
tocotrienóis e vitamina E apresentaram uma significante 
redução do risco de desenvolver a doença, em comparação 
com os participantes que apresentavam concentrações 
plasmáticas menores41.
Outro estudo mostrou que ratos com depleção de 
vitamina E exibiram um maior acúmulo de proteína β-A, 
com significante aumento da peroxidação lipídica no 
cérebro42.
Queladores de íons de metais de transição
A distribuição anormal de metais de transição no 
cérebro é considerada um potente marcador de diagnóstico 
para muitas doenças do SNC, incluindo a DA43. Reporta-
-se que alumínio (Al3+), ferro (Fe3+), zinco (2+) e cobre 
(Cu2+) causam neurotoxicidade e medeiam a neurodege-
neração, mesmo nos primeiros estágios da DA. O acúmulo 
excessivo de íons de metais de transição promove estresse 
oxidativo, apoptose e a agregação e fibrilarização da pro-
teína β-A e da Tau hiperfosforilada2,44,45. 
O tratamento com antioxidantes como vitamina E e 
C, ou queladores de íons de metais de transição, previne a 
neurodegeneração e pode, ainda, aumentar a sinalização de 
insulina e utilização de glicose pelo cérebro, restaurando a 
função colinérgica, reduzindo a fibrilarização da proteína 
Tau e β-A, diminuindo o estresse oxidativo e melhorando 
o metabolismo energético no cérebro3,46. 
Não obstante, em contraste com esses dados, um es-
tudo avaliou os níveis plasmáticos de ferro, zinco, selênio, 
manganês, cobalto, cromo, cobre, molibdênio e alumínio 
sobre a performance cognitiva de 35 participantes. Foi 
encontrada uma positiva associação entre os níveis séricos 
de ferro, selênio, cromo e cobalto com a função cognitiva, 
enquanto o mineral cobre exerceu influência na evolução 
do comprometimento cognitivo e o alumínio contribuiu 
para a patogênese da DA47.
Todavia, apesar desses possíveis benefícios da 
ingestão de nutrientes queladores de íons de metais de 
transição, deve-se levar em consideração a importância 
desses minerais-traço para o organismo humano. O ferro 
é um mineral importante para o transporte de oxigênio e 
a geração de energia, sendo que cobre, manganês e zinco, 
por sua vez, são cofatores de enzimas que participam de 
vias de proteção celular contra radicais livres e espécies 
reativas de oxigênio3.
Resveratrol
O resveratrol é um composto fenólico naturalmen-
te presente em muitas plantas e alimentos, como ervas, 
berries, uvas e no vinho tinto, sendo relatado por estudos 
que pode reduzir o risco de desenvolver a DA, por exercer 
propriedades antioxidantes e neuroprotetoras3,25.
É relatado que o resveratrol promove a via não ami-
loidogênica da proteína APP, reduzindo o dano neuronal25. 
Os outros efeitos neuroprotetores do resveratrol são media-
dos pelo aumento da atividade de enzimas antioxidantes, 
pela redução dos níveis da proteína β-A e pela quelação 
de íons de metais de transição3,48-50.
Epigalocatequina 3-galato (EGCG)
O principal composto fenólico do chá verde, a 
epigalocatequina 3-galato, apresenta propriedades neuro-
protetoras similares às apresentadas pelo resveratrol. Tem 
Re
vi
st
a 
Br
as
ile
ir
a 
de
 N
ut
ri
çã
o 
Fu
nc
io
na
l -
 a
no
 1
3,
 n
º5
6,
 2
01
3
19
Dra. Renata Alves, Dra. Gabriela Paschoal; Dra. Valéria Paschoal
Referências
1. DE STROOPER, B.; SCORRANO, L. Close encounter: mitochondria, endoplasmic reticulum and 
Alzheimer’s disease. EMBO J; 31 (21): 4095-7, 2012. 
2. REDDY, P.H.; BEAL, M.F. Amyloid beta, mitochondrial dysfunction and synaptic damage: im-
plications for cognitive decline in aging and Alzheimer’s disease. Trends Mol Med; 14 (2): 
45-53, 2008. 
3. de la MONTE, S.M. Brain Insulin Resistance and Deficiency as Therapeutic Targets in Al-
zheimer's Disease. Curr Alzheim Res; 9: 35-66, 2012. 
4. TALBOT, K.; WANG, H.; KAZI, H. et al. Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer’s 
disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline. 
The Journal of Clinical Investigation; 122 (4): 1316-38, 2012. 
5. BOMFIM, T.R.; FORNY-GERMANO, L.; SATHLER, L.B. et al. An anti-diabetes agent protects 
the mouse brain from defective insulin signaling caused by Alzheimer’s disease– associated Aβ 
oligomers. The Journal of Clinical Investigation; 122 (4): 1339-53, 2012.
6. NELSON, P.T.; HEAD, E.; SCHMITT, F.A. et al. Alzheimer’s disease is not “brain aging”: neu-
ropathological, genetic, and epidemiological human studies. Acta Neuropathol; 121 (5): 571-
587, 2011. 
7. LUCATELLI, J.F.; BARROS, A.C.; MALUF, S.W. et al. Influência genética sobre a doença de 
Alzheimer de início precoce. Rev Psiquiatr Clin; 36 (1): 25-30,2009.
8. TAPIOLA, T.; ALAFUZOFF, I.; HERUKKA, S.K. et al. Cerebrospinal fluid {beta}-amyloid 42 and 
tau proteins as biomarkers of Alzheimer-type pathologic changes in the brain. Arch Neurol; 
66 (3): 382-9, 2009. 
9. HERNÁNDEZ, F.; de BARREDA, E.G.; FUSTER-MATANZO, A. et al. GSK3: A possible link be-
tween beta amyloid peptide and tau protein. Experimental Neurology; 223 (2): 322-325, 2010. 
10. ACCARDI, G.; CARUSO, C.; COLONNA-ROMANO, G. et al. Can Alzheimer disease be a form 
of type 3 diabetes? Rejuvenation Res; 15 (2): 217-21, 2012.
11. SHAH. K.; DeSILVA, S.; ABBRUSCATO, T. The role of glucose transporters in brain disease: 
diabetes and Alzheimer’s disease. Int J Mol Sci; 13 (10): 12629-55, 2012. 
12. MEINER, Z.; ROSENMANN, H. Biological markers in the diagnosis of dementia and Alzheim-
er’s disease. Harefuah; 151 (5): 289-93, 2012. 
13. CAI, H.; CONG, W.N.; JI, S. et al. Metabolic dysfunction in Alzheimer’s disease and related 
neurodegenerative disorders. Curr Alzheimer Res; 9 (1): 5-17, 2012. 
14. van HIMBERGEN, T.M.; BEISER, A.S.; AI, M. Biomarkers for insulin resistance and inflamma-
tion and the risk for all-cause dementia and Alzheimer disease: results from the Framingham 
Heart Study. Arch Neurol; 69 (5): 594-600, 2012. 
15. de la MONTE, S.M. Contributions of brain insulin resistance and deficiency in amyloid-
related neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Drugs; 72 (1): 49-66, 2012. 
16. de la MONTE, S.M. Therapeutic targets of brain insulin resistance in sporadic Alzheimer’s 
disease. Fron Biosci; 4: 1582-605, 2012. 
17. FURST, A.J.; LAL, R.A. Amyloid-β and glucose metabolism in Alzheimer’s disease. J Alzheim-
er’s Dis; 26 (3): 105-16, 2011. 
18. JOVANOVIC; Z. Mechanisms of neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Med Pregl; 65 
(7-8): 301-7, 2012. 
19. de la MONTE, S.M. Metabolic derangements mediate cognitive impairment and Alzheim-
er’s disease: role of peripheral insulin-resistance diseases. Panminerva Med; 54 (3): 171-8, 
2012.
20. MUSEN, G.; JACOBSON, A.M.; BOLO, N.R. et al. Resting-state brain functional connectivity 
in altered in type 2 diabetes. Diabetes; 61 (9): 2375-9, 2012. 
21. PRIYADARSHINI, M.; KAMAL, M.A.; GREIG, N.H.et al. Alzheimer’s disease and type 2 dia-
betes: exploring the association to obesity and tyrosine hydroxylase. CNS Neurol Disord Drug 
Targets; 11 (4): 482-9, 2012. 
22. UMEGAKI, H. Neurodegeneration in diabetes mellitus. Adv Exp Med Biol; 724: 258-65, 
2012. 
23. LEE, E.B. Obesity, leptin, and Alzheimer’s disease. Ann N Y Acad Sci; 1243: 15-29, 2012.
24. GRECO, S.J.; HAMZELOU, A.; JOHNSTON, J.M. et al. Leptin boosts cellular metabolism by 
activating AMPK and the sirtuins to reduce tau phosphorylation and β-amyloid in neurons. 
Biochem Biophys Res Commun; 414 (1): 170-4, 2011. 
25. LI, J.; DENG, J.; SHENG, W. et al. Metformin attenuates Alzheimer’s disease-like neuropa-
thology in obese, leptin-resistant mice. Pharmacol Biochem Behav; 101 (4): 564-74, 2012.
26. GUPTA, A.; BISHT, B.; DEY, C.S. Peripheral insulin-sensitizer drug metformin ameliorates 
neuronal insulin resistance and Alzheimer’s-like changes. Neuropharmacology; 60 (6): 910-
20, 2012.
27. KICKSTEIN, E.; KRAUSS, S.; THORNHILL, P. et al. Biguanide metformin acts on tau phos-
phorylation via mTOR/ protein phosphatase 2A (PP2A) signaling. Proc Natl Acad Sci USA; 107 
(50): 21830-5, 2010. 
28. HARRISON, F.E. A critical review of vitamin C for the prevention of age-related cognitive 
decline and Alzheimer’s disease. J Alzheimer’s Dis; 29 (4): 711-26, 2012.
29. BROADSTOCK, M.; LEWINSKY, R.; JONES, E.L. et al. Synaptic protein expression is regulated 
by a pro-oxidant diet in APPxPS1 mice. J Neural Transm; 119 (4): 493-6, 2012. 
30. MACZUREK, A.; HAGER, K.; KENKLIES, M. et al. Lipoic acid as an anti-inflammatory and 
neuroprotective treatment for Alzheimer’s disease. Adv Drug Deliv Rev; 60 (13-14): 1463-70, 
2008. 
31. ALIEV, G.; LI, Y.; PALACIOS, H.H. et al. Oxidative stress induced mitochondrial DNA deletion 
as a hallmark for the drug development in the context of the cerebrovascular diseases. Recent 
Pat Cardiovasc Drug Discov; 6 (3): 222-41, 2011. 
32. POCERNICH, C.B.; LANGE, M.L.; SULTANA, R. et al. Nutritional approaches to modulate 
oxidative stress in Alzheimer's disease. Curr Alzheimer Res; 8 (5): 452-69, 2011. 
33. WOLLEN, K.A. Alzheimer's disease: the pros and cons of pharmaceutical, nutritional, bo-
tanical, and stimulatory therapies, with a discussion of treatment strategies from the perspec-
tive of patients and practitioners. Altern Med Rev; 15 (3): 223-44, 2010. 
34. SHENK, J.C.; LIU, J.; FISCHBACH, K. et al. The effect of acetyl-L-carnitine and R-alpha-lipoic 
acid treatment in ApoE4 mouse as a model of human Alzheimer's disease. J Neurol Sci; 283 
(1-2): 199-206, 2009.
35. HAGER, K.; MARAHRENS, A.; KENKLIES, M. et al. Alpha-lipoic as a new treatment option for 
Alzheimer type dementia. Arch Gerontol Geriatr; 32 (3): 275-82, 2001. 
36. HAGER, K.; KENKLIES, M.; McAFOOSE, J. et al. Alpha-lipoic acid as a new treatment option 
for Alzheimer's disease--a 48 months follow-up analysis. J Neural Transm Suppl; 72: 189-93, 
2007. 
37. KARAGUN, B.S.; TEMIZ, F.; OZER, G. et al. Chromium levels in healthy and newly diagnosed 
type 1 diabetic children. Pediatr Int; 54 (6): 780-5, 2012. 
38. SUNDARAM, B.; SINGHAL, K.; SANDHIR, R. Anti-atherogenic effect of chromium picolinate 
in streptozotocin-induced experimental diabetes. J Diabetes; 5 (1): 43-50, 2012. 
39. KRIKORIAN, R.; ELIASSEN, J.C.; BOESPFLUG, E.L. et al. Improved cognitive-cerebral function 
in older adults with chromium supplementation. Nutr Neurosci; 13 (3): 116-20, 2010. 
40. FRANK, J.; CHIN, X.W.; SCHRADER, C. et al. Do tocotrienols have potential as neuroprotec-
tive dietary factors? Ageing Res Rev; 11(1): 163-80, 2012. 
41. MANGIALASCHE, F.; KIVIPELTO, M.; MECOCCI, P. et al. High plasma levels of vitamin E forms 
and reduced Alzheimer’s disease risk in advanced age. J Alzheimers Dis; 20 (4): 1029-37, 2010. 
42. NISHIDA, Y.; ITO, S.; OHTSUKI, S. et al. Depletion of vitamin E increases amyloid beta ac-
cumulation by decreasing its clearances from brain and blood in a mouse model of Alzheimer 
sido mostrado que a EGCG é capaz de mimetizar os efeitos 
celulares da insulina, reduzir os níveis de proteína β-A e, 
ainda, pode funcionar como um quelante de ferro3,51,52. 
Estudo mostrou que a diminuição dos níveis da 
proteína β-A por este composto fenólico é devida à esti-
mulação da via não amiloidogênica da proteína APP, por 
meio do aumento da expressão da enzima α-secretase53. 
Corroborando com este dado, Obregon e colaboradores54 
verificaram que a injeção intraperitoneal de EGCG (20 
mg/kg) em ratos diminuiu os níveis da proteína β-A e 
de placas neuríticas por estimular a via proteolítica não 
amiloidogênica54. Posteriormente, o mesmo grupo de pes-
quisadores evidenciou que a administração oral de EGCG 
em veículo aquoso (50 mg/kg) foi eficaz na redução da 
deposição da proteína β-A55.
Curcumina
A curcumina é um polifenol presente na cúrcuma e 
apresenta funções antidiabéticas, antioxidantes, antilipidê-
micas e anti-inflamatórias. Induz a captação de glicose por 
meio da fosforilação da AMP quinase e da translocação do 
GLUT4 para a superfície celular, além de ser um potente 
promotor da sensibilidade à insulina3. 
Na literatura, é evidenciado que a curcumina pode 
direcionar vias envolvidas na patofisiologia da DA, como 
na cascata da formação da proteína β-A, fosforilação da 
Tau, neuroinflamação e estresse oxidativo56,57. Narasin-
gapa e colaboradores58 verificaram em seu estudo que 
conjugados de aminoácidos de curcumina-isoleucina, 
curcumina-fenilalanina e curcumina-valina foram capazes 
de aumentar a atividade da enzima α-secretase, estimulan-
do, assim, a via proteolítica não-amiloidogênica58.
Ômega 3
Os ácidos graxos poli-insaturados ômega 3 são 
um grupo de ácidos graxos essenciais que atuam como 
importante substrato energético e componente de mem-
branas celulares, desempenhando um papel crucial paraa manutenção da função neurológica. Reporta-se que a 
administração de ômega 3 exerce efeitos benéficos sobre 
a função cognitiva com o envelhecimento59. Ademais, os 
ácidos graxos ômega 3 modulam várias funções neuronais, 
protegem contra o estresse oxidativo em neurônios e ini-
bem a sinalização de vias que promovem a fosforilação da 
proteína Tau e a formação dos emaranhados neurofibrila-
res3. Ainda, o ômega 3 pode exercer efeitos benéficos na 
DA por estar envolvido no transporte de ácidos graxos e 
colesterol, bem como por alterar o metabolismo da glicose 
e de cetonas60.
Relata-se que o consumo de peixes pode reduzir 
o risco de desenvolver demências como a DA61. Gu e 
colaboradores62 verificaram, em seu estudo com 1.219 
participantes idosos, que o consumo dietético de ácidos 
graxos poli-insaturados ômega 3 está associado com me-
nores níveis plasmáticos de proteína β-A, estando, dessa 
forma, ligado com a redução do risco de desenvolver 
declínio cognitivo e DA62.
Re
vi
Re
vi
st
a 
Br
as
ile
ir
a 
de
 N
ut
ri
çã
o 
Fu
nc
io
na
l -
 a
no
 1
3,
 n
º5
6,
 2
01
3
20
Doença de Alzheimer: sinônimo de diabetes mellitus tipo 3?
disease. J Biol Chem; 284 (48): 33400-8, 2009.
43. AKATSU, H.; HORI, A.; YAMAMOTO, T. et al. Transition metal abnormalities in progressive 
dementias. Biometals; 25 (2): 337-50, 2012. 
44. LOEF, M.; WALACH, H. Copper and iron in Alzheimer’s disease: a systematic review and its 
dietary implications. Br J Nutr; 107 (1): 7-19, 2012. 
45. STROZYK, D.; LAUNER, L.J.; ADLARD, P.A. et al. Zinc and copper modulate Alzheimer Aβ 
levels in human cerebrospinal fluid. Neurobiol Aging; 30 (7): 1069-77, 2009. 
46. MURAKAMI, K.; MURATA, N.; OZAWA, Y. et al. Vitamin C restores behavioral deficits and 
amyloid-β oligomerization without affecting plaque formation in a mouse model of Alzheim-
er's disease. J Alzheimers Dis; 26 (1): 7-18, 2011. 
47. SMORGON, C.; MARI, E.; ATTI, A.R. et al. Trace elements and cognitive impairment: an 
elderly cohort study. Arch Gerontol Geriatr Suppl; 9: 393-402, 2004. 
48. KARUPPAGOUNDER, S.S.; PINTO, J.T.; XU, H. et al. Dietary supplementation with resveratrol 
reduces plaque pathology in a transgenic model of Alzheimer's disease. Neurochem Int; 54 
(2): 111-8, 2009. 
49. MARAMBAUD, P.; ZHAO, H.; DAVIES, P. Resveratrol promotes clearance of Alzheimer's dis-
ease amyloid-beta peptides. J Biol Chem; 280 (45): 37377-82, 2005. 
50. ANEKONDA, T.S. Resveratrol--a boon for treating Alzheimer's disease? Brain Res Rev; 52 
(2): 316-26, 2006. 
51. del AMO, J.M.L.; FINK, U.; DESARI, M. et al. Structural properties of EGCG-induced, non-
toxic Alzheimer's disease Aβ oligomers. J Mol Biol; 421(4-5): 517-24, 2012.
52. POCERNICH, C.B.; LANGE, M.L.; SULTANA, R. et al. Nutritional approaches to modulate 
oxidative stress in Alzheimer's disease. Curr Alzheimer Res; 8 (5): 452-69, 2011. 
53. SMITH, A.; GIUNTA, B.; BICKFORD, P.C. et al. Nanolipidic particles improve the bioavailabil-
ity and alpha-secretase inducing ability of epigallocatechin-3-gallate (EGCG) for the treatment 
of Alzheimer's disease. Int J Pharm; 289 (1-2): 207-12, 2010. 
54. REZAI-ZADEH, K.; ARENDASH, G.W.; HOU, H. et al. Green tea epigallocatechin-3-gallate 
(EGCG) reduces beta-amyloid mediated cognitive impairment and modulates tau pathology in 
Alzheimer transgenic mice. Brain Res; 1214: 177-87, 2008. 
55. OBREGON, D.F.; REZAI-ZADEH, K.; BAI, Y. et al. ADAM10 activation is required for green tea 
(-)-epigallocatechin-3-gallate-induced alpha-secretase cleavage of amyloid precursor protein. 
J Biol Chem; 281(24): 16419-27, 2006. 
56. ZHAO, L.N.; CHIUM S.W.; BENOIT, J. et al. The effect of curcumin on the stability of Aβ 
dimers. J Phys Chem B; 116 (25): 7428-35, 2012. 
57. BELKACEMI, A.; DOGGUI, S.; DAO, L. et al. Challenges associated with curcumin therapy in 
Alzheimer disease. Expert Rev Mol Med; 13: e34, 2011. 
58. NARASINGAPA, R.B.; JARGAVAL, M.R.; PILLABHATLA, S. et al. Activation of α-secretase by 
curcumin-aminoacid conjugates. Biochem Biophys Res Commun; 424 (4): 691-6, 2012. 
59. ZHANG, W.; LI, P.; HU, X. et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids in the brain: metabo-
lism and neuroprotection. Front Biosci; 16: 2653-70, 2011.
60. BARBERGER-GATEAU, P.; SAMIERI, C.; FÉART, C. et al. Dietary omega 3 polyunsaturated fat-
ty acids and Alzheimer's disease: interaction with apolipoprotein E genotype. Curr Alzheimer 
Res; 8 (5): 479-91, 2011. 
61. NEWTON, W.; McMANUS, A. Consumption of fish and Alzheimer’s disease. J Nutr Health 
Aging; 15 (7): 551-4552, 2011. 
62. GU, Y.; SCHUPF, N.; COSENTINO, S.A. et al. Nutrient intake and plasma β-amyloid. Neurol-
ogy; 78 (23): 1832-40, 2012.