Ativação dos linfócitos B

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ATIVAÇÃO LINFÓCITOS B 
MATURAÇÃO DE CÉLULAS B NA MEDULA 
1- Desenvolvimento/maturação de linfócitos B: 
- Os linfócitos B são parcialmente maturados na 
medula, vão para a circulação, ocupam e completam 
sua maturação nos órgãos linfoides secundários (baço 
e linfonodos). 
- Nos centros germinativos do linfonodo, o antígeno 
estimula a proliferação de células B, seleção das células 
B produtoras de anticorpos de alta afinidade e geração 
de células B de memória e plasmócitos de vida longa. 
2- Maturação na medula (inicialmente): 
- As células tronco hematopoéticas (CTH) no fígado 
fetal e na medula óssea dão origem a diferentes 
progenitores de vários tipos de células sanguíneas. O 
progenitor linfoide comum (PLC) dá origem a células 
B, T, NK e algumas dendríticas. 
- A primeira célula da medula comprometida com a 
linhagem de células B é a célula pró-B que inicialmente 
não expressa Ig. Estas se desenvolvem em células pré-
B e em seguida em células B imaturas, que expressam 
moléculas IgM ligadas a membrana, e depois deixam a 
medula para continuar a amadurecer no baço e no 
linfonodo. 
- A expressão do receptor da célula pré-B (pré-BCR) é o 
primeiro ponto de controle na maturação de células B. 
- Os pré-receptores de antígenos e receptores de 
antígenos emitem sinais a linfócitos em 
desenvolvimento que são necessários para a 
sobrevivência dessas células e sua proliferação e 
maturação contínua. 
3- Maturação nos órgãos linfoides secundários 
(posteriormente): 
- No baço e no linfonodo, as células B imaturas 
amadurecem em células B maduras: células B 
foliculares (FO) ou células B da zona marginal (ZM). 
- As células B em desenvolvimento expressam 
receptores de antígenos completos e são selecionadas 
para a sobrevivência com base no que podem ou não 
reconhecer. Assim, após a expressão dos receptores, as 
células entram em contato com antígenos próprios do 
organismo. Caso os receptores se liguem a eles com 
alta avidez, tem seleção negativa, sofrendo edição do 
receptor (produção de nova cadeia leve). Se mesmo 
assim expressarem receptores autorreativos, sofrem 
apoptose (deleção clonal), que ocorre para evitar 
doenças autoimunes. Esse processo de tolerância ou 
educação é caracterizado pela expressão dos 
receptores de membrana IgM. Contudo, se seus 
receptores forem produtivos, se ligando com baixa 
avidez, têm seleção positiva e estes vão gerar os 
diferentes subtipos. 
- A afinidade do receptor de células B com antígenos 
próprios contribui para direcionar a diferenciação de 
uma célula B em amadurecimento em célula B folicular 
ou célula B da zona marginal. A enzima tirosinase de 
Bruton (BTK) é importante durante esse processo, sem 
ela não há formação de linfócitos B maduros (doenças 
imunodeficientes). 
- As células B foliculares expressam IgM e IgD na 
superfície e adquirem capacidade de recircular e 
ocupar órgãos linfoides periféricos. Nos folículos são 
capazes de reconhecer e responder a antígenos. 
SUPERFÍCIE DE LINFÓCITOS B MADUROS 
- B-1: são originadas das células hematopoéticas do 
fígado fetal. Respondem prontamente a antígenos TI, 
principalmente no peritônio e em mucosas, secretando 
IgM (anticorpo natural com especificidade limitada 
para antígenos) que reage a lipídios e polissacarídeos, 
como a flora microbiana no intestino. Também 
produzem IgA nas mucosas. 
- B-2: originam-se na medula óssea através do sangue 
e vão até o baço, onde são diferenciados em: 
a. Células B foliculares: coexpressam IgM e IgD. Têm 
capacidade de circular de um órgão linfoide para outro 
(baço ↔ linfonodo), residindo nos folículos de célula B. 
b. Células B de zona marginal: expressam apenas o 
receptor IgM e residem na zona marginal do baço. 
Assim como as células B-1, liberam espontaneamente 
IgM e expressam correceptores de complemento, que 
reconhecem os antígenos opsonizados. 
FASES DA RESPOSTA IMUNE HUMORAL 
1- Reconhecimento do antígeno por linfócitos B 
específicos (ativação da célula B imatura em madura 
pela estimulação antigênica nos órgãos periféricos). Os 
antígenos se ligam as IgM e IgD de membrana nas 
células B virgens e as ativa. 
2- Proliferação das células B específicas ao antígeno 
reconhecido (expansão clonal). 
3- Diferenciação em plasmócitos secretores de 
anticorpo e células B de memória. 
4- Troca de isotipo de cadeia pesada (algumas células B 
ativadas começam a produzir outros anticorpos, não só 
IgM e IgD). 
5- Maturação de afinidade (os anticorpos se ligam a 
antígenos com afinidade crescente e passam a dominar 
a resposta). 
- As respostas de anticorpos a antígenos proteicos 
requerem que o antígeno seja internalizado por células 
B específicas, processados e seus peptídios 
apresentados aos linfócitos T auxiliares CD4, que, por 
sua vez, ativam as células B. Devido a isso, as proteínas 
são classificadas como antígenos T-dependentes. 
- As respostas de anticorpos a antígenos multivalentes 
não proteicos não requerem a participação de 
linfócitos T auxiliares, sendo, denominados antígenos T 
independentes. 
- A diferenciação em plasmócitos e células B de 
memória, a troca de isotipo e a maturação da afinidade 
acontecem nas respostas T-dependentes. 
- As respostas humorais primárias (ativação de células 
B imaturas nunca estimuladas) contra alguns antígenos 
proteicos difere qualitativamente e quantitativamente 
da resposta secundária (ocorrem após a estimulação 
de clones expandidos de células B de memória). 
Portanto, a secundária se desenvolve mais 
rapidamente e com maior quantidade de anticorpos. 
- Células B foliculares em órgãos linfoides periféricos 
respondem principalmente produzindo anticorpos 
contra antígenos proteicos (requer a colaboração das 
células T auxiliares). Já as células B da zona marginal 
no baço e em outros tecidos linfoides reconhecem 
antígenos multivalentes, como polissacarídeos, e 
montam respostas de anticorpos T-independentes. 
Células B-1 presentes em tecido de mucosa e peritônio 
também medeiam respostas T-independentes. 
FASES DE RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS 
1- Captura do antígeno e apresentação para a célula B: 
- A maior parte dos linfócitos B virgens maduros são 
células B foliculares que recirculam continuamente no 
sangue e migram de um órgão linfoide secundário para 
o seguinte, em busca de um antígeno. 
- O antígeno que é apresentado as células B está, em 
geral, em sua conformação nativa (intacta) e não é 
processado por células apresentadoras de antígenos. 
Esta é uma das diferenças importantes entre as formas 
de reconhecimento por linfócitos B e T. 
 
 
 
2- Ativação da célula B por antígenos e outros sinais: 
- A sobrevivência das células B foliculares depende dos 
sinais BCR e de estímulos recebidos da citocina BAFF 
(da família do TNF). 
- A ativação dos linfócitos B antígeno-específicos é 
iniciada pela ligação do antígeno às moléculas de Ig de 
membrana que, em conjunto com as proteínas 
associadas Igα e Igβ, constituem o complexo receptor 
de antígeno de células B maduras. 
- Para que a resposta completa seja induzida, outros 
estímulos são requeridos a fim de cooperar com o 
acoplamento do BCR, incluindo proteínas do 
complemento, receptores de reconhecimento padrão 
e células T auxiliares (no caso de antígenos proteicos). 
- Os correceptores CR2/CD21 facilitam a ativação da 
célula B por reconhecerem fragmentos do 
complemento (como o C3d) ligados ao antígeno. 
- Os produtos microbianos que se acoplam aos 
receptores Toll nas células B, também aumentam sua 
ativação. As células mieloides, também, quando 
ativadas pelos TRLs, podem secretar APRIL e BAFF, 
citocinas que podem induzir respostas T-
independentes de células B. 
3- Respostas das células B a antígenos multivalentes: 
- Antígenos multivalentes iniciam a proliferação e 
diferenciação da célula B, enquanto os antígenos 
proteicos preparam a célula B para subsequentes 
interaçõescom as células T auxiliares. 
- Por não poderem se ligar cruzadamente e em 
múltiplas moléculas de Ig, a capacidade dos antígenos 
proteicos de ativar a BCR fica limitada e por isso, eles 
geralmente não induzem sinais que podem levar a 
diferenciação e proliferação das células B. 
- No entanto, os antígenos proteicos são suficientes 
para influenciar a sobrevivência, induzir alterações na 
expressão dos receptores de quimiocina e promover a 
endocitose do antígeno. Alguns podem, inclusive, ser 
exibidos como matrizes multivalentes nas superfícies 
das células, se comportando como antígenos 
multivalentes (se apresentam em agregados). 
- Os antígenos proteicos também são internalizados 
pelo BCR, processados e apresentados como peptídios 
ligados a moléculas de MHC a células T auxiliares, que 
são potentes estimuladoras da proliferação e 
diferenciação de linfócitos B. 
*Em respostas dependentes de T, a função da Ig de 
membrana não é provocar a proliferação e 
diferenciação, mas sim, facilitar a ligação de 
internalização do antígeno para apresentação 
subsequente as células T auxiliares. 
RESPOSTA A ANTÍGENOS PROTEICOS (T-DEPENDENTE) 
- Os antígenos proteicos são reconhecidos por 
linfócitos B e T específicos nos órgãos linfoides 
periféricos e as populações de células ativadas se 
reúnem nesses órgãos para iniciar as respostas imunes 
humorais. As células T CD4 imaturas são ativadas pelo 
antígeno (sob a forma de peptídios processados) nas 
zonas das células T, por meio da apresentação 
dendrítica, e então diferenciam-se em células T 
auxiliares. Já as células B imaturas são ativadas nos 
folículos pelo mesmo antígeno (em sua conformação 
nativa). 
- A ativação de células B e T específicas para o mesmo 
antígeno é essencial para a interação funcional entre 
essas duas, e as aproxima para aumentar a 
probabilidade de encontro entre elas. Para isso, as 
células T auxiliares regulam negativamente o receptor 
de quimiocina CCR7 e aumentam a expressão de 
CXCR5, como resultado, deixam a zona T e migram para 
a borda do folículo. Além disso, as células B ativadas 
por antígenos proteicos reduzem a expressão do 
receptor CXCR5 e aumentam o de CCR7, fazendo com 
que as células miguem em direção à zona T, indo para 
a borda do folículo. 
- Os antígenos proteicos que são reconhecidos por 
receptores antigênicos específicos da célula B são 
endocitados e processados para gerar peptídios que se 
ligam a moléculas de MHC de classe II e são 
apresentados às células T CD4. 
- Efeito hapteno-carreador: as células B específicas 
para um hapteno ligam-se ao antígeno através do 
determinante do hapteno, endocitam o conjugado 
hapteno-carreador, e apresentam peptídios derivados 
da proteína carreadora a linfócitos T auxiliares 
específicos para essa proteína. Assim, os 2 linfócitos 
cooperam reconhecendo diferentes epítopos do 
mesmo complexo antigênico. O hapteno é responsável 
pela internalização eficiente da proteína carreadora 
para dentro da célula B, o que explica por que ambos 
precisam estar fisicamente ligados. 
*O efeito hapteno-carreador é a base para o 
desenvolvimento de vacinas conjugadas que contém 
epítopos de carboidratos reconhecidos por células B 
ligados a proteínas reconhecidas por células T. 
- Na ativação, as células T auxiliares expressam o 
ligante de CD40 (CD40L), o qual se acopla ao seu 
receptor CD40, em células B estimuladas pelo antígeno 
e induz a proliferação e diferenciação da célula B, 
inicialmente em focos extrafoliculares e, depois, nos 
centros germinativos. 
- A ativação da célula B no foco extrafolicular fornece 
uma resposta precoce de anticorpos a antígenos 
proteicos e ajusta-se à formação da resposta do centro 
germinativo, que é desenvolvida mais lentamente, mas 
é mais eficiente. 
- Os eventos característicos de respostas humorais 
dependentes das células T auxiliares (maturação da 
afinidade, troca de isotipo e geração de plasmócitos e 
células B de memória de vida longa) ocorrem 
principalmente nos centros germinativos, que são 
criados dentro de folículos linfoides durante as 
respostas imunes T dependentes. 
- Após 4 a 7 dias da exposição ao antígeno, as células B 
ativadas específicas para o antígeno induzem algumas 
células T previamente ativadas para que se diferenciem 
em células TFH, capazes de expressar altos níveis de 
receptor CXCR5, direcionadas para os folículos 
linfoides pela quimiocina CXCL13, onde podem exercer 
seus papeis essenciais na formação e função do centro 
germinativo. 
A- Troca de isotipo (classe) da cadeia pesada: 
- Em respostas T-dependentes, algumas células das 
progênies de células B ativadas que expressam IgM e 
IgD sofrem troca de isotipo (classe) da cadeia pesada e 
produzem anticorpos com cadeias pesadas diferentes, 
como IgG, IgE e IgA. 
- Essa troca de isotipo em resposta a diferentes tipos 
de microrganismos é regulada por citocinas produzidas 
pelas células T auxiliares ativadas por esses 
microrganismos. 
CITOCINAS ISOTIPO ESTIMULADO 
IFN-γ IgG 
IL-4 IgE 
TGF-β, BAFF, APRIL IgA 
- Os sinais do CD40 trabalham em conjunto com as 
citocinas para induzir a troca de isotipo. A ligação do 
CD40 induz enzimas diaminase induzida pela ativação 
(AID), que são cruciais para a troca do isotipo e 
maturação da afinidade. 
- O mecanismo molecular de troca de isotipo é um 
processo chamado de recombinação de troca, na qual 
o DNA da cadeia pesada de Ig em células B é cortado e 
recombinado, de modo que o éxon VDJ tem sua 
posição rearranjada e parte do DNA é excluída. 
B- Maturação da afinidade: 
- É um processo que conduz a um aumento da 
afinidade de anticorpos a um determinado antígeno, 
conforme progride a resposta humoral T-dependente, 
e é resultado da mutação somática dos genes Ig 
seguida pela sobrevivência seletiva das células B 
produtoras de anticorpos com maior afinidade. 
- Em células B no centro germinativo em proliferação 
presente na zona escura, os genes V de Ig sofrem 
mutações pontuais em uma taxa extremamente 
elevada. Essa mutação é chamada de hipermutação 
somática. 
- As células B que se ligam a antígenos em centros 
germinativos com alta afinidade são selecionadas a 
sobreviver. 
C- Diferenciação das células B em plasmócitos 
secretores de anticorpos: 
- Os plasmócitos são células B terminalmente 
diferenciadas, morfologicamente distintas, 
comprometidas com a produção abundante de 
anticorpo. Eles são gerados após a ativação das células 
B, por meio de sinais do BCR, CD40, TLRs e outros 
receptores, incluindo os receptores de citocinas. 
- Plasmócitos de vida curta: são gerados durante 
respostas T-independentes e no início das respostas T-
dependentes em focos extrafoliculares de células B. 
São geralmente encontrados em órgãos linfoides 
secundários e em tecidos não-linfoides periféricos. 
- Plasmócitos de vida longa: gerados em respostas T-
dependentes a antígenos proteicos nos centros 
germinativos. Os sinais do receptor de antígeno das 
células B e a IL-21 cooperam na geração de plasmócitos 
e seus precursores, os plasmoblastos. Estes 
plasmoblastos gerados nos centros germinativos 
entram na circulação e são direcionados para a medula 
óssea, onde se diferenciam em plasmócitos de vida 
longa. Estes plasmócitos localizados na medula óssea 
(de vida longa) podem continuar secretando 
anticorpos por meses e até anos, sem a presença do 
antígeno. Além disso, eles proporcionam proteção 
imediata se o antígeno for encontrado posteriormente. 
*Os anticorpos secretados pelos plasmócitos de vida 
longa entram na circulação e nas secreções mucosas, 
mas os plasmócitos maduros não recirculam. 
- A diferenciação das células B em plasmócitos 
secretores de anticorpos envolve grandes alterações 
estruturais nos componentes do retículo 
endoplasmático e da via secretora, além do aumento 
da produção de Ig e uma alteração nas cadeias pesadasde Ig (da forma ligada a membrana para a forma 
secretada). 
D- Geração de células B de memória: 
- As células B de memória são geradas durante a reação 
do centro germinativo e são capazes de fazer respostas 
rápidas à introdução subsequente do antígeno. 
- Estas células B de memória são células B ativadas nos 
centros germinativos que adquirem uma capacidade 
de sobreviver por um longo período. Geralmente 
expressam altos níveis de proteína antiapoptótica 
Bcl-2. 
E- Papel dos reguladores transcricionais na 
determinação do destino das células B ativadas: 
- O resultado da diferenciação de células B é regulado 
pela indução e ativação de diferentes fatores de 
transcrição. 
Fator Determinação 
Bcl-6 - Mantém a proliferação massiva das 
células B no centro germinativo. 
- Evita que as células nos centros 
germinativos se diferenciem 
plasmócitos. 
Blimp-1 
 
- É permissivo para o desenvolvimento de 
plasmócitos. 
IRF4 (+) 
XBP-1 
- Protege o desenvolvimento dos 
plasmócitos das consequências 
prejudiciais do não dobramento 
adequado das proteínas. 
- Contribui para a maturação dos 
plasmócitos e para o aumento da síntese 
de Ig. 
*Acredita-se que baixos níveis de IRF4, por serem 
insuficientes para direcionar a diferenciação de uma 
célula B ativada em plasmócitos, permite a geração das 
células B de memória. 
RESPOSTA A ANTÍGENOS T-INDEPENDENTES 
- Antígenos não proteicos (polissacarídeos e lipídios) 
estimulam a produção de anticorpos na ausência de 
células T auxiliares. 
- Essas respostas provocadas por estes antígenos são 
denominadas timo-independentes ou T-
independentes (TI). Os anticorpos produzidos na 
ausência da célula T auxiliar são, geralmente, de baixa 
afinidade e consistem principalmente de IgM (com 
troca de isotipo limitada a alguns subtipos de IgG e 
IgA). 
- A zona marginal e as subpopulações B-1 de células B 
são especialmente importantes para as respostas de 
anticorpos aos antígenos TI. As células B da zona 
marginal respondem principalmente aos 
polissacarídeos e, após sua ativação, se diferenciam em 
plasmócitos de vida curta que produzem IgM. As 
células B-1 respondem prontamente a antígenos TI no 
peritônio e em mucosas. 
- Antígenos T-independentes são capazes de estimular 
a proliferação e a diferenciação de células B na 
ausência de células T auxiliares. 
- Muitos polissacarídeos da parede celular bacteriana 
pertencem a categoria de antígenos T-independentes, 
sendo assim, essa categoria da imunidade humoral, o 
principal mecanismo de defesa do hospedeiro contra 
infecções por essas bactérias encapsuladas (p. ex. 
pneumococo, meningococo e Haemophilus). 
REGULAÇÃO NEGATIVA DA PROD. DE ANTICORPOS 
- Os anticorpos secretados inibem a continuidade da 
ativação de células B através da formação de 
complexos antígeno-anticorpos que simultaneamente 
se ligam a receptores de antígeno e receptores FC 
inibitórios em células B específicas ao antígeno. 
- Esse fenômeno, chamado de retroalimentação de 
anticorpo, se refere a regulação negativa da produção 
de anticorpos pelos próprios anticorpos IgG 
secretados.